DE2840032C2 - Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2840032C2 DE2840032C2 DE2840032A DE2840032A DE2840032C2 DE 2840032 C2 DE2840032 C2 DE 2840032C2 DE 2840032 A DE2840032 A DE 2840032A DE 2840032 A DE2840032 A DE 2840032A DE 2840032 C2 DE2840032 C2 DE 2840032C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- methyl ester
- compounds
- solution
- salts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 17
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- -1 epinephrine Fatty acids Chemical class 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 11
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 8
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPACYDRSPFRDHO-ROBAGEODSA-N Gefarnate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC=C(C)C ZPACYDRSPFRDHO-ROBAGEODSA-N 0.000 description 3
- 229920001386 Gefarnate Polymers 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229960003779 gefarnate Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDNARKZXZCMCJ-TUHHRYBRSA-N CCCCCC(C)C=C[C@@H]1[C@@H](CCCCCC(C(OC)=O)OC2OCCCC2)CCC1 Chemical compound CCCCCC(C)C=C[C@@H]1[C@@H](CCCCCC(C(OC)=O)OC2OCCCC2)CCC1 NLDNARKZXZCMCJ-TUHHRYBRSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 101100313324 Rattus norvegicus Tert gene Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical class NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- MDWVMLCRBMKHCK-GJGLBJJNSA-N methyl 5-methyl-7-[(1r,2s)-2-oct-1-enylcyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCCCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CCC(C)CCCC(=O)OC MDWVMLCRBMKHCK-GJGLBJJNSA-N 0.000 description 1
- LJJPIQPRDYQCPX-JTGIGXABSA-N methyl 7-[(1R,2R)-2-non-1-enylcyclopentyl]octanoate Chemical compound COC(CCCCCC([C@H]1CCC[C@@H]1C=CCCCCCCC)C)=O LJJPIQPRDYQCPX-JTGIGXABSA-N 0.000 description 1
- OBXRUSRLRDDRLF-CRMZQXOWSA-N methyl 7-[(1S,2S)-2-(5-methylnon-1-enyl)cyclopentyl]-2-(oxan-2-yloxy)heptanoate Chemical compound COC(C(CCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1C=CCCC(CCCC)C)OC1OCCCC1)=O OBXRUSRLRDDRLF-CRMZQXOWSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
OH
OH
worin bedeuten:
zweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en);
die Gruppe -R2-RJ eine 2-Methylhexylgnippe und
-an den Kohlenstoffatomen la 11- und 15-Stellungen, daß sich der jeweilige Rest in «-Konfiguration
befindet,
die Cyclodextrlnclathrate der Säuren und Ester und
die nicht-toxischen Salze im Falle, daß R1 für ein
2.(13EMIlJr, 15S, 17S)-6,9-Dloxo-ll,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäuremethylester.
3. Verfahren zur Herstellung von Prosiaglandinanalogen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppen OR4 einer Verbindung der allgemei- χ
nen Formel:
COOR1
35
V '
R3—R3
OR4
OR4
40
worin R1, R2. RJ und die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen und R* für eine gegebenenfalls durch mindestens I Alkylgruppe substituierte
Telrahydropyran-2-yl- oder Tetrahydrofuran-2yl·
Gruppe oder eine t-Ethoxyethylgruppe steht, zu Hydroxygruppen hydrolysiert.
4. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandlnanalogen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppen -OR7 und -OR* einer Verbindung
der allgeinene Formel:
COOR1
XIl
RJ—R3
45
50
55
60
worin R', RJ. R1 und die In Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen und R' und R1. die gleich
oder verschieden sein können, jeweils für eine gegebenenfalls durch mindestens I Alkylgruppe substituierte
Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuran-2-yl-Gruppe,
eine I-Ethoxyethylgruppe oder eine TrI-melhylsllylgruppe
stehen, wobei gilt, daß mindestens
65 einer der Reste R7 und R* eine Trimethylsilylgruppe
darstellt, zu Hydroxygruppen hydrolysiert.
5. Arzneimittel, das heben einem üblichen pharmazeutischen
Träger oder Oberzug als aktiven Bestandteil bzw. Wirkstoff mindestens ein Prostaglandinanaloges,
Cyclodextrfnclathrat oder nicht-toxisches Salz nach Ansprüchen 1 oder 2 enthält.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel:
/COOR1
OR
worin R4 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung und die.sonstlgen Reste die in Anspruch I angegebene
Bedeutung besitzen.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel:
7. Verbindungen der allgemeinen Formel:
COOR1
R2—R3
OR7
OR*
worin R7 und R* die in Anspruch 4 angegebene
Bedeutung und die sonstigen Reste die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel:
8. Verbindungen der allgemeinen Formel:
OH
COOR1
R2—R3
OR4
OR4
worin R4 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung und die sonstigen Reste die In Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel:
9. Verbindungen der allgemeinen Formel:
OH
COOR1
ΧΙΠ
OR»
worin R1 und R* die in Anspruch 4 angegebene
Bedeutung und die sonstigen Reste die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Proslaglandln-Analoge, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
28 40 Ö32
Gegenstand der Erfindung sind die in den vorstehenden
Ansprüchen 1,2 und 6 bis 9 aufgezeigten Prostaglandin-Analogen,
die in den Ansprachen 3 und 4 aufgezeigten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß
Anspruch 1 sowie Arzneimittel, die die Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 enthalten.
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender
Formel:
Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die
sich u. a. in der Konstitution und in den Substituenten des alicycllschen Ringes unterscheiden. Beispielsweise
hat der alicycllsche Rjgig des Prostaglandins E (PGE) die
Konstitution:
OH
OH
IO
IS
20
25
OH
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln
und in weiteren Formeln in diener Patentschrift bedeuten,
gemäß den allgemeingültigen Nomenklaturregeln, daß die betreffende Gruppierung hinter xt:* Hauptebene
des Ringsystems liegt, d. h. die Gruppierung hat die Jr-Konflguratlon,
die verdickte Linien^ bedeuten, daß die
Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d. h. die Gruppierung hat dleJJ-Konftguralion und die Wellenlinie
~ zeigt an, daß die Gruppierung entweder die a- oder die //-Konfiguration hat.
Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung(en) In der oder den Seitenkelte(n), die in
8- und 12-SielIung des alicycllschen Ringes gebunden
sind, weiter unterteilt. So haben PGi-Verblndungen eine
trans-Doppelbindung zwischen Cn und Cm (trans-/!11),
und PGj-Verbindungen haben eine cis-Doppelblndung
zwischen C5 und C und eine trans-Doppelblndung zwischen
Cd und Cm (cls-45, trans-/)"}. Prostaglandin E1
(PGEi) ist beispielsweise durch die folgende Konstitution
III gekennzeichnet.
COOH
30
40
45
50
Die Konstitution von PGEi, als Mitglied der PG2-Gruppe,
entspricht der der Formel III mit einer cls-Doppelblndung
zwischen den Kohlenstoffatomen in S- und 6-Stellung. Verbindungen, In denen bei Mitgliedern der
PG,-Gruppe die Doppelblndung zwischen den Kohlen-Stoffatomen
In 13- und 14-Stellung durch Aethylen
ersetzt Ist, sind als Dlhydroprostaglandlne, z. B. Dihydroprostaglandln-Ei
(Dlhydro-PGEi), bekannt.
Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengnippen aus der in 12-Steilung des alicycllschen Ringes der Prostaglandine
gebundenen aliphatischen Gruppe ausgelassen, dann werden die Verbindungen In Übereinstimmung
mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Nor-prostaglandlne bezeichnet, und bei Auslassung
von mehr als einer Methylengruppe wird die Anzahl durch Dl-, TrI- usw. vor der Vorsilbe „nor" angezeigt.
Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine phanuakologische
Eigenschaften aufweisen; beispielsweise stimulieren sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende,
diuretische, bronchialerweiternde und antillpolytische Wirkungen, und weiterhin hemmen sie
die Bhitplättchenaggregatlon und die Magensäureabsonderung,
dementsprechend eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und
Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen weiblichen Säugetieren
bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösllche
Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen
tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden
Organismus absondern, erhältlich sind.
Beispielsweise besitzen PGE-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und
können dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren
verwendet werden. Außerdem hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier
Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel Im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose
und Hyperlipamie wertvoll. PGEi hemmt die Blutplättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel
und verhindert Thrombose. PGE-Verbindttngen besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur
und erhohen die Darmperlstaltlk; eine therapeutische
Verwendung bei post-operatlvem Heus und als
Abführmittel Ist durch diese Wirkungen angezeigt. Weiterhin
können PGE-Verbindungen als wehenanregende
Mittel, als Schwangerschaftsuntctbreckanssmlttel Im
ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstoßung der Plazenta und, da sie den Gaschlechtszyklus
weiblicher Saugetiere bzw. Frauen steuern, als orale konzeptlonsverhütende MIttel verwendet werden. PGE-Verbindungen
besitzen gefäßerweiternde und diuretische Wirkungen. Da sie. die Gehirndurchblutung erhöhen,
sind sie als Mittel zur Besserung von Patienten, die an
Gehlrngefäßerkranktingen leiden, und aufgrund Ihrer bronchialerweiternden Wirkung auch bei der Behandlung
an asthmatischen Zuständen leidender Patienten wehvoll.
In den letzten zehn Jahren wurden weltläufige Untersuchungen
ausgeführt, um u. a. neue Produkte aufzufinden, die die pharmakologlschen Eigenschaften der
»natürlich vorkommenden« Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmaß
oder bisher unbekannte pharmakologlsche Eigenschaften aufweisen.
Es wurde nun gefunden, daß man durch Ersatz der an das C-6-Kohlenstoffalom des Prostaglandins Ei und
gewisser Analoger davon gebundenen Wasserstoffatome durch eine Oxogruppe (d. h =0) neue Prostaglandln-Eianaloge
erhält, welche die pharmakologlschen Eigenschaften der »natürlich vorkommenden« Prostaglandine
besitzen und Im Hinblick auf einige Ihrer Wirkungen eine Verbesserung darstellen; beispielsweise besitzen sie
eine erhöhte Wirkungsstarke und/oder eine verlängerte
Wirkungsdauer.
17,20-diiniethyl-prostaglandin -Ei-Analoge der allgemeinen
Formel:
,1COOR'
OH
OH
COOR'
R2—R3
OR4
OR4
worin R'„ R2. R1 und die In Anspruch l angegebene
Bedeutung besitzen und (?' für eine gegebenenfalls
durch mindestens 1 Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyran-2-yl-
oder Tetrahydrofuran-2yl-Gruppe oder eine 1-Ethoxyethylgruppe steht, zu Hydroxygruppen hydrolysiert.
Die Gruppen OR4 In den Verbindungen der allgemeinen
Formel V lassen sich durch milde saure Hydrolyse In Hydroxylgruppen überfahren, (1) mit der wäßrigen
Losung einer organischen Saure wie Essigsaure, Propionsäure.
Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder der
wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart
eines mit Wasser mischbaren Inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines Nlederalkanols wie Methanol
oder Aethano! (vorzugsweise Methanol) oder eines Aethers, wie 1.2-DlmethoxySthan Dioxan oder Tetrahydrofuran
(vorzugsweise Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur Im Bereich von Raumtemperatur bis 75° C (vorzugsweise
bei einer Temperatur unterhalb 45° C) oder (2) mit einer wasserfreien Lösung einer organischen
Saure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trlfluoiesslgsaure In
einem Nlederalkano1. wie Methanol oder Aethanol bei
einer Temperatur ifii Bereich von 10° bis 45° C. Zweckmäßig
läßt sich die milde Hydrolyse mit einem Gemisch aus Salzsäure. Wasser und Tetrahydrofuran, einem
Gemisch aus Salzsäure, Wasser und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure. Wasser und Tetrahydrofuran
oder einem Gemisch aus p-Toiuolsulfonsäure und
Methanol durchführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen); die Gruppe -R2-RJ eine 2-MethylhexyIgruppe and
an den Kohlenstoffatomen in 11- und 15-Stellungeiii
daft sich der jeweilige Rest in ^-Konfiguration befindet,
die Cyclodextrinclathrate der Säuren und Ester und die nicht-toxischen Salze im Falle, daß R1 für ein Wasserstoffatom
steht.
Gegenstand vorliegender Erfindung slnd alle Verbindungen
der allgemeinen Formel IV in der »natürlich vorkommenden«
Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen
Form, die aus äqutmolaren Gemischen der natürlich vorkommenden
und der dazu enantiomeren Form besteht.
Eine durch R1 dargestellte geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methyl. Äthyl. Pröpyl. Butyl bzw. deren Isomere.
Gemäß einem Gegenstand der vorliegenden Erfindung kann man die Prostaglandin-E,-analogen der allgemeinen
Formel IV dadurch herstellen, daß man die Gruppen OR4 einer Verbindung, der allgemeinen Formel:
OH
COOR1
R2— R3
OR4
OR4
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) nach an sich bekannten Methoden für
die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung
einer Prostagiandln-verbindung ic; eine Oxogruppe herstellen.
Unter dem Begriff »an sich bekannte Methoden«, wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man
Methoden, die bisher benutzt oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden.
Vorzugsweise führt man die Oxydation unter milden neutralen Bedingungen aus. beispielsweise durch Umsetzung
mit (1) Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplex,
Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplex, Dimethyl-·
suIfid/Chlorkomplex oder Thioanisol/Chlorkomplex in einem Halogenalkan. z. B. Chloroform. Methylenchlorid
oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Toluol bei einer Temperatur von -30° C bis 0° C [vgl. J. Amer. Chem. Soc. 94.
7586 (1972)]. (2) Chromtrioxyd/Pyridinkomplex. z.B.
Collins-Reagenz. in einem Halogenalkan. z. B. Chloroform. Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, bei
einer Temperatur von 0° C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0° C oder (3) Jones-Reagenz in Gegenwart von
Aceton und verdünnter Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen 0° C und Raumtemperatur.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich duich Hydrolyse unter sauren Bedingungen einer Verbindung
der allgemeinen Formel:
COOR1
VIl
R2—R3
OR4
OR4
worin die vom Kohlenstoff In 5-Steilung ausgehende
Wellenlinie ~ anzeigt, daß die Doppelbindung zwischen Cs und Ct Z oder E ist, und die übrigen Symbole die
oben angegebene Bedeutung haben, herstellen.
Um eine Abspaltung der Gruppen R4 zu vermelden.
muß die Hydrolyse sorgfältig durchgeführt werden und
kann mit der wäßrigen Lösung eine? organischen Säure,
z. B. Essigsäure, Propionsäure. Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure. oder der wäßrigen Lösung einer anorganischen
Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsaure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Inerten
organischen Lösungsmittels, z. B. eines Aethers, wie
1,2-Dlmethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran (vorzugsweise
Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von
0° C bis 75° C (vorzugsweise zwischen 0° C und Raumtemperatur) erfolgen. Vorzugswelse nimmt man die
Hydrolyse mit einem Gemisch aus Essigsaure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus verdünnter
Salzsäure und Tetrahydrofuran oder verdünnter Salzsäure
vor. Vorzugswelse verfolgt man den Ablauf der Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie, um eine
Abspaltung der Gruppen OR'1 zu vermelden.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII stellt man durch Dehydrohalogenierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
X/\/C00Rl
R2—RJ
OR
OR4
worin X für ein Brom- oder Jodatom steht, wobei die
absoluten Konfigurationen an Cs und C1 (SS, 6S), (5R,
6R), (5S, 6R) oder (5R, 6S) oder ein Gemisch daraus sind, und die übrigen Symbole die oben angegebene
Bedeutung haben, her.
Die Dehydrohalogenierung läßt sich mit einem
bekannten Dehydrohalogenlerungsreagenz, beispielsweise
(1), falls X für ein Bromatoim steht, einem Blcycloamln wie DBU (d.h. l,5-Dlazableyclo[5.4.0]undecen-5), DBN
(d.h. l,5-Dlazablcyclo(4.3.0]nonen-5) oder DABCO (d. h. U4-Dlazablcyclo[2.2.2]octan) oder einem Alkaliz.
B. Natrium- oder Kallumalkoholat mit I bis 4 Kohlenstoffatomen
oder (2), falls X for ein Jodatom sieht,
einem Blcycloamln wie DBN. DBU oder DABCO oder einem Alkali- z. B. Natrium- oder Kaliumalkoholat mit I
bis 4 Kohlenstoffatomen, -peroxyd, -carbonat, -hydroxyd, -benzoat, -acetat, -trifluoracetat oder -bicarbonat oder Silberacetat
sowie Tetramethylammonlumperoxyd durchführen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen
Raumtemperatur und 110° C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80° C
stattfinden, sowie (1), falls das Reagenz ein Bicycloamin ist. gegebenenfalls In Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, vorzugsweise In Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels oder In Gegenwart
von Toluol oder Benzol, oder (2), falls das Reagenz
von einem Bicycloamin verschieden Ist, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines
Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Aethanol, oder N,N-Dimethylformamid.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
COOR1
[worin R5 und R* gleich oder verschieden sein können
und je für ein Wasserstoffatom oder eine jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte
Tetrahydropyran-2-yl- oder Tetrahydrofuran-2-ylgruppe
s oder eine 1-Aethoxyäthylgruppe stehen, wobei die absoluten
Konfigurationen an C9 und Ct (SS, 6S), (SR, 6R),
(SS, 6R) oder (SR, 6S) oder ein Gemisch daraus sind, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben], falls eines oder beide der Symbole R] und R' für
ίο Wasserstoff stehen, durch Umsetzung der Verbindung
der allgemeinen Formel IX mit einem 2,3-Dlhydropyran,
2,3-Dlhydrofuran oder Aethylvlnyläther In einem Inerten
organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, In Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. p-Toluol-
ts sulfonsäure, hergestellt werden. Es versteht sich, daß
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII In den Rahmen der allgemeinen Formel IX fallen, wenn sowohl R1
als auch R" für eine jeweils gegebenenfalls durch mindestens
eine Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyräii-2-yl-
oder Tetrahydrofuran-2-ylgruppe oder für eine 1-Aethoxyäthylgruppe
stehen.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin die absoluten Konfigurationen an C9 und C4 (SR, 6R) oder
(SS, 6S) oder ein Gemisch daraus sind und die übrigen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind herstellbar durch Bromierung oder Jodierung mit gleichzeitigem
Ringschluß einer Verbindung der allgemeinen Formel:
COOR1
R2—R3
OR
OR6
ORS
OR6
worin die Doppelbindung zwischen C9 und Ct eis Ist und
die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeulung haben.
Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel X in eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
erfolgt zweckmäßig mit (I), wenn X In der Verbindung
der allgemeinen Formel IX für ein Bromatom steht, mit N-Bromsucclnimid oder N-Bromacetamld in einem aprotlschen
organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, DlSthyläther,
N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, bei einer
so Temperatur von -30° bis 70° C oder (2), wenn X In der
Verbindung der allgemeinen Forr.iel IX für ein Jodatom
steht, mit (i) Jod in Pyridln, (il) Kallumperjodat und
Kaliumiodid in wäßriger Essigsaure, (ill) Jod und Kaliumiodid in Gegenwart eines Alkali- z. B. Natrium- oder
Kaliumcarbonats oder -blcarbonats in Wasser oder (iv) Jod in Gegenwart eines Alkall- z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonats
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer
Temperatur von O3 C bis Raumtemperatur. Das so erhal-
GO tene Produkt der allgemeinen Formel IX stellt ein Isomerengemisch
dar, in dem die absoluten Konfigurationen an Cs und C6 (5R, 6R) und (5S, 6S) sind. Gewünschtenfalls
kann das Gemisch durch Säulen-, DOnnschlcht- oder Flassigkeitsschnellchromatographle Ober Silikagel in
SS die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden, obwohl dies
nicht notwendig Ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin die absoluten Konfigurationen an C3 und C6 (SR, 6S) oder
(SS, 6R) oder ein Gemisch daraus sind und die verschiedenen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, kann man au!> einer Verbindung der allgemeinen Formel:
OH.
trans 5
COOR1
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene
Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel Vl in solche
der allgemeinen Formel V erwähnte Welse herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIII können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
XI
OR5
R1-OR6
10
(worin die Doppelbindung zwischen C<
und C, trans Ist und die verschiedenen Symbole die oben angegebene
Bedeutung haben) auf die zuvor Tür die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel X In solche
der allgemeinen Formel IX erwähnte Weise herstellen. Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel X
stellt ein Isomerengemisch dar, >r. dem die absoluten
Konfigurationen an Ci und Ct
<5R, 6S) und (5S, 6R) sind. GewUnschtenfalls kann das Gemisch durch
Säulen-, Dünnschicht- oder Flüsslgkeltsschnellchromatographle Ober Silikagel in die einzelnen Isomeren aufgetrennt
werden, obwohl dies nicht notwendig ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel Xl sind durch Photoisomerlsierung von Verbindungen der allgemeinen
Formel X mit dem Licht einer Hochdruckquecksilberlampe In Gegenwart von Drphenylsulfid oder Diphenyldlsulfld
In einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch aus Benzol und Methanol, bei
Raumtemperatur erhältlich. Das erhaltene Produkt kann durch Säulen- oder Dünnschichtchromatographie über
mit Silbernitrat vorbehandelten Silikagel zu Verbindungen der allgemeinen Formel Xl gereinigt werden.
Die Prostaglandln-E,-analogen der allgemeinen Formel
IV kann man auch dadurch herstellen, daß man die Gruppen -OR" und -OR" in einer Verbindung der ungemeinen
Formel:
COOR1
OR
OR10
COOR1
R2— R3
OR7
OR»
(worin R1 und R1 gleich oder verschieden sein können
und je für eine jeweils gegebep.enfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyran-2-yl- χ
oder Tetrahydrofuran-2-y!gruppe, eine 1-Aethoxyäthylgruppe
oder eine Trimethylsilylgruppe stehen, vorausgesetzt, daß mindestens eines der Symbole R7 und R* für
eine Trimethylsilylgruppe steht, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für
die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche der allgemeinen Formel IV erwähnte
Weise zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
OH
COOR1
R2—R3
OR7
OR'
(worin R' und R10 gleich oder verschieden sein können
und je für ein Wasserstoffatom, eine jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte
Tetrahydropyran-2-yl- oder Tetrahydrofuran-2-ylgruppe oder eine 1-Aelhoxyäthylgruppe stehen, vorausgesetzt,
daß mindestens eines der Symbole R* und R'0 für ein
Wasserstoffatom steht, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) durch Umsetzung
mit einem geeigneten Trimethylsllylierungsmltiel, z. B.
N-Trlmethylsllyldläthylamln oder N.O-Bls-(trlmethylsilyD-acetamld,
in einem Inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton oder Methylenchlorid, vorzugsweise
bei Raumtemperatur hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV kann man
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV kann man
Ji) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IX. worin
mindestens eines der Symbole R5 und R* für ein Wasserstoffatom
steht, auf die zuvor für die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII über Verbindungen
der allgemeinen Formel VII In solche der allgemeinen
Formel VI erwähnte Weise herstellen.
Gewünschtenfalls kann man die Verbindungen der allgemeinen
Formel IX oder X, worin R! von einem Wasserstoffatom
verschieden ist und die übrigen Symbole die
oben angegebene Bedeutung haben, durch Veresterung
«o einer Verbindung der allgemeinen Formel IX odet X,
worin R1 für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen
zur Veresterung von Carbonsäuren an sich bekannten
■»5 mit (1) dem entsprechenden Diazoalkan, z. B. Diazomethan,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, ζ. Β. Diäthyläther, bei einer Temperatur von -tO° bis 25° C
und vorzugsweise 0° C. (Ii) dem entsprechenden Alkohol In Gegenwart von Dicyclohexylcarbodilmid als Kondensationsmittel
oder (iii) dem entsprechenden Alkohol nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe
eines tertlkren Amins und danach eines Plvaloylhalogenids
oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenlds
(vgl. britische Patente Nr. 13 62 956 und 13 64 125 der Anmelderin).
Gewünschtenfalls kann man die Säuren der allgemeinen
Formel VI, VII, VIII oder IX. worin R1 für ein Wasserstoffatom
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, aus den entsprechenden
Estern der allgemeinen Formel VI, VH, VIII oder IX, worin R1 von einem Wasserstoffatom verschieden 1st
und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, durch alkalische Hydrolyse mit der wäßrigen
Lösung eines Alkali- z. B. Natrium- oder Kallumhydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines inerten
mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. eines Nlederalkanois wie Methanol oder Aethanol,
vorzugsweise bei Raumtemperatur herstellen.
xm
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel X lassen sich nach den nachfolgenden Patentschriften und
-anmeldungen bzw. deren naheliegenden Abwandlungen herstellen: Japanische Patentoffenlegungen Nr. 49-124
048, 49-134 656, 50-13 362, 50-25 549, 50-101 340 und 51-68 547, britische Patentschriften Nr. 13 98 291 und
14 83 240 sowie US-PS Nr. 40 24 174.
Die Prostaglandln-Li-analogen der allgemeinen Formel
IV, worin R1 eine Alkylgruppe bedeutet, kann man
dadurch herstellen, daß man die entsprechende Säure der allgemeinen Formel IV, worin R1 für ein Wasserstoffatom
steht, nach an sich bekannten Methoden verestert, beispielsweise durch Umsetzung mit (I) dem entsprechenden
Dlazoalkan In einem Inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dläthyläther, bei einer Temperatur
von -10° bis 25" C und vorzugsweise 0°C, (Ii) dem entsprechenden
Alkohol In Gegenwart von Dlcyclohexylcarbodllmid als Kondensationsmittel oder (iil) dem entsprertk*nf)«n
ΑΙί/tKnl w*nfh QlMtino «klnoe ftAmlcrhlAn
bllVIIUVII J-miltVlllM ItHUIf l/iniUIIQ WfKWW OWftffWWff*Wf ·
Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und Pivaloylhalogenlds oder eines Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenlds
(vgl. GB-PS 13 62 956 und 13 64 125 der Anmelderin).
Cyclodextrln-clathrate der Prostaglandln-analogen der
allgemeinen Formel IV kann man dadurch herstellen, daß man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit
Wasser mischbaren organischen Losungsmittel auflöst und die Lösung mit dem Prostaglandin-analog in einem
mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt. Anschließend erhitzt man das Gemisch und Isoliert
das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder
durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgießen. Je nach den Löslichkelten der
Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise
darf die Temperatur wahrend der Herstellung der Cyclodextrln-clathrate 700C nicht übersteigen. Bei der
Herstellung der Cyclodextrln-clathrate kann man cc-, /J- oder y-Cyclodextrln oder deren Gemische verwenden.
Die Umwandlung In Ihre Cyclodextrln-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostablandin-analogen zu erhöhen.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R' für ein Wasserstoffatom steht, kann man gewünschtenfalls
nach an sich bekannten Methoden In Salze überführen.
Vorzugswelse sind dies nlcht-toxlsche Salze. Unter
dem Begriff »nlcht-toxlsche Salze«, wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Salze, deren Kationen
bei der Anwendung In therapeutischen Dosierungen relativ
unschädlich für den tierischen Organismus sind, so daß die heilsamen pharmakologlschen Eigenschaften der
Verbindungen der allgemeinen Formel IV nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt
werden. Vorzugswelse sind die Salze wasserlöslich. Geeignete nlcht-toxlsche Salze sind unter anderem
die Alkall- z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkaliz.
B. Calcium- oder Magnesiumsalze sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nichttoxische) Aminsalze. FQr die Bildung solcher Salze mit
Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines
oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, wenn
mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt 1st. und die mat;
beispielsweise unter Alkylgruppen rnlt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und Hydroxyalkylgnippen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
auswählt, abgeleitete Amine. Als nlchttoxlsche Aminsalze eignen sich beispielsweise Tetraalkylammonlumwie
Tetramethylammonlumsalze und weitere organische Aminsalze wie Methylaminsalze,
Dlmethylamlnsalze, Cyclopentylamlnsalze, Benzylamln-
s salze, Phenäthylaminsalze, Plperldinsalze, Monoäthanolaminsalze,
Dläthanolamlnsalze, Lyslnsalze oder Arglnlnsalze.
Die Salze lassen sich aus den Säuren der allgemeinen
Formel IV, worin R1 für ein Wasserstoffalom steht, nach
an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchlometrischer Mengen einer Säure der
allgemeinen Formel IV mit der entsprechenden Base, z. B. einem Alkali- oder Erdalkallhydroxyd oder -carbonat,
Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem organischen Amin, In einem geeigneten Lösungsmittel herstellen.
Dabei können die Salze durch Lyophlllsierung der Lösung oder, wenn sie Im Reaktionsmedium genügend
unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach leüweiser Entfernung des Lösungsmittels, Isoliert werden.
