La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'esters de l'acide indolacétique, représentés par la formule générale A:
EMI1.1
dans laquelle n représente un nombre entier de 1 à 3, et R est hydroxyle, halogéne, trihalogénométhyle, alkoxy, acyloxy, phényle substitué, pyridyle ou pyridyle substitué.
Dans la formule générale A ci-dessus, R peut être plus précisément: chlore, fluor, brome ou iode; trichiorométhyle ou trifluorométhyle; alkoxy inférieur, en particulier méthoxy, éthoxy ou propoxy; acyloxy inférieur, par exemple acétoxy ou propionyloxy; phényle substitué en diverses positions par 1 ou 2 substituants, notamment chlore, fluor, brome, iode, allyle inférieur, par exemple méthyle et éthyle, alkoxy inférieur, par exemple méthoxy et éthoxy, nitro ou trifluorométhyle; pyridyle-2, pyridyle-3 ou pyridyle-4, substitué en diverses positions avec 1 ou 2 substituants, en particulier chlore, brome, fluor, iode et méthyle.
Les agents anti-inflammatoires à usage externe sont pour la plupart des hormones adrénocorticales. Toutefois, I'utilisation à long terme de ces préparations de stéroïdes provoque souvent des effets secondaires importants. C'est pourquoi, dans le domaine médical, est apparue la nécessité d'avoir des agents antiinflammatoires d'usage local, de toxicité moindre. Ainsi, selon la présente invention, on a synthétisé différents nouveaux composés, en tenant compte du développement de la préparation d'agents anti-inflammatoires à usage local autres que stéroïdes. Le procédé selon l'invention concerne la préparation de dérivés d'esters d'acide indolacétique mentionnés plus haut, et qui possèdent à un degré élevé des activités analgésique et anti-inflammatoire, aussi bien par voie orale que par usage local.
Tous les composés selon la présente invention sont nouveaux et ne figurent dans aucune publication parue à ce jour, et comme ils ont une grande activité analgésique et anti-inflammatoire, sans effets secondaires sur le tractus gastro-intestinal lorsqu'ils sont ingérés oralement, ils peuvent constituer des médicaments intéressants.
Le procédé selon l'invention de préparation des composés de formule A mentionnés plus haut consiste à faire réagir la N'-(pchlorobenzoyl) N'-(p-méthoxyphényl)hydrazine de formule générale I, ses sels ou ses dérivés hydrazoniques:
EMI1.2
avec un composé de formule générale II:
EMI1.3
dans laquelle n et R ont la même signification que dans la formule A.
Le schéma réactionnel du procédé selon l'invention est le suivant:
EMI1.4
Dans ce procédé, la N'-(p-chlorobenzoyl) N'-(p-méthoxyphényl)hydrazine de formule I, un de ses sels (par exemple chlorhydrate ou phosphate), ou un de ses dérivés hydrazoniques (par exemple benzaldéhyde- ou acétaldéhyde-N'-(p-chlorobenzoyl)
N'-(p-méthoxyphényl)hydrazone, est mis à réagir avec un dérivé d'ester de l'acide lévulique. Cette réaction s'effectue dans des acides organiques, par exemple acide acétique ou propionique, ou dans des solvants organiques, en particulier benzène, toluène, xylène, dioxanne, oxyde de diisopropyle, acétonitrile, propanol, butanol ou éther d'éthylèneglycol, en l'absence ou en la présence d'un agent de condensation, par chauffage à 60"-140"C.
Conviennent notamment comme agents de condensation des acides minéraux, par exemple acide chlorhydrique ou sulfurique, des halogénures métalliques notamment chlorure de zinc ou de cuivre, des borofluorures et des acides polyphosphoriques. La réaction peut même se dérouler en l'absence de solvant.
Un certain nombre de composés obtenus par le procédé selon l'invention, accompagnés de leur point de fusion, sont rassemblés dans le tableau I.
Tableau I
EMI2.1
EMI2.2
<tb> Composé <SEP> n <SEP> R <SEP> Point
<tb> N" <SEP> de <SEP> fusion
<tb> <SEP> (0C)
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -OH <SEP> 106-107
<tb> <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> -CF3 <SEP> 97- <SEP> 98
<tb> <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> -OCH3 <SEP> 98- <SEP> 99
<tb> <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> -OCH3 <SEP> 68- <SEP> 69
<tb> <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> OC2Hs <SEP> 62- <SEP> 63
<tb> <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> OC2Hs <SEP> 77- <SEP> 78
<tb> <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> -OCOCH3 <SEP> 119-121
<tb> <SEP> 8 <SEP> 1-C1 <SEP> 113-114
<tb> <SEP> 9 <SEP> 1
<tb> <SEP> F,
<tb> <SEP> F
<tb> 10 <SEP> 1 <SEP> d
<tb> <SEP> 97- <SEP> 98
<tb> 11 <SEP> 1 <SEP> 1F <SEP> 122-123
<tb> 12 <SEP> 2 <SEP> 2-F <SEP> 117-118
<tb> <SEP> CH3
<tb> 13 <SEP> 1 <SEP> - > t <SEP> 143-144
<tb> <SEP> CH3
<tb> 14 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 92-93
<tb> 15 <SEP> 1 <SEP> --CH3 <SEP> 120-121
<tb> <SEP> CF
<tb> 16 <SEP>
1 <SEP> O <SEP> 66- <SEP> 67
<tb> <SEP> CF
<tb> 17 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 88- <SEP> 89
<tb> <SEP> Nn
<tb> 18 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 95- <SEP> 96
<tb> 19 <SEP> 1 <SEP> e <SEP> 116-118
<tb> <SEP> Clin
<tb> 20 <SEP> I <SEP> 119-121
<tb>
On a d'abord étudié la toxicité aiguë des composés préparés par le procédé selon l'invention, puis leur activité anti-inflammatoire. En outre, l'activité ulcérogéne qui se rencontre dans les agents anti-inflammatoires classiques autres que stéroïdes a également été examinée. On a constaté que certains des composés préparés selon l'invention présentent des activités pharmacologiques de degré élevé avec une faible toxicité. Les essais sont conduits de la manière suivante et leurs résultats rassemblés dans le tableau II.
1. Toxicité aiguë
Le composé à essayer, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 1%, est administré par voie intrapéritonéale ou orale à des souris mâles de souche ddY (16-24 g).
La dose létale est déterminée à partir du nombre d'animaux morts 72 h après l'administration.
2. Activité anti-inflammatoire par voie orale
On administre oralement à un groupe de 5 rats mâles de souche Wistar (100-150 g) chaque composé essayé, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 0,5%.
Au bout de 1 h, on injecte dans la patte arrière, par voie souscutanée, une suspension dans l'eau à 1% de carragénine. Au bout de 3 h, on mesure le volume de l'oedéme provoqué par la carragénine, et l'on détermine le pourcentage d'inhibition par comparaison avec les résultats obtenus chez les animaux témoins. Afin de comparer, le pourcentage d'inhibition de chaque composé essayé est divisé par celui du composé de référence, l'indométha- cine (acide (p-chlorobenzoyl)-l méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétique), ce qui donne l'inhibition relative reportée dans le tableau II. Le pourcentage moyen d'inhibition provoquée par l'indométhacine est de 41,1% à la dose de 10 mg/kg.
3. Activité ulcérogène sur l'estomac du rat
Des rats mâles Wistar pesant 200 à 220 g sont mis à jeûner pendant 24 h. L'indométhacine et les produits essayés sont mis en suspension dans une solution à 0,5% de gomme adragante, et ces solutions sont données aux animaux par voie orale à la dose de 20 mg/kg. Les animaux sont sacrifiés à l'éther 18 h après l'administration. Les estomacs excisés sont remplis avec une solution de formol à 1%, et le tout est plongé dans une solution de formol à 1% pour fixation. Ensuite, une incision est faite parallèlement à la plus grande courbure pour examiner s'il y a eu érosion ou ulcère. Le degré d'érosion et d'ulcère est représenté par la valeur de sa surface (mm2).
Dans le tableau II sont rassemblés les effets pharmacologiques, ainsi que la toxicité aiguë de certains composés préparés par le procédé selon l'invention désignés par le numéro qu'ils portent dans le tableau I, et, à titre de comparaison, de l'indo méthacine.
Tableau II
Composé Action anti- Signe Toxicité aiguë (NO) inflammatoire d'ulcère par voie orale
par voie orale gastrique (mg/kg)
(10 mg/kg) (mm2)
Indométhacine 1,0 6,75+1,98 10-20
9 0,76 0,50+0,30 > 500
10 0,68 0,50+0,38 > 500
11 0,41 0,13+0,08 > 500
13 - 0,19+0,13 > 500
14 - 013+008 200-500
15 1,00 0,88+0,39 500
Les exemples suivants constituent une illustration du procédé selon l'invention.
Exemple 1:
Un mélange de 1 g de chlorhydrate de Nt chlorobenzoyl)
N'-(p-méthoxyphényl)hydrazine, 0,85 g de lévulate de p-méthylbenzyle et 6 ml d'acide acétique glacial, est msa réagir à 80"C pendant 3 h. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est éliminé du mélange par distillation sous pression réduite, laissant un résidu. Ce résidu est additionné d'eau glacée, pùis on extrait à l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec du bicarbonate de soude à 5% et avec de l'eau, puis est déshydraté. L'éther est alors chassé par distillation et le résidu est passé sur une colonne de gel de silice; I'adsorbat est ensuite élué à l'éther.
Le premier effluent est concentré et donne, par refroidissement à température ambiante, 1,32 g de (p-chlorobenzoyl)-l méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétate de p-méthylbenzyle, sous forme d'aiguilles incolores fondant à ll90-1200C.
Spectre de masse: parent ion 461 m/e.
Exemple 2:
Un mélange de 1 g de chlorhydrate de N'-(p-chlorobenzoyl)
N'(p-méthoxyphényl)hydrazine, 0,93 g de lévulate de p-chlorobenzyle et 6 ml d'acide acétique glacial, est mis à réagir à 80"C pendant 3 h. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est enlevé par distillation sous pression réduite, et l'on ajoute au résidu de l'eau glacée; on extrait le tout avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec une solution à 5% de bicarbonate de soude et de l'eau, puis est déshydraté.
L'éther est enlevé par évaporation et le résidu est recristallisé à partir d'un mélange solvant d'éther et d'oxyde de diisopropyle, pour donner 1,35 g de (p-chlorobenzoyl) -1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétate de p-chlorobenzyle, sous forme d'aiguilles incolores fondant à 113"-114"C.
Spectre de masse: parent ion 481 m/e.
The present invention relates to a process for preparing novel derivatives of esters of indolacetic acid, represented by the general formula A:
EMI1.1
wherein n represents an integer of 1 to 3, and R is hydroxyl, halogen, trihalomethyl, alkoxy, acyloxy, substituted phenyl, pyridyl or substituted pyridyl.
In the general formula A above, R can be more precisely: chlorine, fluorine, bromine or iodine; trichioromethyl or trifluoromethyl; lower alkoxy, in particular methoxy, ethoxy or propoxy; lower acyloxy, for example acetoxy or propionyloxy; phenyl substituted in various positions by 1 or 2 substituents, in particular chlorine, fluorine, bromine, iodine, lower allyl, for example methyl and ethyl, lower alkoxy, for example methoxy and ethoxy, nitro or trifluoromethyl; pyridyl-2, pyridyl-3 or pyridyl-4, substituted in various positions with 1 or 2 substituents, in particular chlorine, bromine, fluorine, iodine and methyl.
Anti-inflammatory agents for external use are mostly adrenocortical hormones. However, long term use of these steroid preparations often causes significant side effects. This is why, in the medical field, the need has appeared to have anti-inflammatory agents of local use, of less toxicity. Thus, according to the present invention, various new compounds have been synthesized, taking into account the development of the preparation of anti-inflammatory agents for local use other than steroids. The process according to the invention relates to the preparation of derivatives of indolacetic acid esters mentioned above, and which have a high degree of analgesic and anti-inflammatory activities, both orally and for local use.
All the compounds according to the present invention are new and do not appear in any publication published to date, and as they have great analgesic and anti-inflammatory activity, without side effects on the gastrointestinal tract when ingested orally, they can be interesting drugs.
The process according to the invention for the preparation of the compounds of formula A mentioned above consists in reacting the N '- (pchlorobenzoyl) N' - (p-methoxyphenyl) hydrazine of general formula I, its salts or its hydrazonic derivatives:
EMI1.2
with a compound of general formula II:
EMI1.3
where n and R have the same meaning as in formula A.
The reaction scheme of the process according to the invention is as follows:
EMI1.4
In this process, the N '- (p-chlorobenzoyl) N' - (p-methoxyphenyl) hydrazine of formula I, one of its salts (for example hydrochloride or phosphate), or one of its hydrazonic derivatives (for example benzaldehyde- or acetaldehyde-N '- (p-chlorobenzoyl)
N '- (p-methoxyphenyl) hydrazone, is reacted with an ester derivative of levulic acid. This reaction is carried out in organic acids, for example acetic or propionic acid, or in organic solvents, in particular benzene, toluene, xylene, dioxane, diisopropyl oxide, acetonitrile, propanol, butanol or ethylene glycol ether, in l 'absence or presence of a condensing agent, by heating to 60 "-140" C.
In particular, mineral acids, for example hydrochloric or sulfuric acid, metal halides in particular zinc or copper chloride, borofluorides and polyphosphoric acids are suitable as condensation agents. The reaction can even take place in the absence of a solvent.
A certain number of compounds obtained by the process according to the invention, accompanied by their melting point, are collated in Table I.
Table I
EMI2.1
EMI2.2
<tb> Compound <SEP> n <SEP> R <SEP> Point
<tb> N "<SEP> of <SEP> merge
<tb> <SEP> (0C)
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -OH <SEP> 106-107
<tb> <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> -CF3 <SEP> 97- <SEP> 98
<tb> <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> -OCH3 <SEP> 98- <SEP> 99
<tb> <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> -OCH3 <SEP> 68- <SEP> 69
<tb> <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> OC2Hs <SEP> 62- <SEP> 63
<tb> <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> OC2Hs <SEP> 77- <SEP> 78
<tb> <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> -OCOCH3 <SEP> 119-121
<tb> <SEP> 8 <SEP> 1-C1 <SEP> 113-114
<tb> <SEP> 9 <SEP> 1
<tb> <SEP> F,
<tb> <SEP> F
<tb> 10 <SEP> 1 <SEP> d
<tb> <SEP> 97- <SEP> 98
<tb> 11 <SEP> 1 <SEP> 1F <SEP> 122-123
<tb> 12 <SEP> 2 <SEP> 2-F <SEP> 117-118
<tb> <SEP> CH3
<tb> 13 <SEP> 1 <SEP> -> t <SEP> 143-144
<tb> <SEP> CH3
<tb> 14 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 92-93
<tb> 15 <SEP> 1 <SEP> --CH3 <SEP> 120-121
<tb> <SEP> CF
<tb> 16 <SEP>
1 <SEP> O <SEP> 66- <SEP> 67
<tb> <SEP> CF
<tb> 17 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 88- <SEP> 89
<tb> <SEP> Nn
<tb> 18 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 95- <SEP> 96
<tb> 19 <SEP> 1 <SEP> e <SEP> 116-118
<tb> <SEP> Clin
<tb> 20 <SEP> I <SEP> 119-121
<tb>
The acute toxicity of the compounds prepared by the process according to the invention was first studied, then their anti-inflammatory activity. In addition, the ulcerogenic activity which is found in conventional anti-inflammatory agents other than steroids was also examined. It has been found that some of the compounds prepared according to the invention exhibit high degree pharmacological activities with low toxicity. The tests are carried out as follows and their results collated in Table II.
