CH628014A5

CH628014A5 - Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties

Info

Publication number: CH628014A5
Application number: CH110878A
Authority: CH
Inventors: Henri Cousse; Gilbert Mouzin; Jean-Pierre Rieu; Jean-Pierre Tarayre
Original assignee: Fabre Sa Pierre
Priority date: 1977-02-01
Filing date: 1978-02-01
Publication date: 1982-02-15
Also published as: GB1565616A; FR2378741A1; BE863196A; ES466493A1; FR2378741B1; CA1097684A; DE2804293A1; NL7801057A; DE2804293C2

Description

L'invention concerne également les sels de ces composés avec des bases minérales ou organiques thérapeutiquement acceptables. 25 Le procédé de la présente invention consiste en une hydrogénation sélective du groupement méthylène, en présence d'un catalyseur, des dérivés insaturés de formule II ci-dessous.

Les catalyseurs utilisés sont choisis de préférence parmi le nickel de Raney, l'oxyde de platine ou le palladium sur divers supports et 30 principalement sur charbon.

Par réduction non stéréosélective, on obtient le composé racémi-que (dl) qui peut être dédoublé.

Les produits de départ insaturés sont préparés par acylation du substrat aromatique par l'anhydride itaconique selon le schéma 35 réactionnel suivant: _

H',

ai)

La présente invention concerne de nouveaux acides arylisovaléri-ques, leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant comme principes actifs, doués de propriétés antalgiques et anti-inflammatoires, utiles pour le traitement des syndromes inflammatoires, en particulier d'inflammations aiguës, de rhumatismes dégénératifs, de lombalgies, etc. Ils possèdent en outre des propriétés antiarthrosiques.

Dans le brevet français N° 74.10196 et son premier certificat d'addition N° 75.04912, déposés au nom de la titulaire, il a été décrit des composés chimiques utilisables en thérapeutique, qui sont des cétoacides insaturés de formule:

C-CH2-C-G02H

La réaction d'acylation du substrat aromatique par l'anhydride itaconique est décrite dans les brevets antérieurs cités ci-dessus.

Les composés chimiques nouveaux suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples. Par commodité, chaque 55 composé sera désigné par un numéro de code.

Exemple 1:

Acide orthochlorophényl-4'phênyl-4 oxo-4 isovalérique (F 1550). Une suspension de 13 g de palladium sur charbon à 10% et de 60 270 g de dérivé de formule:

Rr

-J V-

-c

I!

o

-CH=C

H.

COOH

C - CH2 - c

CH-

^ 2

COOH

R

3

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dans 51 de dioxanne et 1,81 d'acide acétique est traitée sous agitation par de l'hydrogène gazeux.

A pression et température ambiantes, la consommation d'hydrogène est de 201 en 3 h, c'est-à-dire environ la quantité théorique.

Après élimination du catalyseur, le mélange réactionnel est distillé jusqu'à siccité.

Le résidu est solubilisé dans l'alcool absolu à chaud puis refroidi progressivement; le F 1550 cristallise sous forme de fines aiguilles. Il a été récupéré 185 g, soit un rendement de 70% environ de produit de formule:

/ V/ \

- CH2 - CH - COOH CH-

Cl

Caractères organoleptiques:

Fines aiguilles jaune clair.

Point de fusion: 172°C (banc Köfler).

Chromatographie sur couche mince:

Support: gel de silice F 254 Merck Solvant: méthanol/chloroforme 20/80 Révélation: lampe à ultraviolets et vapeurs d'iode Rf: 0,79 Spectrographie infrarouge:

Présence des bandes d'absorption caractéristiques vc=0 (acide) à 1705 cm -1 et vc=0 (cétone) à 1680 cm -1 Spectrographie ultraviolette:

En solution dans l'éthanol à 95° GL 30

Xmax à 265 (x e = 17930

Caractères analytiques conformes à la théorie (alcalimétrie,

analyse élémentaire)

Caractères de solubilité:

Insoluble dans l'eau à 1 % 35

Soluble à 1% dans l'éthanol à chaud Très soluble dans le diméthylacétamide et la N-méthylpyrrolidone

En utilisant le nickel de Raney comme catalyseur et comme solvant un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique, on 40 obtient le produit avec un rendement de 90%. Avec l'oxyde de platine et comme solvant un mélange de dioxanne et d'acide acétique, l'acide orthochlorophényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique est obtenu avec un rendement de 85%.

45

Exemple 2:

Acide (dl) phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique (F 1594).

En opérant comme précédemment une réduction catalytique,

mais à partir d'acide phényl-4 phényl-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique en solution dans le dioxanne, on obtient avec un rendement de 80% 50 le dérivé F 1594.

