CH628014A5 - Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties - Google Patents
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Description
L'invention concerne également les sels de ces composés avec des bases minérales ou organiques thérapeutiquement acceptables. 25 Le procédé de la présente invention consiste en une hydrogénation sélective du groupement méthylène, en présence d'un catalyseur, des dérivés insaturés de formule II ci-dessous. The invention also relates to the salts of these compounds with therapeutically acceptable mineral or organic bases. The process of the present invention consists of a selective hydrogenation of the methylene group, in the presence of a catalyst, of the unsaturated derivatives of formula II below.
Les catalyseurs utilisés sont choisis de préférence parmi le nickel de Raney, l'oxyde de platine ou le palladium sur divers supports et 30 principalement sur charbon. The catalysts used are preferably chosen from Raney nickel, platinum oxide or palladium on various supports and mainly on carbon.
Par réduction non stéréosélective, on obtient le composé racémi-que (dl) qui peut être dédoublé. By non-stereoselective reduction, the racemic compound (dl) is obtained which can be split.
Les produits de départ insaturés sont préparés par acylation du substrat aromatique par l'anhydride itaconique selon le schéma 35 réactionnel suivant: _ The unsaturated starting materials are prepared by acylation of the aromatic substrate with itaconic anhydride according to the following reaction scheme:
H', H ',
ai) have)
La présente invention concerne de nouveaux acides arylisovaléri-ques, leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant comme principes actifs, doués de propriétés antalgiques et anti-inflammatoires, utiles pour le traitement des syndromes inflammatoires, en particulier d'inflammations aiguës, de rhumatismes dégénératifs, de lombalgies, etc. Ils possèdent en outre des propriétés antiarthrosiques. The present invention relates to new arylisovaleric acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them as active principles, endowed with analgesic and anti-inflammatory properties, useful for the treatment of inflammatory syndromes, in particular of acute inflammations, of degenerative rheumatisms. , low back pain, etc. They also have antiarthrosic properties.
Dans le brevet français N° 74.10196 et son premier certificat d'addition N° 75.04912, déposés au nom de la titulaire, il a été décrit des composés chimiques utilisables en thérapeutique, qui sont des cétoacides insaturés de formule: In French patent N ° 74.10196 and its first certificate of addition N ° 75.04912, filed in the name of the holder, there have been described chemical compounds usable in therapy, which are unsaturated keto acids of formula:
C-CH2-C-G02H C-CH2-C-G02H
La réaction d'acylation du substrat aromatique par l'anhydride itaconique est décrite dans les brevets antérieurs cités ci-dessus. The acylation reaction of the aromatic substrate with itaconic anhydride is described in the prior patents cited above.
Les composés chimiques nouveaux suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples. Par commodité, chaque 55 composé sera désigné par un numéro de code. The following new chemical compounds and their method of preparation are cited as examples. For convenience, each 55 compound will be designated by a code number.
Exemple 1: Example 1:
Acide orthochlorophényl-4'phênyl-4 oxo-4 isovalérique (F 1550). Une suspension de 13 g de palladium sur charbon à 10% et de 60 270 g de dérivé de formule: Isochlorophenyl-4'phenyl-4'-4-oxo-4 isovaleric acid (F 1550). A suspension of 13 g of 10% palladium on carbon and 60,270 g of derivative of formula:
Rr Rr
-J V- -J V-
-c -vs
I! I!
o o
-CH=C -CH = C
H. H.
COOH COOH
C - CH2 - c C - CH2 - c
CH- CH-
^ 2 ^ 2
COOH COOH
R R
3 3
628014 628014
dans 51 de dioxanne et 1,81 d'acide acétique est traitée sous agitation par de l'hydrogène gazeux. in 51 of dioxane and 1.81 of acetic acid is treated with stirring with hydrogen gas.
A pression et température ambiantes, la consommation d'hydrogène est de 201 en 3 h, c'est-à-dire environ la quantité théorique. At ambient pressure and temperature, the hydrogen consumption is 201 in 3 h, that is to say approximately the theoretical quantity.
Après élimination du catalyseur, le mélange réactionnel est distillé jusqu'à siccité. After removal of the catalyst, the reaction mixture is distilled to dryness.
Le résidu est solubilisé dans l'alcool absolu à chaud puis refroidi progressivement; le F 1550 cristallise sous forme de fines aiguilles. Il a été récupéré 185 g, soit un rendement de 70% environ de produit de formule: The residue is dissolved in absolute alcohol while hot and then gradually cooled; F 1550 crystallizes in the form of fine needles. 185 g were recovered, ie a yield of approximately 70% of product of formula:
/ V/ \ / V / \
- CH2 - CH - COOH CH- - CH2 - CH - COOH CH-
Cl Cl
Caractères organoleptiques: Organoleptic characters:
Fines aiguilles jaune clair. Thin light yellow needles.
Point de fusion: 172°C (banc Köfler). Melting point: 172 ° C (Köfler bench).
Chromatographie sur couche mince: Thin-layer chromotography:
Support: gel de silice F 254 Merck Solvant: méthanol/chloroforme 20/80 Révélation: lampe à ultraviolets et vapeurs d'iode Rf: 0,79 Spectrographie infrarouge: Support: silica gel F 254 Merck Solvent: methanol / chloroform 20/80 Revelation: ultraviolet lamp and iodine vapor Rf: 0.79 Infrared spectrography:
Présence des bandes d'absorption caractéristiques vc=0 (acide) à 1705 cm -1 et vc=0 (cétone) à 1680 cm -1 Spectrographie ultraviolette: Presence of characteristic absorption bands vc = 0 (acid) at 1705 cm -1 and vc = 0 (ketone) at 1680 cm -1 Ultraviolet spectrography:
En solution dans l'éthanol à 95° GL 30 In solution in ethanol at 95 ° GL 30
Xmax à 265 (x e = 17930 Xmax at 265 (x e = 17930
Caractères analytiques conformes à la théorie (alcalimétrie, Analytical characteristics conforming to theory (alkalimetry,
analyse élémentaire) elementary analysis)
Caractères de solubilité: Solubility characteristics:
Insoluble dans l'eau à 1 % 35 Insoluble in water at 1% 35
Soluble à 1% dans l'éthanol à chaud Très soluble dans le diméthylacétamide et la N-méthylpyrrolidone Soluble at 1% in hot ethanol Very soluble in dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone
En utilisant le nickel de Raney comme catalyseur et comme solvant un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique, on 40 obtient le produit avec un rendement de 90%. Avec l'oxyde de platine et comme solvant un mélange de dioxanne et d'acide acétique, l'acide orthochlorophényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique est obtenu avec un rendement de 85%. By using Raney nickel as catalyst and as solvent a mixture of dimethylformamide and acetic acid, the product is obtained with a yield of 90%. With platinum oxide and as a solvent a mixture of dioxane and acetic acid, 4-orthochlorophenyl acid 4-phenyl-4 oxo-4 isovaleric is obtained with a yield of 85%.
45 45
Exemple 2: Example 2:
Acide (dl) phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique (F 1594). (Dl) -phenyl-4 'acid 4-phenyl-4-oxo-isovaleric (F 1594).
En opérant comme précédemment une réduction catalytique, By operating as before a catalytic reduction,
mais à partir d'acide phényl-4 phényl-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique en solution dans le dioxanne, on obtient avec un rendement de 80% 50 le dérivé F 1594. but starting from 4-phenyl-4-phenyl-4-oxo-2-methylene-butyric acid in solution in dioxane, the derivative F 1594 is obtained with a yield of 80% 50.
Formule développée: Expanded formula:
/ \/ / \ /
- CH., - - CH., -
Cristaux blancs White crystals
Point de fusion: 216°C Melting point: 216 ° C
Chromatographie sur plaque: Plate chromatography:
Support: silice F 254 Merck Support: silica F 254 Merck
Solvant: AcOH/dioxanne/benzène 2/8/90 Solvent: AcOH / dioxane / benzene 2/8/90
Révélation: lampe à ultraviolets et vapeurs d'iode Revelation: ultraviolet lamp and iodine vapor
Rf: 0,38 Rf: 0.38
Spectrographie infrarouge: Infrared spectrography:
vc=0 acide à 1705 cm-1, et 1 vc=0 cétone à 1680 cm-1 Caractères de solubilité: vc = 0 acid at 1705 cm-1, and 1 vc = 0 ketone at 1680 cm-1 Solubility characteristics:
Insoluble dans l'eau à 1 %, l'éthanol, le propylèneglycol Soluble à 5% dans la N-méthylpyrrolidone Soluble à 12% dans le diméthylacétamide Insoluble in water at 1%, ethanol, propylene glycol Soluble at 5% in N-methylpyrrolidone Soluble at 12% in dimethylacetamide
Exemple 3: Example 3:
Phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérate de sodium. Phenyl-4 '4-phenyl oxo-4 sodium isovalerate.
Une mole d'acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique est 'traitée par la quantité stœchiométrique d'une solution de soude (N). Après agitation, filtrer et évaporer jusqu'à siccité. One mole of 4-phenyl-4-phenyl-4-oxo-isovaleric acid is treated with the stoichiometric amount of a sodium hydroxide solution (N). After stirring, filter and evaporate to dryness.
On récupère avec un rendement quantitatif le sel de sodium de formule: The sodium salt of the formula is recovered with a quantitative yield:
- CH_ - CH - CO, 2 I « - CH_ - CH - CO, 2 I "
CH.» CH. "
® Ma® ® Ma®
CH - COOH CH - COOH
I I
CH, CH,
Caractères organoleptiques: Organoleptic characters:
Cristaux blancs White crystals
Point de fusion instantané: 210°C Caractères de solubilité: Instant melting point: 210 ° C Solubility characters:
Soluble dans l'eau à 25% 25% water soluble
Exemple 4: Example 4:
Acide (d) phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique. (D) 4-phenyl-4'-phenyl-4-oxo-isovaleric acid.
Dissoudre 200 g de F 1594 (0,745 m) dans 11 de DMF à 60° C puis additionner 45,2 g de (1) a-phényléthylamine (0,372 m). Dissolve 200 g of F 1594 (0.745 m) in 11 of DMF at 60 ° C then add 45.2 g of (1) a-phenylethylamine (0.372 m).
Maintenir l'agitation et la température pendant 10 min puis laisser revenir à température ambiante et laisser une nuit au réfrigérateur. Maintain stirring and temperature for 10 min, then leave to return to room temperature and leave overnight in the refrigerator.
On obtient après filtration et séchage 95 g de sel (d-1). After filtration and drying, 95 g of salt (d-1) are obtained.
Ce sel, en suspension dans l'eau, est traité par une solution d'acide chlorhydrique à 10% jusqu'à pH 2. This salt, suspended in water, is treated with a 10% hydrochloric acid solution to pH 2.
Les cristaux formés sont récupérés par filtration et recristallisés dans le méthylcellosolve; on obtient ainsi 61 g d'acide (d) phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique qui fond à 190°C. The crystals formed are recovered by filtration and recrystallized from methylcellosolve; 61 g of (d) 4-phenyl-4-phenyl-4-oxo-4-oxo-isovaleric acid which thus melts at 190 ° C. are thus obtained.
Exemple 5: Example 5:
Préparation du di(phényl-4' phényl—4 oxo-4 isovalérate) de calcium. . Une suspension de 1 mol d'acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique est neutralisée par de la soude N, puis on traite la solution par une quantité stœchiométrique d'hydrate de chlorure de calcium en solution aqueuse. Preparation of calcium di (phenyl-4 'phenyl-4 oxo-4 isovalerate). . A suspension of 1 mol of 4-phenyl-4'-phenyl-4-oxo-isovaleric acid is neutralized with sodium hydroxide, then the solution is treated with a stoichiometric amount of calcium chloride hydrate in aqueous solution.
Le sel de calcium précipite et l'on récupère quantitativement par 1 filtration le produit de formule: The calcium salt precipitates and the product of formula:
ff W ff W
O O
C - CH„ - C - CH „-
Il 2 There 2
O O
CH - CO_ CH - CO_
I 2 I 2
CH., CH.,
Ca It
628014 628014
4 4
Préparation du tri(phényl-4' phényl—4 oxo-4 isovalérate) d'aluminium. Preparation of aluminum tri (4-phenyl-4-phenyl-4-oxo-isovalerate).
Une suspension de 1 mol d'acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique est neutralisée par de la soude N. A suspension of 1 mol of 4-phenyl-4'-phenyl-4-oxo-isovaleric acid is neutralized with sodium hydroxide.
A cette solution est ajoutée goutte à goutte une solution aqueuse stœchiométrique de nitrate d'aluminium. To this solution is added dropwise an aqueous stoichiometric solution of aluminum nitrate.
Exemple 6: Example 6:
Préparation du tri(phényl-4'phényl—4 oxo-4 isovalérate) d'aluminium. Preparation of aluminum tri (4'-phenyl-4'-4-oxo-isovalerate).
Une suspension de 1 mol d'acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique est neutralisée par de la soude N. A suspension of 1 mol of 4-phenyl-4'-phenyl-4-oxo-isovaleric acid is neutralized with sodium hydroxide.
A cette solution est ajoutée goutte à goutte une solution aqueuse stœchiométrique de nitrate d'aluminium. To this solution is added dropwise an aqueous stoichiometric solution of aluminum nitrate.
Le sel d'aluminium précipite et l'on récupère quantitativement par filtration le produit de formule: The aluminum salt precipitates and the product of formula:
C - CH- - CH - CO- C - CH- - CH - CO-
Il 2 I 2 Il 2 I 2
O CHj O CHj
Al" Al "
Expérimentations: Experiments:
Les composés chimiques précédemment décrits ont fait l'objet d'expérimentations en vue de déterminer leurs propriétés pharmaco-logiques et les possibilités d'application en thérapeutique. The chemical compounds previously described have been the subject of experiments with a view to determining their pharmacological properties and the possibilities of application in therapy.
A) Toxicologie: A) Toxicology:
La toxicité aiguë a été recherchée chez la souris par voie orale, et la dose létale 50 a été calculée selon la méthode de Miller et Tainter. Elle est supérieure à 300 mg/kg pour les F1550 et F1594. Acute toxicity was sought in mice by the oral route, and the lethal dose 50 was calculated according to the method of Miller and Tainter. It is higher than 300 mg / kg for F1550 and F1594.
B) Pharmaeodynamie: B) Pharmaeodynamics:
Il a été mis en évidence des propriétés antalgiques supérieures à celles de l'acide acétylsalicylique vis-à-vis du writhing test à la phénylbenzoquinone; les doses efficaces diminuant de 50% le nombre de contorsions sont: Analgesic properties superior to those of acetylsalicylic acid have been demonstrated with respect to the phenylbenzoquinone writhing test; the effective doses decreasing by 50% the number of contortions are:
Produits de50 Products of50
F 1550 F 1594 Acide acétylsalicylique F 1550 F 1594 Acetylsalicylic acid
50 mg/kg 40 mg/kg 80 mg/kg 50 mg / kg 40 mg / kg 80 mg / kg
Des propriétés anti-inflammatoires sont révélées par le test de l'œdème provoqué par injection de carragénine dans la patte du rat. Anti-inflammatory properties are revealed by the test of edema caused by injection of carrageenan in the rat's paw.
Les produits ont été administrés par voie orale en suspension 20 dans le mélange tween-eau, 1 h avant l'expérimentation. The products were administered orally in suspension in the tween-water mixture, 1 h before the experiment.
Les doses diminuant de 50% le volume de la patte sont respectivement :pour le F 1594 EDS0 = 25 mg/kg, The doses decreasing the volume of the leg by 50% are respectively: for F 1594 EDS0 = 25 mg / kg,
pour le F 1550 ED5D = 22,5 mg/kg. for F 1550 ED5D = 22.5 mg / kg.
Vis-à-vis de l'abcès à la carragénine, les doses diminuant de 30% 25 le poids de l'abcès sont de 7 mg/kg pour le F 1594 et le F 1550. With regard to the abscess to carrageenan, the doses decreasing by 30% the weight of the abscess are 7 mg / kg for F 1594 and F 1550.
Sur les érythèmes provoqués par les rayons ultraviolets, la dose efficace 50 se situe à 4 mg/kg pour le F 1550 par exemple. On erythema caused by ultraviolet rays, the effective dose 50 is 4 mg / kg for F 1550 for example.
Par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/kg, la réduction de l'œdème sur la patte de rat est de 60% pour le F 1550 et 75% pour le 30 F 1594. Intravenously at a dose of 10 mg / kg, the reduction in edema on the rat's paw is 60% for F 1550 and 75% for 30 F 1594.
Les résultats obtenus sur les granulomes aux pellets de coton selon la technique de R. Meier, Schuler et Desaulles, «Experientia», 1950,6,469, permettent de mettre en évidence une réduction nette du poids du granulome à partir de 10 mg/kg/d. The results obtained on granulomas with cotton pellets according to the technique of R. Meier, Schuler and Desaulles, "Experientia", 1950,6,469, make it possible to demonstrate a clear reduction in the weight of the granuloma from 10 mg / kg / d.
35 Les résultats sont relevés au bout de 5 d et aucune modification n'est observée, comparativement aux témoins, en ce qui concerne l'évolution pondérale, le poids de la rate, du thymus et des capsules surrénales. The results are recorded after 5 d and no change is observed, compared with the controls, as regards the weight development, the weight of the spleen, thymus and adrenal capsules.
Sur la polyarthrite provoquée par l'adjuvant de Freund chez le 40 rat selon B.B. Newbould, «Brit. J. Pharmacol. Chemother.», 1963, 21,127 («Polyarthrite à adjuvant de Freund chez le rat»), les résultats obtenus figurent dans le tableau et sont exprimés comparativement aux témoins pathologiques. On polyarthritis caused by Freund's adjuvant in the 40 rat according to B.B. Newbould, "Brit. J. Pharmacol. Chemother. ”, 1963, 21,127 (“ Freund's adjuvant arthritis in rats ”), the results obtained appear in the table and are expressed in comparison with the pathological controls.
Produits Products
Doses journalières en mg/kg Daily doses in mg / kg
Réduction de l'arthrite Arthritis reduction
Dosages biochimiques en fin d'expérience primaire secondaire vitesse sédimentation fibrinogène patte injectée patte non injectée Biochemical assays at the end of the primary secondary experience speed fibrinogen sedimentation paw injected paw not injected
F 1550 F 1550
50 50
-40 -40
-51 -51
-37 -37
-70 -70
-23 -23
30 30
-30 -30
-44 -44
-37 -37
-50 -50
-18 -18
10 10
-21 -21
-32 -32
-40 -40
-40 -40
-10 -10
F 1594 F 1594
50 50
-41 -41
-64 -64
-72 -72
-87 -87
-45 -45
30 30
-31 -31
-51 -51
-58 -58
-83 -83
-39 -39
10 10
-25 -25
-37 -37
-50 -50
-55 -55
-30 -30
C) Tolérance: C) Tolerance:
Plusieurs essais ont été pratiqués en vue de déterminer la bonne tolérance des composés chimiques objets de l'invention. La tolérance gastrique déterminée chez le rat à jeun (200 mg/kg/d pendant 5 d) ou selon le test de contrainte montre un indice d'ulcération inférieur ou égal à celui des rats témoins; les produits F 1550 et F 1594 sont très nettement moins ulcérogènes que l'acide acétylsalicylique. Several tests have been carried out in order to determine the good tolerance of the chemical compounds which are the subject of the invention. The gastric tolerance determined in the fasted rat (200 mg / kg / d for 5 d) or according to the stress test shows an ulceration index less than or equal to that of the control rats; the products F 1550 and F 1594 are very clearly less ulcerogenic than acetylsalicylic acid.
La toxicité subaiguë chez le rat pendant 3 semaines aux doses de 100 mg/kg/d n'a provoqué aucune mortalité pour 20 animaux traités, aucune différence par rapport aux témoins en ce qui concerne 65 l'évolution pondérale, le foie, les reins, le thymus, les glandes surrénales, l'indice d'ulcération, les protides totaux, l'urée et les phosphatases alcalines. A la dose de 300 mg/kg pendant 21 d, les mêmes paramètres ont été examinés et sont sans modifications Subacute toxicity in rats for 3 weeks at doses of 100 mg / kg / d did not cause any mortality for 20 animals treated, no difference compared to the controls with regard to weight development, liver, kidneys. , thymus, adrenal glands, ulceration index, total proteins, urea and alkaline phosphatases. At the dose of 300 mg / kg for 21 d, the same parameters were examined and are unchanged
5 5
628014 628014
notables; dans quelques cas seulement, nous avons constaté une légère uricémie sans atteinte rénale apparente. Cette tolérance est très supérieure à celle des anti-inflammatoires connus. notable; in only a few cases have we seen mild uricemia with no apparent kidney damage. This tolerance is much higher than that of known anti-inflammatory drugs.
D) Il a été procédé à des essais cliniques sur l'homme. D) Human clinical trials have been performed.
Ils ont confirmé la parfaite tolérance des nouveaux principes actifs et des résultats positifs dans le traitement de rhumatismes inflammatoires, lombalgies, traumatismes de l'appareil locomoteur. They confirmed the perfect tolerance of the new active ingredients and positive results in the treatment of inflammatory rheumatism, low back pain, trauma to the musculoskeletal system.
Dans le cadre des essais cliniques réalisés en particulier en rhumatologie et en traumatologie, les composés ont été utilisés soit à l'état d'acide, soit à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable (sel de sodium, potassium, calcium, aluminium, lithium, arginine, pipéra-zine, diméthylaminoéthanol, etc.). Ils ont été administrés par la voie orale sous forme de comprimés, gélules ou granulés dosés de 50 à 1000 mg par unité. D'autres formes peuvent être utilisées pour l'administration par voie générale et pour des applications locales. In the context of clinical trials carried out in particular in rheumatology and trauma, the compounds have been used either in the acid state or in the form of a pharmaceutically acceptable salt (sodium, potassium, calcium, aluminum, lithium salt , arginine, piperazine, dimethylaminoethanol, etc.). They were administered orally in the form of tablets, capsules or granules dosed from 50 to 1000 mg per unit. Other forms can be used for general administration and for local applications.
A titre indicatif et non limitatif sont données quelques formules de préparations pharmaceutiques contenant des composés objets de l'invention seuls ou en association avec d'autres principes actifs utiles au traitement complet de l'affection à traiter: As an indication and not limiting are given some formulas of pharmaceutical preparations containing compounds object of the invention alone or in combination with other active ingredients useful for the complete treatment of the condition to be treated:
1) Comprimés pelliculès: 1) Film-coated tablets:
F 1594 Excipient qsp F 1594 Excipient qs
100 mg 1 comprimé 100 mg 1 tablet
2) Suppositoires: 2) Suppositories:
F 1550 F 1550
Bromure de N-butylhyoscine Excipient qsp N-butylhyoscin bromide Excipient qs
3) Crème: 3) Cream:
F 1594 Méphénésine Excipient qsp F 1594 Mephenesin Excipient qs
4) Comprimés: 4) Tablets:
F 1550 sel de Ca Méprobamate Excipient qsp F 1550 Ca salt Meprobamate Excipient qs
5) Soluté injectable: 5) Injectable solution:
F 1550 sel de sodium F 1550 sodium salt
Eau pour préparation injectable Water for injection
6) Gélules: 6) Capsules:
F 1594 sel d'aluminium Excipient qsp F 1594 aluminum salt Excipient qs
200 mg 10 mg 200 mg 10 mg
1 suppositoire de 2 g 1 suppository of 2 g
2g 10 g 100 g 2g 10 g 100 g
300 mg 250 mg 1 comprimé 300 mg 250 mg 1 tablet
30 mg 2 ml 30 mg 2 ml
200 mg 1 gélule 200 mg 1 capsule
R R
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Cited By (1)
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