1. Acute toxicity
The test compound, suspended in a 1% tragacanth saline solution, is administered intraperitoneally or orally to male mice of ddY strain (16-24 g).
The lethal dose is determined from the number of animals that died 72 hours after administration.
2. Oral anti-inflammatory activity
To a group of 5 male rats of the Wistar strain (100-150 g), each test compound, suspended in 0.5% saline tragacanth solution, was administered orally.
After 1 h, a 1% carrageenin suspension in water is injected into the hind paw, subcutaneously. After 3 h, the volume of the edema caused by carrageenan is measured, and the percentage inhibition is determined by comparison with the results obtained in the control animals. In order to compare, the percentage inhibition of each compound tested is divided by that of the reference compound, indomethacine ((p-chlorobenzoyl) -1 methyl-2-methoxy-3-indolyl-3 acetic acid), which gives the relative inhibition reported in Table II. The average percentage of inhibition caused by indomethacin is 41.1% at a dose of 10 mg / kg.
3. Ulcerogenic activity on the rat stomach
Male Wistar rats weighing 200-220 g are fasted for 24 h. Indomethacin and the products tested are suspended in a 0.5% solution of tragacanth, and these solutions are given to animals orally at a dose of 20 mg / kg. The animals are sacrificed in ether 18 hours after administration. The excised stomachs are filled with a 1% formalin solution, and the whole is immersed in a 1% formalin solution for fixation. Then, an incision is made parallel to the greater curvature to examine if there has been erosion or ulcer. The degree of erosion and ulcer is represented by the value of its area (mm2).
Table II shows the pharmacological effects, as well as the acute toxicity of certain compounds prepared by the process according to the invention designated by the number which they bear in Table I, and, by way of comparison, of indo methacin.
Table II
Compound Action anti- Sign Acute toxicity (NO) inflammatory oral ulcer
orally gastric (mg / kg)
(10 mg / kg) (mm2)
Indomethacin 1.0 6.75 + 1.98 10-20
9 0.76 0.50 + 0.30> 500
10 0.68 0.50 + 0.38> 500
11 0.41 0.13 + 0.08> 500
13 - 0.19 + 0.13> 500
14 - 013 + 008 200-500
15 1.00 0.88 + 0.39 500
The following examples constitute an illustration of the process according to the invention.
Example 1:
A mixture of 1 g of Nt chlorobenzoyl hydrochloride)
N '- (p-methoxyphenyl) hydrazine, 0.85 g of p-methylbenzyl levulate and 6 ml of glacial acetic acid, is reacted at 80 ° C for 3 h. When the reaction is complete, the solvent is removed. of the mixture by distillation under reduced pressure, leaving a residue. This residue is added with ice-water, then extracted with ether. The ethereal extract is washed with 5% sodium bicarbonate and with water, The ether is then distilled off and the residue is passed through a column of silica gel, the adsorbate is then eluted with ether.
The first effluent is concentrated and gives, by cooling to room temperature, 1.32 g of (p-chlorobenzoyl) -1 methyl-2-methoxy-5-indolyl-3 p-methylbenzyl acetate, in the form of colorless needles, melting at 1190. -1200C.
Mass spectrum: parent ion 461 m / e.
Example 2:
A mixture of 1 g of N '- (p-chlorobenzoyl) hydrochloride
N '(p-methoxyphenyl) hydrazine, 0.93 g of p-chlorobenzyl levulate and 6 ml of glacial acetic acid, is reacted at 80 ° C for 3 h. When the reaction is complete, the solvent is removed. by distillation under reduced pressure, and to the residue is added ice-water; the whole is extracted with ether. The ethereal extract is washed with a 5% solution of sodium bicarbonate and water. , then is dehydrated.
The ether is removed by evaporation and the residue is recrystallized from a solvent mixture of ether and diisopropyl ether, to give 1.35 g of (p-chlorobenzoyl) -1 methyl-2-methoxy-5 indolyl -3 p-chlorobenzyl acetate, in the form of colorless needles, melting at 113 "-114" C.
Mass spectrum: parent ion 481 m / e.