Formule développée:

/ \/

- CH., -

Cristaux blancs

Point de fusion: 216°C

Chromatographie sur plaque:

Support: silice F 254 Merck

Solvant: AcOH/dioxanne/benzène 2/8/90

Révélation: lampe à ultraviolets et vapeurs d'iode

Rf: 0,38

Spectrographie infrarouge:

vc=0 acide à 1705 cm-1, et 1 vc=0 cétone à 1680 cm-1 Caractères de solubilité:

Insoluble dans l'eau à 1 %, l'éthanol, le propylèneglycol Soluble à 5% dans la N-méthylpyrrolidone Soluble à 12% dans le diméthylacétamide

Exemple 3:

Phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérate de sodium.

Une mole d'acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique est 'traitée par la quantité stœchiométrique d'une solution de soude (N). Après agitation, filtrer et évaporer jusqu'à siccité.

On récupère avec un rendement quantitatif le sel de sodium de formule:

- CH_ - CH - CO, 2 I «

CH.»

® Ma®

CH - COOH

I

CH,

Caractères organoleptiques:

Cristaux blancs

Point de fusion instantané: 210°C Caractères de solubilité:

Soluble dans l'eau à 25%

Exemple 4:

Acide (d) phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique.

Dissoudre 200 g de F 1594 (0,745 m) dans 11 de DMF à 60° C puis additionner 45,2 g de (1) a-phényléthylamine (0,372 m).

Maintenir l'agitation et la température pendant 10 min puis laisser revenir à température ambiante et laisser une nuit au réfrigérateur.

On obtient après filtration et séchage 95 g de sel (d-1).

Ce sel, en suspension dans l'eau, est traité par une solution d'acide chlorhydrique à 10% jusqu'à pH 2.

Les cristaux formés sont récupérés par filtration et recristallisés dans le méthylcellosolve; on obtient ainsi 61 g d'acide (d) phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique qui fond à 190°C.

Exemple 5:

Préparation du di(phényl-4' phényl—4 oxo-4 isovalérate) de calcium. . Une suspension de 1 mol d'acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique est neutralisée par de la soude N, puis on traite la solution par une quantité stœchiométrique d'hydrate de chlorure de calcium en solution aqueuse.

Le sel de calcium précipite et l'on récupère quantitativement par 1 filtration le produit de formule:

ff W

O

C - CH„ -

Il 2

O

CH - CO_

I 2

CH.,

Ca

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4

Préparation du tri(phényl-4' phényl—4 oxo-4 isovalérate) d'aluminium.

Une suspension de 1 mol d'acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique est neutralisée par de la soude N.

A cette solution est ajoutée goutte à goutte une solution aqueuse stœchiométrique de nitrate d'aluminium.

Exemple 6:

Préparation du tri(phényl-4'phényl—4 oxo-4 isovalérate) d'aluminium.

Le sel d'aluminium précipite et l'on récupère quantitativement par filtration le produit de formule:

C - CH- - CH - CO-

Il 2 I 2

O CHj

Al"

Expérimentations:

Les composés chimiques précédemment décrits ont fait l'objet d'expérimentations en vue de déterminer leurs propriétés pharmaco-logiques et les possibilités d'application en thérapeutique.

A) Toxicologie:

La toxicité aiguë a été recherchée chez la souris par voie orale, et la dose létale 50 a été calculée selon la méthode de Miller et Tainter. Elle est supérieure à 300 mg/kg pour les F1550 et F1594.

B) Pharmaeodynamie:

Il a été mis en évidence des propriétés antalgiques supérieures à celles de l'acide acétylsalicylique vis-à-vis du writhing test à la phénylbenzoquinone; les doses efficaces diminuant de 50% le nombre de contorsions sont:

Produits de50

F 1550 F 1594 Acide acétylsalicylique

50 mg/kg 40 mg/kg 80 mg/kg

Des propriétés anti-inflammatoires sont révélées par le test de l'œdème provoqué par injection de carragénine dans la patte du rat.

Les produits ont été administrés par voie orale en suspension 20 dans le mélange tween-eau, 1 h avant l'expérimentation.

Les doses diminuant de 50% le volume de la patte sont respectivement :pour le F 1594 EDS0 = 25 mg/kg,

pour le F 1550 ED5D = 22,5 mg/kg.

Vis-à-vis de l'abcès à la carragénine, les doses diminuant de 30% 25 le poids de l'abcès sont de 7 mg/kg pour le F 1594 et le F 1550.

Sur les érythèmes provoqués par les rayons ultraviolets, la dose efficace 50 se situe à 4 mg/kg pour le F 1550 par exemple.

Par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/kg, la réduction de l'œdème sur la patte de rat est de 60% pour le F 1550 et 75% pour le 30 F 1594.

Les résultats obtenus sur les granulomes aux pellets de coton selon la technique de R. Meier, Schuler et Desaulles, «Experientia», 1950,6,469, permettent de mettre en évidence une réduction nette du poids du granulome à partir de 10 mg/kg/d.

35 Les résultats sont relevés au bout de 5 d et aucune modification n'est observée, comparativement aux témoins, en ce qui concerne l'évolution pondérale, le poids de la rate, du thymus et des capsules surrénales.

Sur la polyarthrite provoquée par l'adjuvant de Freund chez le 40 rat selon B.B. Newbould, «Brit. J. Pharmacol. Chemother.», 1963, 21,127 («Polyarthrite à adjuvant de Freund chez le rat»), les résultats obtenus figurent dans le tableau et sont exprimés comparativement aux témoins pathologiques.

Produits

Doses journalières en mg/kg

Réduction de l'arthrite

Dosages biochimiques en fin d'expérience primaire secondaire vitesse sédimentation fibrinogène patte injectée patte non injectée

F 1550

50

-40

-51

-37

-70

-23

30

-30

-44

-37

-50

-18

10

-21

-32

-40

-10

F 1594

50

-41

-64

-72

-87

-45

30

-31

-51

-58

-83

-39

10

-25

-37

-50

-55

-30

C) Tolérance:

Plusieurs essais ont été pratiqués en vue de déterminer la bonne tolérance des composés chimiques objets de l'invention. La tolérance gastrique déterminée chez le rat à jeun (200 mg/kg/d pendant 5 d) ou selon le test de contrainte montre un indice d'ulcération inférieur ou égal à celui des rats témoins; les produits F 1550 et F 1594 sont très nettement moins ulcérogènes que l'acide acétylsalicylique.

La toxicité subaiguë chez le rat pendant 3 semaines aux doses de 100 mg/kg/d n'a provoqué aucune mortalité pour 20 animaux traités, aucune différence par rapport aux témoins en ce qui concerne 65 l'évolution pondérale, le foie, les reins, le thymus, les glandes surrénales, l'indice d'ulcération, les protides totaux, l'urée et les phosphatases alcalines. A la dose de 300 mg/kg pendant 21 d, les mêmes paramètres ont été examinés et sont sans modifications

5

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notables; dans quelques cas seulement, nous avons constaté une légère uricémie sans atteinte rénale apparente. Cette tolérance est très supérieure à celle des anti-inflammatoires connus.

D) Il a été procédé à des essais cliniques sur l'homme.

Ils ont confirmé la parfaite tolérance des nouveaux principes actifs et des résultats positifs dans le traitement de rhumatismes inflammatoires, lombalgies, traumatismes de l'appareil locomoteur.

Dans le cadre des essais cliniques réalisés en particulier en rhumatologie et en traumatologie, les composés ont été utilisés soit à l'état d'acide, soit à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable (sel de sodium, potassium, calcium, aluminium, lithium, arginine, pipéra-zine, diméthylaminoéthanol, etc.). Ils ont été administrés par la voie orale sous forme de comprimés, gélules ou granulés dosés de 50 à 1000 mg par unité. D'autres formes peuvent être utilisées pour l'administration par voie générale et pour des applications locales.

A titre indicatif et non limitatif sont données quelques formules de préparations pharmaceutiques contenant des composés objets de l'invention seuls ou en association avec d'autres principes actifs utiles au traitement complet de l'affection à traiter:

1) Comprimés pelliculès:

F 1594 Excipient qsp

100 mg 1 comprimé

2) Suppositoires:

F 1550

Bromure de N-butylhyoscine Excipient qsp

3) Crème:

F 1594 Méphénésine Excipient qsp

4) Comprimés:

F 1550 sel de Ca Méprobamate Excipient qsp

5) Soluté injectable:

F 1550 sel de sodium

Eau pour préparation injectable

6) Gélules:

F 1594 sel d'aluminium Excipient qsp

200 mg 10 mg

1 suppositoire de 2 g

2g 10 g 100 g

300 mg 250 mg 1 comprimé

30 mg 2 ml

200 mg 1 gélule

R

Claims

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2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en:

— l'acide orthochlorophényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique,

— l'acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique,

— l'acide paraméthylphényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique,

— l'acide métaméthoxyphényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique,

— le phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérate de sodium,

— le di(phényl-4' phényl—4 oxo-4 isovalérate) de calcium, et

— le tri(phényl-4' phényl—4 oxo-4 isovalérate) d'aluminium.

2

REVENDICATIONS

I. Acides y-aryl y-oxo isovalériques thérapeutiquement actifs répondant à la formule générale:

Ç-CH2-CH

'cîî3 ® kCOOH

dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy, ainsi que leurs sels avec des bases organiques ou minérales thérapeutiquement acceptables.
3 (i)

"/ \J S

C-CH0-CH

Il 2 \

kCOOH

^îCH2 di)

COOH

X ayant la même signification que dans la revendication 1.

3. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on effectue une hydrogénation catalytique sélective de dérivés de formule:

S

H,

j-«r -x o ncooh

= H, halogène, alcoyle, alcoxy.

io En poursuivant les investigations chimiques, à partir de ces dérivés insaturés, par réduction sélective des fonctions éthyléniques, il a été obtenu de nouveaux dérivés, objets de la présente invention, répondant à la formule:

CH,
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur est le palladium sur charbon, le nickel de Raney ou l'oxyde de platine.
5. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une des revendications 1 ou 2.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, admi-nistrable par voie orale, rectale, parentérale ou en application locale.

X

dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy.