CH649532A5

CH649532A5 - INDOLESSIC ACID ESTER DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF.

Info

Publication number: CH649532A5
Application number: CH6750/82A
Authority: CH
Inventors: Susumu Sato; Kinichi Mogi; Kazuo Isomae; Yoichiro Ogawa; Tsukasa Kuwamura
Original assignee: Ss Pharmaceutical Co
Priority date: 1982-02-02
Filing date: 1982-11-19
Publication date: 1985-05-31
Also published as: CA1187488A; FR2520739B1; IT1149095B; GB2125786A; FR2520739A1; IT8249205A0; DE3235850A1; GB2125786B

Description

Die Erfindung betrifft Indolessigsäureesterderivate, die beispielsweise geeignet sind als nichtSteroide, entzündungshemmende Analgetika zur Behandlung von Kopfschmerzen, The invention relates to indole acetic acid ester derivatives which are suitable, for example, as non-steroids, anti-inflammatory analgesics for the treatment of headaches,

Zahnschmerzen, Lumbago, Myodynie und rheumatischen Erkrankungen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen. Toothache, lumbago, myodynia and rheumatic diseases, as well as methods of making these new compounds.

Das Arzneimittel Indomethacin ist in weitem Umfang als s nicht-steroides, entzündungshemmendes Analgetikum zur Behandlung von Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Lumbago, Myodynie und rheumatischen Erkrankungen eingesetzt worden. Indomethacin has been widely used as a non-steroidal, anti-inflammatory analgesic for the treatment of headache, toothache, lumbago, myodynia and rheumatic diseases.

Es ist jedoch bekannt, dass bei oraler Verabreichung von io Indomethacin Krankheitseffekte, wie beispielsweise gastroenteritische Beschwerden zusammen mit dem Auftreten von Magengeschwüren verursacht werden. Das heisst, nachteilige Symptome, wie beispielsweise Völlegefühl und Hä-morrhagie des Magens können mehr oder weniger induziert 15 werden, und zwar nicht nur dann, wenn wie bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, eine Langzeitverabreichung erforderlich ist, sondern auch in Fällen von Kurzzeitverabreichung. Die Art und Menge der Verabreichung ist daher Beschränkungen unterworfen. However, it is known that when oral indomethacin is administered, disease effects such as gastroenteritic discomfort are caused together with the appearance of gastric ulcers. This means that disadvantageous symptoms, such as feeling of fullness and gastric hemorrhage, can be more or less induced, not only when long-term administration is required, as in the treatment of rheumatic diseases, but also in cases of short-term administration. The type and amount of administration is therefore subject to restrictions.

20 Es wurden nun Untersuchungen angestellt, um die schädlichen Effekte des Indomethacins zu verringern. Dabei wurde festgestellt, dass ein Indolessigsäureesterderivat, welches durch Umsetzung einer Butandiolverbindung mit Indomethacin erhalten wurde, eine ähnliche entzündungshem-25 mende und analgetische Wirkung wie Indomethacin aufweist, die schädlichen Effekte jedoch im Vergleich zu Indomethacin in starkem Masse reduziert sind. 20 Studies have now been carried out to reduce the harmful effects of indomethacin. It was found that an indole acetic ester derivative, which was obtained by reacting a butanediol compound with indomethacin, has a similar anti-inflammatory and analgesic effect as indomethacin, but the harmful effects are reduced to a great extent compared to indomethacin.

Es ist folglich Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Indolessigsäureesterderivat zu schaffen, welches als 30 nicht-steroides entzündungshemmendes Analgetikum brauchbar ist. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Indolessigsäureesterderi-vats des oben erwähnten Typs zu schaffen. It is therefore an object of the present invention to provide a new indole acetic ester derivative which is useful as a non-steroidal anti-inflammatory analgesic. It is also an object of the invention to provide a process for the preparation of a new indole acetic ester derivative of the type mentioned above.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss durch die im Pa-35 tentanspruch 1 definierten Indolessigsäureesterderivate der Formel (I) gelöst. According to the invention, this object is achieved by the indole acetic ester derivatives of the formula (I) defined in claim 35.

Die weitere Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen 5, 6 und 7 definierten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gelöst. 40 Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I eignen sich für die Verwendung als entzündungshemmende Analgetika zur Bekämpfung von Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Lumbago, Myodynie und rheumatischen Erkrankungen, ohne die schädlichen gastroenteritischen Ne-45 beneffekte, welche die Verwendung des bekannten Indome-thycins begleiten. The further object is achieved by the processes for the preparation of compounds of the formula I defined in patent claims 5, 6 and 7. The compounds of the formula I according to the invention are suitable for use as anti-inflammatory analgesics for combating headache, toothache, lumbago, myodynia and rheumatic diseases, without the harmful gastroenterical side effects which accompany the use of the known indome-thycin.

Die erfindungsgemässen Verfahren können unter Anwendung bekannter Veresterungsreaktionen ausgeführt werden und verlaufen beispielsweise nach den folgenden Reak-50 tionsschemata: The processes according to the invention can be carried out using known esterification reactions and proceed, for example, according to the following reaction schemes:

649 532 649 532

CH. CH.

II^ch II ^ ch

,CH„COOCH , CH "COOCH

2 I 2 I

3 I 3 I

CHOH CHOH

I I.

CH_ CH_

(la) (la)

+ RgCOOH (iv) + RgCOOH (iv)

(la) (la)

ch, ch,

* *

ch2cooch ch2cooch

CHOCOR, CHOCOR,

6 6

ch- ch-

(Ib) (Ib)

ch3o ch3o

CH -s -CH-CH-CH -s CH -s -CH-CH-CH -s

3 ! ! 3! !

OH OCORg (v) OH OCORg (v)

jch2cooh jch2cooh

(II) (II)

CH30 CH30

ne no

• ? •?

c=q c = q

CH-, CH-,

! !

CH^COOCH CH ^ COOCH

I I.

CH-, CHOCORfi CH-, CHOCORfi

I - I -

CH, CH,

Cl Cl

(Ib) (Ib)

Bei diesen Verfahren handelt es sich bei den funktionellen Derivaten des Indomethacins (II) und der Carbonsäure (IV) um Säurehalogenide, Säureanhydride und Anhydride von gemischten Säuren. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt, wobei als derartige Mittel tertiäre Amine in Frage kommen, welche Pyridin, Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen einschliessen; sowie Alkalicarbonate, Alkalihydroxide, Alkalihydride und dergleichen. In these processes, the functional derivatives of indomethacin (II) and carboxylic acid (IV) are acid halides, acid anhydrides and anhydrides of mixed acids. The reaction is preferably carried out in the presence of acid-binding agents, such agents being tertiary amines which include pyridine, trimethylamine, triethylamine and the like; as well as alkali carbonates, alkali hydroxides, alkali hydrides and the like.

Die Umsetzung wird ausserdem vorzugsweise in zweckentsprechenden Lösungsmitteln durchgeführt. Bei den Reaktionslösungsmitteln sollte es sich vorzugsweise um solche handeln, die an der Umsetzung nicht teilnehmen. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Äther, Tetrahydro-furan, Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan und dergleichen. The reaction is also preferably carried out in appropriate solvents. The reaction solvents should preferably be those which do not participate in the reaction. Suitable solvents include, for example, ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene, chloroform, dichloromethane and the like.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Prozentuale Konzentrationsangaben sind gewichtsmässig. The invention is explained in more detail below with the aid of examples. Percentage concentration data are by weight.

Beispiel 1, Synthese der Verbindung 1 17,9 g Indomethacin werden in 200 ml Benzol suspendiert. Dazu gibt man 20 ml Thionylchlorid. Anschliessend wird 5 h lang bei 60-70 °C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung werden überschüssiges Thionylchlorid und Benzol unter verringertem Druck abdestilliert. Man erhält hellgelbe Kristalle des Säurechlorids von Indomethacin. Example 1, Synthesis of Compound 1 17.9 g of indomethacin are suspended in 200 ml of benzene. Add 20 ml of thionyl chloride. The mixture is then stirred at 60-70 ° C for 5 h. After completion of the reaction, excess thionyl chloride and benzene are distilled off under reduced pressure. Pale yellow crystals of the acid chloride of indomethacin are obtained.

Das Säurechlorid wird in 80 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und portionsweise in eine gerührte Lösung von 4,5 g 2,3-Butandiol, 10 ml Pyridin und 150 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 4 h lang bei Zimmertemperatur gerührt und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst, mit Wasser, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 15,5 g (Ausbeute 72,1%) der in Tabelle 1 angegebenen Verbindung 1 in Form von hellgelben Kristallen. Schmelzpunkt 106-108°C. The acid chloride is dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran and added dropwise in portions to a stirred solution of 4.5 g of 2,3-butanediol, 10 ml of pyridine and 150 ml of tetrahydrofuran. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform, washed with water, with 10% hydrochloric acid and with water in this order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform is distilled off and the residue is purified by column chromatography (silica gel). 15.5 g (yield 72.1%) of compound 1 shown in Table 1 are obtained in the form of light yellow crystals. Melting point 106-108 ° C.

Beispiel 2, Synthese von Verbindung 3 2,15 g der Verbindung 1 werden in 15 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Dazu wird 1 ml Pyridin gegeben. Anschliessend werden 10 ml einer Ätherlösung von 0,78 g Enanthsäu-rechlorid unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt und anschliessend 4 h lang bei Zimmertemperatur. Daraufhin wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgelöst. Es wird mit Wasser, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 2,25 g (Ausbeute 83%) einer gelben Flüssigkeit, die in Tabelle 1 als Verbindung 3 bezeichnet ist. Example 2, Synthesis of Compound 3 2.15 g of Compound 1 are dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran. 1 ml of pyridine is added. Then 10 ml of an ether solution of 0.78 g of enanthic acid chloride are added dropwise with stirring and ice cooling. The mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 4 hours. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in chloroform. It is washed with water, with 10% hydrochloric acid, with water, with saturated sodium bicarbonate solution and with water in this order and dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography (silica gel). 2.25 g (yield 83%) of a yellow liquid are obtained, which is referred to in Table 1 as compound 3.

Beispiel 3, Synthese der Verbindung 20 4,5 g 2,3-Butandiol werden in 60 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und anschliessend mit 5 ml Pyridin vermischt. Example 3, Synthesis of Compound 20 4.5 g of 2,3-butanediol are dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran and then mixed with 5 ml of pyridine.

Dazu werden 30 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 9,5 g a-Cyanozimtsäurechlorid unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 30 ml of a tetrahydrofuran solution of 9.5 g of a-cyanocinnamic acid chloride are added dropwise with stirring and ice cooling. The mixture becomes 30 at the same temperature

5 649 532 5,649,532

min lang gerührt und anschliessend 4 h lang bei Zimmertemperatur. Daraufhin wird däs Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgelöst. Die Chloroformphase wird mit Wasser, mit s 10%iger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatogra-lo phie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 5,86 g (Ausbeute 48%) eines hellgelben flüssigen Monoesterprodukts. Stirred for min and then for 4 h at room temperature. Then the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in chloroform. The chloroform phase is washed with water, with 10% hydrochloric acid, with water, with saturated sodium bicarbonate solution and with water in this order and dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography (silica gel). 5.86 g (yield 48%) of a light yellow liquid monoester product are obtained.

2,45 g dieses Monoesterprodukts werden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 2 ml Pyridin vermischt. Dazu werden 20 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 3,76 g des 15 Säurechlorids von Indomethacin unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt und anschliessend 4 h lang bei Zimmertemperatur. Daraufhin wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 20 Chloroform aufgelöst, mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rück-25 stand durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 4,15 g (Ausbeute 71%) der in Tabelle 1 angegebenen Verbindung 20 als gelbe Flüssigkeit. 2.45 g of this monoester product are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and mixed with 2 ml of pyridine. 20 ml of a tetrahydrofuran solution of 3.76 g of the 15 acid chloride of indomethacin are added dropwise with stirring and ice cooling. The mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 4 hours. Then the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in 20 chloroform, washed with water, 10% hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and water in that order and dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography (silica gel). 4.15 g (yield 71%) of compound 20 shown in Table 1 are obtained as a yellow liquid.

Beispiel 4 Example 4

30 Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1,2 oder 3 wurden verschiedene Verbindungen erhalten, die in der Tabelle 1 angegeben sind. Die in den Beispielen 1 bis 3 erhaltenen Verbindungen sind ebenfalls in der Tabelle 1 angegeben. 30 In the same manner as in Examples 1, 2 or 3, various compounds shown in Table 1 were obtained. The compounds obtained in Examples 1 to 3 are also shown in Table 1.

Beispiel 5, Synthese der Verbindung 27 17,9 g (0,05 Mol) Indomethacin werden in 200 ml Benzol suspendiert und anschliessend mit 20 ml Thionylchlorid vermischt. Das Ganze wird nachfolgend 5 h lang bei 60-70 °C 40 gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung werden überschüssiges Thionylchlorid und Benzol unter verringertem Druck abdestilliert. Man erhält das Säurechlorid von Indomethacin in Form hellgelber Kristalle. Example 5, Synthesis of Compound 27 17.9 g (0.05 mol) of indomethacin are suspended in 200 ml of benzene and then mixed with 20 ml of thionyl chloride. The whole is subsequently stirred at 60-70 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, excess thionyl chloride and benzene are distilled off under reduced pressure. The acid chloride of indomethacin is obtained in the form of light yellow crystals.

Dieses Säurechlorid wird in 80 ml Tetrahydrofuran auf-45 gelöst und portionsweise in eine gerührte Lösung von 4,5 g 2,3-Butandiol, 10 ml Pyridin und 150 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird das Gemisch bei Zimmertemperatur 4 h lang gerührt und anschliessend das Lösungsmittel durch Destillation unter verringer-50 tem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst, mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatogra-55 phie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 15,5 g (Ausbeute 72,1%) des Monoesterprodukts als hellgelbe Kristalle. This acid chloride is dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran and added dropwise in portions to a stirred solution of 4.5 g of 2,3-butanediol, 10 ml of pyridine and 150 ml of tetrahydrofuran. After the dropping has ended, the mixture is stirred at room temperature for 4 hours and then the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform, washed with water, 10% hydrochloric acid and water in that order and dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform is distilled off and the residue is purified by column chromatography (silica gel). 15.5 g (yield 72.1%) of the monoester product are obtained as light yellow crystals.

8,6 g (0,02 Mol) dieses Monoesterprodukts werden in 60 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und anschliessend mit 4 ml Pyridin vermischt. Dazu werden 40 ml einer Ätherlösung 60 von 3,25 g (0,21 Mol) p-Toluolsäurechlorid unter Rühren und Eiskühlung getropft. Anschliessend wird 30 min lang bei der gleichen Temperatur und daraufhin 4 h lang bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform 65 aufgelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chlo- 8.6 g (0.02 mol) of this monoester product are dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran and then mixed with 4 ml of pyridine. 40 ml of an ether solution 60 of 3.25 g (0.21 mol) of p-toluenoyl chloride are added dropwise with stirring and ice cooling. The mixture is then stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 4 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in chloroform 65. The chloroform solution is washed with water, 10% hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and water in this order and dried over anhydrous magnesium sulfate. The Chlo

1 1

2 2nd

3 3rd

4 4th

5 5

6 6

7 7

8 8th

9 9

10 10th

11 11

12 12

13 13

14 14

15 15

16 16

17 17th

Tabelle 1 Table 1

R in der Formel I NMR (Sppm: CDC13) R in Formula I NMR (Sppm: CDC13)

l.l(d. 3H), 1.2(d. 2H) 1.9(b. s. IH) 2.35(s. 3H) 3.3~4.0(m. IH), 3.65(s. 2H) l. l (d. 3H), 1.2 (d. 2H) 1.9 (b. s. IH) 2.35 (s. 3H) 3.3 ~ 4.0 (m. IH), 3.65 (s. 2H)

H 3.8(s. 3H)4.4~5.0(m. IH) 6.6(d. d. IH) 6.8(d. IH) 6.9(d. IH) 7.5(d. d. 4H) H 3.8 (see 3H) 4.4 ~ 5.0 (with IH) 6.6 (with IH) 6.8 (with IH) 6.9 (with IH) 7.5 (i.e. 4H)

rwr™ ^ 0.9(t. 3H) 1.0- 1.8(m. 12H) 2.0(t. 2H) 2.3(s. 3H) 3.5(s. 2H) 3.75(s. 3H) rwr ™ ^ 0.9 (d. 3H) 1.0-1.8 (m. 12H) 2.0 (d. 2H) 2.3 (s. 3H) 3.5 (s. 2H) 3.75 (s. 3H)

CO(CH2)4CH3 4.6—5.1(m. 2H) 6.5(d. d. IH) 6.75(d. IH) 6.8(d. IH) 7.5(d. d. 4H) CO (CH2) 4CH3 4.6-5.1 (m. 2H) 6.5 (d. IH) 6.75 (d. IH) 6.8 (d. IH) 7.5 (d. 4H)

rwr-n ^ O-9^ 3H) L0~ L9(m-14H) 2-1(t- 2H) 2.35(s. 3H) 3.65(s. 2H) 3.8(s. 3H) rwr-n ^ O-9 ^ 3H) L0 ~ L9 (m-14H) 2-1 (t- 2H) 2.35 (see 3H) 3.65 (see 2H) 3.8 (see 3H)

4.7 ~ 5.2(m. 2H) 6.6(d. d. IH) 6.85(d. IH) 6.95(d. IH) 7.5(d. d. 4H) 4.7 ~ 5.2 (m. 2H) 6.6 (d. IH) 6.85 (d. IH) 6.95 (d. IH) 7.5 (i.e. 4H)

rw™j ^ ™ 0.9(t. 3H) 1.0- 1.9(m. 16H) 2.1(t. 2H) 2.35(s. 3H) 3.6(s. 2H) 3.8(s. 3H) rw ™ j ^ ™ 0.9 (d.3H) 1.0-1.9 (m.16H) 2.1 (d.2H) 2.35 (s.3H) 3.6 (s.2H) 3.8 (s.3H)

CO(CH2)6CH3 4 7 _ 5 2(m 2H) 6 6(d d 1H) 6 8(d 1H) 6 9(d 1H) 7 5(d d d 4H) CO (CH2) 6CH3 4 7 _ 5 2 (m 2H) 6 6 (d d 1H) 6 8 (d 1H) 6 9 (d 1H) 7 5 (d d d 4H)

™/^xt ï ™ 0.9(t. 3H) 1.0- 1.9(m. 18H) 2.1(t. 2H) 2.35(s. 3H) 3.6(s. 2H) 3.75(s. 3H) ™ / ^ xt ï ™ 0.9 (d. 3H) 1.0-1.9 (m. 18H) 2.1 (d. 2H) 2.35 (s. 3H) 3.6 (s. 2H) 3.75 (s. 3H)

CU(CH2J7CH3 4 6 ^ 5 2(m 2H) 6 55(d d m)6 8 (d 1H) 6 9(d 1H) ? 5(d d 4H) CU (CH2J7CH3 4 6 ^ 5 2 (m 2H) 6 55 (d d m) 6 8 (d 1H) 6 9 (d 1H)? 5 (d d 4H)

nruewt ^ /-xi 0.9(t.3H) 1.0-1.8(m.20H)2.1(t.2H) 2.3(s. 3H) 3.5(8. 2H) 3.7(s. 3H)4.6~5.1(m.2H) nruewt ^ / -xi 0.9 (t.3H) 1.0-1.8 (m.20H) 2.1 (t.2H) 2.3 (see 3H) 3.5 (8.2H) 3.7 (see 3H) 4.6 ~ 5.1 (m.2H )

CU(ch2)8CH3 6 5(d d ]H) 6 7(d m) 6 85(d m) 7 5(d d 4H) CU (ch2) 8CH3 6 5 (d d] H) 6 7 (d m) 6 85 (d m) 7 5 (d d 4H)

nrur-a ^ ™ 3H) L0~ L8(m" 22H) 2A^ 2H) 2"35(s" 3H) 3-5(2- 2H) 3-75(S" 3H) 4-6~5.1(m. 2H) nrur-a ^ ™ 3H) L0 ~ L8 (m "22H) 2A ^ 2H) 2" 35 (s "3H) 3-5 (2- 2H) 3-75 (S" 3H) 4-6 ~ 5.1 (m 2H)

cu(ch2)çch3 6 5(d d 1h) 6 7(d 1h) 6 8(d ih) 7 5(d d 4h) cu (ch2) çch3 6 5 (d d 1h) 6 7 (d 1h) 6 8 (d ih) 7 5 (d d 4h)

Ç1*3 0.85(d. 6H) 1.12(d. 3H) 1.22(d. 3H) 1.2- 1.7(m. 3H) 2.15(t. 2H) 2.37(s. 3H) 3.63(s. 2H) Ç1 * 3 0.85 (d. 6H) 1.12 (d. 3H) 1.22 (d. 3H) 1.2-1.7 (m. 3H) 2.15 (d. 2H) 2.37 (s. 3H) 3.63 (s. 2H)

I 3.80(s. 3H) 4.6 —5.3(m. 2H) 6.62(d. d. IH) 6.88(d. IH) 6.95(d. IH) 7.51(d. d. 4H) I 3.80 (see 3H) 4.6 - 5.3 (m. 2H) 6.62 (ie IH) 6.88 (IH) 6.95 (IH) 7.51 (i.e. 4H)

L-ULn2V/n2v-'n3 L-ULn2V / n2v-'n3

0.6~1.9(m. 16H) 2.1 — 2.7(m. 1H) 2.37(s. 3H) 3.63(s. 2H) 3.79(s. 3H)4.6-5.3(m. 2H) 0.6 ~ 1.9 (m. 16H) 2.1 - 2.7 (m. 1H) 2.37 (s. 3H) 3.63 (s. 2H) 3.79 (s. 3H) 4.6-5.3 (m. 2H)

COCHCH2CH2CH3 6-62(d-d"1H) 6-88(d-1H) 6-95(d-1H) 7 5(d-d> 4H) COCHCH2CH2CH3 6-62 (d-d "1H) 6-88 (d-1H) 6-95 (d-1H) 7 5 (d-d> 4H)

^ 0.7-1.l(m. 3H) 1.0— 1.7(m. 16H) 1.8-2.4(m. 2H)2.36(s. 3H) 3.64(s. 2H) 3.82(s. 3H)4.6~ ^ 0.7-1.l (m. 3H) 1.0-1.7 (m. 16H) 1.8-2.4 (m. 2H) 2.36 (s. 3H) 3.64 (s. 2H) 3.82 (s. 3H) 4.6 ~

COCH = CH(CH2)6CH3 5 3(m 2H) 5 66(d 1H) 6 62(d d 1H) 6 8(d 1H) 6 9(d 1H) 6 95(d 1H) 7 53(d d 4H) COCH = CH (CH2) 6CH3 5 3 (m 2H) 5 66 (d 1H) 6 62 (d d 1H) 6 8 (d 1H) 6 9 (d 1H) 6 95 (d 1H) 7 53 (d d 4H)

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CO(CH2)2CH=CH2 5.4-6.1(1X1. IH) 6.56(d. d. IH) 6.8(d. IH) 6.9(d. IH) 7.45(d. d. 4H) CO (CH2) 2CH = CH2 5.4-6.1 (1X1. IH) 6.56 (i.e. IH) 6.8 (D. IH) 6.9 (IH) 7.45 (i.e. 4H)

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COCII-CH-^ 1.1 — 1.4(m. 6H)2.35(s. 3H)3.65(s. 2H)3.75(s. 3H)4.8 —5.3(m. 2H)6.2(d. lH)6.5(d.d. 1H) COCII-CH- ^ 1.1 - 1.4 (m. 6H) 2.35 (s. 3H) 3.65 (s. 2H) 3.75 (s. 3H) 4.8 - 5.3 (m. 2H) 6.2 (d. LH) 6.5 (d. 1H)

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coch-ch-^Vch M ~ L6(m- 6H) 2-32(s- 6H) 3-61(s- 2H) 3-73(s- 3H) 4.7—5.3(m. 2H) 6.10(d. IH) 6.48(d. d. 1H) coch-ch- ^ Vch M ~ L6 (m- 6H) 2-32 (s- 6H) 3-61 (s- 2H) 3-73 (s- 3H) 4.7-5.3 (m. 2H) 6.10 (d. IH) 6.48 (dd 1H)

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coch=ch-/~Voch 1.0- 1.5(m. 6H) 2.33(s. 3H) 3.6(s. 2H) 3.78(s. 3H) 3.8(s. 3H) 4.8~5.3(m. 2H) 6.1(d. 1H) coch = ch- / ~ Voch 1.0-1.5 (m.6H) 2.33 (s.3H) 3.6 (s.2H) 3.78 (s.3H) 3.8 (s.3H) 4.8 ~ 5.3 (m.2H) 6.1 (d 1H)

3 6.4 - 7.0(m. 4H) 7.2 - 7.7(m. 8H) 3 6.4 - 7.0 (m. 4H) 7.2 - 7.7 (m. 8H)

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roform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 7,2 g (Ausbeute 73%) der in Tabelle 2 angegebenen Verbindung 27, und zwar in Form einer gelben Flüssigkeit. roform is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography (silica gel). 7.2 g (yield 73%) of compound 27 shown in Table 2 are obtained, in the form of a yellow liquid.

Beispiel 6, Synthese der Verbindung 41 Example 6, Synthesis of Compound 41

4,5 g (0,05 Mol) 2,3-Butandiol werden in 60 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 5 ml Pyridin vermischt. Dazu werden 9,3 g (0,05 Mol) a-Methylphenoxyessigsäurechlorid unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Anschliessend wird bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt und daraufhin 4 h lang bei Zimmertemperatur. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgelöst. Die Chloroformphase wird mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 6,3 g (Ausbeute 53%) des Monoesterprodukts als hellgelbe Flüssigkeit. 4.5 g (0.05 mol) of 2,3-butanediol are dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran and mixed with 5 ml of pyridine. 9.3 g (0.05 mol) of a-methylphenoxyacetic acid chloride are added dropwise with stirring and ice cooling. The mixture is then stirred at the same temperature for 30 minutes and then for 4 hours at room temperature. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in chloroform. The chloroform phase is washed with water, 10% hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and water in this order and dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography. 6.3 g (yield 53%) of the monoester product are obtained as a light yellow liquid.

2,38 g (0,01 Mol) dieses Monoesterprodukts werden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 2 ml Pyridin vermischt. Dazu werden 20 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 3,76 g (0,01 Mol) des Säurechlorids von Indomethacin getropft. Anschliessend wird bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt und daraufhin 4 h lang bei Zimmertemperatur. Das Lösungsmittel wird nachfolgend unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgelöst. Es wird mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 4,16 g (Ausbeute 72%) der in Tabelle 2 angegebenen Verbindung 41, und zwar in Form einer gelben Flüssigkeit. 2.38 g (0.01 mol) of this monoester product are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and mixed with 2 ml of pyridine. 20 ml of a tetrahydrofuran solution of 3.76 g (0.01 mol) of the acid chloride of indomethacin are added dropwise. The mixture is then stirred at the same temperature for 30 minutes and then for 4 hours at room temperature. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in chloroform. It is washed with water, 10% hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and water in this order and dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography (silica gel). 4.16 g (yield 72%) of compound 41 shown in Table 2 are obtained in the form of a yellow liquid.

Beispiel 7 Example 7

Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5 oder 6 wurden verschiedene Verbindungen hergestellt, welche in der Tabelle 2 zusammengestellt sind. Die in den Beispielen 5 und 6 erhaltenen Verbindungen sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt. In the same way as in Examples 5 or 6, various compounds were prepared, which are summarized in Table 2. The compounds obtained in Examples 5 and 6 are also listed in the table.

Wie bereits erwähnt, weisen die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung entzündungshemmende und ulcus-inhibitive Wirkungen auf. Die diesbezüglichen Testergebnisse sind nachfolgend angegeben. As already mentioned, the compounds (I) of the present invention have anti-inflammatory and ulcer-inhibitory effects. The relevant test results are given below.

Pharmakologische Wirkung Pharmacological effects

Es werden mehrere Gruppen männliche Ratten vom Donryu-Stamm zur Verfügung gestellt, jede mit einem Gewicht von etwa 200 g. Jede Gruppe besteht aus sieben Ratten. Die Ratten werden 48 h lang fasten gelassen. Daraufhin werden die zu untersuchenden Verbindungen jeweils in einer l%igen wässrigen Natriumcarboxymethylcelluloselösung suspendiert und den Ratten oral verabreicht. 60 min nach der Verabreichung der Verbindung wird die räumliche Ausdehnung der Fusssohle jeder Ratte unter Verwendung eines Volumeters bestimmt. Anschliessend werden 0,1 ml einer 1 % Carrageen physiologischen Kochsalzlösung in die Fusssohle des rechten Hinterbeins subkutan injiziert. 3 h nach der Injektion wird der Grad des Ödems der Gruppen, denen die 1 %ige Natriumcarboxymethylcellulose wässrige Lösung verabreicht wurde mit der Kontrollgruppe verglichen, um eine Ödeminhibierungsrate zu ermitteln. Several groups of Donryu strain male rats are provided, each weighing approximately 200 g. Each group consists of seven rats. The rats are allowed to fast for 48 hours. The compounds to be examined are then each suspended in a 1% aqueous sodium carboxymethyl cellulose solution and administered orally to the rats. 60 min after administration of the compound, the spatial extent of the sole of each rat's foot is determined using a volumeter. Then 0.1 ml of a 1% carrageenan physiological saline solution is injected subcutaneously into the sole of the right hind leg. 3 hours after the injection, the degree of edema of the groups to which the 1% sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution was administered is compared with the control group to determine an edema inhibition rate.

9 9

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

649 532 649 532

10 10th

7 h nach der Injektion werden die untersuchten Ratten getötet und autopsiert, wobei der gesamte Magen entnommen wird. Der Inhibierungseffekt hinsichtlich der Schädigung des Magens wird als Koeffizient der Ulcusbildung ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 zusammengestellt. 7 hours after the injection, the examined rats are sacrificed and autopsied, the entire stomach being removed. The inhibitory effect on gastric damage is expressed as a coefficient of ulceration. The results are summarized in Table 3.

Tabelle 3 Table 3

Verb. Verb.

Dosis dose

Ödem-Inhibie- Edema inhibition

Koeffizient der Coefficient of

Nr. No.

(mg/kg) (mg / kg)

rungsrate (1 %) rate of increase (1%)

Ulcusbildung i Ulceration i

10 10th

40 40

1,5 1.5

1 1

50 50

75 75

5,4 5.4

10 10th

37 37

2,2 2.2

j j

50 50

77 77

3,8 3.8

c c

10 10th

26 26

0,1 0.1

d d

50 50

65 65

0,8 0.8

11 11

10 10th

31 31

2,5 2.5

1 j 1 y

50 50

67 67

4,8 4.8

Verb. Verb.

Dosis dose

Ödem-Inhibie- Edema inhibition

Koeffizient der Coefficient of

Nr. No.

(mg/kg) (mg / kg)

rungsrate(l%) rate of increase (l%)

Ulcusbildung Ulceration

27 27th

50 50

68 68

1,6 1.6

30 30th

50 50

70 70

0,8 0.8

36 36

50 50

52 52

3,2 3.2

41 41

50 50

60 60

2,1 2.1

Indo Indo

10 10th

51 51

16,8 16.8

methacin methacin

50 50

77 77

34,6 34.6

Aus Tabelle 3 wird deutlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen gegen das Carrageen-Ödem hohe Inhibie-rungsraten aufweisen und andererseits die Ulcusbildung, die bei nicht-steroiden entzündungshemmenden analgetischen Substanzen als schädlicher Nebeneffekt auftritt, bei den erfindungsgemässen Verbindungen nur in einem sehr geringfügigen Ausmass vorkommt. It is clear from Table 3 that the compounds according to the invention have high inhibition rates against the carrageenan edema and, on the other hand, that ulceration, which occurs as a harmful side effect in the case of non-steroidal anti-inflammatory analgesic substances, occurs only to a very minor extent in the compounds according to the invention.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

S S

Claims

649 532

PATENT CLAIMS 1. Indole acetic acid ester derivatives of the formula ch.

ch2cooch ir ch.

Choir

I.

ch-

(I)

ch2cooh

(II)

or a functional derivative thereof, with 2,3-butanediol of the formula wherein R is hydrogen or -COR1; where Rj is alkyl, al-kenyl or phenyl optionally substituted with halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, formyl, hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyl or alkylenedioxy, or -COAR2, where A is alkylene with 1-4 C atoms or Al-kylenoxy with 1-4 C atoms or propenylene, and R2 for phenyl optionally substituted with halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, formyl, hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyl or alkylenedioxy, or

R,

ch -.- ch-ch-ch-,

3 I I 3

Oh oh

(III)

implements.

6. Process for the preparation of indoleacetic acid ester derivatives of the formula ch.

? 3? 4

-co-c = c-rc where R3 is hydrogen, halogen, cyano, lower alkyl or phenyl, R4 is hydrogen, lower alkyl or phenyl, and R5 is phenyl which is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, acyloxy or halogen.

2. Indolacetic acid ester derivative according to claim 1 of formula I, wherein R is hydrogen.

3. Indolacetic acid ester derivatives according to claim 1 of formula I, wherein R is -COR], where Rx has the meaning given.

4. indoleacetic acid ester derivatives according to claim 1 of formula I, wherein R is -COAR2, where A and R2 have the meaning given.

5. Process for the preparation of an indole acetic acid ester derivative of the formula ch.

35

çh2cooch chocor.

ch.

(Ib)

40

characterized in that an indoleacetic acid ester derivative of the formula Ia is prepared by the process according to claim 5 and this then with a carboxylic acid of the formula

45

rßcooh

(IV)

ch3o

ch2cooch n co

ch-oh ch.

or a functional derivative thereof, where R6 is alkyl, alkenyl, optionally substituted with halogen, lower alkyl, such as lower alkoxy, nitro, formyl, hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyl, or alkylenedioxy, or -A-R2, where A is alkyleneoxy with 1- 4 carbon atoms or for propenylene, and R2 for phenyl optionally substituted with halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, formyl, hydroxy, acyloxy, 55 alkoxycarbonyl or alkylenedioxy, or

60

r, r.

I3 I4

-c = c - r

(la)

5 »

characterized in that a carboxylic acid of the formula wherein R3 is hydrogen, halogen, cyano, lower alkyl 65 or phenyl, R4 is hydrogen, lower alkyl or phenyl, and R5 is phenyl which is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, acyloxy or halogen.

3rd

649 532

7. Process for the preparation of indoleacetic acid ester derivatives of the formula ch "

ir ch.

ch2cooch ch-ocor,

ch.

(Ib)

wherein R6 has the meaning given in claim 6, characterized in that a 2,3-butanediol monoester of the formula ch0-ch-ch-ch_

3 I I 3

oh ocor-

(v)

with a carboxylic acid of the formula ch2cooh

(II)

or a functional derivative thereof.