CH639950A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 13-thiaprostansaeurederivaten. - Google Patents

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Description

639 950
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 13-Thiaprostansäure-derivaten der allgemeinen Formel I
A ^oCH2-B-CCH2)5-COO-Q-NH-COR4
(I)
n
S-CH2-C(OH)R2R3
worin
A -CHOH-,
B -CH=CH-,
Q 1,4-Phenylen oder 1,4-Naphthylen,
R1 H oder OH,
R2 H oder CH3,
R3 Alkyl mit 1-8 C-Atom en oder durch Ar substituiertes
Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
Ar Phenyl; durch CH3, F, CI, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl; Phenoxy oder durch CH3, F, Cl, Br, OH, OCHs oder CF3 substituiertes Phenoxy, und R4 NH2, CH3, Phenyl, p-Acetylaminophenyl, p-Benzoyl-
aminophenyl oder Phenylamino bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
S-CH,-C(0H)R2R3
worin
R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(+)
(-)
[(R6)3P-(CH2)4-COO-Q-NH-COR4]X
worin
R6 Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Phenyl,
X Cl, Br oder J bedeutet und Q und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
(III)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 13-Thiaprostansäurederivaten der allgemeinen Formel I
A ^>ch2-b-(ch2)3-coo-q-nh-cor4
s-ch2-ccoh)r2r3
worin
A -CHOH-,
B -CH=CH-,
Q 1,4-Phenylen oder 1,4-Naphthylen,
(I)
R1 H oder OH,
R2 H oder CH^
R3 Alkyl mit 1-8 C-Atomen oder durch Ar substituiertes Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
s Ar Phenyl; durch CH3„ F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl; Phenoxy oder durch CH3, F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, und R4 NH2, CH3, Phenyl, p-Acetylaminophenyl, p-Benzoyl-aminophenyl oder Phenylamino bedeuten.
10 Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen, die vor allem vorteilhaft zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel I.
15 Es wurde gefunden, dass die 13-Thiaprostansäurederi-vate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So treten vor allem bei den Verbindungen der Formel I zum Teil blutdrucksenkende Wirkungen auf, die sich z.B. an der barbituratnarkotisierten Katze bei Dauer-20 infusion zeigen. In diesem Test wird der arterielle Blutdruck kymographisch registriert. Die Testsubstanzen werden über einen Zeitraum von 10 Minuten in wässeriger Propylengly-kol-Lösung infundiert.
Ausserdem treten bei den 13-Thiaprostansäurederivaten 25 der Formel I vasodilatorische, antiphlogistische, diuretische, bronchienentkrampfende, die Magensaftsekretion, die Thrombozyten-Aggregation, den Lipidabbau und die Nor-adrenalin-Freisetzung hemmende sowie nasenschleimhaut-abschwellende Eigenschaften auf, die ebenfalls nach hierfür 30 geläufigen Methoden ermittelt werden können. Die 13-Thia-prostansäurederivate der Formel I können auch die Funktion des corpus luteum, den Eitransport durch den Eileiter, die Nidation und die Fertilität beeinflussen. So zeigen insbesondere die Verbindungen der Formel I mit B = cis-1,2-35 Vinylen eine oestrus-synchronisierende Wirkung, beispielsweise bei Rindern.
Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
40 Da die Verbindungen der Formel I gut kristallisieren, können sie auch vorteilhaft zur Reinigung von 13-Thia-prostaglandinen mit freier Carboxylgruppe verwendet werden, welche im allgemeinen als schwer 2x1 reinigende Öle erhalten werden. Nach Überführung dieser Öle in die gut 45 kristallisierenden Verbindungen der Formel I können diese, sofern dies noch erforderlich ist, einfach und in an sich bekannter Weise aus üblichen Lösungsmitteln umkristallisiert werden. Die reinen Verbindungen der Formel I können dann in an sich bekannter Weise z.B. enzymatisch in Analogie so zu der in der DOS 22 42 792 beschriebenen Methode hy-drolysiert werden.
Aufgrund ihrer kristallinen Beschaffenheit können die Verbindungen der Formel I auch besonders einfach bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, beispiels-55 weise von Tabletten, gehandhabt werden. Ausserdem sind die erfindungsgemässen Ester überraschend stabile Verbindungen mit ausgezeichneter Lagerfähigkeit. Sie unterliegen im Vergleich zu den freien Säuren weniger einer säurekatalysierten Zersetzung und haben deshalb eine bessere Stabi-60 lität, vor allem auch in Lösung.