Die Prostaglandln-Ei-analogen der allgemeinen Formel
IV sowie deren Cyclodextrln-clathrate und, falls R' für
ein Wasserstoffatom steht, deren nlcht-toxlsche Salze besitzen in selektiver Welse die für Prostaglandine typisehen
wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, eine
Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und Magengeschwürbildung,
und sind wertvoll zur Behandlung von hohem Blutdruck und Störungen des perlpheren
Kreislaufs, zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose und Herzmuskelinfarkt, zur Behandlung
der Magengeschwürbildung. Beispielswelse erreicht man In standardisierten Laborversuchen (i) bei Intravenöser
Verabreichung am mit Allobarbltal betäubten Hund mit 6-Oxo-17S,20-dlmethyl-PGEi-methylester In
einer Dosis von 0,2 bis 0,5 pg/kg Körpergewicht des Tieres einen 8 bis U Minuten andauernden Bluturuckabfall
um 32 bzw. 60 Torr; (Ii) mit 6-Oxo-17S,20-dlmethyl-PGEi-methy!ester
eine gegenüber Kontrollen 50%Ige Hemmung der adenosindlphosphatlnduzlerten Blutplättchenaggregatlon
In plättchenrelchem Rattenplage bei einer Konzentration 1,8-1(H ug/ml; (ItI) mit 6-Oxo-17S,20-d!methyl-PGE,-methylester
bei der Magenelnspülung in einer Menge von 0,44 ug/Tler/Mlnute eine Erhöhung
des Magensäure-pH von 2,0 bis 2,5 auf mindestens 4,0 in 50% mit Pentagastrln behandelter Ratten; (Iv) bei
streß-lnduzlerter Geschwürbildung In der Ratte [nach der
Methode von Takagl und Okabe - Jap. J. Pharmac, 18, 9-18 (1968) - durch 6-ständlge Durchnässung der Ratte
so bei 19° C Im Wasserbad hervorgerufen]; mit 6-Oxo-17S,2O-dlmethyl-PGEi-methylester
bei peroraler Verabreichung In einer Dosis von 10 bzw. 20 ug/kg Körpergewicht
des Tieres eine Hemmung der streß-Induzlerten
Geschwürbildung um 74,02% bzw. 61,52%, und (v) bei der indomethacin-lnduzlerten Geschwürbildung an der
Ratte mit 6-Oxo-I7S,20-dlmethyl-PGEi-methytester bei
peroraler Verabreichung In einer Dosis von 5 bzw. 10 pg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der
Indomethacln-induzierten Geschwürbildung um 83,25% bzw. 92,64%.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandln-analogen, deren Cyclodextrln-clathrate und nlcht-toxlsche Salze können
Durchfall verursachen; die zur Hervorrufung von'Durchfall
In 50% so behandelter Mause erforderliche Dosis von o-Ckj-nS^O-dlmethyl-PGEi-methylester betragt aber
> 10 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
6-Oxo-17S,20-dimethyl-PGEi-methylester Ist §in besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Prostaglandin-
analoges.
In der folgenden Tabelle wird der Quotient LD50ZED5O
(bezogen auf die vorstehend unter (Iv) genannte Inhibierende Wirkung auf durch Streßbehandlung Induzierte
Magengeschwüre bei Rattert) von 6-Oxo-17S,20-dlmethyl-PGEi-methylester
mit dem aus der DE-OS 27 53 986 bekannten Gefarnate (3,7-Dlmethyl-2,6-octadlenyl-5,9,13-trlmethy
1-4,8,12-tetradecatrlenoat) verglichen.
LD50/ED50
17(S),20-Dimethy 1-6-oxo- PGEimethylester
(erfindungsgemäß)
Gefarnate
(bekannte Verbindung der
gleiche,"> Wirkungsrichtung)
61.0 mg*)/10 μg = 6100
>9000mg*)/110mg*) = >81,8*)
*)Aus »Japanese Phamacology & Therapeutics«. Band 9. Seite 1725(T(1981).
Daraus Ist ersichtlich, daß mit der erfindungsgemäßen
Verbindung Im Vergleich zum Gefarnate eine wesentlich geringere wirksame Dosis (EDs0) benötigt und ein
wesentlich höherer Quotient LD,0/EDS0 erhalten wird.
Die Verbindungen (Zwischenprodukte) der Formeln V, Vl, XII und XIII sind neu und stellen einen weiteren
Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen
Prostaglandln-E,-analogen. Dabei stehen »DSC«, »IR«
bzw. »NMR« für »Dunnschlchtchromatographle«, »Infrarciabscrp'ttionsspektrurn«
bzw. »Kernmagneüsches Resonanzspektrum«.
Wo bei chromatographischen Trennungen Lösungsmittelverhaltnisse angegeben sind, sind dies
Volumenverhältnisse.
(13E)-(5RS,6RS,9ar, 11 a, 15S)-5-Brom-6,9-epoxy-11,15-bls-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethylester
Unter Stickstoff tropft man die Lösung von 3,4 g (5Z,13EM9ar,llar,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5,l
3-diensäuremethy lester in
einem Gemisch aus 30 ml Methylenchlorid und 6 ml N,N-Dlmethylformamid bei -20° bis -100C zur Suspension
von 1,35 g N-Bromsuccinimid in 50 ml Methylenchlortd
und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur. Dann gießt man In Eiswasser, extrahiert mit Diäthylather,
wascht den Extrakt mit Wasser und wäßriger Rochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei
vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Saulenchromatographle über Sillkagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Esslgester (4:1) als Elulermlttel,
wobei man 3,43 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (LaufmlUel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,65 und
0,69; IR (flüssiger Film): ν = 1745, 1440, 1030 und 980 cm"1; NMR (CDCIj-Lösung): δ = 5,72-5,30 (2H, m),
4,80-446 (3H,m), 4,32-2,32 (llH,m) und 1,00-0,75
(3H,m).
Die folgende Verbindung wurde nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben, hergestellt.
(a) (13EM5RS,6RS,9it,i lct,15S,16S)-5-Brom-6,9-epoxy-11,15-bls-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-16-methyIprost-13-
ensäuremethylester mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus (5Z,13E)-(9cr,lla,15S,16S)-9-Hydroxy-U,15-bls-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprasta-5,13-dlensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Benzol/Esslgestir/Meihanol 19:38:1):
Rf = 0,45 uhd 0,54;
Rf = 0,45 uhd 0,54;
IR (flüssiger Film): ν = 1710, 1440, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CDCIj-Lösung): <5 = 8,70 (IH, s breit), 5,70-S,25
!0 (2H, m), 4,80-4,45 (3H, m), 4,23-3,25 (8H, ni) und
1,02-0,75 (6H, m).
(13EH5RS,6RS,9ar,llar,15S)-5-Jod-6,9-epoxy-ll,15-bls-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)-
16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremety h'ester
Man versetzt die Lösung von 980 mg (5Z,13E)-(9^,1
l3,15S)-9-Hydroxy-l l,15-bls-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)-16,I7,18,19,20-pentanor-
prosta-5,13-d!ensäuremethylester In 5 ml Methylenchlorid mit der Lösung von 1,428 g Natrlumblcarbonat In
15 ml Wasser und kühlt Im Eisbad auf 0° bis 5° C. Dann
wird die Lösung von 0,475 g Jod In 20 ml Methylenchlorid portionsweise bei derselben Temperatur dazugegeben
und danach I Stunde gerührt. Man setzt dem Reaktionsgemisch wäßrige Natrlumthlosulfatlösung zu, bis die Färbung
des Jods verschwindet. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, engt bei
vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Slllkagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Essigester (1 : 1) als Elulermlttel, wobei man 974 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Cyclohexan/Esslgester = 2: i): Rf =
0,60;
IR (flüssiger Film): »· = 2950, 2875 und 1742 cm"1;
NMR (CDCi)-Lösurigi: 6 = 5,68-5,30 (2H, rri)," 4,78-4,48
(3H. m), 3,67 (3H, s) und 0.98-0,76 (3H, m). Die folgenden Verbindungen wurden nach der glelchen
Arbeltswelse wie oben beschrieben hergestellt.
(a) (!3E)-(5RS,6RS,9a,llcr,15RS)-5-Jod-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-15-methylprost-l
3-ensäuremethylester mit folgenden physikalischen KennwerCri wird aus
(5Z,I3E)-(9a,Ilar,15RS)-9,Il,15-Trlhydroxy-15-methyI-
■*5 prosta-5,13-diensäuremethylester hergestellt.
DSC (Laufmittel Essigester): Rf =0,45; IR (flüssiger Film): ν = 2970, 2950, 2880 und 1745 crrr1;
NMR (CDCl,-Lösung): δ = 5,82-5,3 (2H, m), 4,71-4,45 (IH, m), 4,3-3,7 (2H, m) und 3,69 (3H, s).
