CH649532A5 - Indolessigsaeureesterderivate und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Indolessigsäureesterderivate, die beispielsweise geeignet sind als nichtSteroide, entzündungshemmende Analgetika zur Behandlung von Kopfschmerzen,
Zahnschmerzen, Lumbago, Myodynie und rheumatischen Erkrankungen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Das Arzneimittel Indomethacin ist in weitem Umfang als s nicht-steroides, entzündungshemmendes Analgetikum zur Behandlung von Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Lumbago, Myodynie und rheumatischen Erkrankungen eingesetzt worden.
Es ist jedoch bekannt, dass bei oraler Verabreichung von io Indomethacin Krankheitseffekte, wie beispielsweise gastroenteritische Beschwerden zusammen mit dem Auftreten von Magengeschwüren verursacht werden. Das heisst, nachteilige Symptome, wie beispielsweise Völlegefühl und Hä-morrhagie des Magens können mehr oder weniger induziert 15 werden, und zwar nicht nur dann, wenn wie bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, eine Langzeitverabreichung erforderlich ist, sondern auch in Fällen von Kurzzeitverabreichung. Die Art und Menge der Verabreichung ist daher Beschränkungen unterworfen.
20 Es wurden nun Untersuchungen angestellt, um die schädlichen Effekte des Indomethacins zu verringern. Dabei wurde festgestellt, dass ein Indolessigsäureesterderivat, welches durch Umsetzung einer Butandiolverbindung mit Indomethacin erhalten wurde, eine ähnliche entzündungshem-25 mende und analgetische Wirkung wie Indomethacin aufweist, die schädlichen Effekte jedoch im Vergleich zu Indomethacin in starkem Masse reduziert sind.
Es ist folglich Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Indolessigsäureesterderivat zu schaffen, welches als 30 nicht-steroides entzündungshemmendes Analgetikum brauchbar ist. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Indolessigsäureesterderi-vats des oben erwähnten Typs zu schaffen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss durch die im Pa-35 tentanspruch 1 definierten Indolessigsäureesterderivate der Formel (I) gelöst.
Die weitere Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen 5, 6 und 7 definierten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gelöst. 40 Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I eignen sich für die Verwendung als entzündungshemmende Analgetika zur Bekämpfung von Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Lumbago, Myodynie und rheumatischen Erkrankungen, ohne die schädlichen gastroenteritischen Ne-45 beneffekte, welche die Verwendung des bekannten Indome-thycins begleiten.
Die erfindungsgemässen Verfahren können unter Anwendung bekannter Veresterungsreaktionen ausgeführt werden und verlaufen beispielsweise nach den folgenden Reak-50 tionsschemata:
649 532
CH.
II^ch
,CH„COOCH
2 I
3 I
CHOH
I
CH_
(la)
+ RgCOOH (iv)
(la)
ch,
*
ch2cooch
CHOCOR,
6
ch-
(Ib)
ch3o
CH -s -CH-CH-CH -s
3 ! !
OH OCORg (v)
jch2cooh
(II)
CH30
ne
• ?
c=q
CH-,
!
CH^COOCH
I
CH-, CHOCORfi
I -
CH,
Cl
(Ib)
Bei diesen Verfahren handelt es sich bei den funktionellen Derivaten des Indomethacins (II) und der Carbonsäure (IV) um Säurehalogenide, Säureanhydride und Anhydride von gemischten Säuren. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt, wobei als derartige Mittel tertiäre Amine in Frage kommen, welche Pyridin, Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen einschliessen; sowie Alkalicarbonate, Alkalihydroxide, Alkalihydride und dergleichen.
Die Umsetzung wird ausserdem vorzugsweise in zweckentsprechenden Lösungsmitteln durchgeführt. Bei den Reaktionslösungsmitteln sollte es sich vorzugsweise um solche handeln, die an der Umsetzung nicht teilnehmen. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Äther, Tetrahydro-furan, Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan und dergleichen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Prozentuale Konzentrationsangaben sind gewichtsmässig.
Beispiel 1, Synthese der Verbindung 1 17,9 g Indomethacin werden in 200 ml Benzol suspendiert. Dazu gibt man 20 ml Thionylchlorid. Anschliessend wird 5 h lang bei 60-70 °C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung werden überschüssiges Thionylchlorid und Benzol unter verringertem Druck abdestilliert. Man erhält hellgelbe Kristalle des Säurechlorids von Indomethacin.
