DE3235850A1

DE3235850A1 - NEW INDOLESSIC ACID ESTER DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

Info

Publication number: DE3235850A1
Application number: DE19823235850
Authority: DE
Inventors: Kazuo Narashino Chiba Isomae; Tsukasa Yachiyo Chiba Kuwamura; Kinichi Abiko Chiba Mogi; Yoichiro Chiba Chiba Ogawa; Susumu Chiba Chiba Sato
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1982-02-02
Filing date: 1982-09-28
Publication date: 1983-08-11
Also published as: CH649532A5; IT1149095B; CA1187488A; IT8249205A0; FR2520739B1; FR2520739A1; GB2125786B; GB2125786A

Description

1A-40341A-4034

SS PHARMACEUTICAL CO., LTD Tokyo, JapanSS PHARMACEUTICAL CO., LTD Tokyo, Japan

Neue Indolessigsäureesterderivate und Verfahren zurNew indole acetic acid ester derivatives and processes for

Herstellung derselbenManufacture of the same

Die Erfindung betrifft Indolessigsäureesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als nichtsteroide, entzündungshemmende Anaigetika zur Behandlung von Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Lumbago, Myodynie und rheumatischen Erkrankungen.The invention relates to indole acetic acid ester derivatives, processes for their preparation and their use as nonsteroidal, anti-inflammatory anaigetics used to treat headache, toothache, lumbago, and myodynia rheumatic diseases.

Das Arzneimittel Indomethacin ist in weitem Umfang als nicht-steroides, entzündungshemmendes Analgetikum zur Behandlung von Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Lumbago, Myodynie und rheumatischen Erkrankungen eingesetzt worden.The drug indomethacin is widely considered to be non-steroidal, anti-inflammatory analgesic for the treatment of headache, toothache, lumbago, Myodynia and rheumatic diseases have been used.

Es ist jedoch bekannt, daß bei oraler Verabreichung vonHowever, it is known that when administered orally of

Indomethacin Krankheitseffekte, wie beispielsweise gastroenteritische Beschwerden zusammen mit dem Auftreten von Magengeschwüren verursacht werden. Das heißt, nachteilige Symptome, wie beispielsweise Völlegefühl und Hämorrhagie des Magens können mehr oder weniger induziert werden, und zwar nicht nur dann, wenn wie bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen,eine Langzeitverabreichung erforderlich ist, sondern auch in Fällen von Kurzzeitverabreichung. Die Art und Menge der Verabreichung ist daher· Beschränkungen unterworfen.Indomethacin disease effects such as gastroenteritic Discomfort is caused along with the appearance of gastric ulcers. That is, adverse Symptoms such as bloating and hemorrhage of the stomach can be induced to a greater or lesser extent, and not only if, as in the treatment of rheumatic diseases, long-term administration is required, but also in cases of short-term administration. The type and amount of administration are therefore subject to restrictions.

Von den Erfindern wurden Untersuchungen angestellt, um die schädlichen Effekte des Indomethacins zu verringern. Dabei wurde festgestellt, daß ein Indolessigsäureesterderivat, welches durch Umsetzung einer Butandiolverbindung mit Indomethacin erhalten wurde, eine ähnliche entzündungshemmende und analgetische Wirkung wie Indomethacin aufweist, die schädlichen Effekte jedoch im Vergleich zu Indomethacin in starkem Maße reduziert sind.Investigations have been made by the inventors in order to reduce the harmful effects of indomethacin. Included it was found that an indole acetic acid ester derivative obtained by reacting a butanediol compound with indomethacin has anti-inflammatory and analgesic effects similar to indomethacin, which harmful effects are however greatly reduced in comparison to indomethacin.

Es ist folglich Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Indolessigsäureesterderivat zu schaffen, welches als nicht-steroides entzündungshemmendes Analgetikum brauchbar ist. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Indolessigsäureesterderivats des oben erwähnten Typs zu schaffen.It is therefore an object of the present invention to provide a new indole acetic acid ester derivative, which as non-steroidal anti-inflammatory analgesic is useful. It is also an object of the invention to provide a method for To provide a new indole acetic ester derivative of the type mentioned above.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Bereitstellung eines Indolessigsäureesterderivats der folgenden Formel (I)According to the invention, this object is achieved by providing an indole acetic ester derivative represented by the following formula (I)

^CH3° ^CH 3 °

^CHCH

CH-ORCHOIR

(I)(I)

wobei R für ein Wasserstoffatom steht oder für -CORwhere R stands for a hydrogen atom or for -COR

₁, ₁ ,

wobei R₁ eine Alkylgruppe, eine Alkylengruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe, substituiert mit einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Formylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Acyloxygruppe, einer Alkoxycarbony!gruppe oder einer Alkylendioxygruppe, bedeutet/ oder für -COAR₂, wobei A eine C₁ . Alkylengruppe, eine C._. Alkylenoxygruppe oder eine Propenylengruppe bedeutet und R₂ eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, substituiert mit einem Halogenatom,einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Formylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Alcyloxygruppe, einer Alkoxvcarbonylgruppe oder einer Alkylendioxygruppe, bedeutet/ oder fürwhere R _{1 is} an alkyl group, an alkylene group or an unsubstituted or substituted phenyl group substituted by a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, a formyl group, a hydroxyl group, an acyloxy group, an alkoxycarbony group or an alkylenedioxy group / or for -COAR ₂ , where A is a C ₁ . Alkylene group, a C._. Alkyleneoxy group or a propenylene group and R ₂ an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group substituted by a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, a formyl group, a hydroxyl group, an alcyloxy group, an alkoxycarbonyl group or an alkylenedioxy group means / or for

I II I

CO - C = C - R₅ CO - C = C - R ₅

wobei R₃ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R. ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und R eine unsubsti-where R _{3 is} a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group or a phenyl group, R. is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group and R is an unsubstituted

ΛΟΛΟ

tuierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, substituiert mit einer niederen Alkylgruppe/ einer niederen Alkyloxygruppe, einer Acyloxygruppe oder einem Halogenatom, bedeutet. Die erfindungsgemäße Aufgabe wird außerdem gelöst durch das Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindung, welches.die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder deren reaktivem Derivatsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group substituted with a lower alkyl group / a lower Alkyloxy group, an acyloxy group or a halogen atom, means. The object of the invention is also achieved by the process for producing the above compound, which.die implementation of a compound of the general formula (II) or its reactive derivative

CH₃O ^ CH₂COOHCH ₃ O ^ CH ₂ COOH

(II) C=O(II) C = O

mit 2,3-Butandiol der Formel (TII) CH-,-CH-CH-CH₃ with 2,3-butanediol of the formula (TII) CH -, - CH-CH-CH ₃

³II ³ II

OH OHOH OH

umfaßt, sowie die Verwendung der Verbindungen als entzündungshemmendes Analgetikum zur Bekämpfung von Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Lumbago, Myodynie und rheumatischen Erkrankungen, ohne die schädlichen gastroenteritischen Nebeneffekte, welche die Verwendung des bekannten Indomethacins begleiten.as well as the use of the compounds as an anti-inflammatory Analgesic to fight headache, toothache, lumbago, myodynia and rheumatic Diseases without the harmful gastroenteritic side effects of the use of the well-known indomethacin accompany.

Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann nach ir-The compound (I) of the present invention can according to ir-

λαλα

-S--S-

gendeinem der folgenden Verfahren unter Anwendung bekannter Veresterungsreaktionen hergestellt werden.using any of the following methods using known ones Esterification reactions are produced.

(1) Indomethacin (II) oder dessen reaktive Derivate werden mit 2,3-Butandiol (III) umgesetzt um Indolessigsäureester (Ia) gemäß dem folgenden Reaktionsschema zu erhalten:(1) Indomethacin (II) or its reactive derivatives reacted with 2,3-butanediol (III) to form indole acetic acid ester (Ia) according to the following reaction scheme:

CH₀COOH"CH ₀ COOH "

(ID(ID

CH₁₅CHCHCH-,CH ₁₅ CHCHCH-,

³I I ³ ³ II ³

OHOHOH OH

(III)(III)

CH₃OCH ₃ O

/CH₂COOCH/ CH ₂ COOCH

C=OC = O

CHOH CH.,CHOH CH.,

ClCl

(Ia)(Ia)

(2) Die Indolessigsäureester (Ia) werden anschließend mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktivem Derivat(2) The indole acetic acid esters (Ia) are then treated with a carboxylic acid of the general formula (IV) or its reactive derivative

R_cC00HR _c C00H

(IV)(IV)

umgesetzt, wobei R_g eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe,implemented, where R _{g is} an alkyl group, an alkenyl group,

-β --β -

eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, substituiert mit einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Formylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Acyloxygruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe oder einer Alkylendioxygruppe, bedeutet; oder eine -A-R^-Gruppe bedeutet, in der A für eine C._₄-Alkylengruppe,eine C-.-Alkylenoxygruppe oder eine Propenylengruppe steht und R- eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, substituiert mit einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Formylgruppe, einer Hydroxygruppe einer Alcyloxygruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe oder einer Alkylendioxygruppe, bedeutet; oder eine R-. R,-Gruppe bedeutet, in der R-,represents an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, a formyl group, a hydroxy group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyl group or an alkylenedioxy group; or a -AR ^ group in which A is a C._ ₄ -alkylene group, a C -.- alkyleneoxy group or a propenylene group and R- is an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group substituted by a halogen atom, a lower alkyl group represents a lower alkoxy group, a nitro group, a formyl group, a hydroxy group, an alcyloxy group, an alkoxycarbonyl group or an alkylenedioxy group; or an R-. R, group means, in the R-,

-C = C - R₅ -C = C-R ₅

für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht, R, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und R₁. eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, substituiert mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkyloxygruppe einer Acyloxygruppe oder einem Halogenatom, bedeutet, wobei die Indolessigsäureesterderxvate (Ib) erhalten werden:represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group or a phenyl group, R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group and R ₁ . an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group substituted with a lower alkyl group, a lower alkyloxy group, an acyloxy group or a halogen atom, the indole acetic ester derivatives (Ib) being obtained:

KbKb

CH-CH-

1 "1 "

CH₂COOCHCH ₂ COOCH

CH-OH I CH₃ CH-OH I CH ₃

(la)(la)

+ R₆COOH (IV)+ R ₆ COOH (IV)

(Ib)(Ib)

wobei Rg für die R^-Gruppe, die -AR₂~Gruppe oder die R_ R. - Gruppe gemäß obiger Definition steht.where Rg stands for the R ^ group, the -AR ₂ ~ group or the R_R group as defined above.

- C = C - R- C = C - R

(3) 2,3-Butandiolmonoesterderivate der allgemeinen Formel (V)(3) 2,3-butanediol monoester derivatives of the general formula (V)

CHo-CH-CH-CHCHo-CH-CH-CH

OH OCOROH OCOR

(V)(V)

wobei Rg die oben angegebene Bedeutung hat, werden mit Indomethacin (II) oder dessen reaktivem Derivat umgesetzt, um Indolessigsäureesterderivate (Ib) zu erhalten:where Rg has the meaning given above, are with Indomethacin (II) or its reactive derivative reacted to obtain indole acetic acid ester derivatives (Ib):

CHtCH-CH-CH₃ CHtCH-CH-CH ₃

³I! ³ I!

OH OCOR₆ (V)OH OCOR ₆ (V)

.CH₂COOH.CH ₂ COOH

(ID(ID

CH,CH,

CH .,COOCHCH., COOCH

² I ² I.

CH₃ CHOCOR₆ CH,CH ₃ CHOCOR ₆ CH,

(Ib)(Ib)

wobei Rg die oben angegebene Bedeutung hat.where Rg has the meaning given above.

Bei diesen Verfahren handelt es sich bei den reaktiven Derivaten des Indomethacins (II) und der Carbonsäure (IV) um Säurehalogenide, Säureanhydride und Anhydride von gemischten Säuren. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt, wobei als derartige Mittel tertiäre Amine in Frage kommen, welche Pyridin, Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen einschließen? sowie Alkalicarbonate,Alkalihydroxide, Alkalihydride und dergleichen.These processes are the reactive derivatives of indomethacin (II) and carboxylic acid (IV) to acid halides, acid anhydrides and anhydrides of mixed acids. The implementation is preferably carried out in Carried out in the presence of acid-binding agents, tertiary amines as such agents come, which pyridine, trimethylamine, triethylamine and include the like? as well as alkali carbonates, alkali hydroxides, alkali hydrides and the like.

Die Umsetzung wird außerdem vorzugsweise in zweckentsprechenden Lösungsmitteln durchgeführt. Bei den Reaktionslösungsmitteln sollte es sich vorzugsweise um solche handeln, die an der. Umsetzung nicht teilnehmen. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran,The reaction is also preferably carried out in appropriate solvents. The reaction solvents should preferably be those those at the. Implementation does not participate. Suitable solvents include, for example, ether, tetrahydrofuran,

Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan und dergleichen.Benzene, toluene, chloroform, dichloromethane and the like.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert, ohne daß dadurch irgendeine Beschränkung beabsichtigt ist.The invention is explained in more detail below with the aid of examples, without this being in any way restrictive is intended.

Example 1 Synthesis of Compound 1

17,9 g Indomethacin werden in 200 ml Benzol suspendiert. Dazu gibt man 20 ml Thionylchlorid. Anschließend wird 5 h bei 60-70 C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid und Benzol unter verringertem Druck abdestilliert. Man erhält hellgelbe Kristalle des Säurechlorids von Indomethacin.17.9 g of indomethacin are suspended in 200 ml of benzene. 20 ml of thionyl chloride are added to this. The mixture is then stirred at 60-70 ° C. for 5 h. After completion of the implementation excess thionyl chloride and benzene are distilled off under reduced pressure. Light yellow crystals are obtained of the acid chloride of indomethacin.

Das Säurechlorid wird in 80 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und portionsweise in eine gerührte Lösung von 4,5 g 2,3-Butandiol, 10 ml Pyridin und 150 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst, mit Wasser, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 15,5 g (Ausbeute 72,1%) der in Tabelle 1 angegebenen Verbindung 1 in Form von hellgelben Kristallen. Schmelzpunkt 106 - 108° C.The acid chloride is dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran and added in portions to a stirred solution of 4.5 g 2,3-butanediol, 10 ml of pyridine and 150 ml of tetrahydrofuran were added dropwise. When the addition is complete, the mixture becomes Stirred for 4 hours at room temperature and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform, with water, with 10% hydrochloric acid and with water in this Washed sequence, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform is distilled off and the residue is purified by column chromatography (silica gel). 15.5 g (yield 72.1%) of the in Table 1 indicated compound 1 in the form of light yellow crystals. Melting point 106 - 108 ° C.

Example 2 Synthesis of Compound 3

2,15 g der Verbindung 1 werden in 15 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Dazu wird 1 ml Pyridin gegeben. Anschließend2.15 g of compound 1 are dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran dissolved. 1 ml of pyridine is added to this. Afterward

Al»Al »

vtf -vtf -

werden 10 ml einer Ätherlösung von 0,78 g Enanthsäurechlorid unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt und anschließend 4 h bei Zimmertemperatur. Daraufhin wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst» Es wird mit Wasser, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt» Man erhält 2,25 g (Ausb 83 %) einer gelben Flüssigkeit, die in Tabelle 1 als Verbindung 3 bezeichnet ist.10 ml of an ethereal solution of 0.78 g of enanthic acid chloride added dropwise with stirring and ice cooling. The mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and then 4 h at room temperature. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in chloroform »It is mixed with water, with 10% hydrochloric acid, with water, washed with saturated sodium bicarbonate solution and with water in that order and over anhydrous magnesium sulfate dried. The chloroform is distilled off under reduced pressure and the residue is subjected to column chromatography (Silica gel) purified »2.25 g (yield 83%) of a yellow liquid are obtained, which is listed in Table 1 as a compound 3 is designated.

Beispiel example 3_f 3 _f Synthese der Verbindung 20Synthesis of compound 20

4,5 g 2,3-Butandiol werden in 60 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und anschließend mit 5 ml Pyridin vermischt. Dazu werden 30 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 9,5 g a-Cyanozimtsäurechlorid unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt und anschliessend 4 h bei Zimmertemperatur. Daraufhin wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst. Die Chloroformphase wird mit Wasser, mit 1'0%iger Chlorwasserstoff säure, mit Wasser, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 5,86 g (Ausbeute 48%) eines hellgelben flüssigen Monoesterprodukts. 4.5 g of 2,3-butanediol are dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran and then mixed with 5 ml of pyridine. To this end, 30 ml of a tetrahydrofuran solution of 9.5 g of α-cyano cinnamon acid chloride are added added dropwise with stirring and ice cooling. The mixture is stirred at the same temperature for 30 min and then 4 h at room temperature. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in chloroform. The chloroform phase is with water, with 1'0% hydrochloric acid with Water, washed with saturated sodium bicarbonate solution and with water in that order and over anhydrous Dried magnesium sulfate. The chloroform is reduced under Pressure is distilled off and the residue is purified by column chromatography (silica gel). You get 5.86 g (48% yield) of a light yellow liquid monoester product.

2,45 g dieses Monoesterprodukts werden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 2 ml Pyridin vermischt. Dazu werden 20 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 3,76 g des Säurechlorids von Indomethacin unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt und anschließend 4 h bei Zimmertemperatur. Daraufhin wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst, mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 4,15 g (Ausbeute 71%) der in Tabelle 1 angegebenen Verbindung 20 als gelbe Flüssigkeit.2.45 g of this monoester product are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran dissolved and mixed with 2 ml of pyridine. For this purpose, 20 ml of a tetrahydrofuran solution of 3.76 g of des Acid chloride of indomethacin was added dropwise with stirring and ice cooling. The mixture is at the same temperature Stirred for 30 minutes and then for 4 hours at room temperature. Then the solvent is under reduced pressure distilled off and the residue is dissolved in chloroform, washed with water, 10% hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and water in that order and washed over anhydrous magnesium sulfate dried. The chloroform is distilled off under reduced pressure and the residue is subjected to column chromatography (Silica gel) purified. 4.15 g (yield 71%) of the compound 20 given in Table 1 are obtained as a yellow one Liquid.

Example 4

Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1, 2 oder 3 wurden verschiedene Verbindungen erhalten, die in der
Tabelle 1 angegeben sind. Die in den Beispielen 1 bis 3 erhaltenen Verbindungen sind ebenfalls in der Tabelle 1 angegeben.In the same manner as in Examples 1, 2 or 3, various compounds were obtained which are disclosed in FIG
Table 1 are given. The compounds obtained in Examples 1 to 3 are also given in Table 1.

TABLE 1

Verb.
Nr₁ _
ιVerb.
No. ₁ _
ι R in der
_Formel I .
H R in the
_Formula I.
H NMR («ppm 1 CDCt₃)NMR («ppm 1 CDCt ₃ ) 65(s . 2H)65 (see 2H) l(nt.l (nt. 63(963 (9 2H)2H) Schmelzp.od
Eigenschaft«Melting point or
Characteristic" l.i (d . 3H) , 1.2(d . 2H) I .9(b . a . IH) 2. 35 (a . 3H) 3. 3*4.0 (m . IH) , 3.l.i (d. 3H), 1.2 (d. 2H) I .9 (b. a. IH) 2. 35 (a. 3H) 3. 3 * 4.0 (m. IH), 3. . d . 4H). d. 4H) 4H)4H) Fp. 106 * lOB'CM.p. 106 * lOB'C COlClI.) .III.COlClI.) .III. 3.B(a. 3H) 4.4*5.O(ra. IH) 6.6(d. d. IH) 6.8(d. IH) 6.9(d. IH) 7.5(d3.B (a. 3H) 4.4 * 5.O (ra. IH) 6.6 (d. D. IH) 6.8 (d. IH) 6.9 (d. IH) 7.5 (d. IH) 3H)3H) . 3H) 4.6*5.1 (m. 3H) 4.6 * 5.1 (m . 2H). 2H) . 2H). 2H) hellgelbelight yellow 0.9<t.3H) I .0->Ί.Bim . 12H) 2.0(t. 2Hl 2.3(a.3H) 3.5(a.2H) 3.7S(s.0.9 <t.3H) I .0-> Ί.Bim. 12H) 2.0 (t. 2Hl 2.3 (a.3H) 3.5 (a.2H) 3.7S (s. Flüssigkeitliquid 1...(CII₂I₅CH₃ 1 ... (CII ₂ I ₅ CH ₃ 4.6*5. Hm . 2H) 6.5(d . d . IH) 6.75(d . IH) 6.8(d. IH) 7.5(d . d . 4H)4.6 * 5. Hm 2H) 6.5 (d. D. IH) 6.75 (d. IH) 6.8 (d. IH) 7.5 (d. D. 4H) . 3H). 3H) (s . 311) 3(p. 311) 3 . 3H). 3H) 211)211) ΊΊ 44th CO,,,,,»,CO ,,,,, », 0.9(t. 3H) 1.0M.9(m. 14H) 2.lit. 2H) 2.35(«. 3H) 3.65(a. 2H) 3.8(a0.9 (t. 3H) 1.0M.9 (m. 14H) 2.lit. 2H) 2.35 («. 3H) 3.65 (a. 2H) 3.8 (a .51 (d . ,d ..51 (d., D. IH) 7.53(d . dIH) 7.53 (i.e. M
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, © 55 CO(CII₂I₇CH₃ CO (CII ₂ I ₇ CH ₃ 4.7*S.2(m . 2H) 6.6(d . d . IH) 6.85(d . IH) 6.95(d . IH) 7.5(d . d . 4H)4.7 * p.2 (m. 2H) 6.6 (d. D. IH) 6.85 (d. IH) 6.95 (d. IH) 7.5 (d. D. 4H) 3H)3H) 4.6*5. 3 (in4.6 * 5. 3 (in 0.9(t. 3H) l.0*l.9(m. 16H) 2. Ht . 2H) 2.35(a. 3H) 3.6(a. 2H) 3.8(s0.9 (t. 3H) 1.0 * l.9 (m. 16H) 2nd Ht. 2H) 2.35 (a. 3H) 3.6 (a. 2H) 3.8 (s MM. COiCH₂J₈CH₃ COiCH ₂ J ₈ CH ₃ 4.7*5.2(m . 2H) 6.6(d . d . IH) 6.8(d . IH) 6.9(d . IH) 7.5(d . d .4H)4.7 * 5.2 (m. 2H) 6.6 (d. D. IH) 6.8 (d. IH) 6.9 (d. IH) 7.5 (d. D. 4H) . 3H). 3H) 0.7*1.Hm. 3H) l.0*l.7(m. 16H) l.8*2.4(m. 2H) 2.36(8. 3H) 3.64(8. 2H) 3.02(s0.7 * 1.Hm. 3H) l.0 * l.7 (m. 16H) l.8 * 2.4 (m. 2H) 2.36 (8. 3H) 3.64 (8. 2H) 3.02 (s 4.6*4.6 * '·'· 77th CO(CH₂I₉CH₃ CO (CH ₂ I ₉ CH ₃ 0.9(t. 3H) 1.0*l.9(m. IBH) 2.1 (t . 2H) 2.35(a. 3H) 3.6(a. 2H) 3.75(a0.9 (t. 3H) 1.0 * l.9 (m. IBH) 2.1 (t. 2H) 2.35 (a. 3H) 3.6 (a. 2H) 3.75 (a 5. 3 (in . 2») 5.66 (d . IH) 6.6 2 (d . d . IH) 6.8(d . ltt) 6.9(d . IH) 6.95(d .5. 3 (in. 2 ») 5.66 (d. IH) 6.6 2 (d. D. IH) 6.8 (d. Ltt) 6.9 (d. IH) 6.95 (d. IH) 4H)4H) 4.6*5. 2(m . 2H) 6.55(d . d . IH) 6.0(d . IH) 6.9(d . IH) 7.5(d . d . 4H)4.6 * 5. 2 (m. 2H) 6.55 (d. D. IH) 6.0 (d. IH) 6.9 (d. IH) 7.5 (d. D. 4H) 3H) 4.6*53H) 4.6 * 5 COCH CH CH-CHCOCH CH CH-CH 0.9(t . 3H) 1 .0^1.8 (m . 20H) 2. Ht . 2H) 2.3(s . 3H) 3.5 (a . 2H) 3.7 (a .0.9 (t. 3H) 1 .0 ^ 1.8 (m. 20H) 2. Ht. 2H) 2.3 (see 3H) 3.5 (a. 2H) 3.7 (a. ■·■ · J"³ J " ³
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Example 5 Synthesis of Compound 27

17,9 g (0,05 Mol) Indomethacin werden in 200 ml Benzol suspendiert und anschließend mit 20 ml Thionylchlorid vermischt. Das Ganze wird nachfolgend 5 h bei 60 - 70° C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid und Benzol unter verringertem Druck abdestilliert. Man erhält das Säurechlorid von Indomethacin in Form hellgelber Kristalle.17.9 g (0.05 mol) of indomethacin are dissolved in 200 ml of benzene suspended and then mixed with 20 ml of thionyl chloride. The whole thing is then 5 hours at 60-70 ° C touched. After the completion of the reaction, excess thionyl chloride and benzene are distilled off under reduced pressure. The acid chloride of indomethacin is obtained in the form of light yellow crystals.

Dieses Säurechlorid wird in 80 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und portionsweise in eine gerührte Lösung von 4,5 g 2,3-Butandiol, 10 ml Pyridin und T50 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird das Gemisch bei Zimmertemperatur 4 h gerührt und anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst, mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 15,5 g (Ausbeute 72,1%) des Monoesterprodukts als hellgelbe Kristalle.This acid chloride is dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran and added in portions to a stirred solution of 4.5 g of 2,3-butanediol, 10 ml of pyridine and 50 ml of tetrahydrofuran were added dropwise. After the end of the dropwise addition, the mixture is stirred at room temperature for 4 hours and then becomes the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform, with water, 10% hydrochloric acid and water in washed in that order and over anhydrous magnesium sulfate dried. The chloroform is distilled off and the residue is purified by column chromatography (silica gel) cleaned. 15.5 g (72.1% yield) of the monoester product are obtained as light yellow crystals.

8,6 g (0,02 Mol) dieses Monoesterprodukts werden in 60 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und anschließend mit 4 ml Pyridin vermischt. Dazu werden 40 ml einer Ätherlösung von 3,25 g (0/21 Mol) p-Tbluolsäurechlorid unter Rühren und Eiskühlung getropft. Anschließend wird 30 min bei der gleichen Temperatur und daraufhin 4 h bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser8.6 g (0.02 mol) of this monoester product are in 60 ml Dissolved tetrahydrofuran and then mixed with 4 ml of pyridine. For this purpose 40 ml of an ethereal solution of 3.25 g (0/21 mol) p-tbluene acid chloride with stirring and ice-cooling dripped. The mixture is then stirred for 30 minutes at the same temperature and then for 4 hours at room temperature The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform solution is mixed with water, 10% hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and water in this

Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man. erhält 7,2 g (Ausbeute 73%) der in Tabelle 2 angegebenen Verbindung 27, und zwar in Form einer gelben Flüssigkeit..Washed sequence and dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform is under reduced pressure distilled off and the residue is purified by column chromatography (silica gel). Man. receives 7.2 g (yield 73%) of the compound 27 given in Table 2, in the form of a yellow liquid ..

Example 6 Synthesis of Compound 41

" / -Ml. I -"/ -Ml. I -

4,5 g (0,05 Mol) 2,3-Butandiol werden in 60 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 5 ml Pyridin vermischt* Dazu werden 9,3 g (0,05 Mol) a-Methylphenoxyessigsäurechlorid unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Anschließend wird bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt und daraufhin 4 h bei Zimmertemperatur. Das Lösungsmittel wird unter verringerte] Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst. Die Chloroformphase wird mit Wasser, 10biger Chlorwasserstoff säure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 6,3 g (Ausbeute 53%) des Monoesterprodukts als hellgelbe Flüssigkeit. 4.5 g (0.05 mol) of 2,3-butanediol are dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran dissolved and mixed with 5 ml of pyridine * 9.3 g (0.05 mol) of a-methylphenoxyacetic acid chloride are added to this Stirring and ice cooling were added dropwise. The mixture is then stirred at the same temperature for 30 minutes and then for 4 hours at room temperature. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in chloroform. The chloroform phase is mixed with water and 10% hydrogen chloride acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and water in this order and washed dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography. 6.3 g (yield 53%) of the monoester product are obtained as a pale yellow liquid.

2,38 g (0,01 Mol) diesesMonoesterprodukts werden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 2 ml Pyridin vermischt. Dazu werden 20 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 3,76 g (0,01 MoI) des Säurechlorids von Indomethacin getropft. Anschließend wird bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt und daraufhin 4 h bei Zimmertemperatur. Das Lösungsmittel wird nachfolgend unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst. Es wird mit2.38 g (0.01 mole) of this monoester product are added in 30 ml Dissolved tetrahydrofuran and mixed with 2 ml of pyridine. To this end, 20 ml of a tetrahydrofuran solution of 3.76 g (0.01 mol) of the acid chloride of indomethacin was added dropwise. Afterward is stirred at the same temperature for 30 minutes and then for 4 hours at room temperature. The solvent is subsequently distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in chloroform. It will be with

- vr - - vr -

Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 4,16 g (Ausbeute 72%) der in Tabelle 2 angegebenen Verbindung 41, und zwar in Form einer gelben Flüssigkeit.Water, 10% hydrochloric acid, water, saturated Sodium bicarbonate solution and water were washed in that order and dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography (silica gel) cleaned. 4.16 g (72% yield) of compound 41 shown in Table 2 are obtained, specifically in the form a yellow liquid.

Example 7

Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5 oder 6 wurden verschiedene Verbindungen hergestellt, welche in der Tabelle 2 zusammengestellt sind. Die in den Beispielen 5 und 6 erhaltenen Verbindungen sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt. In the same manner as in Examples 5 or 6, various compounds were prepared, which are shown in the table 2 are compiled. The compounds obtained in Examples 5 and 6 are also listed in the table.

TABLE 2

Verb:
Nr.Verb:
No. R~Tn ~3ef
Formel IR ~ Tn ~ 3ef
Formula I. Eigen
schaftenOwn
societies 1 .0M .5(m . 6H)1 .0M .5 (m. 6H) titi 2.27(β2.27 (β 2.26(a2.26 (a H FH F Äppm (CDCl₃)Äppm (CDCl ₃ ) 9H)9H) 3H)3H) 2.32(8 . 3H) 3.6(8 . 2H)2.32 (8. 3H) 3.6 (8. 2H) 4.9^54.9 ^ 5 .4 (in.4 (in . 2H). 2H) .8(3.8 (3 2H)2H) 4Cn4Cn 2H) 32H) 3 6.55(d . d6.55 (d. D . IH) 6.8(d . IH) 6.9. IH) 6.8 (d. IH) 6.9 4.9^-5.4(111 . 2H)4.9 ^ -5.4 (111.2H) 2525th »ο»Ο Gelbe vis
kose Flüs-
siakeitYellow vis
kose rivers
siakeit (d . IH) 7.1^8.(d. IH) 7.1 ^ 8. 0(m. 911)0 (m. 911) 9(d , IH)9 (d, IH) 3H)3H) 3.6(8 . 2H) 3.74 (8 . 3H)3.6 (8. 2H) 3.74 (8. 3H) (d. 2H) 7.45(d . d . 4H) 7(d. 2H) 7.45 (d. d. 4H) 7 (B .(B. 2626th CO-/~V^ct CO- / ~ V ^ct nn 1 .0M . 5(m . 6H)1 .0M. 5 (m. 6H) 2.3(8 .2.3 (8. I .2(d .I .2 (d. 3H)3H) 3H)3H) .9-vS..9-vS. 4 (in4 (in 2H)2H) 3.763.76 (in .(in . 4.9-v-4.9-v- 6.55(d . d .6.55 (d. D. IH) 6.75(d . IH)IH) 6.75 (d. IH) 6.41-7,1 (in . 3H)6.41-7.1 (in. 3H) 2727 «1"1 6.9(d . IH) 7,2(d . 2H)6.9 (d. IH) 7.2 (d. 2H) 3H)3H) 3.6(8 . 2H) 3.76(8 . 3H) 43.6 (8, 2H) 3.76 (8, 3H) 4 3H)3H) 2020th ^ /CH
co-f^-cn^ ³
^CH3 ^ / CH
co-f ^ -cn ^ ³
^CH 3 IlIl I .IM .5(n> . 6H)I .IM .5 (n>. 6H) 7.5(d . d . 4H) 7.7(d . 2H)7.5 (d. 4H) 7.7 (d. 2H) 3H)3H) 3H)3H) 3.76(8 . 3H) 4.3.76 (8, 3H) 4. S(mS (m 3H) 43H) 4 9Ί5.4(m . 2H) 6.55(d . d . IH)9Ί5.4 (m. 2H) 6.55 (d. D. IH) 2H) 6.4-v.7.0(m . SH)2H) 6.4-v.7.0 (with SH) 2929 ···· 6.75(d . IH) 6.6.75 (d. IH) 6. 3H)3H) 6.4V7.O(.n .6.4V7.O (.n. .7(d.7 (d (s .(see 3030th ^co~C3~^ocH3 ^co ~ C3 ~ ^ocH 3 IlIl I .0M .5 (in . 6H)I .0M .5 (in. 6H) 7.17.1 2.3(s.2.3 (s. 2.3(a. 3H) 2. 5^3.2 (m . IH) 3.62.3 (a. 3H) 2.5 ^ 3.2 (m. IH) 3.6 3H) 33H) 3 .8(S . 3H).8 (p. 3H) 3.00(s . 3H)3.00 (see 3H) 3131 ,^-OCH, ^ - OCH
C0-/~C-DCH,C0- / ~ C-DCH, Fp. |55M57°C
Hellgelbe
Kristalle Mp | 55M57 ° C
Light yellow
Crystals 6. 5-X.7 .0 (m . 3H)6. 5-X.7 .0 (m. 3H) 6H)6H) BH)BRA) 3.78(8 .3.78 (8. 3232 ^C0"¹O"^N°2 ^C0 " ¹ O" ^N ° 2 Fp. l|8M20°C
Hellgelbe
Kristalle Mp. L / 8M20 ° C
Light yellow
Crystals I .0M .5 (in . 6h)I .0M .5 (in. 6h) 7.1^8.0(In .7.1 ^ 8.0 (In. 2.3(8.2.3 (8. 2.3(8 . 3H) 3.6(s . 2H) 32.3 (8, 3H) 3.6 (see 2H) 3 2H)2H) 5.4 (m . 2H)5.4 (m. 2H) Μ) 7.1-8.2 Μ) 7.1-8.2 JJJJ CO·/ VCHOCO · / VCHO Gelbe visYellow vis 7, 2^8.0 (in . 8H)7, 2 ^ 8.0 (in.8H) 1.32(81.32 (8 .BV,..BV ,. kose Flüs-kose rivers I .0M . 5(m . 6H)I .0M. 5 (m. 6H) 2.25(82.25 (8 3.55(3 . 2H) 3.7O(s . 3H)3.55 (3. 2H) 3.7O (s. 3H) 2H) 62H) 6 . 9^5.4 (m .. 9 ^ 5.4 (m. 3H) 7.21-8. 1 (in . 8H)3H) 7.21-8. 1 (in. 8H) 3434 CO ^Λ-ΟΗCO ^ Λ-ΟΗ IfIf 7.1^7.9(m . 6H)7.1 ^ 7.9 (m. 6H) 2.25(82.25 (8 9 (in . 6H)9 (in. 6H) 9V5.49V5.4 1. IM. 5 (in . 6H)1. IM. 5 (in. 6H) 3.55(8 . 2H) 3.7O(s . 3H)3.55 (8. 2H) 3.7O (s. 3H) 2H)2H) .83(8 . 3H).83 (8. 3H) s . IH) 6.4-U7.1s. IH) 6.4-U7.1 4.9-1-5.4 (in . 2H)4.9-1-5.4 (in. 2H) 2.22(82.22 (8 3H) 7.1^7.7(m . 6H)3H) 7.1 ^ 7.7 (m. 6H) .8-V-5..8-V-5. I .0M . 5(m . 6H)I .0M. 5 (m. 6H) 3.6(8 , 2H) 3.75(8 . 3H) 43.6 (8, 2H) 3.75 (8, 3H) 4 6.3^7.0(111 .6.3 ^ 7.0 (111. (ni . 8H)(ni. 8H) 1 . IM .6(in . 6H)1 . IM .6 (in. 6H) 3.6(a . 2H) 3.0(a . 3H) 4.3.6 (a. 2H) 3.0 (a. 3H) 4. .<S*7.0(».. <S * 7.0 (». 10.0(8 . IH)10.0 (8th IH) 1. IM. S (in . 6H)1. IM. S (in. 6H) 3.6(a . 2H) 3.8(8 . 3H) 43.6 (a. 2H) 3.8 (8. 3H) 4 5.**.2<b.5. **. 2 <b. (m . SH) 7 . 2V7.(with SH) 7. 2V7.

CO hO COCO hO CO

TABELLE 2 (Forts.)TABLE 2 (cont.)