(b) (13E)-(5RS,6RS,9a,llar,15S,17S)-5-Jod-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-l
3-ensäuremethylester mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus
(5Z,13E)-(9*,lla,15S,17S)-9,ll,15-Trihydroxy-17,20-dimethy!prosta-5,13-diensäuremethylester
hergestellt.
IR (flüssiger Film): ν = 2980, 2950, 1850 und 1750 cm"1;
NMR (CDCU-Lösung): δ = 5,5-5,3 (2H, m) und 3,54 (3H, s).
(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-methylprost-13-ensäuremethylester
15RS)-5-Jod-6,9-epoxy-l 1,15-dihydroxy-l 5-methylprost-13-ensäuremethylester
in 20mi Methylenchlorid mit 1,4 mg P-Toluolsulfonsäure und 1,337 g 2,3-Dlhydropy-
ran und rührt 4,5 Stunden bei —4° C. Man neutralisiert
mit wäßriger NatriumblcarbonatlOsung, extrahiert mit
Chloroform, trocknet den Extrakt Ober Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Sauienchromstographie über Sllikagel unter
Verwendung von Cyclobexah/Essigester (2:1) als EIuiermittel,
wobei man 1,2 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,67;
IR (flüssiger FUm): ν = 2950, 2880 und 174S cm"1;
NMR (CDCb-Lösung): δ = 5,8-5,2 (2H,m), 5,1-4,3
(3H,m) und 3,67 (3H,s).
Die folgende Verbindung wurde nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben hergestellt:
(a) (13EH5RS,6RS,9a,lla,15S,17S)-5-Jod-6,9-epoxy-
1 l,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l 7,20-dimethylprost-I3-ensäuremethylester
mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus gemäß Bezügsbeispiel 2(d) erhaltenem
(13EM5RS,6RS,9a,lla,15S,17S)-5-Jod-6,9-epoxy-11,15-dlhydroxy-ί
i^Ö-dlmelhylprdst-n-ensäureraethyiester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,70;
IR (flüssiger FUm): ν = 2950, 2880 und 1745 cm"1;
NMR (CDCIj-Lösung): δ = 5,5-5,12 (2H, m), 4,63-4,4
(2H,m) und 3,54 (3H,s).
(J 3EM5O.1 la,15S)-6-Oxo-9-hydroxy-l I,l5-bis-(tetrahydropyran-2-y!.oxy)-prost-13-ensäuremethylester
Unter Stickstoff rührt man die Lösung von 970 mg gemäß Bezugsbelsplel 1 hergestelltem (13E)-(5RS,6RS,9a,I
la,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-l l,15-bls-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-l
3-ensäuremethylester und
2 ml DBU über Nacht bei Raumtemperatur und kühlt
danach auf 0°C ab. Man gibt 6ml Wasser zum.Reaktionsgemisch,
säuert dieses dann bei 0°C mit In-SaIzsäure
auf pH 1 an, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit wäßriger Blcarbonatlösung und wäßriger
Kochsalzlosung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, was die rohe Tltelverblndung
mit folgendem physikalischen Kennwert liefert: DSC (Laufmittel Essigester/η-Hexan = 1:1): Rf= 0,31.
(13E)-(9a,l la,15S,16S)-6-Oxo-9-hydroxy-l 1,15-bls-
(teirahydropyran-2-yloxy)-16-methylprost-l3-ensäure-
methylester
Unter Stickstoff rührt man die Losung von 2,233 g
gemäß Bezugsbelsplel 1 (a) hergestelltem (13E)-(5RS,6RS,9a,l
la,15S,i6S)-5-Brom-6,9-epoxy-l 1,15-bls-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-methylprost-I3-ensäuremethylester
und 7,4 ml DBU 3 Stunden bei 70° C und kühlt dann auf 0* C ab. Das Reaktionsgemisch versetzt
man mit 37 ml ln-Salzsaure und 37 ml PhosphatpufferlO-sung
(pH 6,68) unter Kühlung auf 0" C, extrahier; rasch mit Dlathylather, trocknet den Extrakt Ober Magnesiumsulfat
und engt bei vermindertem Druck zu einem Ollgen Produkt ein. Zur Losung des so erhaltenen Ollgen Produkts
In 40 ml Tetrahydrofuran tropft man 4 ml Wasser und 4 ml 65 vol.-%lge wäßrige Essigsäure, rührt 2 Stunden
bei Raumtemperatur, extrahiert dann mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Wasser, wäßriger NatriumblcarbonatlOsung
und wäßriger Kochsalzlosung, trocknet Ober Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Sflulenchromatographle über Sllikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(1:1) als Elulermlttej., webe) man 1.323 g der TUe!-
verbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält
0,34;
IR (flüssiger Film): ν =3425,1740,1710 und 970 car1'
IR (flüssiger Film): ν =3425,1740,1710 und 970 car1'
(2H,m), 3,66 (3H,s), 4,3-3,25 (7H,m) und 1,05-0,7
(6H,m).
Die folgende Verbindung wurde nach der gleichen ίο Arbeitswelse wie oben beschrieben hergestellt.
(a) (13EM9a,lla,15S,l7S)-6-Oxo-9-hydroxy-ll,15-bls-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-17^0-dlmethylprost-13-ensauremethylester
mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus gemäß Bezugsbelsplel 3(a) erhaltenem (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,l5S,17S)-5-Jod-6,9-epoxy-ll,15-bls-(te-
trahydropyran-2-yloxy)-17,20-dlmethylprost-13-ensäuremethylester
hergestellt.
033;
IR (flüssiger Film): ν = 2950, 2880 und 1745 cm"1;
IR (flüssiger Film): ν = 2950, 2880 und 1745 cm"1;
(2H,m) und 3,51 (3H,s).
(13EM1 lcf,15S)-6,9-Dloxo-l l,15-bls-(tetrahydropyran-2-y)oxy)-prost-13-ensäuremethytester
Man versetzt die Losung von rohem, gemäß Bezugsbeispiel 4 hergestelltem 03EM9cr,lla,15S)-6-Oxo-9-
hydroxy-1 l,15-bls-(tetrahyctropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethylester
in 10 ml Dlathylather bei 0° bis 5* C mit 10 ml aus 760 mg Chromtrloxyd, 2,56 g Mangansulfat, 0,84 mf Schwefelsäure und 19 ml Wasser bereiteter
Chromsäurelösung und rührt 1 Stunde bei derselben Temperatur. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit.
Dlathylather, wäscht den Extrakt mit wäßriger NatriumblcarbonatlOsung
und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie ober Sllikagel unter Verwendung von n-Hexan/Essigester
(17:3) als Elulermltlel, wobei man 480 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert
erhält:
DSC (Laufmittel Essigester/n-Hexan =1:1): Rf = 0,45.
DSC (Laufmittel Essigester/n-Hexan =1:1): Rf = 0,45.
Die folgende Verbindung wurde nach der. gleichen
Arbeltswelse wie oben beschrieben hergestellt.
(a) (13E)-(11«,15S, 17S)-6,9-Dloxo-ll,15-Ws-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,20-dimethylprost-13-ensäuremethylester
mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus gemäß Bezugsbelsplel 5(a) erhaltenem (13EH9a.Ua,
15S1 17S)-6-Oxo-9-hydroxy-H,15-bls-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,20-dlmethyIprost-13-ensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester * 2: i): Rf · 0,39;
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester * 2: i): Rf · 0,39;
IR (flüssiger film): ν = 2950,2880, 1750 und 1720 cm"1;
NMR (CDCIj-Lösung): δ = 5,6-5,21 (2H, m), 4,66-4,45
(2H,m)und3,51(3H,s).