Das Säurechlorid wird in 80 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und portionsweise in eine gerührte Lösung von 4,5 g 2,3-Butandiol, 10 ml Pyridin und 150 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 4 h lang bei Zimmertemperatur gerührt und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst, mit Wasser, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 15,5 g (Ausbeute 72,1%) der in Tabelle 1 angegebenen Verbindung 1 in Form von hellgelben Kristallen. Schmelzpunkt 106-108°C.
Beispiel 2, Synthese von Verbindung 3 2,15 g der Verbindung 1 werden in 15 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Dazu wird 1 ml Pyridin gegeben. Anschliessend werden 10 ml einer Ätherlösung von 0,78 g Enanthsäu-rechlorid unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt und anschliessend 4 h lang bei Zimmertemperatur. Daraufhin wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgelöst. Es wird mit Wasser, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 2,25 g (Ausbeute 83%) einer gelben Flüssigkeit, die in Tabelle 1 als Verbindung 3 bezeichnet ist.
Beispiel 3, Synthese der Verbindung 20 4,5 g 2,3-Butandiol werden in 60 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und anschliessend mit 5 ml Pyridin vermischt.
Dazu werden 30 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 9,5 g a-Cyanozimtsäurechlorid unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30
5 649 532
min lang gerührt und anschliessend 4 h lang bei Zimmertemperatur. Daraufhin wird däs Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgelöst. Die Chloroformphase wird mit Wasser, mit s 10%iger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatogra-lo phie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 5,86 g (Ausbeute 48%) eines hellgelben flüssigen Monoesterprodukts.
2,45 g dieses Monoesterprodukts werden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 2 ml Pyridin vermischt. Dazu werden 20 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 3,76 g des 15 Säurechlorids von Indomethacin unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt und anschliessend 4 h lang bei Zimmertemperatur. Daraufhin wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 20 Chloroform aufgelöst, mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rück-25 stand durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 4,15 g (Ausbeute 71%) der in Tabelle 1 angegebenen Verbindung 20 als gelbe Flüssigkeit.
Beispiel 4
30 Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1,2 oder 3 wurden verschiedene Verbindungen erhalten, die in der Tabelle 1 angegeben sind. Die in den Beispielen 1 bis 3 erhaltenen Verbindungen sind ebenfalls in der Tabelle 1 angegeben.
Beispiel 5, Synthese der Verbindung 27 17,9 g (0,05 Mol) Indomethacin werden in 200 ml Benzol suspendiert und anschliessend mit 20 ml Thionylchlorid vermischt. Das Ganze wird nachfolgend 5 h lang bei 60-70 °C 40 gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung werden überschüssiges Thionylchlorid und Benzol unter verringertem Druck abdestilliert. Man erhält das Säurechlorid von Indomethacin in Form hellgelber Kristalle.
Dieses Säurechlorid wird in 80 ml Tetrahydrofuran auf-45 gelöst und portionsweise in eine gerührte Lösung von 4,5 g 2,3-Butandiol, 10 ml Pyridin und 150 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird das Gemisch bei Zimmertemperatur 4 h lang gerührt und anschliessend das Lösungsmittel durch Destillation unter verringer-50 tem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst, mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatogra-55 phie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 15,5 g (Ausbeute 72,1%) des Monoesterprodukts als hellgelbe Kristalle.
8,6 g (0,02 Mol) dieses Monoesterprodukts werden in 60 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und anschliessend mit 4 ml Pyridin vermischt. Dazu werden 40 ml einer Ätherlösung 60 von 3,25 g (0,21 Mol) p-Toluolsäurechlorid unter Rühren und Eiskühlung getropft. Anschliessend wird 30 min lang bei der gleichen Temperatur und daraufhin 4 h lang bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform 65 aufgelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chlo-
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Tabelle 1
R in der Formel I NMR (Sppm: CDC13)
l.l(d. 3H), 1.2(d. 2H) 1.9(b. s. IH) 2.35(s. 3H) 3.3~4.0(m. IH), 3.65(s. 2H)
H 3.8(s. 3H)4.4~5.0(m. IH) 6.6(d. d. IH) 6.8(d. IH) 6.9(d. IH) 7.5(d. d. 4H)
rwr™ ^ 0.9(t. 3H) 1.0- 1.8(m. 12H) 2.0(t. 2H) 2.3(s. 3H) 3.5(s. 2H) 3.75(s. 3H)
CO(CH2)4CH3 4.6—5.1(m. 2H) 6.5(d. d. IH) 6.75(d. IH) 6.8(d. IH) 7.5(d. d. 4H)
rwr-n ^ O-9^ 3H) L0~ L9(m-14H) 2-1(t- 2H) 2.35(s. 3H) 3.65(s. 2H) 3.8(s. 3H)
4.7 ~ 5.2(m. 2H) 6.6(d. d. IH) 6.85(d. IH) 6.95(d. IH) 7.5(d. d. 4H)
rw™j ^ ™ 0.9(t. 3H) 1.0- 1.9(m. 16H) 2.1(t. 2H) 2.35(s. 3H) 3.6(s. 2H) 3.8(s. 3H)
CO(CH2)6CH3 4 7 _ 5 2(m 2H) 6 6(d d 1H) 6 8(d 1H) 6 9(d 1H) 7 5(d d d 4H)
™/^xt ï ™ 0.9(t. 3H) 1.0- 1.9(m. 18H) 2.1(t. 2H) 2.35(s. 3H) 3.6(s. 2H) 3.75(s. 3H)
CU(CH2J7CH3 4 6 ^ 5 2(m 2H) 6 55(d d m)6 8 (d 1H) 6 9(d 1H) ? 5(d d 4H)
nruewt ^ /-xi 0.9(t.3H) 1.0-1.8(m.20H)2.1(t.2H) 2.3(s. 3H) 3.5(8. 2H) 3.7(s. 3H)4.6~5.1(m.2H)
CU(ch2)8CH3 6 5(d d ]H) 6 7(d m) 6 85(d m) 7 5(d d 4H)
nrur-a ^ ™ 3H) L0~ L8(m" 22H) 2A^ 2H) 2"35(s" 3H) 3-5(2- 2H) 3-75(S" 3H) 4-6~5.1(m. 2H)
cu(ch2)çch3 6 5(d d 1h) 6 7(d 1h) 6 8(d ih) 7 5(d d 4h)
Ç1*3 0.85(d. 6H) 1.12(d. 3H) 1.22(d. 3H) 1.2- 1.7(m. 3H) 2.15(t. 2H) 2.37(s. 3H) 3.63(s. 2H)
I 3.80(s. 3H) 4.6 —5.3(m. 2H) 6.62(d. d. IH) 6.88(d. IH) 6.95(d. IH) 7.51(d. d. 4H)
L-ULn2V/n2v-'n3
0.6~1.9(m. 16H) 2.1 — 2.7(m. 1H) 2.37(s. 3H) 3.63(s. 2H) 3.79(s. 3H)4.6-5.3(m. 2H)
COCHCH2CH2CH3 6-62(d-d"1H) 6-88(d-1H) 6-95(d-1H) 7 5(d-d> 4H)
^ 0.7-1.l(m. 3H) 1.0— 1.7(m. 16H) 1.8-2.4(m. 2H)2.36(s. 3H) 3.64(s. 2H) 3.82(s. 3H)4.6~
COCH = CH(CH2)6CH3 5 3(m 2H) 5 66(d 1H) 6 62(d d 1H) 6 8(d 1H) 6 9(d 1H) 6 95(d 1H) 7 53(d d 4H)
rm 1.11 (d. 3H) 1.2(d. 3H) 2.2~2.4(m. 4H) 2.34(s. 3H) 3.60(s. 2H) 3.78(s. 3H) 4.7~5.2(m. 4H)
CO(CH2)2CH=CH2 5.4-6.1(1X1. IH) 6.56(d. d. IH) 6.8(d. IH) 6.9(d. IH) 7.45(d. d. 4H)
. 1.0- 1.7(m. 18H) 1.8—2.4(m. 4H) 2.38(s. 3H) 3.62(s. 2H) 3.80(s. 3H) 4.6-5.3(m. 4H) 5.4~6.2(m.