In Formel I und den anderen Formeln dieser Anmeldung ist eine a-ständige Bindung punktiert und eine ß-stän-dige Bindung stark ausgezogen eingezeichnet. Bindungen, die a- oder ß-ständig sind, sind durch eine Wellenlinie ge-65 kennzeichnet.
Die Verbindungen der Formel I enthalten 4 asymmetrische C-Atome am Fünfring. In der Thioäther-Seitenkette können weitere Assymmetriezentren auftreten. Die Verbin-
3
639950
düngen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als race-mische Gemische vor.
Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch definierte Verfahren zur Herstellung der neuen 13-Thiapro-stansäurederivate der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der Formel II sind erhältlich aus den Verbindungen der Formel IV
10
IV
-CH2-C(OH)R2R5
OCH-
H
Cf
0
Die Verbindungen der Formel III sind neu. Sie werden hergestellt in Analogie zu bekannten Phosphoniumsalzen. 15 wie der 5-Triphenylphosphoniopentansäure oder der 5-Tri-phenyIphosphonio-2,3-trans-methano-pentansäure nach literaturbekannten, beispielsweise in der DOS 24 31 930 beschriebenen Standardmethoden. Dabei setzt man ein Phos-phin (R6)3P, vorzugsweise Triphenylphosphin, mit einer Ver-20 bindung der Formel VII
worin
T -CO-oder-CHOR7-, und R7 Methyl oder Äthyl bedeutet, und R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Reduktion (wenn T -CO- bedeutet) mit Diisobutyl-aluminiumhydrid in Toluol bei etwa — 90° bis etwa — 70°C oder durch saure Hydrolyse (wenn T -CHOH- bedeutet) z.B. mit 0,03 n Salzsäure in Acetonitril/Wasser-Gemischen bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der Formel IV sind ihrerseits erhältlich z.B. durch Umsetzen der bekannten Verbindungen V a bzw. V b mit einer Verbindung der Formel VI
MS-CH2-C(OH)R2R3 VI
worin
M H, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms oder Ammonium bedeutet, und R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Es handelt sich bei den Verbindungen der Formel VI um 2-Hydroxymercaptane oder deren Alkalimetall-, Erdalkalimetall" oder Ammoniumsalze. Die meisten Mercaptane der Formel VI sind bekannt, beispielsweise aus der DOS 22 56 537 und aus der DOS 23 59 955. Neue Verbindungen der Formel VI können in Analogie zu der bekannten Verbindung 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol nach literaturbekannten, z.B. in Beispiel A der DOS 23 59 955 beschriebenen Standardmethoden hergestellt werden.
Von den Ausgangsprodukten der Formel V a bzw. V b sind vor allem jene von Bedeutung, bei denen alle eingezeichneten, mit dem Fünfring verbundenen Bindungen a-ständig sind:
X-(CH2)4COO-Q-NH-COR4 VII
worin
25 X, Q und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
um.
Die Verbindungen der Formel VII sind ihrerseits neu. Sie können in einfacher Weise nach literaturbekannten Standardmethoden z.B. durch Umsetzen der 5-Chlor-, 5-Brom-30 oder 5-Jodpentansäure mit einem Phenol der Formel HO-Q-NHCOR4 in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodi-imid hergestellt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit •einer Verbindung der Formel III erfolgt in Analogie zur 35 Herstellung bekannter Verbindungen wie PGF2tt oder 2,3--trans-Methano-11,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F2a nach literaturbekannten, z.B. in der DOS 24 31 930 beschriebenen Standardmethoden, beispielsweise durch Wittig-Reaktion (wobei man in Gegenwart einer starken Base, bei-40 spielsweise eines Alkalimetallhydrids wieNaH oder einer Lithiumalkylverbindung wie Butyllithium, arbeitet), vorzugsweise in Dimethylsulfoxid (DMSO) als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 15° und etwa 80°C. Besonders zweckmässig ist es, unter einer Inertgasatmosphäre, 45 beispielsweise unter Stickstoff, zu arbeiten. In den so erhaltenen Verbindungen der Formel I bedeutet B eine cis-C=C--Doppelbindung.
Die Verbindungen der Formel I werden meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d.h. so in der Regel als Gemische von Racematen. Racemate können aus den Racematgemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren der Verbindungen selbst oder von gut kristallisierenden Derivaten, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, 55 wobei sowohl adsorptionschromatographische oder vertei-lungschromatographische Methoden als auch Mischformen m Frage kommen.
Die Racemate können nach bekannten Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Anti-60 poden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt.
So kann man z.B. OH-Gruppen mit optisch aktiven Säuren wie (+)- und (—)-Weinsäure oder Camphersäure verestern und Ketogruppen mit optisch aktiven Hydrazinen 65 wie Menthylhydrazin umsetzen und aus diesen Derivaten die reinen Enantiomeren gewinnen.
Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten,
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indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die NMR-Spektren (NMR) wurden in CDC13 gegen Tetramethylsilan gemessen und durch Angabe der Signale in ppm charakterisiert.
Beispiel 1
Man tropft unter Stickstoff eine Lösung von 5,6 g 5-Tri-phenylphosphoniopentansäure-p-benzoylaminophenylester-bromid, gelöst in 15 ml trockenem DMSO zu einer gerührten Lösung, welche durch Zugabe von 0,75 g NaH (als 50%ige Suspension in Mineralöl) zu 10 ml trockenem DMSO erhalten wurde und hält das Gemisch 1 Stunde bei 80°. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man unter Stickstoff und Rühren 3 g 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hy-droxy-2-methyl-heptylmercapto)-bicyclo [3,3,0] octan, gelöst in 5 ml trockenem DMSO, zur Lösung des Phosphorylids und rührt weitere 2 Stunden bei 50°. Nach dem Erkalten giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch bestehend aus 10 ml Äthylacetat, 40 g Trockeneis und 50 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht die wässerige Phase dreimal mit je 50 ml Äthylacetat enthaltend 20 g Trockeneis, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über MgS04, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 9,1 l,15-Trihydroxy-15-methyl-13--thia-5-prostensäure-p-benzoylaminophenylester. NMR: 4,05; 4,2; 5,3; 5,4; 6,5-8,0.
Verfahren A
Das in Beispiel 1 verwendete Bromid des 5-Triphenyl-phosphoniopentansäure-p-benzoylaminophenylesters ist wie folgt herstellbar:
a) Man kocht ein Gemisch aus 9 g 5-Brompentansäure, 10.2 g Dicyclohexylcarbodiimid und 10,75 g p-Benzoyl-aminophenol 2 Stunden in Benzol, filtriert nach dem Erkalten, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 5-Brompentansäure-p-benzoylaminophenyl-ester.
Ausbeute etwa 85%.
b) Man kocht 3,78 g 5-Brompentansäure-p-benzoylamino-phenylester und 2,7 g Triphenylphosphin 36 Stunden in 50 ml Benzol, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält das Bromid des 5-Triphenylphosphoniopentansäure-p--benzoylaminophenylesters als Rückstand.
Ausbeute etwa 84%.
Im folgenden Verfahren B wird die Herstellung von Verbindungen der Formel VI beschrieben:
Verfahren B
a) Man wäscht 20 g einer 20%igen Natriumhydrid-disper-sion in Paraffinöl dreimal mit 30 ml trockenem n-Pen-tan, entfernt das Lösungsmittel, gibt 33 g Trimethyl-sulfoxoniumjodid zu, tropft dann 100 ml Dimethylsulf-oxid zu, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur bis die Gasentwicklung beendet ist, tropft eine Lösung von 14,2 g 2-Heptanon in 15 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt weitere 2 Stunden, gibt unter Eiskühlung 500 ml Wasser zu, extrahiert dreimal mit je 250 ml Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionierung des Rückstands 2-Methyl-2--pentyloxiran als farblose Flüssigkeit; Kp = 55° (20 mm Hg).
b) Man leitet in 150 ml Methanol unter Eiskühlung Schwefelwasserstoff ein, bis die Gewichtszunahme 3,2 g beträgt, gibt eine Lösung von 370 mg Diäthylamin in 11 ml Methanol und anschliessend 4,8 g 2-Methyl-2-pentyl-oxiran in 18 ml Methanol zu, leitet nochmals 15 Minuten Schwefelwasserstoffgas in die Lösung ein, lässt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 50 ml Petroläther (Kp = 50 - 70°C), wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol als farblose Flüssigkeit;
IR: 920, 1140, 1380, 1465, 2570 und 3450 cm"1 (als Film);
NMR: Signale bei 0.96 ppm, 1,26 ppm, 2,27 ppm und 2,67 ppm.
4
s
10
15
20
25
30
35
40
V
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