$o Beispiel 2
(13E)-(I U,lSS)-6,9-Pioxo-l 1,15-dlhydroxyprost-13-ensäuremethylester
(6-Oxo-PGEi-methy !ester)
6$ hergestelltem (13EH11 et, 15S)-6,9-Dloxo-11,15-bls-(te-
trahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethyiester In
das Reaktionsgemisch mit 16 ml Wasser, extrahiert mit
Essigester/n-Hexan (1:1), wäscht den Extrakt mit Wasser,
wäßriger Natriumblcarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet Ober Magnesiumsulfat, engt bei
vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Sllikagel unter Verwendung
von EssIgester/n-Hexan (1:1) als Eluiermlttel,
wobei man 177 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film): ν = 3630-3510, 1740, 1723, 1440,
1372,1242, 1178, 1160, 1078 und 975 cm"1;
NMR (CDCIj-Lösung): δ = 5,65-5,40 (2H, m), 4,28-3,85 (2H, m), 3,65 (3H,s), 2,93-2,05 (lOH, m) und 1,00-0,75 (3H, m).
NMR (CDCIj-Lösung): δ = 5,65-5,40 (2H, m), 4,28-3,85 (2H, m), 3,65 (3H,s), 2,93-2,05 (lOH, m) und 1,00-0,75 (3H, m).
Die folgende Verbindung wurde nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben hergestellt.
(a) (13EMll,z,15S,17S)-6,9-Dioxo-ll,I5-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäuremethy!ester[6-Oxo-17S,2Q-dimethyI-PGE.-methylester]
mit folgenden physlkalischen Kennwerten wird aus gemäß Beispiel 1 (D
erhaltenem (13E)-(I l2,15S,17S)-6,9-Dioxo-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,20-dimethylprost-13-ensäuremethylester
hergestellt.
IR (flüssiger Film): ν = 2980, 2950,2890, 1750, 1720 und
1440 cm'1;
NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,65-5,50 (2H, m), 4,3-3,9
(2H, m), 3,67 (3H, s) und 1,0-0,7 (6H, m).
Beisniel 3 M
oeispiei j
or-Cyclodextrln-clathral des 6-Oxo-l 7S,20-dlmethyl-PGEt-methylesters
Man gibt die Lösung von 3,64 mg gemäß Beispiel 2 (a) J5
hergestelltem o-Oxo^S.JO-dlmethyl-PGE.-methylester *
in 0,6 ml Aethanol zur Lösung von 110,66 mg a-Cyclodextrin
in 2 ml Wasser und rührt' 5 Minuten bei Raumtemperatur.
Einengen des Gemlschs bei vermindertem Druck liefert 98,22 mg z-Cyclodextrln-clathrat der Im
Tltel angegebenen Verbindung. Der Gehalt an 6-Oxo-17S.20-dimethyl-PGE,-methylester
Im Produkt beträgt 3 2 Gew %
/i-Cyclodextrin-clathral des 6-Oxo-l7S,20-dimethyl-1
Man gibt die Lösung von 3,35 mg gemäß Beispiel 2 (a)
hergestelltem 6-Oxo-l7S,20-dlmethyl-PGEi-methylesier
In 0,6 ml Aethanol zur Lösung von 41,9 mg /7-CycIodextrln
in 2,1 ml Wasser und rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Einengen des Gemlschs bei vermindertem
Druck liefert 35,28 mg /S-Cyclodextrln-clathrat der im
Titel angegebenen Verbindung. Der Gehalt an 6-Oxo-17S,20-dlmethyl-PGE,-methylester
im Produkt beträgt 8,1 Gew.-%.
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen welterhin
pharmazeutische Zusammensetzungen, die mlndestens
eine neue therapeutisch verwendbare Verbindung der allgemeinen Formel IV, oder ein Cyclodextrln-cla- 6Ö
thrat oder, falls R1 In der Formel IV für ein Wasserstoff'
atom steht, ein nlcht-toxlsches Salz davon, zusammen
mlt einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen Verblndungen
der allgemeinen Formel IV üblicherweise 6S
peroral, rektal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabrei' chung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, disperglerbare
Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen
werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat,
Kartoffelstärke, Alginsäure, Milchzucker oder Mannit vermischt. Die Zusammensetzungen können
ebenfalls in üblicher Welse zusätzliche Stoffe außer den
inerten Streckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel
wie Magneslumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch
unbedenkliche Emulsionen, Losungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherwelse
verwendeten inerten Verdünnungsmittel wie Wasser und Parafflnöl enthalten. Neben den inerten
Streck- bzw. Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hllfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel,
sowie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten: Erfindungsgemäße
Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem
Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe
mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder TrägerstofTen
enthalten.
Feste Zusammensetzungen für öle rektale Verabreichung
umfassen Suppositorlen, die auf an steh bekannte
Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für die parenteral Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrlge
Lesungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele *°Γ nicm-w5ßrige Losungsmittel oder Suspensionsmedien
sInd p^yi^y^ Polyäthylenglykol, pflanzliche öle
wie Olivenöl und Injizierbare organische Ester wie Äthyloleat.
Diese Zusammensetzungen kOnnen außerdem Hflfsstoffe wie Konservierungsmittel Netzmittel, Emul-J»
orf" und Dlsperglermlt el enthalten Man kann sie
^1**1"*1* durch Keimf Itrleren, durch Einverleibung
™ SlerlllslermllieIn η die Zusammensetzungen oder
£urch *" ,rahl"ng *«''·^™· **™ kann sie ebenfalls in
f0Tm st!.r"er' ^«r Zusammensetzungen die unmittelbar
vor Gebrauch In sterilem Wasser oder einem anderen
?terlle!V 'nj'z'erbaren Mediun>
aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erflndungsgemäßen
Zusammensetzungen kann man varilercn'
^ausgesetzt, daß sich ein als Dosis für die
erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Doslereinheiten
zu ungefähr gleicher Zelt verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mlndestens
0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die
perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen UbIicherwelse
mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutlschen
Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.
Beim erwachsenen Menschen liegt die Individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0,005 und 5 mg bei peroraler
Verabreichung zur Behandlung von hohem Blindruck, zwischen 0,005 und 5 mg bei peroraler Verabreichung
zur Behandlung von Störungen des perlpheren Kreislaufs, zwischen 0,01 und 50 mg bei peroraler Verabreichung
zur Vorbeugung gegen bzw. Behandlung von Gehirnthrombose und Herzmuskelinfarkt, und zwischen
0,0005 und 1 mg bei peroraler Verabreichung zur Behandlung von Magengeschwürbildung.
Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.
6-Oxo-I7S,20-dimethyl-PGEi-methyIester (2 mg) wird
in Aethanol COmI) gelöst, mit Mannit (18,Sg) vermischt,
durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt, 90 Minuten bei 30" C
getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt Aero-
sil (mikrofeines Sillclumdloxyd, 200 mg) dazu und füllt
das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgejatinekapseln
Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 ug 6-Oxo-17S,20-dImethyI-PGE,-meth'|rIestsr
erhält, welcher nach dem Schlucken der Kapsel im Magen freigesetzt wird. »Aerosil« Ist ein eingetragenes
Warenzeichen.