CÜ(CH2)8CH-CH2 1H) 6 6(d d ,H) 6 88(d 1H) 6 95(d ]H) 7 5(d d 4H)
COCII-CH-^ 1.1 — 1.4(m. 6H)2.35(s. 3H)3.65(s. 2H)3.75(s. 3H)4.8 —5.3(m. 2H)6.2(d. lH)6.5(d.d. 1H)
6.7(d. IH) 6.9(d. IH) 7.1-7.8(m. 10H)
coch-ch-^Vch M ~ L6(m- 6H) 2-32(s- 6H) 3-61(s- 2H) 3-73(s- 3H) 4.7—5.3(m. 2H) 6.10(d. IH) 6.48(d. d. 1H)
"W 3 6.75(d. IH) 6.88(d. 1H) 7.0—7.8(m. 9H)
coch=ch-/~Voch 1.0- 1.5(m. 6H) 2.33(s. 3H) 3.6(s. 2H) 3.78(s. 3H) 3.8(s. 3H) 4.8~5.3(m. 2H) 6.1(d. 1H)
3 6.4 - 7.0(m. 4H) 7.2 - 7.7(m. 8H)
coch-ch-^j^-cl coch=ch-^^-ococh3
1.0- 1.5(m. 6H) 2.35(s. 3H) 3.65(s. 2H) 3.75(s. 3H) 4.7~5.2(m. 2H) 6.l(d. IH) 6.5(d. d. 1H) 6.73(d. IH) 6.93(d. 1H) 7.1 - 7.4(m. 5H) 7.5(d. d. 4H)
1.0- 1.5(m. 6H) 2.29(s. 3H) 2.35(s. 3H) 3.6(s. 2H) 3.75(s. 3H) 4.6~5.3(m. 2H) 6.1(d. 1H) 6.5(d. d. IH) 6.75(d. IH) 6.95(d. IH) 7.0~7.8(m. 9H)
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roform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 7,2 g (Ausbeute 73%) der in Tabelle 2 angegebenen Verbindung 27, und zwar in Form einer gelben Flüssigkeit.
Beispiel 6, Synthese der Verbindung 41
4,5 g (0,05 Mol) 2,3-Butandiol werden in 60 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 5 ml Pyridin vermischt. Dazu werden 9,3 g (0,05 Mol) a-Methylphenoxyessigsäurechlorid unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Anschliessend wird bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt und daraufhin 4 h lang bei Zimmertemperatur. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgelöst. Die Chloroformphase wird mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 6,3 g (Ausbeute 53%) des Monoesterprodukts als hellgelbe Flüssigkeit.
2,38 g (0,01 Mol) dieses Monoesterprodukts werden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 2 ml Pyridin vermischt. Dazu werden 20 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 3,76 g (0,01 Mol) des Säurechlorids von Indomethacin getropft. Anschliessend wird bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt und daraufhin 4 h lang bei Zimmertemperatur. Das Lösungsmittel wird nachfolgend unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgelöst. Es wird mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt. Man erhält 4,16 g (Ausbeute 72%) der in Tabelle 2 angegebenen Verbindung 41, und zwar in Form einer gelben Flüssigkeit.
Beispiel 7
Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5 oder 6 wurden verschiedene Verbindungen hergestellt, welche in der Tabelle 2 zusammengestellt sind. Die in den Beispielen 5 und 6 erhaltenen Verbindungen sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt.
Wie bereits erwähnt, weisen die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung entzündungshemmende und ulcus-inhibitive Wirkungen auf. Die diesbezüglichen Testergebnisse sind nachfolgend angegeben.
Pharmakologische Wirkung
Es werden mehrere Gruppen männliche Ratten vom Donryu-Stamm zur Verfügung gestellt, jede mit einem Gewicht von etwa 200 g. Jede Gruppe besteht aus sieben Ratten. Die Ratten werden 48 h lang fasten gelassen. Daraufhin werden die zu untersuchenden Verbindungen jeweils in einer l%igen wässrigen Natriumcarboxymethylcelluloselösung suspendiert und den Ratten oral verabreicht. 60 min nach der Verabreichung der Verbindung wird die räumliche Ausdehnung der Fusssohle jeder Ratte unter Verwendung eines Volumeters bestimmt. Anschliessend werden 0,1 ml einer 1 % Carrageen physiologischen Kochsalzlösung in die Fusssohle des rechten Hinterbeins subkutan injiziert. 3 h nach der Injektion wird der Grad des Ödems der Gruppen, denen die 1 %ige Natriumcarboxymethylcellulose wässrige Lösung verabreicht wurde mit der Kontrollgruppe verglichen, um eine Ödeminhibierungsrate zu ermitteln.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649 532
10
7 h nach der Injektion werden die untersuchten Ratten getötet und autopsiert, wobei der gesamte Magen entnommen wird. Der Inhibierungseffekt hinsichtlich der Schädigung des Magens wird als Koeffizient der Ulcusbildung ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
Verb.
Dosis
Ödem-Inhibie-
Koeffizient der
Nr.
(mg/kg)
rungsrate (1 %)
Ulcusbildung i
10
40
1,5
1
50
75
5,4
10
37
2,2
j
50
77
3,8
c
10
26
0,1
d
50
65
0,8
11
10
31
2,5
1 j
50
67
4,8
Verb.
Dosis
Ödem-Inhibie-
Koeffizient der
Nr.
(mg/kg)
rungsrate(l%)
Ulcusbildung
27
50
68
1,6
30
50
70
0,8
36
50
52
3,2
41
50
60
2,1
Indo
10
51
16,8
methacin
50
77
34,6
Aus Tabelle 3 wird deutlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen gegen das Carrageen-Ödem hohe Inhibie-rungsraten aufweisen und andererseits die Ulcusbildung, die bei nicht-steroiden entzündungshemmenden analgetischen Substanzen als schädlicher Nebeneffekt auftritt, bei den erfindungsgemässen Verbindungen nur in einem sehr geringfügigen Ausmass vorkommt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S
Claims (3)
- 649 532PATENTANSPRÜCHE 1. Indolessigsäureesterderivate der Formel ch.ch2cooch ir ch.ch-orIch-,(I)ch2cooh(II)oder ein funktionelles Derivat davon, mit 2,3-Butandiol der Formel worin R Wasserstoff oder -COR1; wobei Rj für Alkyl, Al-kenyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Niederalkyl, Nieder-alkoxy, Nitro, Formyl, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylendioxy substituiertes Phenyl steht, oder -COAR2, wobei A für Alkylen mit 1-4 C-Atomen oder Al-kylenoxy mit 1-4 C-Atomen oder Propenylen, und R2 für gegebenenfalls mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Formyl, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylendioxy substituiertes Phenyl stehen, oderR,ch-.-ch-ch-ch-,3 I I 3oh oh(III)umsetzt.6. Verfahren zur Herstellung von Indolessigsäureesterde-rivaten der Formel ch.?3 ?4-co-c = c-rc wobei R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl oder Phenyl, R4 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl, und R5 für gegebenenfalls mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Acyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl stehen, bedeutet.
- 2. Indolessigsäureesterderivat nach Anspruch 1 der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet.3. Indolessigsäureesterderivate nach Anspruch 1 der Formel I, worin R -COR] bedeutet, wobei Rx die angegebene Bedeutung hat.4. Indolessigsäureesterderivate nach Anspruch 1 der Formel I, worin R-COAR2 bedeutet, wobei A und R2 die angegebene Bedeutung haben.5. Verfahren zur Herstellung eines Indolessigsäureester-derivates der Formel ch.35çh2cooch chocor.ch.(Ib)40dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 5 ein Indolessigsäureesterderivat der Formel Ia herstellt und dieses dann mit einer Carbonsäure der Formel45rßcooh(IV)ch3och2cooch n cö.ch-oh ch.oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt, wobei R6 Alkyl, Alkenyl, gegebenenfalls mit Halogen, Niederalkyl, so Niederalkoxy, Nitro, Formyl, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, oder Alkylendioxy substituiertes Phenyl, oder -A-R2, worin A für Alkylenoxy mit 1-4 C-Atomen oder für Propenylen, und R2 für gegebenenfalls mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Formyl, Hydroxy, Acyloxy, 55 Alkoxycarbonyl oder Alkylendioxy substituiertes Phenyl stehen, oder60r, r.I3 I4-c = c - r(la)5 »dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel worin R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl 65 oder Phenyl, R4 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl, und R5 für gegebenenfalls mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Acyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl stehen, bedeutet.3649 5327. Verfahren zur Herstellung von Indolessigsäureesterde-rivaten der Formel ch„ir ch.ch2cooch ch-ocor,ch.(Ib)worin R6 die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 2,3-Butandiolmono-ester der Formel ch0-ch-ch-ch_
- 3 I I 3oh ocor-(v)mit einer Carbonsäure der Formel ch2cooh(II)oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt.
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