R in der
Formel IR in the
Formula I. Eigen
schaftenOwn
societies " I"I.
66th .0M.0M .5(m..5 m. 91.191.1 6H)6H) 2.3(s .2.3 (s. NN 2.35(s2.35 (s 3H)3H) M RM R . d .. d. 2.21-2.2.21-2. «ppm (CDCt )«Ppm (CDCt) . 2H). 2H) 3.8(s. 3H) 4.9^5.5(m. 2H) 6.6(d. d. IH) 6. Ii5 (d . IH)3.8 (s. 3H) 4.9 ^ 5.5 (m. 2H) 6.6 (d. D. IH) 6. Ii5 (d. IH) Gelbe vis
kose Flüs
siqkextYellow vis
kose rivers
siqkext II. .95(d . IH.95 (d. IH 58 (<i58 (<i 7.7th 6H)6H) 6.85 (d6.85 (d 3.62(83.62 (8 . 3H). 3H) 6.9 (d .6.9 (d. . 2H). 2H) IH)IH) 7.9(d . 2H)7.9 (i.e. 2H) MM. 77th .0M.0M OM.OM. 6H)6H) 05(d . 2H) 705 (d. 2H) 7 2.35(a2.35 (a 3H)3H) 6(d. d6 (d. D IH)IH) 3.6(8 .3.6 (8. 4H)4H) 3.8(8, 3H) 3.96(8. 3H) 5.0^5.5(m. 2H) 6 . 5^7. 1 (m . 3H)3.8 (8, 3H) 3.96 (8. 3H) 5.0 ^ 5.5 (m. 2H) 6. 5 ^ 7. 1 (m. 3H) coH^o-'·=·coH ^ o- '= II. .2^8.2 ^ 8 55(d55 (d BH)BRA) 2.3(s .2.3 (s. 3.65(s3.65 (s 2H)2H) HH 77th .0M.0M 9M.9M. 6H)6H) . 3H). 3H) 3.8(8. 3H) 4.9^5.5 (m. 2H) 6.0(a. 2H) 6.5¹W. Km. 4H)3.8 (8. 3H) 4.9 ^ 5.5 (m. 2H) 6.0 (a. 2H) 6.5 ¹ W. Km. 4H) 0OCIl₂^J0OCIl ₂ ^ J 11 .2V7.2V7 5V?,5V ?, 6H)6H) 2.3(s .2.3 (s. 3.65(s3.65 (s 2H)2H) .0M.0M IM.IN THE. 6H)6H) 3.53(B. 2H) 3.8(8. 3H) 4.7V3.2(m. 2H) 6,4t7.1(m . 3H) 7.23.53 (B. 2H) 3.8 (8. 3H) 4.7V3.2 (m. 2H) 6.4t7.1 (m. 3H) 7.2 „" (b . B(b. B 26 (d26 (d 2.35(82.35 (8 3.42(83.42 (8 . 2H. 2H cocii o-^J)cocii o- ^ J) 00 .5(m ..5 m . 7.2-<-7.7(d .7.2 - <- 7.7 (d. d . 4H)d. 4H) 2H) 2.6-\O. 0 (m . 2H) 3.6(9. 2H) 3.75(e. 3H) 4.6^5.3 (m. 2H)2H) 2.6- \ O. 0 (m. 2H) 3.6 (9. 2H) 3.75 (e. 3H) 4.6 ^ 5.3 (m. 2H) CM₃ CM ₃ IlIl 66th 2 (in.2 (in. 6H)6H) . 3H). 3H) 6(m .6 (m. 7.13(b . β . 5H) 7.45(d. d . 4H)7.13 (b. Β. 5H) 7.45 (d. D. 4H) COCIIO-^)COCIIO- ^) MM. II. 5(m.5 m. IH)IH) . IH). IH) IH)IH) 3.8(8 . 3H) 4.38(3 . 2H) 4.7^5.3(m . 2H) 6.5^7.4(ιη . BH)3.8 (8. 3H) 4.38 (3. 2H) 4.7 ^ 5.3 (m. 2H) 6.5 ^ 7.4 (ιη. BH) CII-^CII- ^ 77th 9(m .9 (m. 6H)6H) . 3H). 3H) 2H)2H) COCi₂CIi cii-ς.;COCi ₂ CIi cii-ς .; HH 00 3(m .3 (m. 4H)4H) 3H) 3.60(m. 2H) 3.81(8. 3H) 4.73(q. IH) 4.7%5.3(m. 2H)3H) 3.60 (m. 2H) 3.81 (8. 3H) 4.73 (q. IH) 4.7% 5.3 (m. 2H) 66th . 5H). 5H) 6H)6H) 1 .4M .Θ(Π) .1 .4M .Θ (Π). 3H) 2.37(s .ι3H) 2.37 (see .ι 11 4 Im .4 in. BH)BRA) 7.55(d7.55 (d 4H)4H) 3.60(8. 2H) 3.80(a. 3H) 4.7^5.3 (m , 2H) 5.8^6. 5 (m . IH)3.60 (8, 2H) 3.80 (a. 3H) 4.7 ^ 5.3 (m, 2H) 5.8 ^ 6. 5 (with IH) 66th . d .. d. 6H)6H) 2.36(s2.36 (s 3.03(d3.03 (d 6.96 (d . IH) 7. 23 (b. s . 5H) 7.46(d. d . 4H)6.96 (d. IH) 7. 23 (b. S. 5H) 7.46 (d. D. 4H) 5(m .5 m . 6.66.6 (d.d.(d.d. 6.86(d.6.86 (d. . d.. d. 4 (m.4 (m. 4 On .4 On. 5(m .5 m . . IH). IH)

cn oo cncn oo cn

Wie bereits erwähnt,weisen die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung entzündungshemmende und ulcusinhibitive Wirkungen auf. Die diesbezüglichen Testergebnisse sind nachfolgend angegeben.As already mentioned, the compounds (I) of the present Invention anti-inflammatory and anti-ulcer Effects on. The related test results are below specified.

Pharmacological effect

Es werden mehrere Gruppen männliche Ratten vom Donryu-Stamm zur Verfügung gestellt, jede mit einem Gewicht von etwa 200 g. Jede Gruppe besteht aus sieben Ratten, Die Ratten werden 48 h fasten gelassen» Daraufhin werden die zu untersuchenden Verbindungen jeweils in einer 1%igen wäßrigen Natriumcarboxymethylcelluloselösung suspendiert und den Ratten oral verabreicht» 60 _mi_n nach der Verabreichung der Verbindung wird die räumliche Ausdehnung der Fußsohle jeder Ratte unter Verwendung eines Volumeters bestimmt* Anschliessend werden 0,1 ml einer T% Carrageen physiologischen Kochsalzlösung in die Fußsohle des rechten Hinterbeins subkutan injiziert. 3 h nach der Injektion wird der Grad des Ödems der Gruppen, denen die 1%ige Natriumcarboxymethylcellulose wäßrige Lösung verabreicht wurde mit der Kontrollgruppe verglichen, um eine ödeminhibierungsrate z.u ermitteln.Several groups of male Donryu strain rats are provided, each weighing approximately 200 g. Each group consists of seven rats The rats are 48 fast h allowed "Then to the test compounds in a 1% each of aqueous sodium carboxymethyl cellulose solution are suspended, and the rats were orally administered" 60 _m i _n after the administration of the compound is the spatial extent of The sole of the foot of each rat is determined using a volumeter. * Then 0.1 ml of a T% carrageenan physiological saline solution is injected subcutaneously into the sole of the foot of the right hind leg. 3 hours after the injection, the degree of edema of the groups to which the 1% sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution was administered is compared with the control group to determine an edema inhibition rate.

7 h nach der Injektion werden die untersuchten Ratten getötet und autopsiert, wobei der gesamte Magen entnommen wird» Der Inhibierungseffekt hinsichtlich der Schädigung des Magens wird als Koeffizient der Ulcusbildung ausgedrückt» Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 zusammengestellt.7 hours after the injection, the rats examined are killed and autopsied, with the entire stomach being removed » The inhibiting effect on gastric damage is expressed as the coefficient of ulcer formation » The results are shown in Table 3.

- 24 -- 24 -

TABLE 3

Verb. Nr.Verb. No.

Dosis (mg/kg)Dose (mg / kg)

Ödem-Inhib ierungsrate (1%)Edema inhibition rate (1%)

Koeffizient der UlcusbildungCoefficient of ulcer formation

11 1010 4040 1,51.5 33 5050 7575 5,45.4 1010 3737 2,22.2 55 5050 7777 3,83.8 1010 2626th 0,10.1 1313th 5050 6565 0,80.8 1010 3131 2,52.5 2727 5050 6767 4,84.8 3030th 5050 6868 1,61.6 3636 5050 7070 0,80.8 4141 5050 5252 3,23.2 Indo
metha
cinIndo
metha
cin 5050 6060 2,12.1 1010 5151 16,816.8 5050 7777 34,634.6

Aus Tabelle 3 wird deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen das Carrageen-Ödem hohe Inhibierungsraten aufweisen und andererseits die Ulcusbildung, die bei nichtsteroiden entzündungshemmenden analgetischen Substanzen als schädlicher Nebeneffekt auftritt, bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nur in einem sehr geringfügigen Ausmaß vorkommt. From Table 3 it is clear that the compounds according to the invention show high rates of inhibition against carrageenan edema and, on the other hand, ulcer formation, which occurs in non-steroidal ones anti-inflammatory analgesic substances occurs as a harmful side effect in the case of the invention Compounds occurs only to a very minor extent.

Claims

where R stands for a hydrogen atom or for -COR., where R is an alkyl group, an alkenyl group, an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group substituted by a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, a formyl group, a hydroxyl group , an acyloxy group, an alkoxycarbony group or an alkylenedioxy group; or for -CCAR «, where A is a C ₁ , alkylene group, a C, alkyleneoxy group or a propenylene group and R_ is an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group, substituted by a halogen atom, a lower alkyl group / a lower alkoxy group, denotes a nitro group, a formy group, a hydroxyl group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyl group or an alkylenedioxy group; or is R ^ R ₄ , where R-. a

-CO - C = C - R-

Denotes hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group or a phenyl group, R ₄ denotes a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group and R ₁ , an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an acyloxy group or a halogen atom.

2. indole acetic ester derivative according to claim 1, characterized in that R stands for hydrogen.

3. indole acetic ester derivative according to claim T, characterized in that ge · indicates that R has the meaning given.

indicates that R is -COR ₁ , where R _{1 is} the above

4. indole acetic acid ester derivative according to claim 1, characterized in that R is -COAR ₂ , where A and R _{2 have} the meanings given above.

5. Process for the preparation of an indole acetic acid ester of the formula (Ia)

(Ia)

characterized in that one uses a compound of the general formula (II) or its reactive derivative

CH ₂ COOH

(II)

with 2,3-butanediol of formula (III)

CHo-CH-CH-CH ₃

³ 1 I ³ 1 I.

OH OH

(III)

implements-

6. Process for the preparation of an indole acetic ester 'derivative of the general formula (Ib)

CHOCOR ₆

(Ib)

- 2-5 -

where Rg has the meaning given below, thereby characterized in that an indole acetic acid ester of the formula (Ia)

CH ₉ COOCH ! CH-OH (Ia)

1 CH ₃

with a carboxylic acid of the general formula (IV) or its reactive derivative

R ^ COOH (IV)

reacted, where R is an alkyl group, an alkenyl group, an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group substituted by a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, a formyl group, a hydroxyl group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyl group, or an alkylenedioxy group; or an -AR ^ group in which A stands for a C _1- alkyleneoxy group or a propenylene group and R _{2 is} an unsubstituted penyl group or a substituted phenyl group substituted by a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group , a formyl

3 ^ 35850

group / a hydroxy group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyl group or an alkylenedioxy group; or an R-. R. group means in the R-. for

- C = C - R ₅

represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group or a phenyl group, R _{4 represents} a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group and R ₁ - an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group substituted with a lower alkyl group, a lower one Alkyloxy group, an acyloxy group or a halogen atom.

7. Process for the preparation of an indoleacetic ester derivative of the general formula (Ib)

CH ₂ COOCH

CH-QCOR ₁ - (Ib)

I ⁶

CH ₃

where R has the meaning given in claim 6, characterized in that a 2,3-butanediol monoester derivative is used of the general formula (V)

-YI--YI-

where R _{fi has} the meaning given in claim 6, with a compound of the formula (II) or its reactive derivative

CH ₂ COOCH

(II)

implements.

8. Method of treating headache, toothache, Lumbago, myodynia, or rheumatic diseases, thereby characterized in that an effective amount of the indole acetic ester derivative according to claim 1 is administered orally.