Claims (1)
1. 6-Oxo-l 7,20-dImethyI-prostaglandin
löge der allgemeinen Formel:
-1COOR1
-Ei-Ana-
IV
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52110504A JPS6022710B2 (ja) | 1977-09-16 | 1977-09-16 | プロスタグランジン類似化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2840032A1 DE2840032A1 (de) | 1979-03-29 |
| DE2840032C2 true DE2840032C2 (de) | 1983-12-22 |
Family
ID=14537436
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2840032A Expired DE2840032C2 (de) | 1977-09-16 | 1978-09-14 | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2858094A Expired DE2858094C2 (de) | 1977-09-16 | 1978-09-14 | Prostaglandin-E↓1↓-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2858094A Expired DE2858094C2 (de) | 1977-09-16 | 1978-09-14 | Prostaglandin-E↓1↓-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4215142A (de) |
| JP (1) | JPS6022710B2 (de) |
| AU (1) | AU527940B2 (de) |
| BE (1) | BE870531A (de) |
| CA (1) | CA1119169A (de) |
| CH (2) | CH638492A5 (de) |
| DE (2) | DE2840032C2 (de) |
| DK (3) | DK405078A (de) |
| FR (2) | FR2403333A1 (de) |
| GB (2) | GB2079268B (de) |
| HK (1) | HK82185A (de) |
| HU (1) | HU182553B (de) |
| IE (1) | IE47439B1 (de) |
| IT (2) | IT1192580B (de) |
| LU (1) | LU80235A1 (de) |
| MY (1) | MY8600652A (de) |
| NL (2) | NL184467C (de) |
| SG (1) | SG58485G (de) |
| ZA (1) | ZA785230B (de) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2834248A1 (de) * | 1978-08-04 | 1980-02-28 | Hoechst Ag | Neue prostaglandinderivate in der delta 2-pgf tief 2 und delta 2-pge tief 2 -reihe |
| DE2913856A1 (de) * | 1979-04-06 | 1980-10-23 | Hoechst Ag | Neue prostaglandinderivate in der 6-keto-pge tief 1 -reihe |
| DE3270976D1 (en) * | 1981-06-29 | 1986-06-12 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
| JPS58164512A (ja) * | 1982-03-25 | 1983-09-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する肝臓疾患治療剤 |
| JPS59163365A (ja) * | 1983-03-08 | 1984-09-14 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物 |
| DE3401542A1 (de) * | 1984-01-18 | 1985-08-01 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Schwefelhaltige 6-ketoprostaglandine |
| JPS60181068A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Teijin Ltd | ６−置換プロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法 |
| JPS6130554A (ja) * | 1984-07-23 | 1986-02-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物のある特定の立体配置を有する異性体及びそれらを有効成分として含有する治療剤 |
| US4755531A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents |
| DE3704825A1 (de) * | 1987-02-16 | 1988-08-25 | Froelich Juergen | Prostaglandin e1-derivate als pharmazeutische wirkstoffe und diese verbindungen enthaltende arzneimittel insbesondere zur transkutanen anwendung |
| US5219885A (en) * | 1987-02-16 | 1993-06-15 | Froelich Juergen | Prostaglandin E1 derivatives as pharmaceutically active agents, and pharmaceutical compositions containing these compounds, especially for transcutaneous administration |
| DE3708537A1 (de) * | 1987-03-13 | 1988-09-22 | Schering Ag | 6-oxoprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| JPS63202544U (de) * | 1987-06-22 | 1988-12-27 | ||
| US5078195A (en) * | 1989-01-10 | 1992-01-07 | Schoen Siegfried J | Double-walled pleated curtain |
| US5234954A (en) * | 1989-07-27 | 1993-08-10 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds |
| WO2001046134A1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Alcon Universal Ltd. | 6-KETO PROSTAGLANDIN F1α AND ANALOGS FOR TREATING DRY EYE |
| WO2011072383A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the purification of lubiprostone |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4034003A (en) * | 1974-04-11 | 1977-07-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 15-Cycloalkyl-prostaglandins |
| IL51189A (en) * | 1976-02-04 | 1985-08-30 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
| AU511711B2 (en) * | 1976-12-30 | 1980-09-04 | Upjohn Company, The | 6-Oxo and 5, 6-Dihalo prostaglandin analogues |
| US4171447A (en) * | 1976-12-30 | 1979-10-16 | The Upjohn Company | Tri-halo prostaglandin intermediates |
| US4124601A (en) * | 1976-12-30 | 1978-11-07 | The Upjohn Company | Certain 5-halo-6,9α-epoxy-14-bromo(or chloro)-PGF1 compounds |
-
1977
- 1977-09-16 JP JP52110504A patent/JPS6022710B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-09-08 US US05/940,685 patent/US4215142A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-13 FR FR7826303A patent/FR2403333A1/fr active Granted
- 1978-09-14 CA CA000311338A patent/CA1119169A/en not_active Expired
- 1978-09-14 LU LU80235A patent/LU80235A1/xx unknown
- 1978-09-14 AU AU39886/78A patent/AU527940B2/en not_active Expired
- 1978-09-14 DE DE2840032A patent/DE2840032C2/de not_active Expired
- 1978-09-14 DK DK405078A patent/DK405078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-14 IE IE1857/78A patent/IE47439B1/en unknown
- 1978-09-14 NL NLAANVRAGE7809368,A patent/NL184467C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-14 ZA ZA00785230A patent/ZA785230B/xx unknown
- 1978-09-14 DE DE2858094A patent/DE2858094C2/de not_active Expired
- 1978-09-14 HU HU78OO251A patent/HU182553B/hu unknown
- 1978-09-15 GB GB8109768A patent/GB2079268B/en not_active Expired
- 1978-09-15 IT IT27773/78A patent/IT1192580B/it active
- 1978-09-15 CH CH504382A patent/CH638492A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-09-15 BE BE190529A patent/BE870531A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-15 CH CH967578A patent/CH635318A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-09-15 GB GB7837016A patent/GB2006753B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-01-16 US US06/112,676 patent/US4278688A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-16 FR FR8013297A patent/FR2453851B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-08-02 NL NL8203068A patent/NL8203068A/nl not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-08-01 SG SG584/85A patent/SG58485G/en unknown
- 1985-10-24 HK HK821/85A patent/HK82185A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-19 IT IT8619809A patent/IT1213051B/it active
- 1986-12-30 MY MY652/86A patent/MY8600652A/xx unknown
-
1989
- 1989-12-08 DK DK620189A patent/DK620189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-08 DK DK620289A patent/DK620289A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2840032C2 (de) | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2912409C2 (de) | ||
| DE3118360C2 (de) | ||
| DE2605584A1 (de) | Prostaglandin-analoge | |
| CH626876A5 (de) | ||
| DE2409460A1 (de) | Prostaglandinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2807178A1 (de) | Prostaglandin-analoge | |
| DE2505519A1 (de) | Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE3002677C2 (de) | Prostaglandin-analoge, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2631894C2 (de) | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2515770C2 (de) | Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2460285A1 (de) | Trans-delta hoch 2-prostaglandinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2825440C2 (de) | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2830478C2 (de) | Prostaglandin-Analoge | |
| DE2803638A1 (de) | Prostaglandin-analoge | |
| DE3116386C2 (de) | Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2440919A1 (de) | Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| CH623570A5 (de) | ||
| DE2736446A1 (de) | Neue prostaglandin-analoge | |
| DE2637393C2 (de) | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2709804C2 (de) | Prostaglandin-analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2548006A1 (de) | Prostaglandin-analoge | |
| DE2618663A1 (de) | Neue prostaglandin-analoge | |
| DE2334764A1 (de) | 13-cis-prostaglandinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| CH630897A5 (en) | Process for preparing novel prostaglandin analogues having a triple bond between C-13 and C-14. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ |
|
| 8172 | Supplementary division/partition in: |
Ref country code: DE Ref document number: 2858094 Format of ref document f/p: P |
|
| Q171 | Divided out to: |
Ref country code: DE Ref document number: 2858094 |
|
| 8126 | Change of the secondary classification |
Ipc: A61K 31/557 |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| AH | Division in |
Ref country code: DE Ref document number: 2858094 Format of ref document f/p: P |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |