DE2825440C2

DE2825440C2 - Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2825440C2
Application number: DE2825440A
Authority: DE
Inventors: Masayasu Osaka Kurono; Hisao Takatau Osaka Nakai; Shigeru Nagaokakyo Kyoto Sakuyama
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-06-14
Filing date: 1978-06-09
Publication date: 1985-10-24
Also published as: US4275075A; IT1096650B; JPS6022707B2; FR2394511A1; IT7824459A0; JPS545953A; FR2394511B1; GB1588196A; DE2825440A1

Description

worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch l angegebene Bedeutung haben, erhält.

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksamen Bestandteil mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon bzw., falls R in der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel VII für eine Gruppe COOR⁴ steht, in welcher R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzugsmittel enthalten.

15

20

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Prostaglandin-analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel:

(D

bzw.

(IV)

Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten, gemäß den allgemeingültigen Nomenklaturregeln, daß die betreffende Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d. h. die Gruppierung hat die α-Konfiguration, die verdickten Linien^bedeuten, daß die Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d. h. die Gruppierung hat dieß-Konfiguration, und die Wellenlinie — zeigt an, daß die Gruppierung entweder die cc- oder die ^-Konfiguration hat.

Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung(en) in der oder den Seitenkette(n), die in 8- und 12-Stellung des alicylischen Ringes gebunden sind, weiter unterteilt. So haben PGpVerbindungen eine trans-Doppelbindung zwischen Ci₃ und C_u (trans-Λ¹³), und PG₂-Verbindungen haben eine cis-Doppelbindung zwischen C5 und C₆ und eine trans-Doppelbindung zwischen C₁₃ und Cj₄ (cis-Λ⁵, trans-J¹³). Prostaglandin F,„ (PGF|„) bzw. Prostaglandin E, (PGEi) sind beispielsweise durch die folgenden Konstitutionen V bzw. VI gekennzeichnet.

OH

(V)

30

Es sind verschiedene Prostcglandinarten bekannt, die sich u. a. in der Konstitution und in den Substituenten des alicyclischen Ringes unterschieden. Beispielsweise haben die alicyclischen Ringe der Prostagladine F (PGF), E (PGE) bzw. A (PGA) die Konstitutionen:

40

45

50

55

60

65

OH

bzw.

(VI)

OH

Die Konstitutionen von PGF₂^ bzw. PGE₂, als Mitglieder derPG_rGruppe, entsprechen denen der Formeln V bzw. VI mit einer cis-Doppelblhdiing zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- uniö-Stellung. Verbindungen, in denen bei Mitgliedern derPG_rGruppe die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stel-

lung durch Äthylen ersetzt ist, sind als Dihydro-prostaglandine, z. B. Dihydro-prostaglandin F|_tt (Dihydro-PGF]₁J und Dihydro-prostaglandin-E, (Dihydro-PGE!), bekannt.

Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen aus der in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der Prostaglandine gebundenen aliphatischen Gruppe ausgelassen, dann werden die Verbindungen in Übereinstimmung mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Nor-prostahlandine bezeichnet, und bei Auslassung von mehr als einer Methylengruppe wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe »nor« angezeigt. Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologischc Eigenschaften aufweisen; beispielsweise stimulieren sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronc^alerweiternde und antilipolytische Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabsonderung; dementsprechend eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden Organismus absondern, erhältlich sind.
Beispielsweise besitzen PGE- und PGA-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und können dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Außerdem hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freier? Fettsäurespiegel im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll. PGE, hemmt die Blutplättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darmperistaltik; eine therapeutische Verwendung bei post-operativem Ileus und als Abführmittel ist durch diese Wirkungen angezeigt. Weiterhin können PGE- und PGF-Verbindungen als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstoßung der Plazenta und, da sie den Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw. Frauen steuern, als orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet werden. PGE- und PGA-Verbindungen besitzen gefäßerweiternde und diuretische Wirkungen. Das sie die Gehirndurchblutung erhöhen, sind PGE-Verbindungen als Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gehirngefäßerkrankungen leiden, und aufgrund ihrer bronchialerweiternden Wirkung auch bei der Behandlung an asthmatischen Zuständen leidender Patienten wertvoll.

In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen ausgeführt, um u. a. neue Produkte aufzufinden, die die pharmakologischen Eigenschaften der »natürlich vorkommenden« Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmaß aufweisen. Es wurde nun gefunden, daß man durch Ersatz der n-Butylgruppe am Ende der in 12-Stellung des alicyclischen Rings der Prostaglandine F, E und A gebundenen aliphatischen Gruppe durch eine alkyl- oder aryl-substituierte Cyclobutylgruppe, Einführung einer trans-Doppeibindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und 3-Stellung solcher Prostaglandine und gegebenenfalls Ersatz der Carboxylgruppe (-COOH) an der in 8-Stellung solcher Prostaglandine gebundenen aliphatisehen Gruppe durch eine Hydroxymethyl- (-CH₂OH) oder aeylierte Hydroxymethylgruppe neue Prostaglandin-analoge erhält, welche die pharmakologischen Eigenschaften der »natürlich vorkommenden« Prostaglandine besitzen und im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen eine Verbesserung darstellen; beispielsweise besitzen sie eine erhöhte Wirkungsstärke oder eine verlängerte Wirkungsdauer.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-analoge der allgemeinen

55 Formel:

(VH)

worin X für trans-Vinylen (d. h. -CH =CH-) oder Äthylen (d. h. -CH₂-CH₂-) und Y für cis-Vinylen oder Äthylen sowie R für eine Gruppe der Formel -COOR⁴ steht, in welcher R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgnippe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CH₂OR⁵ darstellt, worin R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, sowie R¹, R² und R^J gleich oder verschieden sein können und je ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder ver- S zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, daß mindestens eines der Symbole R¹, R² und R³ von Wasserstoff verschieden ist, und Cyclodextrin-clathrate solcher Prostaglandin-analogen sowie, falls R⁴ in der Gruppe -COOR⁴ Tür ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische (z. B. Natrium) Salze. Es versteht sich, daß die Doppelbindung in C₂-Cj-Stellung in der allgemeinen Formel VII und den später in dieser Schrift erscheinenden Formeln trans ist. Die in der Formel VII in ar-Konfiguration oder^-Konfiguration abgebildeten Hydroxylgruppen sind vorzugsweise in α-Konfiguration an das Kohlenstoffatom gebunden.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel VII in der »natürlich vorkommenden« Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren Form besteht.

Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel VII dargestellten Verbindungen mindestens drei Chiralitätszentren, welche sich an den als 8 und 12 bezeichneten acyclischen Ringkohlenstoffatomen und an dem eine Hydroxylgruppe tragenden C-15-Kohlenstoffatom befinden. Ein weiteres Chiralitätszentrum tritt auf, wenn die alicyclische Gruppe in 1 l-Stellung eine Hydroxylgruppe trägt. Zusätzliche Chiralilätszentren treten gegebenenfalls an den Kohlenstoffatomen des substituierten Cyciobutanrings in Prostagiandin-analogen der Formel VII sowie im Fall, daß mindestens eines der Symbole R¹, R² und R³ für eine verzweigte Alkylgruppe steht, auf.

Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII haben jedoch alle eine solche Konfiguration, daß sich die in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Seitenketten in trans-Stellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel VII und deren Gemische, in denen diese Seitenketten in trans-Konfiguration an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung gebunden sind, als unter den Rahmen der allgemeinen Formel VII fallend zu betrachten.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung stellt man 6\s Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII, worin R für eine Gruppe -COOR⁴ steht, in welcher R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

COOR⁴

(VHA)

40

OH

(worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben), nach einem Verfahren her, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:

COOR⁴

50

55

OR⁶

(worin R⁶ für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine 1-Äthoxyäthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgnippe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht sowie die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) hydrolysiert.

Die Gruppen OR⁶ in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII (solche Gruppen sind vorzugsweise 2-Tetrahydropyranyloxy) lassen sich durch milde Hydrolyse mit der wäßrigen Lösung einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, oder mit einer verdünnten wäßrigen anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, zweckmäßig in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, in Hydroxylgruppen überführen. Die milde Hydrolyse läßt sich bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 6O⁰C (vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 45⁰C) mit einem Säuregemisch, z. B. einem Gemisch aus Salzsäure mit Tetrahydrofuran oder Methanol bzw. einem

Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran durchführen.

Um zu zeigen, da3 die beschriebene Hydrolyse der Gruppe -OR⁶ selektiv verläuft und dabei die Estergruppe -COOR⁴ weitgehend intakt bleibt, wird folgender Versuch durchgeführt.

CH₃ COO-C-CH₃

ΑΛΛ/ I

CH₃

R¹ . R²

OR⁶

worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung einer Prostaglandinverbindung in eine Oxogruppe an sich bekannten Methoden erhältlich, beispielsweise mittel eines Chromsäurelösung (z. B. aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser erhalten) oder Jones-Reagenz.

Unter dem Begriff an sich bekannte Methoden, wie in dieser Schrift angewandt, versteht man Methoden, die bisher benutzt oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel EX lassen sich nach einem Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

OTHP OTHP

'5 (1) (2)

62 mg (0,1 mMol) der Verbindung (1) werden in einem Gemisch aus 2 ml 65%iger (v/v) wäßriger Essigsäure

und 0,2 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf die Lösung 1 h lang bei 4O⁰C gerührt wird. Nach dem Eingießen des |j

Reaktionsgemisches in 60 mi Eiswasser wird das Ganze mit Ethyiacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt vrird f·

mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet ■■

und unter vermindertem Druck eingeengt. |'j

Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Ver- j"

wendung von Ethyiacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei in 47%iger Ausbeute 21 mg (0,047 mMol) Verbin- |:_;

dung (2) mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten werden: j

Dünnschichtchromatogramm (Entwickler: Ethyiacetat): R_f = 0,55 Kernresonanzspektrum (CDCls-Lösung):

δ = 7,10-6,76 (1 H, m), 5,91-5,56 (3 H, m), 4,12-3,88 (2 H, m), 1,46 (9 H, s); IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): ν = 3400, 1740, 1720, 1655 cm"¹

Massenspektrum: M⁺ = 430

Die Produkte der Formel VIIA können durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt werden, und diese Arbeitsweise führt gegebenenfalls zu einer Trennung der entstandenen 15a^Hydroxy- und 15j8-Hydroxyisomeren.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIIA, worin R⁴ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, können gewünschtenfalls durch Behandlung mit Backhefe, vgl. C. J. Sih u. a., J. Amer. Chem. Soc., 94, 3643 (1972), in die entsprechenden Säuren der allgemeinen Forme! VIIA, d. h. worin R⁴ fur ein Wasserstoflalom steht, umgewandelt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel:

OH

. Λ Λ/\

⁴⁵ /\/ Y COOR⁴

OH

OR

COOR⁴

(X)

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

NLi

(worin R⁷ und R⁸ je für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgrupps mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen) umsetzt, um ein Lithiumesterenolat der allgemeinen Formel:

OLi

20

25

COOR⁴ (bzw. COOLi, wenn R⁴ in Formel X
für ein Wasserstoffatom steht)

OR⁶

(XU) 30

35

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, das Lithiurr.esterenclat mit Benzolselenenylbromid (d. h. 0SeBr, worin Φ für den Phenylrest steht) oder Diphenyldiselenid bzw. einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid der Formel R⁹SSR⁹, worin beide Symbole R⁹ Tür Alkylgruppen mit 1 bis 4 Koh-IcnstofFatomen oder Phenylreste stehen, umsetzt, das entstandene Zwischenprodukt hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

/X ΛΛ

Y COOR⁴

R²

(ΧΠ0

OR⁶

45

50

55

(worin Q für -Se#, in welchem Φ die oben angegebene Bedeutung hat, oder eine Gruppe -SR⁹, in welcher R⁹ die oben angegebene Bedeutung hat, steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, die entstandene Verbindung mit Wasserstoffperoxyd oderNatriumperjodat behandelt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel:

OH

(XIV) R³

OR

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zersetzt, um die in 8-Stellung des Cyolopentanrings gebundene Gruppierung

Y ' COOR⁴

in eine trans-J²-Gruppierung

Y COOR⁴

worin R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, umzuwandeln.

Die Umsetzung zwischen der Prostaglandinverbindung der allgemeinen Formel X und dem lithiierten Amin der allgemeinen Formel XI führt man in einem organischen Lösungsmittelmilieu dadurch aus, daß man, bci-

spielsweise wenn R⁴ für oine Alkylgruppe steht, die Lösung eines Prostaglandinesters der Formel X in Tetrahydrofuran bei tiefer Temperatur, z. B. -78⁰C, zur Lösung eines Amins der Formel XI in Tetrahydrofuran bzw., wenn R⁴ in der allgemeinen Formel X für ein Wasserstoffatom steht, in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid bei O⁰C zutropft, wobei man das Verhältnis der Moläquivalente der Verbindungen der Formel X und XI im Reaktionsgemisch zweckmäßig darauf einstellt, ein Lithiumesterenolat der Formel XIl zu erhalten. Im Fall, daß man einen Prostaglandinester als Reaktionspartner einsetzt, rührt man das Reaktionsgemisch nach beendeter Zugabe der Prostaglandinlösung zur Aminlösung ungefähr 30 Minuten bei derselben Temperatur, wobei man eine Lösung des Lithiumesterenolats der Formel XII erhält. Im Fall, daß man eine Prostagiandinsäure ais Reaktionspartner einsetzt (R⁴ steht für ein Wasserstoffatom), rührt man das Reaktionsgemisch ungefähr 30 Minuten bei Raumtemperatur, wobei man eine Lösung des Lithiumesterenolats der Formel XII erhält.

Die Umsetzung zwischen dem Lithiumesterenolat der Formel XII und Benzolselenenylbromid, Diphenyldiselenid oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid, Diäthyläther, n-Pentan oder η-Hexan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, wobei man als Lösungsmittelmilieu Tetrahydrofuran bevorzugt, bei tiefer Temperatur, z. B. -78°C, wenn R"· in Formel

XII für eine Alkylgruppe steht, bzw. bei 0⁰C, wenn R⁴ in Formel XII für ein Wasserstoffatom steht. Dabei wird die wie oben beschrieben erhaltene Lithiumesterenolatlösung mit einer Lösung von Benzolselenenylbromid, Diphenyldiselenid oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid in Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur der beiden Lösungen -78°C bzw. 0⁰C beträgt, je nachdem, ob ein Ester bzw. eine Säure der Formel XII als Reaktionspartner vorliegt. Danach rührt man das Reaktionsgemisch (wenn R⁴ in Formel XII eine Alkylgruppe ist) bei -78⁰C (a) eine Stunde, wenn der Reaktionspartner eine Selenverbindung ist, oder (b) 30 Minuten, wenn der Reaktionspartner ein Disulfid ist, und anschließend 30 Minuten bei Normaltemperatur, z. B. I5°C, bzw. (wenn R⁴ in Formel XII für ein Wasserstoffatom steht) 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von beispielsweise einer kleinen Menge gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung zur Lösung des entstandenen Prostaglandin-Zwischenprodukts zwecks dessen Hydrolyse extrahiert man das Produkt der Formel xm mit Essigester.

Gewünschtenfalls kann man die intermediären Ester der allgemeinen Formel XIII, worin R⁴ für eine Alkylgruppe steht, durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen in die entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel ΧΙΠ, d. h. worin R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, umwandeln. Die Hydrolyse der Ester unter alkalischen Bedingungen kann mit der wäßrigen Lösung eines Alkali-, z. B. Natrium- oder Kalium-, hydroxyds oder-carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran oder Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, erfolgen.

Ist das Produkt der Formel XIII eine Verbindung, worin Q für -Se0 steht, wobei Φ die oben angegebene Bedeutung hat, behandelt man das Produkt dann mit 5 bis 7 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd in einem Gemisch aus Essigester und Tetrahydrofuran oder Methanol bei einer Temperatur von 3 0⁰C oder darunter, bzw. mit S Moläquivalenten Natriumperjodat in Gegenwart eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol, und Wasser bei einer Temperatur unterhalb 20⁰C, vorzugsweise etwa 24 Stunden lang, um eine Verbindung der Formel XIV, worin O=Q- für -Se(O) steht, zu bilden, und einstündiges Rühren des Reaktionsgemischs bei einer Temperatur von 25°C bis 30⁰C führt zur Zersetzung der Verbindung zu einem trans-Δ ²-ProstagIandin-analog der

allgemeinen Formel IXA, welches nach sin sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gewünschtenfalls durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt werden kann.

Ist das Produkt der Formel ΧΠΙ eine Verbindung, worin Q für eine Gruppe —SR⁹ steht, wobei R⁹ die oben angegebene Bedeutung hat, behandelt man das Produkt mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat in der gleichen Weise wie oben für ein Produkt der Formel XIII, worin Q iür Phenylseleno steht, beschrieben, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhält, in welcher Q für eine Gruppe -SR⁹ steht, wobei R⁹ die oben angegebene Bedeutung hat, und welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann.

^Jst die Verbindung der Formel XIV derart, daß Q für eine Alkylthiogruppe -3R⁹ steht, worin R⁹ für eine Älkyl- y gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, löst man die Verbindung in Toluol und rührt die Lösung, vorzugs-/ weise in Gegenwart einer geringen Menge Calriumcarbonat, für eine Zeitdauer zwischen 5 und 24 Stunden bei einer Temperatur von 100° bis 120⁰C, um die Verbindung zu einem trans-.4²-Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel IX A zu ersetzen. Ist die Verbindung der allgemeinen Formel XTV derart, daß Q für die Phenylthiogruppe steht, löst man die Verbindung in Tetrachlorkohlenstoff und rührt die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calriumcarbonat, für eine Zeitdauer zwischen 5 und 24 Stunden bei einer Temperatür von etwa 50⁰C, um die Verbindung 2x1 einem trans-^l²-ProstagIandin-anaiog der allgemeinen Formel IX A zu zersetzen.

Die oben beschriebene Methode zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der allgemeinen Forme! VIIA IaBt sich durch die unten in Tafel A, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schersatisch niedergcgebene Reaktiönsfoige darstellen.

Tafel A

OH

Y COOR⁴

R¹ . R²

COOR⁴

Y COOR⁴

OR⁶

Y COOR⁴

R¹ . R²

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel X, worin R⁴ für eine geradkettige oder verzweigte AIky!gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind durch Veresterung aus den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel:

OH

Y COOH

R¹ , R²

(XA)

OR¹

OR⁶

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) herstellbar, beispielsweise durch Umsetzung mit (i) der entsprechenden Diazolalkanverbindung, z. B. Diazomethan, in einem inertep lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, bei einer Temperatur von -10°bis25°Cund vorzugsweise O⁰C, (ii) dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodümid als Kcndensationsmittel oder (iii) dem entsprechenden Alkohol nach Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Prvaloyihalogcnids oder Arylsulfonyi- oder Ai&ylsulioayinaiogenids (vgl. britische Patentschriften Nr. 13 62 956 und 13 64 125 der Anmelderin).

Verbindungen der allgemeinen Formel XA, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich nach den in der DE-OS 25 10 818 und in der JP-OS 53-25 544 beschriebenen Verfahren herstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin die Gruppe OR⁶ irijS-Konfiguration an das Kohlenstoffatom in 11-Stellung gebunden ist und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, erhält man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

(XV)

OR⁶

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) nach einem aus der DE-OS 25 10 818 bekannten Verfahren.

Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung kann man Verbindungen der allgemeinen Formel VH, worin R für eine Gruppierung -CH₂OR⁵' mit R⁵' gleich einer Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

OR⁵"

(VDB)

OH

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für eine Gruppe -CH₂OR⁵ steht, in der R⁵ Wasserstoff darstellt, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

OH

(ΥΠ C)

OH

R³

OH

ίο

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), durch selektive Acylierung unter milden Bedingungen, beispielsweise mit einer äquimolaren Menge eines Acylhalogenids in Gegenwart von Pyrid'n in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, bei niedriger Temperatur, z. B. -20° bis -10⁰C herstellen.

Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung können Verbindungen der allgemeinen Formel VIIC, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebenre Bedeutung haben, auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel Vm in solche der Formel VIIA erwähnte Weise aus Verbindungen der unten in TafetB abgebildeten allgemeinen Formel XVIII (worin R¹³ für die Tritylgnippe, d. h. -ΟΦ}, steht, wobei Φ die Phenylgruppe darstellt aud die übrigen Symboie die oben angegebene Bedeutung haben) hergestellt werden. Die Gruppe OR¹³ wird unter den zur Hydrolyse von Gruppe OR⁶ zu Hydroxylgruppen angewandten Bedingungen in eine Hydroxylgruppe überführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R⁴ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 ,Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

OH COOR*

/\ AA/

OR

OR⁶

(worin R⁴' für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, und flie restlichen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), wie unten schematisch in Tafel B abgebildet herstellen.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln VIIB und VIIC sowie von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII läßt sich durch die unten in Tafel B, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge darstellen.

15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

Tafel B

OH

OH OH

I /\„AA/

OR⁵

OH

OH (VD C)

Verbindungen der allgemeinen Formel XVI erhält man durch Umwandlung der Gruppe -COOR⁴ einer Verbindung der allgemeinen Formel IXA in eine Hydroxymethylgnippe nach für die Umwandlung einer Carbon- säureestergruppe in eine Hydroxymethylgnippe an sich bekannten Metboden reduziert. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion beispielsweise durch Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel VIIG mit 6 bis IO

Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydnd in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol oder Tetrahydrofuran, bei tiefer Temperatur, z. B. -78°C. Verbindungen der allgemeinen Formel lassen sich durch Umsetzung mit Tritylchlorid in Pvridin oder in

Methylenchlorid in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei einer Temperatur im Bereich von Normaltemperatur bis 7O⁰C in Verbindungen der allgemeinen Formel XVII umwandeln.

Die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII in Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII kann wie zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX zu VIII beschrieben erfolgen.

Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für eine Gruppe -COOR⁴ steht, in welcher R⁴ eine geradkettige oder verzweigte. Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden durch Veresterung der entsprechenden Säuren der Formel VII, worin R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, her, beispielsweise durch Umsetzung mit (i) dem entsp zechenden Diazoalkan in einem iner- ten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäihyläther, bei einer Temperatur von - 10⁰C bis 25°C und vorzugsweise O⁰C, (ii) dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) dem entsprechenden Alkohol nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. britische

Patentschriften Nr. 13 62 956 und 13 64 125 der Anmelderin).

Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für eine Gruppe COOR⁴ steht, in welcher R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt, nach an sich bekannter Methoden in nicht-toxische Salze überführen.

Unter dem Begriff »nicht-toxische Salze«, wie in dieser Patentschrift verwendet, versteht man Salze, deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich Tür den tierischen Organismus sind, so daß die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel VII nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z. B. Natrium- und Kalium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d. h. nicht-toxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine.

Die nicht-toxischen Salze lassen sich aus Säuren der allgemeinen Formel VII, worin R für eine Gruppe COOR⁴ steht, in welcher R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel VII mit der entsprechenden Base, z. B. einem Alkalihydroxyd oder -carbonzt, A.T!rr!cr;iiirr:hydrcxyd, Ammoniak oder einem Amis, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.

Zur Herstellung von Cyclodextrin-clathraten der Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII kann man das Cyclodextrin in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflösen und die Lösung mit dem Prostaglandin-analog in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen. Anschließend erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtration oder Abgießen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise darf die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 70⁰C nicht übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate kann man a-,ß- oder y-Cyclodextrine oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-analogen zu erhöhen.

Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII sowie deren Cyclodextrin-clathraie und, falls R für eine Gruppe COOR⁴ steht, in welcher R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt, deren nicht-toxische Salze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, einschließlich insbesondere einer blutdrucksenkenden Wirkung, einer Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, einer erweiternden Wirkung auf die Koronargefäße, einer stimulierenden Wirkung auf die Uteruskontraktion und einer abtreibenden Wirkung, und sind zur Behandlung von hohem Blutdruck, zur Behandlung von Angina pectoris und zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose und Herzmuskelinfarkt sowie ganz besonders zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen und zur Kontrolle der Empfängnis und zur Regulierung des Geschlechtszyklus in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen wertvoll.

Hinsichtlich ihrer Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation sind 16,18-Methano-20-methyI-trans-2_r3-didehydro-PGE| und dessen Methylester sowie hinsichtlich seiner erweiternden Wirkung auf die Koronargefäße I6,18-Methano-20-methyl-trans-2J3-didehydro-PGEi die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen. 16,18-Methano-20-methyl-trans-2^-didehydro-PGE₁ wird hinsichtlich dieser Eigenschaften besonders bevorzugt. Bei standardisierten Laborversuchen bewirkt beispielsweise 16,18-Methano-20-methyl-trans-2_r3-didehy- dro-PGE, (a) am mit AJlobarbital betäubten Hund bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 1,0 bzw. 2,0 [ig/kg Körpergewicht des Tieres einen 6 bzw. 11 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 24 bzw. 68 Torr; (b) bewirkt eine 50%ige Hemmung deradenosindiphosphat-induzierten Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Rattenplasma bzw. menschlichem Plasma in einer Dosis von 6,1 x 10~⁴ μg/ml bzw. 1,85 x 1Ö~⁴ .ug/ml: und (c) ist bei der Erhöhung des Koronarstroms am isolierten Kaninchenherzen 21 mal wirksamer als PGE₁. 16,18-Methano-20-methyl-trans-2^-didehydro-PGE_rmethylester (a) bewirkt am mit Allobarbital betäubten Hund bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 1,0 bzw. 2,0 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 9 bzw. 10 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 20 bzw. 52 Torr; und (b) bewirkt an der wachen Ratte mit spontan hohem Blutdruck bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht des Tieres einen Blutdruckabfall um 40 ± 14,4 Torr und 0,5 Stunden nach der Verabreichung, 17 ± 17,4 Torr nach 1 Stunde und 22 ± 6,7 Torr nach 3 Stunden.

Hinsichtlich ihrer stimulierenden Wirkung auf die Uteruskontraktion sind lo.lo-Propano-trans^^-didehydro-PGE| und dessen Methylester die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen. In standardisierten Laborversuchen stimulieren beispielsweise 16,16-Propano-trans-2_r3-didehydro-PGE_I und dessen Methylester bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 0,20 μg am 20. Tag der Trächtigkeit die Uteruskontraktion an der trächtigen weiblichen Ratte, und sie sind 100-200mal wirksamer als PGF₂* (d. h. 10-20mal wirksamer als PGE₁).

Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-analogen und ihre Cyclodextrin-clathrate und nicht-toxischen Salze weisen die besagten wertvollen Eigenschaften bei Dosierungen auf, die im allgemeinen keinen Durchfall als unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Beispielsweise beträgt die zur Hervorrufung von Durchfall in 50% so behandelter Mäuse erforderliche Dosis peroraler Verabreichung von 16,18-Methano-20-methyl-trans-2^- didehydro-PGE| bzw. dessen Methylester sowie 16,16-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE] bzw. dessen Methylester >20 bzw. >20 mg/mg Körpergewicht des Tieres sowie 0,85 bzw. 0,90 mg/kg Körpergewicht des Tieres.

Die pharmakologischen Wirkungen von 16,18-Methano-20-methyl-trans-2^-didehydro-PGE| und dessen Methylester sowie lo.lo-Propano-trans^J-didehydro-PGE! und dessen Methylester sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt, worin die Wirksamkeiten mit Bezug auf PGE| = 1 bzw. PGF_2a = 1 ausgedrückt sind.

Hemmwirkung auf	Erweiternde	Stimulierende Wirkung	Hervorrulung von
die Blutplättchen-	Wirkung auf	auf die Uterus	Durchrall
aggregation	die Koronar-	kontraktion
	gefäße
Mensch Ratte	Isoliertes	Ratte	Maus
PGE, = 1 PGEi = 1	Kaninchenherz	PGF₂₁=I (PGE, = 1)	PGI-, = 1
	PGE, = 1

16,16-Propano-trans-15 2,3-didehydro-PGE,

16,16-Propano-trans-2.3-didehydro-PGE,-methylester

20 16,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE,

16,18-Methanomethyl-trans-²⁵ 2,3-didehydro-PGE,-methylester

30

1,5
0,80

100-200 (10-20) 100-200 (10-20)

27 26

2-5 (0,2-0,5)

Wie aus der Tabelle ersichtlich, rufen 16,16-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE| und dessen Methylester starke erwünschte Effekte (stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion) hervor. Ferner weisen 16,16-Propano-trans-2^-didehydro-PGE[ und dessen Methylester relativ niedrige Wirksamkeiten bei der Hervorrufung von Durchfall gegenüber ihren Wirksamkeiten hinsichtlich der zuvor erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften auf. Diese Daten zeigen, daß lo.lo-Propano-trans^J-didehydro-PGE, und dessen Methylestcr eine sehr starke stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion besitzen, was die Verbindungen bei der Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung sowie bei der Kontrolle der Empfängnis und der Regulierung des Geschlechtszyklus besonders wertvoll macht.

16,18-Methano-20-methyI-trans-2^-didehydro-PGE, ruft ebenfalls starke erwünschte Effekte (Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation und erweiternde Wirkung auf die Koronargefäße) hervor und weist eine relativ niedrige Wirksamkeit bei der Hervorrufung von Durchfall gegenüber seiner Wirksamkeit hinsichtlich de·" zuvor erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften auf. Diese Daten zeigen, daß 16,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE| eine starke Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation und eine erweiternde Wirkung auf die Koronargefäße besitzt, was die Verbindung bei der Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose und Herzinfarkt und bei der Behandlung von Angina pectoris besonders wertvoll macht. Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen werden solche der allgemeinen Formel VII bevorzugt, worin Y für Äthylen, X für trans-Vinylen, R für eine Gruppe COOR⁴, in welcher R⁴ Wasserstoff oder Methyl darstellt, R¹ für n-Propyl oder η-Butyl sowie R² und R³ für Wasserstoff stehen.

Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und XVIII, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind neu und stellen als solche weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung dar. Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren und dessen Produkte. Dabei stehen »IR«, »NMR« bzw. »DSC« für »Infrarotabsorptionsspektrum«, »Kernmagnetisches Resonanzspektrum« bzw. »DünnschichtchromalogräprlieÄ.Bei Änfabe von Lösungsmittelverhältnissen in chromatographischen Trennungen sind dies Volumenverhältnisse.

Beispiel 1.1
Methyl-9S-hydroxy-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy>16,16-propanoprosta-cis-5,trans-13-dienoat

Man behandelt die Lösung von9S-Hydroxy-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy}-16,16-propanoprosta-cis-5,trans-13-diensäure (2,92 g), gemäß Beispiel 1 der britischen Patentanmeldung Nr. 10 560/75 und DE-OS P 25 10 8183 hergestellt, in Methanol (12 ml) mit überschüssigem Diazomethan in Diäthyläther. Nach einigen Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagcl (90 g) [unter Verwendung von Benzol/Essigester (8:1) als Eluiermittel] gereinigt, wobei man 2,18 g (73% Ausbeute) der reinen Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

NMR (CDCl₃): ö; 5,60-5,20 (4 H, m), 4,80-4,60 (2 H, m), 3,64 (3 H, s) und 0,90 ppm (3 H, t);
IR (CHCl₃): v; 3500, 1730, 1130, 1110, 1075, 1020 und 975 cm"¹;
Massenspektrum: mle = 474 (M⁺ -102).

Beispiel 1.2
Methyl-9S-hydroxy-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprost-trans-13-enoat

Man unterwirft 836 mg Methyl-9S-hydroxy-llR,15R-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprosta-cis-5,trans-13-dienoat (gemäß Beispiel 1.1 hergestellt) in 30 ml Methanol einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart von 300 mg 5gew.-%iger Palladiumkohle. Die Hydrierung erfolgt bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, bis der Ausgangsstoff durch Dünnschichtchromatographie auf einer mit Silbernitrat vorbehandelten SiIikagelplatte nicht mehr nachweisbar ist [man verwendet Chloroform/Methanol (20:2) als Laufmittel]. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das erhaltene Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 725 mg (89%). Im NMR-Spektrum ist das von den beiden Wasserstoffen der cis-Doppelbindung herrührende Signal in der Nähe von δ = 5,50 ppm abwesend. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte:

NMR (CDCl₃): δ; 5,70-5,20 (2 H, m), 4,80-4,60 (2 H, m), 3,55 (3 H, s) und 0,90 ppm (3 H, t);

IR (CHCl₃): v; 3500, 1730, 1135, 1120, 1080, 1020 und 980 cm"¹; Massenspektrum: m/e = 374 (M⁺ -204).

Beispiel 1.3

Methyl-2-phenylseleno-9S-hydroxy-llR,15R-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprost-trans-13-enoat

Man kühlt die Lösung von 565 mg (5,60 mMol) Diisopropylamin in 14 ml Tetrahydrofuran auf-78°C, versetzt sie tropfenweise mit 3,7 ml 1,5m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan und rührt 15 Minuten bei -78°C, wobei man Lithiumdiisopropylamid erhält. Man tropft 1,28 g (2,22 mMol) Methyl-9S-hydroxy-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprost-trans-13-enoat (gemäß Beispiel 1.2 hergestellt) in 14 ml Tetrahydrofuran bei -78°C zur Lithiumdiisopropylamidlösung und rührt 20 Minuten bei derselben Temperatur. Das Reaktionsgemisch versetzt man bei -78°C tropfenweise mit der Lösung von 1,03 g (330 mMol) Diphenyldiselenid in 10 ml Tetrahydrofuran und rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Danach wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser, wäßriger NatHumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel (20 g) unter Verwendung von Benzol/Essigester (5:1) als Eluiermittel, wobei man 1,53 g (94% Ausbeute) der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

NMR (CDCl₃): δ; 7,70-7,20 (5 H, m), 5,60-530 (2 H, m), 4,80-4,60 (2 H, m), 3,66 (3 H, s) und 0,90 ppm (3 H, t);

IR (CHCl₃): v; 3500, 1730, 1130, 1080, 1020 und 980 on.,; Massenspektrum: m/e = 530 (M⁺ -204).

Beispiel 2.1

Methyl-2-phenylseleno-9S-hydroxy-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy>16,18-methano-

20-methylprost-trans-13-enoat

Verfährt man gemäß Beispiel 13, jedoch unter Verwendung von 370 mg Methyl^S-hydroxy-llRjlSS-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-18-methano-20-methylprost-trans-13-enoat (gemäß Bezugsbeispiel 16 der JP-OS so 53-25 544 hergestellt), so erhält man 383 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:

NMR (CDCl₃): δ; 7,80-7,20 (5 H, m), 5,70-5,20 (2 H, m), 4,80-4,60 (2 H, m) und 3,65 (3 H, s).

Beispiel 1.4
Methyl-9S-hydroxy-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprosta-trans-2,trans-13-dienoat

Man löst 1,53 g Methyl-2-phenylseleno-9S-hydroxy-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)16,16-propanoprost-trans-13-enoat (gemäß Beispiel 13 hergestellt) in30 ml eines Gemisches aus Essigester und Tetrahydrofuran (1:1) und rührt 40 Minuten bei 30⁰C mit 1,2 ml 30%igem Wasserstoflperoxyd. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und die organischen Phase mit wäßriger Natriumcarbonatlösung, Wasser und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,12 g (93% Ausbeute) der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

NMR (CDCl₃): <$; 7,12-6,80 (1H, m), 5,93-5,70 (1H, m), 5,60-530 (2H, m). 4,80-4,60 (2H, m), 3,72 (3 H, s) und 0,90 ppm (3 H, t);

IR (CHCl₃): ν; 3500, 1715, 1655, 1130, HlU, 1070, 1020 und 975 cm"¹;
Massenspektrum: mle = 372 (M⁺ -204).

Beispiel 2.2

Methyl-9S-hydroxy-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy>16,18-methano-20-methylprosta-trans-2,trans-13-dienoat

ίο Verfährt man gemäß Beispiel 1.4, jedoch unter Verwendung von 383 mg Methyl^-phenylseleno^S-hydroxyllR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-methano-20-methylprost-trans-13-enoat (gemäß Beispiel 2.1 hergestellt), so erhält man 328 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:

NMR (CDCl₃): <5; 7,15-6,80 (1 H, m), 5,91-5,£·8 (1 H, m), 5,60-4,87 (2H, m), 4,78-4,58 (2H, m) und 3,70 (3 H, s);

Massenspektrum: mle = 460 (M⁺ -102).

Beispiel 1.5

yS-Hydroxy-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprosta-trans-2,trans-13-diensäure

Man behandelt die Lösung gemäß Beispiel 1.4 hergestelltem Methyl-9S-hydroxy-l lR,15R-bis-(2-tetrahyrJropyranyloxy)-16,16-propanoprosta-trans-2,trans-13-dienoat (439 mg) in Äthanol (13,5 ml) 2,5 Stunden bei 40⁰C mit 5%iger (Gew./Vol) Kalilauge. Danach säuert man das Reaktionsgemisch mit wäßriger Oxalsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und engt ein, wobei man 394 mg (92% Ausbeute) der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

NMR (CDCl₃): <5; 7 25-6,90 (1 H, m), 6,50-6,10 (2 H, nach Austausch mit D₂O), 5,95-5,74 (1 H, m),
5,65-5,30 (2 H, m), 4,90-4,70 (2 H, m) und 0,98 ppm (3 H, t);

IR (CHCl₃): v; 3700-2300, 3450, 1700, 1650, 1120, 1075, 1020 und 980 cm"¹;
Massenspektrum: mle = 358 (M⁺ -204).

Beispiel 2.3

9S-Hydroxy-!lP^15S-b:s-(2-tetrahydropyrany!oxy>!6,I8-rnethano-20'inethy!prosta-trans-2,trans-13-diensäi!re

Verfährt man gemäß Beispiel 1.5, jedoch unter Verwendung von 310 mg getfäß Beispiel 2.2 hergestelltem Methyl-9S-hydroxy-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-methano-20-methylprosta-trans-2,trans-13-dienoat, so erhält man 301 mg (99,8% Ausbeute) der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:

NMR (CDCl₃): <5; 7,10-6,80 (1 H, m), 5,92-5,70 (1H, m), 5,60-5,35 (2 H, m), 4,80-4,60 (2 H, m) und 0,86 (3 H, t breit);

IR (CHCl₃): v; 3450, 1700, 1230-1190, 1120, 1070 und 1020 cm"¹;
Massenspektrum: mle = 446 (M⁺ -102).

Beispiel 1.6

9-Oxo-l lR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprosta-trans-2,trans-13-diensäure

Man versetzt eine Lösung von Mangansulfat (5,70 g) in Wasser (28 ml) mit 1,36 ml konzentrierter Schwefelsäure und danach bei 0⁰C mit Chromtrioxyd (1,24 g). Nach 5 Minuten Rühren bei 0⁰C ist die Lösung des Oxydationsmittels gebrauchsfertig.

Die Lösung von gemäß Beispiel 1.5 hergestellter 9S-Hydroxy-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprosta-trans-2,trans-13-diensäure (394 mg) in Diäthyläther (14 ml) wird bei O⁰C mit dem zuvor bereiteten Oxydationsmittel versetzt. Nach 2,5 Stunden Rühren bei 0⁰C verdünnt man das zweiphasige Reaktionsgemisch mit Essigester, wäscht die organische Schicht mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein, was ein öliges Produkt liefert. Dieses wird durch Kurzsäulenchromatographie über Silikagel (4 g) unter Verwendung von Diäthyläther als Eluiermittel gereinigt, wobei man 384 mg (98% Ausbeute) der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

NMR (CDCl₃): δ; 9,80-9,00 (1H, nach Austausch mit D₂O), 7,37-6,85 (1H, rn), 5,91-5,70 (1 H, rn),

5,70-5,40 (2 H, m), 4,87-4,63 (2 H, m) und 0,91 ppm (3 H, t);
IR (CHCl₃): v; 3600-2400, 1740, 1700, 1650, 1140, 1080, 1040, 1030 und 980 cm"¹;
Massenspektrum: mle = 392 (M⁺ -168).

Beispiel 2.4 Q-Oxo-llR.lSS-bis-C-tetrahydropyranyloxyyio.lS-methano^O-metkylprosta-trans^jtrans-13 -diensäure

Verfährt man wie in Beispiel 1.6 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 301 mg gemäß Beispiel 23 her- 5 gestellter 9S-Hydroxy-llR,15S-bis-(2-tefrahydropyranyloxy)-16,18-methano-20-methylprosta-trans-2,trans-13-

diensäure, so erhält man 240 mg (80,0% Ausbeute) der Titelverbindung mit folgendem physikalischem Kennwert:

Massenspektrum: mle = 444 (M⁺ -102). 10

Beispiel 3.1 Methyl-9-oxo-l lR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-16-propanoprosta-trans-2,trans-13-dienoat 15 8

Verfahrt man wie in Beispiel 1.6 beschrieben, jedoch unter Verwendung von gemäß Beispiel 1.4 hergestelltem %; Methyl-9 S-hydroxy-11R, 15 R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprosta-trans-2 ,trans-13 -dienoat §

(608 mg), so erhält man die Titelverbindung als schwachgelbes öl (591 mg: 97% Ausbeute) mit folgenden physi- |j

kaüschen Kennwerten: 20 §j

NMR (CDCI₃): δ; 7,12-6,79 (1 H, m), 5,92-5,70 (1H, m), 5,70-5,45 (2H, m), 4,85-4,60 (2 H, m), %

3.72 (3 H, s) und 0,91 ppm (3 H, t); s4 IR (CHCIj): v; 1740, 1720, 1660, 1130, 1080, 1035 und 975 cm"¹; | Massenspektrum: mle = 370 (M⁺ -204). 25 |j

Beispiel 4.1 ίϊ* Methyl-9-oxo-l 1 R,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-methano-20-methylprosta-trans-2,trans-13-dienoat 30 g Verfährt man wie in Beispiel 1.6 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 290 mg gemäß Beispiel 2.2 Her- '■»

gestelltem Methyl-9S-hydroxy-l 1 R,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy>16,18-methano-20-methylprosta-trans- ·ί

2,lrans-l3-dienoat, so erhält man 271 mg (93,8% Ausbeute) der Titelverbindung mit folgenden physikalischen ||

Kennwerten: 35 #5 NMR (CDCI₃): δ; 7,10-6,78 (1 H, m), 5,91-5,68 (1 H, m), 5,68-5,30 (2 H, m), 4,80-4,60 (2 H, m) und H

3.73 (3 H, s); Kj Massenspektrum: mle = 458 (M⁺ -102). ά

Beispiel 1.7 ?'j

16,16-Propano-trans-2^-didehydro-PGEi ^:Ä

Man rührt ein Gemisch aus gemäß Beispiel 1.6 hergestellter 9-Oxo-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-I6,16-propanoprosta-trans-2,trans-13 diensäure (384 mg), 21 ml wäßriger Essigsäure (65 Vol.-%) und Tetrahydrofuran (2,1 ml) 24 Stunden bei 3 7°C. Unter Verwendung eines Rotationsverdampfers engt man das Gemisch zu einem Ö! ein, welches Essigsäure enthält, die bei vermindertem Druck mit Toluol azeotropisch entfernt wird. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie über Silikagel (12 g) unter Verwendung von Chloro- 50 form/Methanol (20: l)als Eluiermittel, wobei man 178 mg (66% Ausbeute) reine Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

NMR (CDCl₁): δ; 7,18-6,80 (1 H, m), 6,00-5,40 (3 H, nach Austausch mit D₂O), 5,90-5,50 (3 H, m),

4,23-3,90 (2 H, m) und 0,92 ppm (3 H, t); 55

IR (CHCI₃): v; 3600-2300, 3400, 1740, 1695, 1650 und 980 cm"¹; Massenspektrum: mle = 374 (M⁺ -18); Optische Drehung: [a])} -59,1° (c = 1,89, CHCl₃); DSC (Laufmittel Benzol/Tetrahydrofuran/Ameisensäure = 15 :5 :2); Rf = 0,43;

Beispiel 2.5 16,18-Methano-20-methyl-trans-2^-didehydro-PGE,

Verfährt man wie in Beispiel 1.7 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 240 mg gemäß Beispiel 2.4 hergestellter 9-Oxo-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-methano-20-methylprosta-trans-2,trans-13-diensäure, so erhält man 140 mg (84% Ausbeute) reines 16,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGEi mit

17

folgenden physikalischen Kennwerten:

DSC (Laufmittel BenzolTTetrahyäroruran/Ameisensäure = 15:5:2); Rf = 0,38;
NMR (CDCj): δ; 7,10-6,75 (1H, m), 5,92-5,65 (1H, m), 5,62-5,45 (2 H, m) und 0,86 (3 H, t breit); IR (CHCl₃): v; 3500, 1745, 1710,1655 und 980 cm"¹;

Massenspektrunr: mle = 360 (M⁺ -18).

Beispiel 32

16,16-Propano-trans-2^-didehydro-PGE_rmethylester

Verfahrt man wie in Beispiel 1.7 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 553 mg gemäß Beispiel 3.1 hergestelltem Methyl-9-oxo-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprosta-trans-2,trans-13-dienoat, so erhält man 352 mg (90% Ausbeute) reinen 16,16-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE,-methylester mit folgenden physikalischen Kennwerten:

NMR (CDCl₃): δ; 7,10-6,78 (IH, m), 5,90-5,69 (1H, m), 5,70-5,58 (2 H, m), 4,15-3,90 (2 H, m),

3.72 (3 H, s), 3,70-3,50 (2 H, nach Austausch mit D₂O) und 0,92 ppm (3 H, t);
IR (CHCl₃): v; 3400,1740,1715,1655 und 975 cm"¹;

Massenspektrum:/n/<? = 388 (M⁺ -18);

Optische Drehung: [a]²g -51,1° (c = 2,73, CHCl₃);

DSC (Laufmittel Essigester/Cyclohexan/Tetrahydrofuran = 3 :6rl); Rf = 0,15.

Beispiel 42
16,18-Methano-20-methyl-trans-2^-didehydro-PGE,-methylester

so Verfährt man wie in Beispiel 1.7 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 265 mg gemäß Beispiel 4.1 hergestelltem Methyl-9-oxo-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy>16,18-methano-20-methylprosta-trans-2,trans-13-dienoat, so erhält man 166 mg (89,7% Ausbeute) reinen 16,18-Methano-20-methyl-trans-2ß-didehydro-PGEpmethylester mit folgenden physikalischen Kennwerten:

DSC (Laufmittel Benzol/Tetrahydrofuran/Ameisensäure = 15:5:2); Rf = 0 48·

NMR (CDCl₃): δ; 7,10-6,78 (1H, m), 5,95-5,67 (1H, m), 5,56-5,34 (2 H, m), 4,20-3,80 (2 H, m),

3.73 (3 H, s) und 3,55-3,35 (2 H, m);

IR (CHCl₃): v; 3400, 1740, 1720, 1650, 1230-1200 und 980 cm"¹.

In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel VII, oder ein Cyclodextrin-clathrat oder, falls R für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise peroral, vaginal, rektal oder parenteral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen fur die perorale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure, Mannit oder Milchzucker vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer den inerten Streckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammenset-

zungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel wie Wasser und Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Streck- bzw. Verdünnungsmitteln können soiche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe, Geschmackstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für die per-

orale Verabreichung unfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.

Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte

Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.

Erfindungsgemäße Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können außerdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel,

Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.

Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt, daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoffenthalten- Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.

Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis 16,18-Methano-20-meihyl-trans-2,3-didehydriÄ-PGE, im allgemeinen zwischen 50 μg und 1000 μg bei peroraler Verabreichung und im allgemeinen zwischen 0,1 μβ und 10 μι bei intravenöser Verabreichung zur Behandlung von Angina pectoris sowie zwischen 100 pg und 1000 [xg bei peroraler Verabreichung und zwischen 0,25 μ% und 0,50 μg bei intravenöser Verabreichung zur Verhütung und Behandlung von Gehinithrombose und Herzmuskelinfarkt. Die Dosis von 16,16-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE! liegt im allgemeinen zwischen 1,0 und 1000 μg bei peroraler, intravaginaler, intrauteriner, intravenöser, intramuskulärer und extraovulärer Verabreichung zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen sowie zur Konzeptionskontrolle und Steuerung des Geschlechtszyklus in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen. Andere erfindungsgemäße Prostagiandin-analoge können zur Erzielung derselben erwünschten therapeutischen Wirkungen in ähnlichen Dosierungsmengen angewandt werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.

Beispiel 5

loje-Methano^O-methyl-trans^-didehydro-PGE, (5,0 mg) wird in Äthanol (10 ml) gelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt, 90 Minuten bei 30⁰C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt Ärosil (mikrofeines Siliciumdioxyd, 200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 50 μg 16,18-Methano-20-methyl-trans-2^-didehydro-PGE| erhält, welches nach dem Schlucken der Kapseln im Magen freigesetzt wird.

Beispiel 6

16,18-Methano-20-methyf trans-J^-didehydro-PGE! (500 μg) wird in Äthanol (1 ml) gelöst und die erhaltene Lösung zu einer wäßrigen Löcuug (12 ml) gegeben, die Natriumcarbonat (50 mg) enthält. Dann füllt man mit wäßriger Kochsalzlösung (0,9% (Jew./ Vol., 2 ml) auf ein Endvolumen von 15 ml auf. Danach sterilisiert man die Lösung, indem man sie durch ein Keimfilter laufen läßt, und füllt 1,5-ml-Portionen in 5-ml-Ampullen, was 50 μg 16,18-Methano-20-methyl-trans-2^-didehydro-PGE₁ (in Form seines Natriumsalzes) pro Ampulle ergibt. Der Ampulleninhalt wird gefriergetrocknet und die Ampullen zugeschmolzen. In einem geeigneten Volumen, z. B. 2 ml, sterilem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung gibt der Inhalt einer Ampulle eine rv Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertige Lösung.

Beispiel 7

l6,16-Propano-trans-2^-didehydro-PGE, (2 mg) wird in Äthanol (10 ml) gelöst, mit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt, 90 Minuten bei 30⁰C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt Ärosil (mikrofeines SiIiciumdioxyd, 200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 μg 16,16-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE_I erhält, welches nach dem Schlucken der Kapsel im Magen freigesetzt wird.

Claims

Patentansprüche:

1. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:
O

OH

R³

OH

worin X für trans-Vinylen oder Äthylen und Y für cis-Vinylen oder Äthylen sowie R für eine Gruppe der Formel -COOR⁴ steht, in welcher R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte A1k> !gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CH₂OR⁵, mit R⁵ gleich einem Wasserstoffatom oder einer Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstofiatom oder eine- geradkettige oder verzweigte All"ylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei gilt, daß mindestens eines der Symbole R¹, R² und R³ kein Wasserstoffatom darstellt und die Doppelbindung zwischen C₂ und Cj trans ist, Cyclodextrin-clathrate solcher Prostaglandin-analogen sowie, falls R⁴ in der Gruppe -COOR⁴ für ein Wasscrstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.

2. lo.lo-Propano-trans^-didehydro-PGE,.

3. 16,18-Methano-20-methyI-trans-2,3-didehydro-PGE,.

4. 16,16-Propano-trans-2^-didehydro-PGE_rmethylester

5. loje-Methano^O-methyl-trans^-didehydro-PGErmethylester.

6. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:

Y COOR⁴

OH

(worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:

Y COOR⁴

OR⁶

worin R⁶ für eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine 1-Äthoxyäthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben unter Umwandlung der Gruppen OR⁶ in Hydroxylgruppen hydrolysiert, wobei man eine PGE-Verbindung der allgemeinen Formel:

OH

COOE⁴

(VDA)

R³

10