DE2500451A1 - Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
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, a m.
OHO PHARMACEUTICAL CO., LTD. Osaka / Japan
"Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese enthaltende Arzneimittel"
Die Erfindung betrifft neue Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Die Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die folgende Formel
7 5 3 1
809829/0994
besitzt. Es sind die verschiedensten Arten von Prostaglandinen bekannt. Diese Arten unterscheiden sich u.a. in ihrer
Struktur und dem Substituenten am alizyklischen Ring. So kommen beispielsweise den alizyklischen Ringen der Prostaglandine
P(PGP) und E(PGE) die folgenden Pormen zu:
und
II
Diese Verbindungen werden nach der Stellung der Doppelbindungen)
in der (den) Seitenkette(n) in den 8- und 12-Stellungen des alizyklischen Rings unterklassifiziert. So
besitzen PG-1-Verbindungen eine trans-Doppelbindung zwisehen
C1, und C,. (trans-Δ ), die PG-2-Verbindungen eine
cis-Doppelbindung zwischen C1- und C^ und eine trans-Doppel-
Β 4-2
bindung zwischen C., und C1^ (cis-Δ-5, trans-Δ ) und die
PG-3-Verbindungen cis-Doppelbindungen zwischen C5 und Cg
und C.r, und C1 a sowie eine trans-Doppelbindung zwischen
C15 und C14 (cis-Δ , trans-Δ ^, cis-Δ ').
Die Prostaglandine Ρ1(χ (PGP1a) und E1 (PGE1) besitzen
beispielsweise folgende Strukturformeln:'
509829/0994
ORIGINAL
_ 3 —
6h
COOH
IV
COOH
Die Strukturformeln der Prostaglandine PGI^a u*1·3· PGE2 als
Glieder der PG-2-Gruppe entsprechen den Pormeln IV und V
mit einer cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
in den Stellungen 5 und 6. Verbindungen, bei denen die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen
13 und 14 bei Gliedern der PG-1-Gruppe durch einen lthylenrest (-CHp-CHp-) ersetzt sind, sind als Dihydroprostaglandine,
beispielsweise Dihydroprostaglandin-I^
(Dihydro-PGP1a) und Dihydroprostaglandin-E1 (Dihydro-PGE1)
bekannt.
"Wenn an (aus) dem. (den) in 12-Stellung des alizyklischen
Rings der Prostaglandine hängenden aliphatischen Rest ein oder mehrere Methylenrest(e) addiert ist (sind) entfernt ist
(sind)* werden diese Verbindungen in Übereinstimmung mit der in der organischen Chemie üblichen Nomenklatur als co-Homo-
509829/0 99
prostaglandine (mit zusätzlicliem Methylenrest) oder w-Norprostaglandine
(ein Methylenrest wurde abgespalten) bezeichnet. Wenn mehr als ein Methylenrest addiert oder abgespalten
wird, wird vor die Vorsilbe "Homo" oder "Nor" Di-, Tri- und dergleichen gesetzt.
Es ist bekannt, daß die Prostaglandine pharmazeutische Aktivitäten aufweisen. Beispielsweise besitzen sie eine
stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur sowie blutdrucksenkende, diuretische, bronchodilatorische und
antilipolytische Aktivitäten. Ferner inhibieren sie eine Blutplättchenaggregation und eine Magensäuresekretion, weswegen
sie sich zur Behandlung von Bluthochdruck, Thrombosen, Asthma und Gastrointestinalgeschwüren eignen. Weiter eignen
sie sich zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Verhinderung
der Arteriosklerose und als Diuretika. Die Prostaglandine sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen
aus den verschiedensten Geweben von in lebenden Körpern Prostaglandine abscheidenden Tieren erhalten werden können.
Die Prostaglandine E besitzen eine inhibierende Wirkung auf die Magensäuresekretion, weswegen sie zur Behandlung
von Magengeschwüren verwendet werden können. Ferner inhibieren sie die durch Epinephrin hervorgerufene Freisetzung
freier Fettsäuren. Folglich erniedrigen sie die Konzentration freier Fettsäuren im Blut, weswegen sie eine Arteriosklerose
und Hyperlipämie zu verhindern vermögen. Das PGE1
inhibiert eine Blutplättchenaggregation, entfernt den Thrombus und verhindert eine Thrombose. Die Prostaglandine
E unf F besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Intestinalperistaltik bzw. Darm-
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_ 5 —
peristaltik. Diese Wirkungen deuten auf ihre therapeutische Verwendbarkeit bei post-operativem Heus und als Abführmittel
hin. Weiterhin können die Prostaglandine E unf F als Oxytoxene, als Abtreibungsmittel in den ersten und zweiten
drei Monaten, beim Nachgeburtsabgang der Placenta und wegen
ihrer Steuerung des Sexualzyklus weiblicher Säugetiere bzw. von Frauen als orale Contraceptive verwendet werden.· Die
Prostaglandine E besitzen vasodilatorische und diuretische Wirkungen und eignen sich, da sie die cerebrale Blutzufuhr
steigern, zur Behandlung von Patienten mit cerebralen Gefäßerkrankungen. Schließlich eignen sich die Prostaglandine E
wegen ihrer bronchodilatorischen Aktivität auch zur Behandlung von Patienten mit asthmatischen Beschwerden.
In letzter Zeit wurden umfangreiche Forschungen durchgeführt, um u.a. neue Produkte mit den pharmazeutischen Eigenschaften
der natürlichen Prostaglandine oder mit einer oder mehreren solchen Eigenschaften in erhöhtem Maße oder aber
bisher unbekannten pharmakologischen Eigenschaften aufzufinden. Ferner wurde auch große Mühe darauf verwandt, neue
Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Prostaglandine zu entwickeln.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man durch Ersatz des Carboxylrestes (-COOH) durch einen Formylrest (-CHO)
und gegebenenfalls Ersatz eines Wasserstoffatoms an dem sich am Ende des aliphatischen Restes in 12-Stellung des alizyklischen
Rings der Prostaglandine E und F oder deren 15-Alkylanaloger
befindlichen Kohlenstoffatom durch einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl-,
Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfinylrest, die pharmakologischen
Eigenschaften natürlich vorkommender Prostaglandine hinsichtlich bestimmter Aktivitäten verbessern oder modifizieren
lassen.
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Gegenstand der Erfindung sind somit neue Prostaglandinanaloge
der allgemeinen Formel:
12
<5h
worin bedeuten:
A einen Rest der Formel:
VI
oder
VIIA
VIIB
X einen Äthylen- oder cis-Vinylenrestj
Y einen Äthylen- oder trans-Vinylenrest;
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E ein Wasserstoffatom, oder einen gerad— oder verzweigt—
kettigen Alkylrest mit 1 /bis 4 Kohlenstoffatomen;
R einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen durch einen
Phenylrest oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7
Kohlenstoffatomen, substituierten gerad- oder verzweigtkettigen
Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
Br einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, z.B. einen Methylenrest;
• R ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Sulfinylrest
und
R-* und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom4.
einen Trifluormethylrest oder einen Alkylrest mit
Ί bis 3 Kohlenstoffatomen
die Cyclodextrinclathrate solcher Aldehyde und Acetalderivate derselben mit einem Alkohol oder Diöl·
* vorzugsweise einen n-Pentylrest
* * beispielsweise einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest
B09829/099A
Das Symbol M\ bedeutet in der allgemeinen Formel VI und
in den sonstigen Formeln der vorliegenden Beschreibung, daß der Hydroxylrest oder der sonstige Rest in α- oder ß-Stellung
vorliegt. Wenn der Hydroxylrest bei den Verbindungen der allgemeinen Formel VI an dem in 15-Stellung befindlichen
Kohlenstoffatom in α-Konfiguration (d.h. der bevorzugten Konfiguration) vorliegt, befindet sich der
Alkylrest R in ß-Stellung und umgekehrt.
Die Erfindung ist mit sämtlichen Verbindungen der allgemeinen Formel VI in "natürlicher" Form oder in ihren
enantiomeren Formen oder Mischungen hiervon, insbesondere in racemischer Form aus äquimolekularen G-emisehen natürlicher
und enantiomerer Formen, befaßt.
Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß die der allgemeinen Formel VI entsprechenden Verbindungen
mindestens drei Chiralitätszentren besitzen. Diese Chiralitätszentren befinden sich an den als 8 und 12 identifizierten
alizyklischen Ringkohlenstoffatomen des Restes A und am C-15-Kohlenstoffatom, an dem ein Hydroxylrest hängt.
Noch weitere Chiralitätszentren treten auf, wenn der alizyklische Rest A einen Hydroxylrest am Kohlenstoffatom
in 11-Stellung trägt, d.h. wenn dem Ring die Formel VIIB
zukommt, oder wenn sich in den Stellungen 9 und 11 Hydroxyl reste befinden, d.h. wenn dem Ring die Formel VIIA zukommt.
Schließlich können auch noch weitere Chiralitätszentren in
1 2
den durch die Reste R und R wiedergegebenen Alkylresten vorhanden sein. Das Auftreten von Chiralitätszentren führt bekanntlich zu einem Isomerismus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI besitzen jedoch sämtliche eine solche Konfiguration, daß die an den Ringkohlenstoffatomen in 8- und 12-Stellung hängenden Seitenketten zueinander eine •ferans-Stellung aufweisen. Folglich fallen auch sämtliche
den durch die Reste R und R wiedergegebenen Alkylresten vorhanden sein. Das Auftreten von Chiralitätszentren führt bekanntlich zu einem Isomerismus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI besitzen jedoch sämtliche eine solche Konfiguration, daß die an den Ringkohlenstoffatomen in 8- und 12-Stellung hängenden Seitenketten zueinander eine •ferans-Stellung aufweisen. Folglich fallen auch sämtliche
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Isomeren der allgemeinen Formel VI und Mischung'e'n'iiieWo'n,
die solche Seitenketten an den Ringkohlenstoffatomen in 8- und 12-Stellung in trans-Konfiguration aufweisen und deren
15-Stellung durch einen Hydroxylrest besetzt ist, unter die
allgemeine Formel VI.
Erfindungsgemäß erhält man die Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VI, in der die verschiedenen Reste die
angegebene Bedeutung "besitzen, dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
CHO
IX
1 2
worin die Reste X, Y, R und R die angegebene Bedeutung besitzen, Z für einen Rest der Formel
worin die Reste X, Y, R und R die angegebene Bedeutung besitzen, Z für einen Rest der Formel
C'' oder C=O
7
steht, R einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2-Ietrahydrofuranyl-* oder 1-Äthoxyäthylrest darstellt und
steht, R einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2-Ietrahydrofuranyl-* oder 1-Äthoxyäthylrest darstellt und
B. für ein ¥asserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch
mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxy-
7 äthylrest steht, unter Umwandlung des Restes -OR und des
8 8
Restes -OR , sofern R für einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranyl-
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rest oder einen 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest
steht, in einen Hydroxylrest hydrolysiert.
Die Reste OR^ und OR8 . (R8 ungleich Wasserstoff) von Verbindungen
der allgemeinen Formel IX lassen sich durch milde Hydrolyse mit einer wäßrigen lösung einer organischen
Säure, z.B. von Essigsäure oder mit einer verdünnten wäßrigen anorganischen Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure,
zweckmäßigerweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. von Tetrahydrofuran oder
eines Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, in Hydroxylreste überführen. Die milde Hydrolyse kann bei
einer Temperatur von Raumtemperatur bis 6O0C, vorzugsweise
bei einer Temperatur unterhalb von 450C, mit einem Säuregemisch,
beispielsweise einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure und Wasser, mit Tetrahydrofuran oder Methanol oder einer
Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z für einen Rest der Formel
.0H
R
steht und R ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich durch Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Formel:
steht und R ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich durch Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Formel:
509829/0994
it 2S00451
worin X, Y, R und E1 die angegebene Bedeutung besitzen,
E für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, E einen Alkylcarbonylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und E einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen oder einen durch einen Phenylrest oder "einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten
gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Eest der allgemeinen
Formel:
XI
worin R , R^ und R die angegebene Bedeutung besitzen
und R für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, darstellt, nach"für die Umwandlung eines Carbonsäureesters
in einen Formylrest an sich bekannten Verfahrensweisen
mit Hilfe von Diisobutylaluminiumhydrid
gewinnen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z für einen Rest der Formel C=O steht und R einen Alkylrest
darstellt, erhält man nach zur Umwandlung eines Hydroxylrestes in 9-Stellung einer Prostaglandinverbindung
in einen Oxorest bekannten Arbeitsweisen, beispielsweise
mittels einer Chromsäurelösung, beispielsweise einer aus Chromtrioxid, Mangansulfat, Schwefelsäure
und Wasser zubereiteten Chromsäurelösung, oder Jones1 Reagens aus Verbindungen der allgemeinen Formel
509829/0994
IX, worin Z für einen Eest der Formel
OH
steht und,E einen Alkylrest darstellt.
ρ Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin· E
für einen Best der allgemeinen Formel VIII steht, in der E , E und E die angegebene Bedeutung besitzen
und E einen Sulfinylrest darstellt, lassen
sich durch mehrstündige, beispielsweise 12-stündige Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel
IX,"worin E für einen Rest der allgemeinen Formel
7. IZ g
VIII steht, in der E , E^ und E die angegebene
Bedeutung besitzen und E ein Schwefelatom darstellt, beispielsweise mittels Natriumperjodat in
einer Mischung aus Wasser und einem kurzkettigen Alkanol bei einer Temperatur von O0C herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin E einen Alkylrest darstellt, lassen sich aus Verbindungen
der allgemeinen Formel:
OR
COORy
XII
509829/0 99 4
pi 7 9 1Ω
worin X, Y, E , R', W und E die angegebene Bedeutung
besitzen, durch Behandeln mit einem Grignard-Eeagens de-r allgemeinen Formel:
R1-Mg-HaI XIII
worin R die angegebene Bedeutung besitzt und Hai
für ein Ealogenatom steht, beispielsweise Methylmagnesium j odid', in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, bei mäßig niedriger Temperatur, beispielsweise
bei einer Temperatur von O0O, und anschließender
Hydrolyse der erhaltenen Organomagnesiumprostaglandinverbindung,
beispielsweise .durch Behandeln mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid
oder einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffoder
Oxalsäure, unter Bildung einer Mischung aus den csd - und ß-Eydroxylepimeren von Verbindungen der
allgemeinen Formel X gewinnen. Manchmal ist es möglich, daß das den Hydroxylrest in Qi-Stellung
aufweisende Isomere von dem den Hydroxylrest in ß-Konfiguration aufweisenden Isomeren durch Säulenchromatographie
der Mischung auf Silicagel abgetrennt werden kann. Die voneinander getrennten Isomeren
lassen sich bei den. geschilderten Maßnahmen einsetzen, wobei man dann Prostaglandinanaloge
der allgemeinen Formel ¥1 erhält, in denen der Hydroxylrest
in Stellung 15 in der oC- oder ß-Konfiguration
vorliegt.
Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich durch
Reduzieren des Oxorestes einer Verbindung der allot 7 Q
gemeinen.Formel XII, worin X, Y, R , R , Ry und
509829/0994
R die angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Hydroxylrest herstellen.
Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit überschüssigem
Natriumborhydrid in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol,
bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von -3O°G bis -60°C, oder mit Zinkborhydrid
in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dirnethoxyäthan, bei einer
Temperatur von -1O°C bis 1O°C. Das hierbei erhaltene
Produkt besteht aus einem Gemisch von Isomeren, bei denen der Hydroxylrest in 15-Stellung in a£- bzw.
ß-Stellung vorliegt. Gegebenenfalls kann das den Hydroxylrest in oc-Konfiguration aufweisende Isomere
von dem den Hydroxylrest in ß-Konfiguration aufweisenden Isomeren durch Säulenchromatographie des isomeren
Gemische auf Silicagel abgetrennt werden. Die voneinander getrennten Isomeren können im Rahmen der
geschilderten Verfahrensweisen zum Einsatz gebracht werden, wobei dann Prostaglandinanaloge der allgemeinen
Formel VI anfallen, bei denen der Hydroxylrest in 15-Stellung in oi- bzw. ß-Konfiguration vorliegt.
Die geschilderten Verfahrensweisen und Eeaktionsabläufe
lassen sich durch das folgende Reaktionsschema A wiedergeben:
509829/0994
REAKTIONSSCHEMA A
Reduktion oder
Grignard-Reaktion
XI
COOR-
sofern der Rest R einen Rest der allgemeinen Formel XI
mit r3, r5 und R6 in der angegebenen
Bedeutung und R11 gleich
einem Schv/efelatom darstellt, Oxidation
509829/0994
2500A51
XIVC
VIA-(Prostaglandine F)
wenn R einen Alkylrest bedeutet
XIVD
CHO
VIB-(Prostaglandine E)
In den einzelnen Formeln besitzen die verschiedenen Reste die angegebene Bedeutung.
509 829/0 99 4
Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin Y einen trans-CH=CH-Rest bedeutet, erhält man durch
Wittig-Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel:
9 COOR
worin R', R , R und X die angegebene Bedeutung
besitzen, mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der allgemeinen Formel:
-ET XVI
O Q
ρ«
worin R die angegebene Bedeutung besitzt und
worin R die angegebene Bedeutung besitzt und
für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht. Die umsetzung erfolgt vorzugsv/eise durch Suspendieren von Natriumhydrid in einem inerten organischen
lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, und Zugabe des Dialkylphosphonats
der Formel XVI. Das erhaltene Natriumderivat des Dialkylphosphonats läßt sich mit
der Verbindung der Formel XV während Λ bis 5 Std.
bei einer Temperatur von 2O0C bis 4-5°C umsetzen,
wobei man stereoselektiv die trans-Enon-Verbindung der Formel XII erhält.
509829/0994
Verbindungen der allgemeinen Formel XTI, worin Ii
einen cis-CH=CH-Rest und Y einen -CHpCHp-Eest bedeutet,
erhält man nach an sich bekannten Maßnahmen, beispielsweise mit Lithium-1-pentyn-hydrocuprat
(LiCuII-CCC3H7) "J. Amer. Chem. Soc." Band 96,
Seite 3686 (1974), durch selektive Reduktion der
konjugierten Carbonyldoppelbindung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin X und Y
-CH=CH-Eeste darstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin X und
2'
Y einen -CH2CHo-Rest darstellen und R die angegebene
Bedeutung besitzt (mit Ausnahme eines Restes
11
der Formel XI mit R gleich einem Schwefelatom), erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel
XII, worin Y einen trans-CH=CH-Rest darstellt und
01
R die angegebene Bedeutung besitzt (mit Ausnahme
R die angegebene Bedeutung besitzt (mit Ausnahme
11
eines Restes der Formel XI, worin R ein Schwefelatom darstellt), durch Hydrieren in Gegenwart eines
Hydrierkatalysators, beispielsweise von Palladiumauf—Holzkohle,
Palladium-Schwarz oder Platindioxid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
beispielsweise eines niedrigen Alkanols, wie Methanol oder Ithanol, bei Laboratoriumstemperatur und Normaldruck
oder erhöhtem Druck, beispielsweise bei einem
ρ Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis 15 kg/cm
Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin X und
01
Y -CHoCHo-Reste darstellen und R für einen Rest
der allgemeinen Formel XI steht, worin R , R^ und
6 11 ■
R die angegebene Bedeutung besitzen und R ein Schwefelatom bedeutet, erhält man durch Reduktion
von Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin
2'
Y einen trans-CH=CH-Rest darstellt und R für einen
5Q9829/099A
Rest der allgemeinen Formel XI steht, worin R^, B?
6 - 11
und R die angegebene -bedeutung besitzen und R ein Schwefelatom bedeutet, mit Hilfe eines aus
Hydrazin und einem Oxidationsmittel, beispielsweise einem Hydroperoxid, hergestellten Diimid
(NH=MH) "J. Ohem. Ed." Band 4-2, Seite 254 (1965).
Verbindungen der allgemeinen I'ormel XV, worm X,
7 α y\Q
7 α \Q
R , Ry und R die angegebene Bedeutung besitzen
R , Ry und R die angegebene Bedeutung besitzen
η
und der Eest OR' in oc-Konfiguration vorliegt (vgl. die allgemeine I'ormel XVA), die bei der geschilderten Verfahrensweise als Ausgangsmaterialien verwendet v/erden, gönnen,als solche in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel XVII entsprechend dem folgenden Reaktionsschema B hergestellt werden:
und der Eest OR' in oc-Konfiguration vorliegt (vgl. die allgemeine I'ormel XVA), die bei der geschilderten Verfahrensweise als Ausgangsmaterialien verwendet v/erden, gönnen,als solche in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel XVII entsprechend dem folgenden Reaktionsschema B hergestellt werden:
509829/0994
REAKTIONSSCHEMA B OH
jii ^^ COOR
" XVA
5O98Ζ97Ό9 9 4
In den einzelnen iorrneln besitzen die üeste X, L:',
TSr und E die angegebene Bedeutung. Vorzugsweise
10
stellt R einen Acetylrest dar.
stellt R einen Acetylrest dar.
Verbindungen der !formel XVIII erhält man durch Umsetzen
einer Verbindung der Formel XVII mit Trimethylchlorsilan in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin oder
einem tertiären Amin, bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer 'Temperatur von -30 G bis OG.
Verbindungen der Pormel XTX erhält man durch Umsetzen
eines Trimethylsilyläthers der Formel XVIII mit einem geeigneten Acylchlorid oder Säureanhydrid in
einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise
von Pyridin oder einem tertiären Amin, bei niedriger temperatur, beispielsweise bei einer
Temperatur von 0°G bis' 3O°C. Verbindungen der Formel
LY. erhält man nach zur Entfernung des Trimethylsilylrestes
bekannten Verfahrensweisen aus Verbindungen der formel XIX, beispielsweise durch Behandeln der
betreffenden Verbindungen mit einer Säure. Vorzugsweise soll hierbei leine starke Säure verwendet werden,
damit die Gefahr einer Abspaltung des Restes R vermieden
wird. Die Verbindungen der Formel XX lassen sich unter milden und neutralen Bedingungen, beispielsweise
durch Behandeln mit einem Chromtrioxid/Pyridin-Komplex oder Jones'-Ixeagens, bei mäßig-niedriger
!Temperatur in Verbindungen der Formel XVA überführen.
Me Verbindungen der allgemeinen Formel XVII lassen sich als solche aus den bekannten Verbindungen der
509829/0994
Formel XXI (die razemische Form der Verbindung der Formel XXI ist aus "J. Amer. Ohem. Soc." Band 91
> Seite 5675 - 1969 -; die eine neutrale Konfiguration
aufweisende Verbindung der Formel XXI ist aus "J. Amer. Chem. Soc." Band 92, Seite 397 - 1970 bekannt)
gemäß dem folgenden Peaktionsschema 0 darstellen.
509829/0994
EEAKTIONSSCEEMA C
COOH
COOH
XVII
XXVIA
509829/099A
η In den verschiedenen iOrmeln besitzen die '.este r '
und r" die angegebene Bedeutung. ;)er -est Ac steht
für einen Acetylrest (-GOGH7).
Verbindungen der Iormel XXII erhält man durch Hydrolyse von Verbindungen der Iormel XXI unter alkalischen bedingungen.
Verbindungen der Formel XXIII erhält man durch Acetylierung von Verbindungen der I'ormel XXII
unter milden Bedingungen. Erstere Verbindungen können
durch Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran
oder Äthylvinyläther in einem inerten Lösungsmittel,
beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsi\reise von p—Soluolsulfonsäure,
in Verbindungen der I'ormel XXIV überführt werden. Verbindungen der I'ormel XXV erhält man
durch etwa 15-minütiges Reduzieren von Verbindungen der Iormel XXIV mit Diisobutylaluminiurnhydrid in
Toluol bei einer Temperatur von -60°C. Bas zuvor aus Natriumhydrid und Birnethylsulfoxid hergestellte
Dimsylanion wird mit 4—Carboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid
unter Bildung von 4—Carboxy-nbutyliden—triphenylphosphoran
umgesetzt. Zu dieser Verbindung wird eine Verbindung der I'ormel XXV zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch in Diine thylsulfoxid
2 Std. lang bei Raumtemperatur zu einer Verbindung der Formel XXVI reagieren gelassen wird.
Die Verbindungen der Pormel XXVI können gegebenenfalls
zu Verbindungen der i'ormel XXVIA reduziert werden. Zweckmäßigerweise erfolgt diese Reduktion durch
Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise von Palladium-auf-PIolzkohle, Palladium-Schwarz
oder Platindioxid, in Gegenwart eines inerten
50982970994
organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines kurzkettigen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol,
bei Laboratoriumstemperatur und Normaldruck oder erhöhtem Druck, beispielsweise bei einem Wasser—
o stoffdruck von Atmosphärendruck bis 15 kg/cm .
Verbindungen der Formel XXVI oder XXVIA können dann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
beispielsweise Diäthyläther, mit einem Diazoalkan zu Verbindungen der Formel XVII umgesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin
OQ 1Ω
X einen cis-Vinylenrest darstellt, R', Ry und R
die angegebene Bedeutung besitzen und der Rest
-OR in ß-Konfiguration vorliegt, die bei den geschilderten
Maßnahmen als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können als solche nach den in den
Reaktionsschemata B und C dargestellten Reaktionsfolgen unter Ersatz der Verbindungen der Formel XXI
durch Verbindungen der Formel
XXVII
OAc
worin Ac die angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung der Bicyclooctan-Ausgangsmaterialien
der Formel XXVII, worin Ac die angegebene Bedeutung besitzt, bei dem bekannte Verfah-
509829/0994
rensweisen angewandt werden, lassen sich durch das im folgenden angegebene Reaktionsschema D (vgl.
E. J. Corey und Shiro Terashima "Tetrahedron Letters" Fr, 2, Seiten 111 bis 113 - 1972 -) wiedergeben:
REAKTIONSSGHEMA D
XXVIII
509829/099
In den einzelnen Form ein besitzt der liest Ac die an-.
gegebene Bedeutung. 1Is steht für einen Tosylrest.
Die verschiedenen Reaktionsabläufe des P.eaktionsschemas D können in üblicher bekannter V/eise durchgeführt werden. Die Verbindungen der !formel XXX erhält man durch Umsetzen von■Verbindungen der Formel XXIX mit Tetraäthyiammoniumacetat.
Die verschiedenen Reaktionsabläufe des P.eaktionsschemas D können in üblicher bekannter V/eise durchgeführt werden. Die Verbindungen der !formel XXX erhält man durch Umsetzen von■Verbindungen der Formel XXIX mit Tetraäthyiammoniumacetat.
Die -jialkylpho sphonate der allgemeinen Formel XVI
erhält man durch Umsetzen einer Lösung von n-Butyllithium in Diäthyläther mit einer Losung eines Dialkylmethylphosphonats der Formel:
erhält man durch Umsetzen einer Lösung von n-Butyllithium in Diäthyläther mit einer Losung eines Dialkylmethylphosphonats der Formel:
()23 XXXII
12
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, beispiels weise Dimethylmethylphosphonat oder Diäthylmethyl—
phosphonat, bei einer Temperatur unterhalb -5O0G, anschließende tropfenweise Zugabe einer Lösung einer
Verbindung der allgemeinen Formel:
phosphonat, bei einer Temperatur unterhalb -5O0G, anschließende tropfenweise Zugabe einer Lösung einer
Verbindung der allgemeinen Formel:
R15OC-R2' XXXIII
worin R ^ einen kurzkettigen Alkylrest, vorzugsweise
mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, beispielsweise
2'
einem Methyl- oder Athylrest, darstellt und R die angegebene Bedeutung besitzt, in Tetrahydrofuran zu
dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb -50 C, 1,5-stündiges Rühren des Reaktionsgemische
bei einer Temperatur unterhalb -5O°C und abschlies-
bei einer Temperatur unterhalb -5O°C und abschlies-
509829/0 99 4
sendes 18-stündiges Rühren des Reaktionsgemische bei
einer Temperatur von O0C. Hierbei erhält man das ge— ■
wünschte Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel XVI.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII, ins-
2« besondere diejenigen der Formel XXXIII, worin R
einen Rest der allgemeinen Formel XI darstellt, beispielsweise üthyl-p-triiluoiraeOhylphenoxyacetat,
A'thylphenoxyacetat, Äthyl-3-phenylthiopropionat
und A'thyl^-methyl^-phenylthiopropionat, erhält man
in an sich bekannter Weise.
2'
Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin R für einen Rest der allgemeinen Formel XI steht,
worin R- und R die angegebene Bedeutung besitzen, R-^ für einen gegebenenfalls durch einen oder zwei
Alkylrest(e) substituierten Methylenrest bedeutet
11
und R ein Schwefelatom darstellt, lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel:
XXXIV
14- 1 5
worin R und R ^ jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest stehen - wobei die Gesamtzahl
worin R und R ^ jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest stehen - wobei die Gesamtzahl
an vorhandenen Kohlenstoffatomen der Alkylreste
14 1 S " R
14- 1 S " " R c
R und/oder R ^ drei beträgt - und X, Y, R-% R
50 9 829/ 0 99
R , R7 und R die angegebene Bedeutung besitzen,
durch Oxidation mit Chromtrioxid oder Mangandioxid.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV erhält man durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel:
COOR
XXXV
XHO
7 °> 10
worin X, Y, R', R und R die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel:
worin X, Y, R', R und R die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel:
Met
,14
-Ψ
XXXVI
worin R
C 'l/L
R , R und R
die angegebene Bedeutung
besitzen und Met für ein Lithiumatom oder einen Magnesiumhalogenidrest steht. Die Umsetzung erfolgt
509829/0 994
vorzugsweise bei niedriger Temperatur, insbesondere bei einer Temperatur unterhalb O C (bei Verwendung
einer Organolitliiumverbindung am besten bei einer Temperatur unterhalb -5O0G) in einem inerten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder η-Hexan, während 10 bis 60 min.
Das Reaktionsgemisch wird dann durch Behandeln mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung einer Säure oder
von Ammoniumchlorid hydrolysiert, wobei Verbindungen der allgemeinen i'ormel XXXIV entstehen.
Die Verbindungen der allgemeinen !formel XXXV, worin
X einen cis-Vinylenrest darstellt, Y für einen trans-
7 9 ΊΟ Vinylenrest steht und R', R und R die angegebene
Bedeutung besitzen, dargestellt durch die allgemeine Formel XXXVa, erhält man nach dem folgenden Reaktionsschema E.
509829/0994
o—yp
CHO
XXXVII
\ i/
YW
!COR'
16
XXXVa
XLIII
509829/0994
CCX)R"
In den einzelnen Formeln besitzen die Reste R', Hy und R die angegebene Bedeutung. Der Rest R
steht für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXXVII des Reaktionsschemas E erhält man aus Verbindungen
uer allgemeinen !Formel XLVI geuäß
im folgenden dargestellten Reaktionsschema F.
REAKTIONSSCHEMA
XLVI
XLVII
In den einzelnen Formeln besitzt der Rest R' die angegebene
Bedeutung.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLVII erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel XLVI durch
katalytische Reduktion in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise von Palladium-auf-Holzkohle
oder Palladium-Schwarz. Letztere Verbindungen können dann durch Oxidation unter milden Bedingungen,
beispielsweise mit Collins' Reagens, bei mäßig
609829/0-994
niedriger 'Temperatur in Verbindungen der allgemeinen li'ormel XXZYII überführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVII lassen sich stereospezifisch durch Umsetzen mit dem Natrium—
derivat von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Na+ XLVIII
16 19
worin R die angegebene Bedeutung besitzt und R f
für einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxy—
äthan, bei einer Temperatur von O0G bis 300C während
2 Std. in hoher Ausbeute, beispielsweise in einer Ausbeute von 70 bis 90 2, in die trans- o*,ß-ungesättigten
Ester der allgemeinen Formel XXXVIII überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII lassen sich quantitativ durch Reduktion mit mehr als 3 Moläquivalenten
Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten lösungsmittel, beispielsweise Toluol, n-Pentan
oder n-Herah, bei niedriger /iemperatur, beispielsweise
bei einer temperatur von -78°C bis -20°C, in Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XL erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
XXXIX mit einer Verbindung der Formel:
fCH
GH2Gh2GH2GOOH.Br" " XLIX
509829/0994
2500A51
in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise von Natriummethylsulfinylcarbanid, unter den normalerweise
zur Durchführung der Wittig-Reaktion eingehaltenen Bedingungen, beispielsweise in einem inerten
Lösungsmittel bei Raumtemperatur. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in idmethylsulfoxid, da die Verbindung
der allgemeinen Formel XLIX in anderen Lösungsmitteln, beispielsweise Tetrahydrofuran, praktisch
unlöslich ist und da bei der Wittig-Reaktion stereospezifisch eine eis-Doppelbindung gebildet werden
muß. Zum besseren Ablauf der Wittig-Reaktion sind mehr als drei Äquivalente der aus der Verbindung der
allgemeinen Formel XLIX erhaltenen Phosphoranverbindung erforderlich. Die Umsetzung zwischen den- Verbindungen
der allgemeinen Formel XLIX und dem Phosphoran ist in etwa 1 bis 5 Std. bei Laboratoriumstemperatur
in der Regel vollständig. Das Produkt·der-Formel IiL,
d.h. die Säurekomponente des Reaktionsgemischs, läßt sich aus dem Reaktionsgemisch in üblicher bekannter
Weise in hoher Ausbeute isolieren.
Verbindungen der allgemeinen Formel XL lassen sich durch Umsetzung mit (a) geeigneten Diazoalkanverbindungen,
beispielsweise Diazomethan, (b) geeigneten Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid
als Kondensationsinittel, oder (c) geeigneten Alkoholen
im Anschluß an die Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins
und anschließend eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl.
GB-PS 1 362 956 und. 1 364 125) zu Verbindungen der
allgemeinen FormelXLI verestern. Gegebenenfalls
können diese in Verbindungen der allgemeinen Formel
509829/0994
SLIII überführt werden, indem man sie mit Trimethylchlorsilan in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise von Pyridin oder einem
tertiären Amin, bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von -3O0G bis 00C, umsetzt,
dann den erhaltenen Trimethylsilyläther mit einem geeigneten Acylhalogenid oder Säureanhydrid
in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise
von Pyridin oder einem tertiären Amin, bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer
Temperatur von O0O bis 300C, reagieren läßt und
schließlich den erhaltenen- Acyläther nach zur Entfernung des 'irimethylsilylrestes bekannten Maßnahmen,
beispielsweise mittels einer Säure, behandelt. Vorzugsweise sollte hierbei keine starke Säure verwendet werden,
um die Gefahr einer Abspaltung des Restes R' zu vermeiden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XLIII lassen
sich durch Oxidation mit Mangandioxid, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
bei Laboratoriumstemperatur durch selektive Oxidation eines Allylalkoholrestes in Verbindungen der allgemeinen
Formel ZXXVa überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVa erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel XLI durch Oxidation
mit Mangandioxid, beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
bei Laboratoriumstemp'eratur, und anschließende Acylierung über Verbindungen der allgemeinen Formel XLII.
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Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII lassen sich auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel
XLIV durch selektive Deacetylierung mit einer äqui-molaren
Menge wasserfreien Kaliumcarbonats in absolutem Methanol und anschließende Verätherung mit einem
Dihydropyran, Mhydrofuran oder Äthylvinyläther in
einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
wie p-Toluolsulfonsäure, gewinnen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLVI erhält man in an sich bekannter Weise, beispielsweise nach den
in der Zeitschrift "J. Org. Chem." Band 57, Seite 2921
(1972) für die Herstellung einer Verbindung der allge-
7
meinen Formel XLVI, in der E' einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt, beschriebenen Verfahren.
meinen Formel XLVI, in der E' einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt, beschriebenen Verfahren.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV, worin X und Y Äthylenreste darstellen, erhält man durch Reduktion
von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV, worin X und Y Vinylenreste darstellen, mittels eines aus
Hydrazin und einem Oxidationsmittel, beispielsweise einem Hydroperoxid, hergestellten Diimids (vgl. die
Zeitschrift "J. Chem."Bd. 42, Seite 254 - 1965 -).
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV, worin X einen cis-Vinylenrest darstellt und Y für einen
Äthylenrest steht, erhält man durch selektive Reduktion der carbonylkonjugierten Doppelbindung Y von
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV, worin X einen cis-Vinylenrest und Y einen trans-Vinylenrest
darstellt, beispielsweise mit Hilfe von Lithium-1-pentyn-hydr
ο cuprat (LiCuH-CCCJIr7) .
509829/0994
-57 -
Die organometallischen Yerbindungen der allgemeinen Formel XXXVI erhält man durch Umsetzen einer Alkyllithiumverbindung
R Li, worin R einen primären, sekundären oder tertiären Alkylrest darstellt, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
CH-
,15
worm R^, R", R1" und R y die angegebene Bedeutung
besitzen, und gegebenenfalls Ersatz des Lithiumatoms in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen
Formel:
Li.C
,14
15
LI
worin die einzelnen Reste die angegebene Bedeutung besitzen, durch ein Halogenatom und Umsetzen des
hierbei erhaltenen Halogenalkylphenylsulfids der
allgemeinen Formel:
Hai-
C-S
LII
509829/0994
worin Hal für ein Halogenatom steht und Ir, R , R
und R■* die angegebene Bedeutung besitzen, mit Magnesium
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVI, worin Met einen Magnesiumhalogenidrest
darstellt.
Verbindungen der allgemeinen Formeln L und LII erhält
man in an eich bekannter V.'eise. Geeignete bekannte
Verbindungen der Formel L sind p—MethylphenylEiethylsulfid,
m-Bromphenylmethylsulfid, m-Jodphenylmethylsulfid
und p-Ghlorphenylmethylsulfid.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin X, Y,
Z, R , R und W die angegebene Bedeutung besitzen
und R einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest
oder einen 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthyl—
rest darstellt, lassen sich in zur Umwandlung eines Carbonsäureesterrestes in einen Formylrest bekannter
V/eise durch Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Formel:
LIII
1 21 7 9
worin X, Y, R , R ,R' und 1Sl die angegebene Be-
worin X, Y, R , R ,R' und 1Sl die angegebene Be-
8'
deutung besitzen und R für einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2-Tetrahydro-
deutung besitzen und R für einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2-Tetrahydro-
609829/0994
furanyl- oder 1~i£thoxyäthylrest steht, zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel:
worin X, Y5 R1, E2',
7 81 R' und R die angegebene Be
deutung besitzen, gegebenenfalls in an sich bekannter V/eise durchgeführtes Überführen des 9**--Eydroxylrestes
der Verbindung der allgemeinen Formel LIV in einen Oxorest, oder wenn R einen Rest der allgemeinen
Formel XI darstellt, in dem R , Ic und R die angegebene Bedeutung besitzen und R ein Schwefelatom
darstellt, Umwandeln des Sulfidrestes in der Verbindung der allgemeinen Formel LIV in einen
Sulfinylrest durch Oxidation mit Natriumperjodat
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:
1 2 7 81
worin Z, X, Y, R , R , R' und R die angegebene Bedeutung
besitzen.
809829/0994
Verbindungen der allgemeinen Formel LIV erhält man auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel X durch
Veräthern mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure,
und anschließende Reduktion nach zur Umwandlung eines Carbonsäureesters in einen Fqrmylrest unter
gleichzeitiger Umwandlung des Res" Hydroxylrest bekannten Maßnahmen.
10 gleichzeitiger Umwandlung des Restes -OR in einen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel LV, bei denen es sich um neue Verbindungen handelt und die einen
Bestandteil der Erfindung bildet, können somit nach folgendem Keaktionsschema G in Prostaglandinanaloge
der allgemeinen Formel VI überführt werden:
509829/0994
EEAKTIONSSCHEMA G
OH
ι
Xx
COOR-
Verätherung und Reduktion
LIVA J, Oxidation
VIA (Prostaglandine F)
ΛχΛΛ
CHO
LVA
| Hydrolyse N. | OH |
| i j |
VIB (Prostaglandine E) |
| 509829/0994 .- |
+ 2'
und, wenn R einen Rest der allgemeinen Formel XI darstellt, worin R-% R^ und R die angegebene
Bedeutung besitzen und R ein Schwefelatom darstellt, gegebenenfalls Oxidation zu einem SuIf inylrest
und, wenn R einen Rest der allgemeinen Formel
■ze g
VIII darstellt, worin R-% R^ und R die angegebene
Bedeutung besitzen und R ein Schwefelatom darstellt, gegebenenfalls Oxidation zu einem SuIfinylrest
In den einzelnen Formeln besitzen die verschiedenen Reste die angegebene Bedeutung.
7 81
Die Reste -OR' und -OR in den Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln LIV und LV (einschließlich LVA) lassen sich unter den für die Hydrolyse der Reste
Die Reste -OR' und -OR in den Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln LIV und LV (einschließlich LVA) lassen sich unter den für die Hydrolyse der Reste
7 σ
-OR' und -OR der Verbindungen der allgemeinen Formel IX beschriebenen Bedingungen in Hydroxylreste
überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel LIVA lassen sich in zur Umwandlung eines Hydroxylrestes in 9-Stellung
eines Prostaglandins in einen Oxorest bekannter Weise
in Verbindungen der allgemeinen Formel LVA überführen. Insbesondere geschieht dies mittels eines Oxidationsmittels
unter milden neutralen Bedingungen, beispielsweise mittels Collins1 Reagens (Chromtrioxid/Di—
pyridin-Komplex) in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Methylenchlorid, unter Laboratoriumstemperatur innerhalb kurzer Zeit.
509329/0994
ο Verbindungen der allgemeinen Formel LV, worin R
einen Rest der allgemeinen Formel VIII darstellt, in dem R-% W und R die angegebene Bedeutung be-
Zj.
sitzen und R ein Schwefelatom darstellt, können beispielsweise mittels Natriumperjodat zu den entsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel LV, bei der der Eest R im Rest der allgemeinen Formel
VIII einen Sulfinylrest darstellt, oxidiert werden. Die Oxidation mit Natriumperjodat kann beispielsweise
in einer Mischung aus Wasser und einem kurzketti— gen Alkanol bei einer Temperatur von 0 G während einiger
Stunden, beispielsweise innerhalb von 12 Std., erfolgen.
Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel LIII zu Verbindungen der allgemeinen Formel LIV erfolgt
vorzugsweise nach dem von I. M. Khorlina "Tetrahedron Letters" Hr. 14, Seiten 619 bis 620
(1962) beschriebenen Verfahren, beispielsweise durch Behandeln der Verbindungen der allgemeinen Formel LIII
mit 2 bis 8 Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
Toluol, bei einer Temperatur unterhalb —50°C. Um
eine übermäßige Reduktion des Aldehydprodukts der Formel LIV zu dem entsprechenden Alkohol zu vermeiden,
sollte die Reduktion so rasch wie möglich nach dem Verschwinden des Ausgangsmaterials der Formel
LIII abgebrochen werden. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials läßt sich dünnschichtchromatographisch
überwachen. In der Regel ist die Reduktion zu dem gewünschten Aldehydprodukt innerhalb von 30 min beendet.
509829/0994
Verbindungen der allgemeinen Formel LIII, worin die verschiedenen Reste die angegebene Bedeutung besitzen,
lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel X durch Veräthern mit einem Dihydropyran,
Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in
Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie p-Toluolsulfonsäure,
unter gleichzeitige!' umwandlung des
10
Restes -OR in einen Hydroxylrest herstellen.
Restes -OR in einen Hydroxylrest herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel LIII, worin X,
1 7 8 · 9
Y, R , R , R und R die angegebene Bedeutung besit-
Y, R , R , R und R die angegebene Bedeutung besit-
2'
zen und R für einen gerad— oder verzweigtkettigen
llkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen durch einen Phenylrest oder einen Cycloalkylrest mit
5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten gerad— oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen
steht, lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel:
COOH
LVI
OR
17 8'
worin X, Y, R , R' und R die angegebene Bedeutung
worin X, Y, R , R' und R die angegebene Bedeutung
2"
besitzen und R für einen gerad- oder yerzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen durch einen Phenylrest oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis
besitzen und R für einen gerad- oder yerzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen durch einen Phenylrest oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis
509829/0994
4- Kohlenstoffatomen steht, nach den für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel XL in Verbindungen der allgemeinen Formel XLI beschriebenen
Verfahrensweisen herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel LVI erhält man durch Umsetzen eines Bxcyclooctanderivats der allgemeinen
Formel:
LVII
R7,
Ql Ο"
R und R die angegebene Bedeutung
worin Y, R ,
besitzen, mit 4-Carboxy-n-butylidentriphenyl-phosphoran,
v/ob ei man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:
COOH
LVIII
OR
worin R', R', Rw ,R und Y die angegebene Bedeutung
besitzen, erhält. Gegebenenfalls kann in an sich bekannter V/eise die cis-Doppelbindung in Cc/Cg-Stellung
hydriert werden, wobei eine entsprechende Verbindung
509829/0994
2500A51
der allgemeinen Formel:
COOH
LIX
1 7 81 2"
worin R , R' , R ,R und Y die angegebene Bedeutung besitzen, erhalten wird.
worin R , R' , R ,R und Y die angegebene Bedeutung besitzen, erhalten wird.
Wenn bei Verbindungen der allgemeinen IOrmeln LVIII
und LIX der Rest Y für einen trans-Vinylenrest steht,
sollten für diese als·Gegebenenfallsmaßnahme durchgeführte
Reduktion milde Reduktionsbedingungen angewandt werden, um hierbei lediglich die Cc/C,-— Doppelbindung
zu reduzieren und die Doppelbindung im Rest Y nicht zu beeinflussen. Zweckmäßigerweise erfolgt die Reduktion
durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise von Palladium—auf—Holzkohle,
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
beispielsweise eines .kurzkettigen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, bei Laboratoriumstemperatur und
Normaldruck oder erhöhtem Druck, beispielsv/eise unter
einem Wasser stoff druck von Atmosphärendruck bis
15 kg/cm . Ziireckmäßigerweise soll die Menge des reagierenden
Wasserstoffs während des Reaktionsverlaufs
verfolgt werden, damit die Reaktion abgebrochen werden kann, bevor es.auch nur zur geringsten Reduktion
des Restes Y (von trans-Vinylen in Xthylen) kommt.
509829/0994
-Vt-
2S00451
Wenn bei Verbindungen der allgemeinen Formel LIX der Rest T für einen Äthylenrest steht (der Rest Y
kann in der allgemeinen Formel LVIII entweder einen trans-Vinylen- oder einen Äthylenrest bedeuten),
können bei dem als Gegebenenfallsmaßnahme durchgeführten Reduktionss.chritt schärfere Reduktionsbedingungen
eingehalten werden. Insbesondere wenn bei Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII der Rest
Y für einen trans—Vinylenrest steht, kann die Hydrierung
in Gegenwart eines üblicherweise zum Hydrieren von Kopperbindungen verwendeten Hydrierkatalysators,
z.3. einem beliebigen Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysator, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Methanol, Äthanol, Wasser,-Dioxan oder Essigsäure oder einer Mischung aus zwei oder mehreren derselben,
bei Temperaturen von O0C bis 50°C unter Normaldruck
oder erhöhtem Druck, beispielsweise bei einem Wasseren
stoffdruck von Atmosphärendruck bis 15 kg/cm , erfolgen.
Die Umsetzung zwischen den Bicyclooctanen der allgemeinen
Formel LVII und 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran,
das durch Umsetzung von Natriummethyl— sulfinylcarbanid mit 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
erhalten wurde, erfolgt unter den normalerweise bei der Wittig—Reaktion eingehaltenen Bedingungen,
beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise
in Dimethylsulfoxid, da die Phosphoranverbindung
in anderen Lösungsmitteln, beispielsweise in Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und da bei
der Wittig-Reaktion stereospezifisch eine cis-Doppelbindung gebildet werden muß. Zum besseren Ablauf der
509829/0994
Wittig—P.eakti on werden für jedes KoI Eicyclooctan-Reaktionsteilnehmer
mehr als 2 holäquivalente Phosphoranverbindung benötigt. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise
bei einer Temperatur von 10 C bis 40 ';, vorzugsweise von 20 C bis 30 G durchgeführt und ist
in der Regel in etwa JO min bis 4 Std. bei Laboratoriums
temperatur beendet. Das Säureprodukt der Formel LVIII kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher
bekannter V/eise extrahiert und durch Säulenchromatographie auf Silicagel weiter gereinigt werden.
Die Bicyclooctan-Ausgangsmaterialien der allgemeinen
I'Ormel LVII, worin der Rest Y für einen Äthylenrest
steht, lassen sich nach der im folgenden ^eaktionsschema
H dargestellten Heaktionsfolge herstellen:
5098 29/0994
REAKTIOKSSCHEMA H
τζζΐ
0-R
O-R
LXII
UCIII
In den einzelnen Gleichungen besitzen die Reste
1 2" 7 81
R , R ,R' und R die angegebene Bedeutung.
Die Verbindungen der Formel LX werden in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol
oder Äthanol, gelöst und anschließend in Gegenwart eines zur Reduktion der Doppelbindung zu einem
Äthylenrest fähigen Katalysators,· beispielsweise
509829/0994
von Palladium-auf-Holzkohle, Palladium-Schwarz oder
Platindioxid, katalytisch hydriert. Die erhaltenen Verbindungen der Formel LXI werden dann mit einem
Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in
einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
beispielsweise von p-ri!oluolsulfonsäure, zu Verbindungen
der lOriuei LXII Umgesetzt. Diese Verbindungen
werden dann bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb -5O°C, mit einem
zur Reduktion des Oxorestes in J-Stellung zu einem
Hydroxylrest geeigneten Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise
Diisobutylaluminiumhydrid, reduziert.
Verbindungen der allgemeinen Formel LIII, worin X für
einen cis-Vinylenrest steht und R einen Rest der
3 5 6 allgemeinen Formel XI darstellt, in dem R , R , R
und R die angegebene Bedeutung besitzen, können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel:
LXIV
worin die Reste Y, R1, R5, R5, R6, R7, R8' und R11
die angegebene Bedeutung besitzen, nach zur Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XL zu
503829/0994
Verbindungen der allgemeinen Formel XLI beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXIV, worin die
1 3S 1S 6 9 8 ·
Reste R , R , R , R , R' und R die angegebene Be-
11
deutung besitzen und R für ein Sauerstoffatom steht, lassen sich "in die entsprechenden Verbindungen der
deutung besitzen und R für ein Sauerstoffatom steht, lassen sich "in die entsprechenden Verbindungen der
1 7
allgemeinen Formel LIII, worin die Reste Ϊ, E , R'
gl
und R die angegebene Bedeutung besitzen, X einen
Ol
Äthylenrest darstellt und R für einen Rest der
■ze g
allgemeinen Formel XI steht, in dem R , R^ und R
11
die angegebene Bedeutung besitzen und R ein Sauerstoffatom
darstellt, durch Verestern, beispielsweise nach dem für die Umwandlung von Verbindungen der
Formel XL in Verbindungen der Formel XLI beschriebenen Verfahren, und katalytische Hydrierung, bei- ■
spielsweise nach dem für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII zu Verbindungen
der Formel LIX beschriebenen Verfahren, überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXIV erhält man durch Umsetzen eines Bicyclooctanderiyats der allgemeinen
Formel:
LXV
509829/0994
,11
worin die Reste Y, R , R , R^, R", Rf , R^ und R
die angegebene Bedeutung besitzen, mit 4-Carboxy-n
butylidentriphenylphosphoran zu einem Cyclopentan
der allgemeinen Formel:
LXVI
worin R
R-
R,R,R ,
11
R und Y die ange
gebene Bedeutung besitzen, herstellen.
Die Umsetzung zwischen den Bicyclooctanen der allgemeinen
Formel LXV und 4—Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran
erfolgt unter den normalerweise bei der
Wittig-Reaktion eingehaltenen Bedingungen, wie sie beispielsweise für die Umsetzung zwischen den Bicyclooctanen
der allgemeinen Formel LVII und 4—Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran beschrieben
wurden. Das Säureprodukt der Formel LXVI läßt sich aus dem Reaktionsgemisch in üblicher bekannter
Weise extrahieren und durch Säulenchromatographie auf Silicagel weiter reinigen.
Die Bicyclooctan-Ausgangsmaterialien der allgemeinen
Formel LXV, worin der Rest Y für einen Äthylen-
509829/0994
11
rest steht und R ein Sauerstoffatom darstellt, lassen
sich nach der im folgenden Reaktionsschema I dargestellten Reaktionsfolge herstellen:
REAICTIONSSCHEMA I
L5CIX
In den einzelnen Formeln besitzen die Reste R ,
R , R , R , R* und R die angegebene Bedeutung.
809829/0994
Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel LXVII in Verbindungen der allgemeinen Formel LXX
über Verbindungen der allgemeinen Formeln LXVIII und LXIX erfolgt unter den für die Umwandlung von Verbindungen
der Formel LX zu Verbindungen der Formel LXIII über Verbindungen der Formeln LXI und LXII beschriebenen
Bedingungen.
Die Bicyelooctan-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel LXV, worin der Rest Y für einen Äthylenrest
11
steht und R ein Schwefelatom darstellt, lassen
steht und R ein Schwefelatom darstellt, lassen
sich durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel LXV, worin der Rest Y einen trans-Vinylen-
11
rest darstellt und R ein Schwefelatom bedeutet,
rest darstellt und R ein Schwefelatom bedeutet,
mittels eines aus Hydrazin und einem Oxidationsmittel, beispielsweise einem Hydroperoxid,hergestellten
Diimids (NH=NH-"J. Chern." Bd. 4-2, 254- - 1965-)herstellen.
Die Bieyelooctan-Ausgangsmatarialien der allgemeinen
Formeln LVII und LXV, worin der Rest Y für einen
trans-Vinylenrest steht, und der allgemeinen Formeln LX und LXVII lassen sich unter Verwendung von
2-Oxa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo-/5,3,0/octan (vgl. E. J. Corey und Mitarbeiter
"J. Amer. Chem. Soc." Bd. 91, Seite 5675 - 1969 -)
als Ausgangsmaterial und Einhaltung der in "J. Amer. Chem. Soc.11 Bd. 92, Seite 397 (1970), FR-PS
2 134 673 und DT-OS 2 323 127 beschriebenen Maßnahmen herstellen·
trans-Vinylenrest steht, und der allgemeinen Formeln LX und LXVII lassen sich unter Verwendung von
2-Oxa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo-/5,3,0/octan (vgl. E. J. Corey und Mitarbeiter
"J. Amer. Chem. Soc." Bd. 91, Seite 5675 - 1969 -)
als Ausgangsmaterial und Einhaltung der in "J. Amer. Chem. Soc.11 Bd. 92, Seite 397 (1970), FR-PS
2 134 673 und DT-OS 2 323 127 beschriebenen Maßnahmen herstellen·
Ein Verfahren zur Herstellung der Bicyclooctan-Ausgangsmaterialien
der allgemeinen Formeln LVII und LXV,
509829/0994
worin der Rest Y fur einen trans-Vinylenrest steht
π
und der 3est -OR am Cyclopentanring in ß-Konfiguration vorliegt, läßt sich durch die im folgenden I:eaktionsschema J dargestellte Folge bekannter Reaktionen wiedergeben (vgl. auch "Tetrahedron Letters" Seiten 3265 bis J272 - 1972 -):
und der 3est -OR am Cyclopentanring in ß-Konfiguration vorliegt, läßt sich durch die im folgenden I:eaktionsschema J dargestellte Folge bekannter Reaktionen wiedergeben (vgl. auch "Tetrahedron Letters" Seiten 3265 bis J272 - 1972 -):
609829/0994
- 56 -REAKTIONSSCHEMA J
B09829/0994
In den einzelnen Formeln besitzen die Reste F. , R ,
7 8' 19
R' und R die angegebene Bedeutung. Der Rest E steht für einen Formyl- oder Acetylrest. Ts bedeutet
einen Tosylrest.. Die verschiedenen Keaktionsfolgen
v/erden, v/ie bereits erwähnt, in an sich bekannter Weise durchgeführt. Verbindungen der allgemeinen
Formel LXXV erhält man durch Umsetzen von . Verbindungen der allgemeinen Formel LXXIV mit Tetraäthylammoniumformiat
oder Tetraäthylammoniumacetat.
Gegebenenfalls.kann man ein razemisches Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel LXXI durch Säulenchromato— graphie (vgl. "Tetrahedron Letters" Seiten 3269 bis
$272 - 1972 -) in ein Isomeres, bei dem der Hydroxylrest
in oc-Konfiguration vorliegt, und ein Isomeres,
bei dem der Eydroxylrest in ß-Konfiguration vorliegt, auftrennen. Diese Isomeren der allgemeinen Formel
LXXI lassen sich bei den geschilderten Maßnahmen zum Einsatz bringen, wobei dann Cyclopentanderivate der
allgemeinen Formel VI erhalten werden,*, bei denen der
Fest X einen Äthylen— oder cis-Vinylenrest und Y einen trans-Vinylenrest oder die Reste X und I je-
1 2
weils einen Ithylenrest darstellen, A, R und R die
angegebene Bedeutung besitzen und der Hydroxylrest an dem dem Rest Ύ benachbarten Kohlenstoffatom in
der gewünschten 06- bzw. ß-Konfiguration vorliegt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin X für einen cis-Vinylenrest und der Rest Y für einen Äthy-
Ί 2 lenrest steht, die Reste A, R und R die angegebene Bedeutung besitzen und der Hydroxylrest in 11-Stellung
des Gyclopentanrings in ß-Konfiguration vorliegt, erhält man durch Umwandeln einer Verbindung der allge-
1 ?· 7 81 meinen Formel LXXVII, worin R , R , R( und Έ die
509829/0994
angegebene Bedeutung besitzen, nach zur Umwandlung
7 7
. eines Restes -OR , worin R' die angegebene Bedeutung besitzt, zu einem Hydroxylrest bekannten Maßnahmen, zu einem Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel LXXVII, worin R , R^, R-7 und R die angegebene Bedeutung besitzen, bei welchem der Hydroxylrest am ' Cyclopentanring in ß-Konfiguration vorliegt, und Nachschalten der beschriebenen Verfahrensmaßnahmen. Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin der Best X für einen cis-Vinylenrest und der Rest Y für einen Äthylen-
. eines Restes -OR , worin R' die angegebene Bedeutung besitzt, zu einem Hydroxylrest bekannten Maßnahmen, zu einem Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel LXXVII, worin R , R^, R-7 und R die angegebene Bedeutung besitzen, bei welchem der Hydroxylrest am ' Cyclopentanring in ß-Konfiguration vorliegt, und Nachschalten der beschriebenen Verfahrensmaßnahmen. Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin der Best X für einen cis-Vinylenrest und der Rest Y für einen Äthylen-
1 2
rest steht, die Reste A, R und R die angegebene Bedeutung
besitzen und der Hydroxylrest an dem zum Rest Y benachbarten Kohlenstoffatom in der gewünschten
oc- bzw. ß-Konfiguration vorliegt, lassen sich in der
geschilderten Weise aus Zwischenprodukten der allge-
meinen Formel LXX, worin der durch das Symbol *OR
wiedergegebene Rest in der gewünschten oc- Bzw. ß-Konfiguration
vorliegt, herstellen. Letztere Verbindungen (der allgemeinen Formel LXX) können aus den entsprechenden
Zwischenprodukten der allgemeinen Formel LXVII erhalten werden. Diese Zwischenprodukte der allgemeinen
Formel LXVII können nach zur Umwandlung eines Restes
7 7
-OR , worin Rr die angegebene Bedeutung besitzt, zu einem Hydroxylrest bekannten Maßnahmen aus Zwischenprodukten der allgemeinen Formel LXVA, die ihrerseits aus den aufgetrennten Isomeren der allgemeinen Formel LXXI hergestellt wurden, gewonnen werden.
-OR , worin Rr die angegebene Bedeutung besitzt, zu einem Hydroxylrest bekannten Maßnahmen aus Zwischenprodukten der allgemeinen Formel LXVA, die ihrerseits aus den aufgetrennten Isomeren der allgemeinen Formel LXXI hergestellt wurden, gewonnen werden.
Unter dem Ausdruck "in an sich bekannter Weise" oder
"nach bekannten Maßnahmen" versteht man im vorliegenden Falle, daß diese Verfahrensmaßnahmen oder -weisen
bereits in der chemischen Literatur beschrieben wurden.
509829/0994
Die Prostaglandxnverbindungen der allgemeinen Formel
VI können gegebenenfalls in ihre Cyclodextrinelathrate überführt werden. Diese Clathrate erhält man durch Auflösen
des Cyclodextrins in Wasser und/oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Versetzen
der erhaltenen Lösung mit einer Lösung der Prostaglandinverbindung in einem mit V/asser mischbaren
organischen Lösungsmittel. Nach dem Erwärmen des erhaltenen Gemischs läßt sich das gewünschte Cyclodextrinclathrat
durch Konzentrieren der Mischung unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abfiltrieren
oder Dekantieren (der überstehenden Flüssigkeit) isolieren. Je nach den Loslichkeitsprodukten der Ausgangsrnaterialien
und Endprodukte kann das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasse-r sehr verschieden
sein. Vorzugsweise arbeitet man bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate bei Temperaturen, die
7O°G nicht übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclo—
dextrinclathrate können öt,ß- oder γ·-Cyclodextrine
oder Mischungen hiervon verwendet werden. Die Umwandlung der Prostaglandinanalogen in ihre Cyclodextrin—
clathrate erhöht die Stabilität.
Die Prostaglandinaldehydverbindungen der allgemeinen
Formel VI können gegebenenfalls in die entsprechenden Acetale, einschließlich cyclischer Acetale, überführt
werden. Hierbei kann man sich bekannter Verfahrensweisen zur Herstellung von Acetalen aus Aldehyden bedienen.
So wird beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit der doppelten molaren Menge eines
Alkohols oder Diols, beispielsweise Äthanol oder Äthy— lenglykol, in Gegenwart eines sauren Katalysators,
z.B. Trifluorboran oder trockener Oxalsäure (vgl.
509829/0994
"Synthetic Communications" Bd. 3, Seiten 125 bis
- 1973 -), umgesetzt werden. Zweckmäßigerweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, beispielsweise Acetonitril, bei Kaumtemperatur. Die Umwandlung der Aldehydverbindungen in
die Acetale erhöht die Stabilität.
Die Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VI und
ihre Cyclodextrinclathrate und Acetale besitzen die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen
Eigenschaften in selektiver Form. Hierzu gehören insbesondere eine blutdrucksenkende Aktivität, eine
abtreibende Aktivität und eine stimulierende Aktivität auf die Uteruskontraktion, eine luteolytische
Aktivität und eine der Nidation (des befruchteten Eis) entgegenwirkende Aktivität. Sie können zur Behandlung
von Bluthochdruck, zur Beendigung einer Schwangerschaft und zur Einleitung von Wehen bei
trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. bei schwangeren Frauen, zur Steuerung des östrus weiblicher
Säugetiere und zur Verhinderung einer Schwangerschaft weiblicher Säugetiere bzw. von irauen verwendet
werden. Bei Labortests zeigte es sich, daß bei intravenöser Verabreichung von 0,2 ,ug/kg Körpergewicht
bzw. 0,5/Ug/kg Körpergewicht 9-0xo-11o6,1506-dihydroxy-prosta-cis-5
> trans-13-dienaldehyd an
einen mittels Allobarbital betäubten Hund ein 6 min dauernder Blutdruekabfall von 16 mm Hg-Säule bzw.
10 min dauernder Blutdruckabfall von 30 mm Ilg-Säule
erreichbar war. In entsprechender Weise wurde bei einer Dosis von 20 ,ug/kg Körpergewicht bzw. 4-0/ug/kg
Körpergewicht 9-0xo-11 oi.,15o6-dihydroxy-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehydäthylenacetal
ein 2 min dauern-
509829/0994
der Blutdruckabfall von 8 mm Hg-Säule bzw. 4- min dauernder Blutdruckabfall von 10 mm Hg-Säule beobachtet.
Bei entsprechender Verabreichung von 0,1, 0,2 bzw. O,5/Ug/kg Körpergewicht 16(R)-Methyl-9-oxo-11
oc,15o6-dihydroxy-prosta-cis-5,trans-13-clienaldehyd
waren ein 6 min dauernder Blutdruckabfall
von 26 mm lig-Säule bzw. ein 10 min dauernder Blutdruckabfall
von 3^- nun Hg-Säule bzw. ein 28 min dauernder
Blutdruckabfall von 36 mm Hg-Säule feststellbar. Bei oraler Verabreichung letzterer Verbindung an
den mittels Allobarbital betäubten Hund in einer Dosis von 100 yug/kg Körpergewicht war ein 40 min
dauernder Blutdruckabfall von 12 mm Hg-Säule feststellbar. Wurden 16(E)-Methyl-9-oxo-11oc,15oc-dihydroxy-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyd
bzw. 16-(3-Trifluormethylphenoxy)- cj-tetranor-9oi ,11 oc,15o£-
trihydroxypro sta-cis-5»trans-13-dienaldehyd intraperitoneal
am 17- Tag der -l'rächtigkeit an trächtige
weibliche Ratten in Dosen von 2,0 mg bzw. 3 bis 5/Ug/kg Körpergewicht verabreicht, wurde hierdurch ein Abort
erreicht. Wurden die betreffenden Verbindungen intravenös am 20. Tag der l'rächtigkeit an trächtige weibliche
Ratten in Dosen von 1O,ug bzw. 2 bis 5/Ug/kg
Körpergewicht verabreicht, stimulierten sie die Uteruskontraktion. Wurde 16-(3-Trifluormethylphenoxy)-
co -tetranor-9 «£,11 oc ,15od-trihydroxy-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyd
subkutan trächtigen weiblichen Ratten am 3·» 4-, und 5· Tag der Trächtigkeit in täglichen
Dosen von 5 bis 10/Ug/kg Körpergewicht verabreicht,
wurde eine Implantation verhindert. 16(R)-Methyl— 9o£,11<*-,15«£ -t rihydroxy—pro st a-ci s-5, trans—13—di en—
aldehyd und 9<ac ,11 c£ ,I^^C-Trihydroxy-prosta-cis^,-trans-13-d.ienaldehyd
inhibierten bei trächtigen weiblichen Ratten eine Implantation,' wenn sie diesen ·
509829/0994
am 3· 4. und 5· Tag der 'Trächtigkeit subkutan in täglichen
Dosen von 0,5 bis 1,0 bzw. 2,0 mg/kg Körpergewicht
verabreicht wurden. Wurden 9 <*-,11 o£.,15uC-Ti>ihydroxy-16-phenylthio-cj-tetranor-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyd"und
9°C ,11 «*■,15oc-Trihydroxy-i6-phenoxyco
—tetranor-prosta-cis-5,'ti'ans-13-dienaldehyd trächtigen
weiblichen Ratten intraperitoneal am 17· Tag der
Trächtigkeit in Dosen von 50 Aig bzw. 1 /ug/kg Körpergewicht
verabreicht, erzeugten sie einen Abort. Sie inhibierten eine Implantation, wenn sie trächtigen weiblichen
Ratten subkutan am 3·, 4-. und 5· Tag der Trächtigkeit
in täglichen Dosen von 20/Ug bzw. 10 /ug/kg
Körpergewicht verabreicht wurden.
Bevorzugte Prostaglandinanaloge der allgemeinen i'ormel
VI sind solche, bei denen der Rest E ein Wasserstoff-
2
atom darstellt und der Rest R für einen gegebenenfalls einen Methylsubstituenten tragenden n-Pentylrest oder einen Phenoxymethyl- oder Phenylthiomethylrest, der gegebenenfalls im Phenylring durch einen T'rifluormethylrest substituiert sein kann, steht. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen der Rest X für einen cis-Vinylenrest steht. Durch besonders gute Eigenschaften zeichnen sich diejenigen Verbindungen aus, bei denen Y für einen trans-Vinylenrest steht. Eine hervorragende Bedeutung besitzen 16-(3-r-i-x:i?i fluorine thy I- phenoxy)-ω-tetranor-9°t ,11 °C ,15°^-trihydroxyprostacis-5, trans-13-dienaldehyd und 9 od , 11 °C , 15 o£-Trihydroxy-16-phenoxy-cj-tetranor-prosta-cis—5,trans-13—dienaldehyd.
atom darstellt und der Rest R für einen gegebenenfalls einen Methylsubstituenten tragenden n-Pentylrest oder einen Phenoxymethyl- oder Phenylthiomethylrest, der gegebenenfalls im Phenylring durch einen T'rifluormethylrest substituiert sein kann, steht. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen der Rest X für einen cis-Vinylenrest steht. Durch besonders gute Eigenschaften zeichnen sich diejenigen Verbindungen aus, bei denen Y für einen trans-Vinylenrest steht. Eine hervorragende Bedeutung besitzen 16-(3-r-i-x:i?i fluorine thy I- phenoxy)-ω-tetranor-9°t ,11 °C ,15°^-trihydroxyprostacis-5, trans-13-dienaldehyd und 9 od , 11 °C , 15 o£-Trihydroxy-16-phenoxy-cj-tetranor-prosta-cis—5,trans-13—dienaldehyd.
509829/0
Die folgenden Synthesebeispiele und Beispiele sollen
die Erfindung näher veranschaulichen.
Methyl-9 ac-hydroxy-11 <*. ,15 oC-bis-(2-tetrahydropyranyl-"oxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
2 g 9°t-Hydroxy-11 oc,i5o£--bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoesäure
wurden in .70 ml Diäthyläther gelöst und so lange mit einer Losung frisch
zubereiteten Diazomethan^ in Diäthylather bei einer Temperatur von O0C behandelt, bis die hellgelbe Färbung
erhalten blieb und kein weiterer gasförmiger Stickstoff mehr entwich.
Hierauf wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde
auf Silicagel säulenchromatographiert. wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan
(1 : 1) verwendet wurde. Es wurden 1,4-9 g der gewünschten
Verbindung erhalten. Diese besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S;'
5,72-5,30 (m, 4H), 4-,85-4-,66 (m, 2H), 4-,30-3
(m, 11H), 3,68 (s, 3H), 1,07-0,70 (t, 3H);
Dünnschichtchromatographie (Entwicklerlösungsmittel:
Methylenchlorid/Methanol - 20 : 1); Sf = 0*74-.
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-6/+" 2500A51
9«x-Hydroxy-11 oc,15^-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyd
1,49 g des gemäß dem Synthesebeispiel 1 hergestellten
Methyl-9«* -hydroxy-11 oo,15°<--bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoats
wurden in 41 ml Toluol gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von -600C abgekühlt und tropfenweise unter
Rühren mit 6,25 ml einer 25 gew.-#igen Lösung von Idisobutylaluminiumhydrid
in Toluol versetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei derselben Temperatur
20 min lang weitergerührt und schließlich zur Zersetzung des Hydrids mit soviel Methanol versetzt, bis
kein Wasserstoff mehr entwich. Nachdem sich das F.eaktionsgemisch
auf eine Temperatur von O0G bis 5°C erwärmt
hatte, wurde es weitere 30 min lang gerührt. Der hierbei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, das
Filtrat abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, dann über Magnesiumsulfat
getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde
auf Silicagel saulenchromatographiert, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan
(1:3) verwendet wurde. Es wurden 1,30 g der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Öls der folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten:
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6 ;
9,75 (t, 1H), 5,62-5,10 (m, 4H), 4,75-4,50
(m, 2H), 4,20-3,10 (m, 7H), 1,0-0,60 (t,
Infrarot spektrum (flüssiger Film): )) ; 3450, 2930,
2350, 1720, 1440, 1385, 1205, 1190, 1140,
1090, 980, 820 und 740 cm"1;
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DünnschichtChromatographie (Entwicklerlösungsmittel:
Methylenchlorid/Methanol -20 : 1); Hf = 0,60.
9 0^,11 06,15oC-Trihydroxy-prosta-cis-5rtrans-13-dienaldehyd
300 mg des gemäß Beispiel 1 hergestellten 9Oli--Hydroxy-
11 oi, ,15o6-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5-trans-13-dienaldehyds
wurden in einer Mischung aus 3,8 ml Tetrahydrofuran, 3,37 ml Wasser und 0,44-5 ml
12 η Chlorwasserstoffsäure gelöst, worauf die erhaltene
Lösung 3 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Hierauf wurde das iieaktionsgemis'ch mit 0,353 g
Natriumbicarbonat behandelt und schließlich mit Äthylacetat
extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit V/asser und einer wäßripjen Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem
ruck eingeengt. Der rückstand wurde auf Silicagel säulenchromatographiert, wobei als Eluiermittel
eine Mischung aus Äthylacetat und Gyclohexan (3 : 2) verwendet wurde. Es wurden 119 mg der gewünschten Verbindung
in Form eines farblosen Öls der folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Kernresonanzspektrum (reuterochloroformlösung): £;
9,74 (t, 1E), 5,65-5,27 (m, 4H), 4,25-3,75
(m, 311), 1,05-0,80 (t, 3H);
Infrarotspektrum (flüssiger Film): ^ ; 335.0, 2900,
2850, 1720, 1660, 1440, 1340, 980 und 730 cm"1;
liünnschichtchromatögraphie (Entwickler: Benzol/Diäthyl
äther/Methanol - 5 : 2 : 2); Ef = 0,70.
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9-Οχο-ΙΊ ot,15oC-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostacis-5
, trans-13-dienaldehyd
63,5 ml Methylenchlorid wurden mit 4,2 ml Pyridin und
ferner 2,6 g Chromtrioxid versetzt, worauf das Ganze 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Hierauf
wurde das Gemisch mit 11 r3 S Infusorienerde und 1,0 g
des gemäß Beispiel 1 hergestellten 9c*"-Hydroxy-11oc-15
öt-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienyldehyds
versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 min lang gerührt, dann mit 18 g Natriumhydrogensulfatmonohydrat
versetzt und schließlich durch einen Magnesiumsulfatpfropfen filtriert. Nach dem Waschen
der Peststoffe mit Methylenchlorid wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei
erhaltene Rückstand wurde auf Siücagel säulenchromatographiert, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus
Äthylacetat und Cyclohexan (1 : 3) verwendet wurde. Es wurde 0,70 g der gewünschten Verbindung in Form
eines farblosen Öls der folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6 ;
9,75 (t, 1H), 5,80-5,00 (m, 4H), 4,80-4,50 (m, 2H), 4,30-3,20 (m, 6H)1, 1,00-0,70 (t, 3H);
Infrarotspektrum (flüssiger Film): ^ ; 2900, 2830,
1740, 1720, 1460, 1360, 1330, 1270, 1210; 1140, 1080, 1045, 1030, 980, 920, 880 und 825 cm"1;
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/ Methanol - 20 : 1); Rf = 0,86.
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25Q0451
9-0XO-11 οί-, 15 oc-dihydroxy-prosta-cis-5, trans-13-dienaldehyd
500 mg des gemäß Beispiel. 3 hergestellten 9-Oxo—11 c*,,
15 oC-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta—cis-5,trans-13-dienaldehyds
wurden in 15 ml einer 65 ' 35 ί 10
Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran gelöst, worauf das Reaktionsgemisch 4 Std. lang bei
einer Temperatur von 380O gerührt wurde. Hierauf wurde es in 35 ml Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat
extrahiert. Nach dem Trocknen, Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Reinigen des Produkts
durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan
(1 : 3) als Eluiermittel wurden 138 mg der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Öls der
folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £·
9,50 (t, 1H), 5,70-5,^8 (m, 2H), 5,48-5,25 (m, 2H), 4,22-3,90 (m, 2H), 1,05-0,75 (t, 3H);
Infrarotspektrum (flüssiger Film): ■} ; 3400, 2930,
2850, 1740, 1450, 1405, 1320, 1245, 1160, 1080, 975 und 730 cm"1·
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform/ Tetrahydrofuran/Essigsäure -10:2:1);
Rf = 0,50.
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Methyl-16(R)-methyl-9<* -hydroxy-11 *,,15<*'-'bis-(2--tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
3,0 g des gemäß Beispiel 1 der Ii1R-PS 2 134 673 hergestellten
16(R)-Methyl-9ot-hydroxy-1106,15 06-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoesäure
wurden in 80 ml Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit einer solchen Menge einer Lösung
aus frisch zubereitetem Diazomethan .in Eiäthyläther bei einer Temperatur von O0C versetzt wurde, bis die
hellgelbe Farbe erhalten blieb und kein gasförmiger Stickstoff mehr entwich. Hierauf wurde das ■Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene
Rückstand wurde auf Silicagel säulenchromatographiert, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Äthylacetat
und Cyclohexan (1 : 1) verwendet wurde. Es wurden 2,26 g der gewünschten Verbindung folgender physikalischer
Eigenschaften erhalten:
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6 ;
5,72-5,27 (m, 4H), 4,86-4,65 (m, 2H), 3,68
(s, 3H), 1,07-0,72 (m, 6H); Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/
Methanol - 20 : 1); Rf = 0,75-
16(R)-Methyl-°/oc-hydroxy-11 oc,15oc-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyd
2,09 g des gemäß Synthesebeispiel 2 hergestellten Methyl·
16(R)-methyl-9oc-hydroxy-11 o6,15o(.-bis-(2-tetrahydro-
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pyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoats wurden in 50 ml Toluol gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf
eine Temperatur von -7O°C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 8,25 ml einer 25 gew.-^igen Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang bei derselben
Temperatur weitergerührt und dann zur Zersetzung des Überschusses an dem Hydrid mit soviel Methanol
versetzt, bis kein Wasserstoff mehr entwich. Hierauf wurde die Temperatur auf O0O bis 5°C ansteigen gelassen.
Während die Temperatur unterhalb 3O°C gehalten
wurde, wurden etwa 15 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch
zugegeben. Der hierbei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat schied sich in Schichten.
Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen liatriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat
getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,97 g der gewünschten Verbindung
in !Form eines Öls der folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S;
9,75 (t, 1H), 5,62-5,10 (m, 4H), 4,75-4,50 (m, 2H), 4,20-3,10 (m, 8H), 1,0-0,60 (m, 6H);
Infrarot spektrum (flüssiger J1Um): -9 ; 3450, 2930,
2720, 1725, 1660, 1460, 1440, 1380, 1350,
1205, 1185, 1140, 1080, 980, 820 und 740 cm""1;
Dünnschichtchromatqgraphie (Entwickler: Methylenchlorid/Methanol
- 20 : 1); Rf = 0,40.
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16(R)-Methyl-9 oC,11 ot,15ot-trihydroxy-prosta-cis-5,
trans-13-dienaldehyd
570 mg 16(R)~Methyl-9o6-hydroxy-11 o6,15 oc~bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyd
(hergestellt gemäß Beispiel 5) wurden in einer Mischung aus 5,0 ml Tetrahydrofuran, 4,16 ml V/asser und 0,55 ml
12 η Chlorwasserstoffsäure gelöst, worauf das Reaktionsgemisch 1 Std. lang bei einer Temperatur von"35°C bis
400C gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 0,436 g Natriumbicarbonat versetzt und mit Äthylacetat
extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene
Rückstand wurde auf Silicagel säulenchromatographiert, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus
Äthylacetat und Cyclohexan (2:1) verwendet wurde. Es wurden 205 mg der gewünschten Verbindung in Form
eines farblosen Öls der folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
KernresonanzSpektrum (Deuterochloroformlösung): £· 9,74
(t, 1H), 5,65-5,27 (m, 4H), 4,25-3,75 (m, 3H), 2,65 (breit s, 3H), 2,44 (d-t, 2H),
0,95 (d, 3H), 0,90 (t, 3H);
Infrarotspektrum (flüssiger EiIm): -) ;,335O, 2920,
2860, 2720, 1725, 1660, 1460, 1440, 1380, 1340, 980 und 760 cm"1·
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform/ Tetrahydrofuran/Essigsäure - 10 : 2 : 1);
Rf = 0,21.
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16(E) -Methyl-9-oxo-i 1 oc, 15 o£ -bi s- ( 2-t e trahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyd
.62 ml Methylenchlorid wurden mit 4,08 ml Pyridin und
2,52 g Chromtrioxid·versetzt, worauf das Ganze 15 min
lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nun wurde das Gemisch mit 11 g Infusorienerde und schließlich 1,0 g
des gemäß Beispiel 5 hergestellten 16(R)-Methyl-9<*--
hydroxy-11 öl ,15°C-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostacis-5»trans-13-dienaldehyds
versetzt. Nach 15-minütigem Kühren des Reaktionsgemische wurden 18g Natriumhydrogensulfatmonohydrat
zugesetzt, worauf das Gemisch durch einen Magnesiumsulfatpfropfen filtriert wurde. Nach dem
Waschen der Feststoffe mit Methylenchlorid wurde die Lösung unter vermindertem L'ruck auf etwa 50 ml eingeengt
, mit Diäthyläther verdünnt und schließlL ch mit einer wäßrigen Oxalsäurelösung gewaschen. Die wäßrige
Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert, die JLtherschicht
wurde mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel säulenchromatographiert,
wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan (1 : 4) verwendet wurde.
Es wurde 0,580 g der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Öls der folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten:
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6;
10,0 (t, 1H), 5,85-5,10 (m, 4H), 4,90-4,55
(m, 2H), 4,40-3,20 (m, 6H), 1,02 (d, 3H), 0,925 (t, 3H);
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2500461
Infrarotspektrum (flüssiger EiIm): J ; 2960, 2925,
2870, 2850, 2720, 1745, 1725, 1460, 1410,
1380, 1530, 1270, 1210, 1140, 1080, 1045,. 1030, 980, 920, 880 und 825 cm"1;
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Ithylacetat/
Benzol - 1 : 2); Rf = 0,67.
16(R)-Methyl-9-oxo-11oc,15ot-dihydroxy-prosta-cis-5,
trans-13-dienaldehyd
580 mg des gemäß Beispiel 7 hergestellten 16(R)-Methyl-9-0X0-11 oc ,15°i--'bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostacis-5,trans-13-dienaldehyds
wurden in 16,5 ml einer 65 : 35 J 10 Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
gelöst, worauf die erhaltene Lösung 4 Std. lang bei einer Temperatur von 38°C gerührt wurde. Nun
wurde das Reaktionsgemisch in 35 ml Eiswasser gegossen
und mit Äthylacetat extrahiert. Beim Trocknen, Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und
Reinigen des erhaltenen Produkts durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung
aus Äthylacetat und Cyclohexan (1:1) als Eluiermittel
wurden 163 mg der gewünschten Verbindung in 3?orm eines farblosen Öls der folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten:
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ζ·
9,75 (t, 1H), 5,70-5,50 (m, 2H), 5,50-5,25 (m, 2H), 4,22-3,75 (m, 2H), 2,43 (t-d, 2H),
1,05-0,75 (m, 6H);
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Infrarotspektrum (flüssiger 3PiIm): -γ); 3400, 2960,
2925, 2870, 2850, 2720, 1745, 1725, 1460,
1410, 1380, 1250,. 1160, 1080, 975 und 730 cm ;
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Chloroform/
.l'etrahydrofuran/Essigsäure - 10 : 2 : 1);
Rf = 0,41.
9-0x0-11 oc ,15oi--dihydroxy-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyd-äthylenacetal
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 200 mg des gemäß Beispiel 4 hergestellten 9-0xo-11od,15«^-dihydroxyprosta-cis-5,trans-13-<äienaldehyds
in trockenem Acetonitril gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 37 mg
Äthylenglykol und 53»6 mg trockener Oxalsäure versetzt
und dann 1 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von V/asser zu dem Re akti ons gemisch
wurde letzteres mit einer Mischung aus η-Hexan und Diäthyläther (1:1) extrahiert. Der Extrakt wurde
mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei
erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel säulenchroma— tographiert, wobei Methylenchlorid als Eluiermittel
verwendet wurde. Es wurden 145 mg der gewünschten Verbindung in Form eines sich beim Stehenlassen verfestigenden
farblosen Öls erhalten. Das feste Material schmolz bei 5O,5°C bis 53,O0C und besaß folgende
physikalische Eigenschaften:
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KernresonanzSpektrum (Deuterochloroformlösung): ;
5,77-5,20 (m, 4H), 4,90-4,76 (t, 1H),
4,26-3,59 (m, 8H);
Infrarotspektrum (KBr-Tablette): ^); 3500, 3330, 2940, 2860, 1740, 1462, 1440, 1415, 1385, 1322 und
Infrarotspektrum (KBr-Tablette): ^); 3500, 3330, 2940, 2860, 1740, 1462, 1440, 1415, 1385, 1322 und
1255 cm"1;
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylen— chlorid/Methanol - 20 : 1); Rf = 0,31.
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylen— chlorid/Methanol - 20 : 1); Rf = 0,31.
2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyl-äth-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicycloi/3,
3,0_7octan
Unter Stickstoffatmosphäre und bei Labortemperatur wurden 140 ml absolutes Methylenchlorid und 16,1 ml absolutes
Pyridin zusammen' mit 10 g Chromtrioxid 30 min lang gerührt. Daran anschließend wurde· die- erhaltene
Lösung mit 20 g Infusorienerde und nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von O0C mit 2,14 g des gemäß
"J. Amer. Chem. Soc." 92, 397 (1970) hergestellten
2-Oxa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,Q7octan
in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch 15 min lang bei
einer Temperatur von O0C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch
mit 25 g Natriumbisulfat versetzt worden war,
wurde es 10 min lang bei.einer Temperatur von 0 C weiter gerührt und dann durch einen Magnesiumsulfatpfropfen
filtriert. Das erhaltene I'iltrat wurde unter vermindertem
Druck und einer Temperatur unterhalb O0C eingeengt, wobei 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,Q70C"fcan
.erhalten wurde.
369 mg Natriumhydrid (Gehalt: 65 %) wurden in 60 ml
absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. .Die erhaltene
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Suspension wurde unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur mit 1,82 g des gemäß "Acad. Sei. Paris" Ser. A, B 262B, 515 (1966) beschriebenen
Trimethylphosphonacetats versetzt und dann 30 min lang gerührt.
Nun wurde die in der geschilderten Weise hergestellte
iOrmylverbindung in 30 ml Tetrahydrofuran bei einer
Temperatur unterhalb 15°C zugegeben, worauf das Ganze 2 Std. lang bei einer Temperatur von 15°C gerührt wurde.
Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 2 ml Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 gebracht und dann langsam
eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde mit 20 ml Wasser versetzt und zweimal mit 80 ml Äthylacetat
(insgesamt 160 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde
durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Xthylacetat
und Benzol (1 : 4) verwendet wurde. Es wurden 2,0 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger EiIm): ^ ; 2970, 1775,
1735, 1710, 1650, 124-0, 1160, 1037 und 980 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): (T;
6,77 OH, d), 5,87 (1H, d), 5,00 (2H, m) 3,70
(3H, s), 3,0-1,9 (6H, m), 2,04 (3H, s);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/ Benzol - 1 : 2); Rf = 0,38.
509829/0994
2-Oxa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyl-äth-trans-1-enyl)'
7-anti-hydroxy-cis-bicyclo/353,Q7octan
•2,68 g des gemäß Synthesebeispiel 3 hergestellten 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyl-äth-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3535Q7octan
in JO ml absolutem Methanol und 1,38 g Kaliumcarbonat wurden
15 min lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in einem
Eisbad nach und nach abgekühlt und schließlich mit 20 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Nun
wurde das Reaktionsgemisch mit 260 ml Äthylacetat und 27 ml einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt,
wobei sich das Reaktionsgemisch in zwei Schichten auftrennte. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,96 g der gewünschten Verbindung mit folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): ->J>
; 34-30, 1786-1690
(breit) und 1650 cm ;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): <£;
6,82 (1H, dd), 5,90 (1H, d), 4,95 (1H, m),
3,72 (3H, s), 4,30-3,25 (2H, m) und
2,90-1,70 (6H, m);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/Methanol
- 19 : 1); Rf = 0,38.
2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyl-äth-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo/3,3,07octan
2,31 g des gemäß Synthesebeispiel 4 hergestellten
509829/0 994
2-Oxa-3--oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyl-äth-trans-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo/3,3,Q_7octans
wurden in 30 ml Methylenchlorid gelost und dann 15 min lang
bei Raumtemperatur mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure und
5 ml j)ihydropyran verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde
nun mit wäßriger Bicarbonatlösung neutralisiert, mit Äthylacetat verdünnt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Iiagnesiumsulfat getrocknet
und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Ithylacetat und Benzol
(1 : 3) verwendet wurde. Es wurden 3,0.g der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle mit folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten:
Schmelzpunkt: 85 C;
Infrarotspektrum (KBr-Tablette): J ; 2930, 1770, 1710,
1650, 1343, 124-0 und 1152 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ζ·
6,78 (111, dd), 5,84 (1H, d), 4,97 (1H, m),
4,63 (1H, m), 3,71 (3H, s) und 4,30-3,20
(3H, m);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/ Benzol - 1 : 2); Ef = 0,34.
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/ Benzol - 1 : 2); Ef = 0,34.
Synthesebeispiel 6 '
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3-hydroxy-prop-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo/3,3,O/octan
3,10 g des gemäß Synthesebeispiel 5 hergestellten 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyl-äth-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo-
509829/0994
/3,3,Q_7octan wurden in 100 ml Toluol gelöst, worauf
die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von -65°C abgekühlt wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit 23 ml
einer 25 gew.-%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt und dann 20 min lang bei
einer temperatur von -60°C gerührt. Hierauf wurde Methanol zugesetzt, um zusammen mit V/asser das überschüssige
Diisobutylaluminiumhydrid zu zersetzen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das Filtrat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Es wurden 2,8 g der gewünschten Verbindung
mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V ·, 3390, 2930, 1550 und1120 cm"'1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £
5,75-5,15 (3H, m) und 4,75-3,34 (8H, m)·
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/Methanol - 19 : 1); Rf = 0,23.
2o6-(6-Methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-1-enyl)-il-oc-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1
ot-ol
2,94 g Natriumhydrid (Gehalt: 65 %) wurden in 40 ml
Dimethylsulfoxid suspendiert, worauf das Ganze unter Erwärmen auf eine Temperatur von 65°C 40 min lang gerührt
wurde, um Natriummethylsulfinylcarbanid zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur
abkühlen gelassen und tropfenweise zu einer Lösung von 18,5 g 4-Hydroxycarbonyl-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid
in 40 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt.
509829/0994
-Me Reaktionstemperatur wurde zwischen 20°C und 25°C
gehalten.
Ihm wurde eine Lösung von 2,84 g des gemäß Synthesebeispiel
6 hergestellten 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3-hydroxy-prop-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis—bicyclo/3,3,07octans
in 40 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 1 Std.
lang bei einer Temperatur von 25°C kräftig gerührt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser
gegossen. Die neutralen Substanzen.wurden durch Extrahieren mit einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther
(1 : Ί) entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit einer gesättigten Oxalsäurelösung auf einen pH-Wert
von 3 angesäuert und dann mit einer Mischung von Diäthyläther und Ithylacetat (1:1) extrahiert. Dire Extrakte
wurden nach dem Waschen mit V/asser über Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck eingeengt,
wobei rohes 2ot-(6-hydroxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxy-prop-trans-1-enyl)
-4ot-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1oC-ol
der folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): ^ ; 2930, 1?20, 1240
und 1120 cm"'1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £;
5,70-5,25 (4H, m) und 4,62 (1H, m);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler : Methylenchlorid/Methanol - 19 ί 1); Rf = 0,23.
Die rohe 6-Hydroxycarbonylverbindung wurde in 40 ml
Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von O0G abgekühlt und mit einer
S09829/0994
solchen Menge einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther
versetzt wurde, bis das Reaktionsgemisch fahlgelb gefärbt blieb. Dann wurde das Keaktionsgemisch unter vermindertem
Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel säulenchromatographiert, wobei als
Eluiermittel eine Mischung aus Äthylacetat und Cyclone xan (1:1) verwendet wurde. Es wurden 2,8? g der
gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger jTilm): ^ ; 3420, 2930,
1740, 1435 und 1020 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £; 5,75-5,20 (411, m), 4,67 (1H, m), 4,20-3,30
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £; 5,75-5,20 (411, m), 4,67 (1H, m), 4,20-3,30
(6H, m) und 3,67 (3H, s);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler:- Äthylacetat/ Cyclohexan - 2 : 1); Hf = 0,31.
Dünnschichtchromatographie (Entwickler:- Äthylacetat/ Cyclohexan - 2 : 1); Hf = 0,31.
2od-(6-Metho:cycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyl-
äth-trans-1-enyl)~4oc-(2-tetrahydropyranylojcy)-cyclo-
pentan-1<*.-ol
Eine Lösung von 382 mg des gemäß Synthesebeispiel 7 hergestellten 2«*.-(ö-Methoxycarbonyl-hex-cis^-enyl)—
3ß-( 3-hydroxy-prop-trans-1 -enyl) -4 <*. -(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1«s6-ols
in 30 ml Methylenchlorid wurde mit 3,8 g aktivem Mangandioxid versetzt, worauf das Ganze 2 Std. lang bei Kaumtemperatur
gerührt und dann filtriert wurde. Der Niederschlag wurde gründlich mit Aceton gewaschen. Das
Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene
509829/0994
Rückstand wurde durch Säulencliroinatographie auf Silicagel
gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Athylacetat und Benzol (1 : 4) verwendet wurde. Es wurden
266 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Ulm): ^) · 3450, 2930,
1737, 1688, 1652, 1435, 1125, 1022 und 977 em"'1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochlorof orinlösung) : £·
9,56 (iE,d), 6,82 bzw. 6,79 (1H, dd), 6,20bzw.
6,18 (1H, dd), 5,36 (2H, m), 4,58 (111, m), 3,61
(3K, s) und 4,30-3,20 (4II, m) ; l-'ünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/
Benzol - 1 : 2);'Rf = 0,27.
1 oi.-Acetoxy-2oC-(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl).
3ß-(2—formyl-äth-trans-1-enyl)-4oC-(2—tetrahydropyranylojry)-cyclopentan
380 mg des gemäß Synthesebeispiel 8 hergestellten
2oC-(6-Methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyläth-trans-1-enyl)-4cxL~(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1oc-ols
wurden in 1,61 ml Pyridin gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 1,87 ml Essigsäureanhydrid
versetzt und dann 5 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Eeaktionsgemisch wurde
dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Ithylacetat gelöst
und mit 5 ml 0,05 η Chlorwasserstoffsäure versetzt.
Nachdem sich das Ganze in zwei Schichten getrennt hatte, wurde die organische Schicht mit einer wäßrigen
Natriumchloridlösung gewaschen, dann über
509829/0994
Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus
Äthylacetat und Benzol (1 : 4) verwendet wurde. J>s
wurden J8O mg der gewünschten Verbindung mit folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): -Q; 2930, 1737, 1687,
1636, 1244, 1127 und 1030 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung):
<Γ; 9,56 (1Ii, d), 6,82 und 6,79 (HI, je dd), 6,26
und 6,23 (1H, Oe dd), 5,34 (211, m), 5,11 (1H, m),
4,56 (1H, m), 4,27-3,25 (JH, m), 3,67 (3H, s), 2,09 (3H, s) und 3,00-1,26 (18K, m) ·
Dünnschicht Chromatographie (Entwickler': Athylacetat/
Benzol - 1 : 2); Rf = 0,50.
Methyl-9 «- -acetoxy-11 at -(2-tetrahydropyranyloxy) -1
hydroxy-16-phenylthio-co -tetranor-prosta-cis-5,trans
13-clienoat und sein 15ß~Hyclroxyepimeres
37,5 ml einer 1,6 η Lösung von η-Butyllithium in
Diäthyläther wurden tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von -100C zu einer
Lösung von 6,0 ml Thioanisol in 60 ml Tetrahydrofuran zugegeben, worauf das Ganze bei der angegebenen
Temperatur 1 Std. lang gerührt wurde. Hierauf wurde das erhaltene Reaktionsgemisch bei einer
Temperatur von -60°C in eine Lösung von 12,0 g des gemäß Synthesebeispiel 9 hergestellten 1oc-Acetoxy-2oC-(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-
509829/0994
■;>ß-(2-f ormyl-äth-trans-1-enyl) -4 ac -(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentane
in I50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Heaktionsgemisch wurde nun bei derselben
Temperatur 20 min lang weitergerührt, dann mit Essigsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und
mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte
wurden mit einer wäßrigen liatriumbi carbon at- und Katriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat
getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch
Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Cyclohexan und
Äthylacetat (4 : 1) verwendet wurde. Es wurden 5,2 g der 15o£-Hydroxylverbindung, 6,2 g der 15-ß-Hydroxyverbindung
und 3,3 g einer Mischung aus beiden mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/ Äthylacetat -2:1):
15oc-Hydroxyverbindung: Ef = 0,31;
15ß-Hydroxyverbindung : Rf = 0,42;
Infrarotspektrum (flüssiger Film): ^); 3430, 2930, 2850,
1730, 1580, 1435, 1370, 1250, 1025, 975, 920, '
870 cm"'1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6; 7,7-7,2 (5H, m), 5,9-5,6 (2H, m),.5,6-5,3 (2H1 m), 5,3-4,9 (1H, m), 4,9-4,5 (HI, m), 4,5-3,3 (5H, m), 3,73 (3H, s), 3,12 (2H, d), 2,33 (211, t), 2,1 (3H, s)
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6; 7,7-7,2 (5H, m), 5,9-5,6 (2H, m),.5,6-5,3 (2H1 m), 5,3-4,9 (1H, m), 4,9-4,5 (HI, m), 4,5-3,3 (5H, m), 3,73 (3H, s), 3,12 (2H, d), 2,33 (211, t), 2,1 (3H, s)
509829/0994
9 <x /15<* -Dihydroxy-1 1 oc -(2-tetrahydropyranyloxy) -16-phenylthio-ω
-tetranor-prosta-cis-5 ?trans-13-d.ienaldehyd
500 mg des gemäß Synthesebeispiel 10 hergestellten Methyl-9«- -acetoxy-HcC -(2-tetrahydropyranyloxy)-15
^-hydroxy-16-phenylthio-ο-tetranor-prosta-cis-5,trans-13-cLienoats
in 12 ml Toluol wurden auf eine Temperatur von -700C abgekühlt und dann tropfenweise
unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre mit 1,14 ml
einer 25 gew.-#igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol versetzt. Nach 30-minütiger Reduktion des Esters bei einer Temperatur von -600G wurde das Reaktionsgemisch
mit Methanol versetzt, um das nicht umgesetzte Diisobutylaluminiumhydrid zu zersetzen. Nun wurde
das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von O0G
bis 5°C erwärmt, mit 15 ml Wasser versetzt und schließlich
noch 30 min lang gerührt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Uiltrat trennte
sich in zwei Schichten. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen NatriumChloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene
Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung
aus Äthylacetat und Cyclohexan (1 : 3) verwendet wurde. Es wurden 150 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten:
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/ Ithylacetat - 1 : 1); Rf = 0,44;
509829/0 99
Infrarotspektrum (flüssiger JTilm): ^ ; 3410, 2940,
2850, 1720, 1580, 1480, 144-0, 1380, 1360, 1330,
1255, 1205 cm""1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): &; 7,70-7,05 (5i:, m), 5,90-5,20 (4ii, m), 4,85-4,45 (111, m).
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): &; 7,70-7,05 (5i:, m), 5,90-5,20 (4ii, m), 4,85-4,45 (111, m).
9 oi,11 oc ,15o6-'i-!i'iliydroxy-16-phenylthio-cj-tetranorprosta-cis-5,t3?ans-13-dienaldehyd
150 mg des gemäß Beispiel 10 hergestellten 9°<-,i!?ot-Bihydroxy-11
<*- - ( 2-t etrahydropyranyl oxy) -16-phenylthio-Gu-tetranor-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyds
wurden in einer Mischung aus 1,51 ml Tetrahydrofuran,
0,66 ml Wasser und 0,089 ml 12 η Chlorwasserstoffsäure gelöst, worauf die erhaltene Lösung 1,5 Std.
lang bei l-.aumtemperatur gerührt wurde. Nun wurde
das Heaktionsgemisch mit 69 mg Natriumbicarbonat versetzt und schließlich mit Äthylacetat extrahiert.
£ie organischen Extrakte wurden mit einer wäßrigen ITatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, jjer hierbei erhaltene rückstand wurde durch Säulenchromatographie
auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan
(1:1) verwendet wurde. Es wurden 97 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten:
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Chloroform/
l'etrahydrofuran/Essigsäure - 10 : 2 : 1); Rf = 0,32;
.509829/0994
Infrarotspektrum (flüssiger Film): -J ; 3350, 2920,
2720, I72O, 1670, I59O, 1480, 1440, 1030,
.975αη~Υ
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): «£; 7,48-7,06 (511, m), 5,60-5,10 (4ll, m), 4,30-3,70 (3H, m), 5,60-2,50'(5E, m).
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): «£; 7,48-7,06 (511, m), 5,60-5,10 (4ll, m), 4,30-3,70 (3H, m), 5,60-2,50'(5E, m).
Dimethyl-2-oxo-3-(3~trifluormethylphenoxy)propylphosphonat
24 g 3-Trifluormethylphenol, 19*2 g Äthylchloracetat,
22,5 6 Natriumiodid und 20,8 g Kaliumcarbonat wurden
in 75 ml trockenes Acöton eingetragen und 16 Std. lang bei Rückfluß temp era tür umgesetzt .· Hierauf wurde
das r.eaktionsgemisch in eine kalte wäßrige Salzsäurelösung
gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und einer
wäßrigen Eatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde durch Vakuumdestillation gereinigt, wobei 29,5 S
Äthyl-(3-trifluormethylphenoxy)acetat der folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Siedepunkt: 122 bis 125°C bei 19 mm Hg-Säule·
Infrarotspektrum (flüssiger Film): 0 · 1750, 1590,
1330, 1130 cm"1;
Kernresonanzspektrum (TetrachlorkohlenstoffIosung):
Kernresonanzspektrum (TetrachlorkohlenstoffIosung):
6; 7,65-6,90 (4H, m), 4,64 (211, s), 4,25 (2H, q) ,
1,25 (3H, t).
509829/0994
33,0 g Dimethylmethylphosphonat wurden in 260 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, worauf zu der
erhaltenen Lösung bei einer Temperatur von -60° bis
-55°C eine 2 η Lösung von η-Butyllithium in n-Hexan
zutropfen gelassen .wurde. Nach 30-minütigem Rühren
wurde die Lösung mit 29,5 g des in der geschilderten V/eise hergestellten Äthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-acetats in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Eeaktionsgemisch wurde bei derselben Temperatur dann 18 Std. lang bei einer Temperatur von 0 G gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde in einer kleinen Menge Wasser gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit einer wäßrigen NatriumChloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene rückstand wurde unter einem Druck von 0,7 mm Hg-Säule zur Entfernung nicht umgesetzter Verunreinigungen bei einer Temperatur von 1600C destilliert. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel. eine. Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan (5 '· 1) verwendet wurde. Es wurden 26 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, worauf zu der
erhaltenen Lösung bei einer Temperatur von -60° bis
-55°C eine 2 η Lösung von η-Butyllithium in n-Hexan
zutropfen gelassen .wurde. Nach 30-minütigem Rühren
wurde die Lösung mit 29,5 g des in der geschilderten V/eise hergestellten Äthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-acetats in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Eeaktionsgemisch wurde bei derselben Temperatur dann 18 Std. lang bei einer Temperatur von 0 G gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde in einer kleinen Menge Wasser gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit einer wäßrigen NatriumChloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene rückstand wurde unter einem Druck von 0,7 mm Hg-Säule zur Entfernung nicht umgesetzter Verunreinigungen bei einer Temperatur von 1600C destilliert. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel. eine. Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan (5 '· 1) verwendet wurde. Es wurden 26 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): ^ j 1730, 1590,
1450, 1050-1030, 750 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Tetrachlorkohlenstofflösung):
Kernresonanzspektrum (Tetrachlorkohlenstofflösung):
S; 7,50-6,70 (4-H, m), 4,70 (211, s), 3,65 (6H, d),
3,10 (2H, d).
* (131 ml)
** 1,5 std. lang und
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Methyl-9«^-acetoxy-11 oc-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-16-(3-trifluormethylphenoxy)-ω-tetranor-prostacis-5,trans-13-dienoat
760 mg Natriumhydrid (Gehalt: 65,1 ap) wurden in 100 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran susupendiert. Unter "uhren
in einer Stickstoffatmosphäre wurde die erhaltene Suspension
bei einer Temperatur von JO G mit 9,3 E des
gemäß Synthesebeispiel 11 hergestellten Dimethyl-2-oxo-3-(3-trifluormethylphenoxy)propylphosphonats
in M-O ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 30 min lang gerührt wurde.
!Tun wurden 4,5 g des in der später beschriebenen V/eise
hergestellten 1 oc -Acetoxy~2c£ — (6-methoxycarbonyl—hex—cis-2~enyl)-3ß-formyl-4-<
5C-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentane in 15 "ml Tetrahydrofuran zugegeben, worauf die
Mischung 5 Std. lang bei einer Temperatur von M-O0L gerührt
wurde. Hierauf wurde das öeaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert und mit Silicagel versetzt, !lach
dem nitrieren des reaktionsgemische wurde das i-iltrat
unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene
rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung
aus Äthylacetat und Benzol (1 : 8)-verwendet wurde. Es wurden 2,66 g der gewünschten Verbindung
mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/ Benzol - 1 : 8); Ef = 0,21;
Infrarotspektrum (flüssiger 1"1Um): -^) ; 1730, 1690,
1620, 1590, 980 cm"1;
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-09- 250U451
Kernresonanzspektrum (Tetrachlorkohlenstofflösung) :
S; 7,50-6,20 (6Π, m), 5,50-4,75 (3U, m),
4,62 (2Ii, s), 4,55-^,5 (1IJ, m), 3,55 (5ϋ, π),
1,99 (5Π, s).
,,-as als Ausgangsmaterial verwendete 1 <x-Acetoxy-2o£ (6-r:ietho;-:ycarbonyl-he:x-cis-2-enyl)-3ß-f
ormyl-4oc (2-totrahydropyranyloxy)-cyclopentan
wurde aus 2-Oxa- ^-oxo-ö-syn-hydroi^methyl^-anti-acetoxy-cis-bicyclo-Z"5»
r-,07octan (vgl. hierzu E. J. Corey und rlitarbeiter
in "J. Am. rjhem. Soc." Band 92, Seite 597 - 1970 -)
hergestellt.
hierbei wurden zunächst 190 g; 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxyi.tebhyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3,5,07octan
in 1,5 1 absolutem Kethanol und 1;0 g Kaliumhydroxid 1 Std. lang;
bei Raumtemperatur gerührt, dann nach und nach in einem
Jisbad abgekühlt und schließlich mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. JJer hierbei ausgefallene Niederschlag
wurde abfiltriert, bas I'iltrat wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit Äthanol und dann mit Äthylacetat gewaschen
und schließlich getrocknet, wobei 124 g 2-Oxa-3-oxo-G-syn-hydroxyinethyl^^anti-hydroxy-cis-bicyclo-/5,3,0/octan
in Irorm weißer Kristallite mit folgenden physikalischen Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 119°C;
Infrarotspektrum (KBr-Tablette): -J ; 3550, 2970-2880,
1740, 1480, 1440, 1410, 1380, 1355, 1305, 1270,
1205, 1100, 1080, 1060, 1040, 1020, 1000 und 975 cm"1;
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroform- + Deuterodimethylsulfo:-.idlösung):
6; 5,10-4,60 (111, m),
4,29 (211, s), 4,13-3,77 (1H, m) und 3,38 (2II, d);
509829/0994
-90- 250U45T
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Kethylenchlorid/Methanol
-20 : 1); Rf =0,27
erhalten wurden.
124 g des in der geschilderten Weise hergestellten
2-Oxa-3-oxo-6-syn-hydroxyrnethyl-7-anti-hydiO:\y-cisbicyclo/3}3,07octans
wurden in 1,4 1 absolutem Pyridin gelöst, v/o rauf die Lösung auf eine Temperatur von
-400G abgekühlt wurde. Run wurden 7L'- Z Essif;säurean—
hydrid zutropfen gelassen und das '/eaktionsgernisch 5 Std. lang bei einer 'i'emperatur von -400C bis -200O
und weitere 16 Std. lang bei einer Temperatur von 0 C gerührt. Nach dem Abdampfen des Pyridins unter
vermindertem Druck wurde der rückstand in 1 1 Äthylacetat gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 2CO g
Natriumbisulfat zugegeben, worauf das Ganze kräftig
gerührt und schließlich filtriert wurde. Das .ViItrat
wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene rückstand wurde durch Säulenchromatographie
auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel
eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat (1 : 5) verwendet wurde. Es wurden 112 g 2-Oxa-3-oxo-ö-syn-acetoxymethyl^-anti-hydroxy-cis-bicyclo-/3,3,Q/'octan
in Form farbloser !Tadeln mit folgenden physikalischen Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 36°C bis 37°C;
Infrarot spektrum (KBr-Tablette) $ -^); 3^50, 2960, 2G5O,
1775, 174-0, 1420, 1370, 1250, 1190, 1120, 1090,
1040 und 980 cm"'1 ·
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung):
Si 5,15-4,60 (1H, m), 4,3-3,75 (3H, m), 3,50
(1Pi, s) und 2,02 (JII, s); ·
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jjünnschichtchromatographie (Entv/ickler: Methylenchlorid/Iiethanol
-20 : 1); Rf = 0,50
erhalten.
4,3 g des in der geschilderten V/eise hergestellten 2-0za-3-o:;o-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-hydroxycis-bicyclo/^jJiOZoctans
wurden in 520 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit
25 G i;ihydropyran und 0,52 g p-Toluolsulfonsäure
versetzt und dann 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Kun wurde das ].:eaktionsgemisch mit
einer wäßrigen liatriumbicarbonatlösung neutralisiert,
dann mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt,
wobei 56 g 2-0xa-3-o:;:o-6-syn-aceto:K:ymethyl-7-änti-(2-teti'ahydropyranyloxy)-cis-bicyclo/5,3,Q7octan
in Form eines farblosen Öls mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Ulm): -) ; 2950-284-0, 1775,
1740, 1465, 1440, 1390-1340, 1240, 1180, 1140-1120,
1080, 1040 und 980 cm"1;
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung):
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung):
Ä; 5,2-4,72 (1H, m), 4,72-4,30 (1E, m), 4,2-3,2
(5Ii, m) und 2,01 (3H, s) ;
..ünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylen- chlorid/IIethanol -20 : 1); Ef = 0,74.
..ünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylen- chlorid/IIethanol -20 : 1); Ef = 0,74.
56 g des in der geschilderten Weise hergestellten Acetyläthers wurden in 900 ml Toluol gelöst, worauf die erhaltene
Lösung auf eine Temperatur von -600C abgekühlt
wurde. Hach Zugabe von 456 ml einer 25 gew.-#igen Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol wurde das
Ganze 20 min lang bei derselben Temperatur gerührt. Nun
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wurde Methanol zugesetzt, um das überschüssige Diisobutylaluminiumhydrid
zu zersetzen. Weiterhin wurde Wasser zugegeben. Der hierbei erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert. Das Eiltrat wurde getrocknet und
unter vermindertem Druck eingeengt, v/obei 35,2 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo/3j3,07octan
in Form eines farblosen Öls mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger EiIm): -^; 3400, 294-0-2860,
1380, 1355, 1325, 1260, 1200, 1140, 1120, 1075 und 1020 cm"1;
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat): Rf = 0,25.
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat): Rf = 0,25.
37,6 g Natriumhydrid (Gehalt: 63,5 %) wurden in 400 ml
Dimethylsulfoxid suspendiert, worauf die erhaltene Suspension zur Bildung von Natriummethylsulfinylcarbanid
1,5 Std. lang bei einer Temperatur von 70 C gerührt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
abkühlen gelassen und dann tropfenweise zu einer Lösung von 226 g 4-Garboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid
in 460 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde hierbei zwischen 200C
und 25°G gehalten.
Eine Lösung von 35»2 g des in der geschilderten Weise
hergestellten 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo/3,3,07octans
in 90 ml Dimethylsulfoxid wurde zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben, worauf das Ganze 1,5 Std.
lang bei einer Temperatur von 35°C bis 40°C gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 6 1 Eiswas-
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ser eingegossen. Die neutralen Substanzen wurden durch Extraktion mit einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther
(1:1) entfernt. Ide wäßrige Schicht wurde rait einer gesättigten wäßrigen Oxalsäurelösung auf
einen pH-Wert von 2 angesäuert und dann mit einer Mischung aus Diäthyläther und n-Pentan (1 : 1) extrahiert.
];ie organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der hierbei angefallene rückstand wui"de auf Silicagel säulenchromatographiert,
wobei als Eluiermittel eine Mischung aus JJenzol und Methanol (10 : 1) verwendet wurde. 3s wurden 35 S
2oc -( 6—Oarboxy-hex-ci s-2-enyl) -Jß-hydroxymethyl-zl- o£ (2-tetrahydropyranylo-xy)-cyclopentan-1
06-0I in Form eines farblosen Öls der folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film) : ^) · 3400, 294-0-2860,
-23OO, 1710, 1450, 1435, 1400, 1355, 1245, 1200,
1140, 1120, 1075 und 1025 cm"1;
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung):
£> ; 6,20 (3ϊχ, s), 5,50-5,10 (2EI, m), 4,75-4,36
(1Ii, m), 4,24-3,85 (2II, m) und 3,85-3,0 (4Ii, m);
L'ünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform/
Tetrahydrofuran/Essigsäure - 10 : 2 : 1); Rf = 0,53.
Zu einer Lösung von 18,8 g des in der geschilderten Vieise hergestellten 2 oC-(6-Carbo::y-hey-eis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4oc-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan—1oc-ols
in I30 ml Diäthyläther wurde eine frisch zubereitete ätherische Lösung von Diazomethan unter
Kühlen in einem Eisbad zugegeben, bis das Heaktionsgemisch
eine fahlgelbe Färbung erhielt. Hierauf wurde das r.eaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Eück-
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stand wurde auf Silicagel saulenchromatographiert, wobei
als Eluierniittel eine Mischung aus Oyclohexan und
Äthylacetat (2 : 1) verwendet wurde. Es wurden 15,4- g
2o6-(6-Methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-hydrioxymethyl-4oC-(2-tetrahydropyranyloxy)
-cyclopentan-ioc öl
in Form eines farblosen Öls mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film) :-^ · 34-50, 2950-2870,
1740, 1440, 1360, 1525, 1250, 1200, 1140, 1120,
1080 und 1025 cm"1;
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung):
6 ; 5,55-5,00 (2H, m), 4,78-4,30 (111, m) ,
4,20-3,06 (6H, m), 3,55 (3H, s) und 2,97' (2H, s);
DünnschichtChromatographie (Entwickler: liethylenchlorid/
Methanol - 19 : Ί); Rf = 0,43.
13,1 g des in der geschilderten Weise hergestellten 2oc -(e-Methoxycarbonyl-hex-cis^-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4
ac -( 2-tetrahydropyranyloxy·) -cyclopentan-1 ad ols
wurden in 250 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 25 ml Pyridin versetzt
wurde. Die Luft in der betreffenden Vorrichtung wurde durch Stickstoff ersetzt, v/orauf das Ganze auf eine
Temperatur von -20°C abgekühlt wurde. Nun wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise unter Rühren mit einer
Lösung von 5,1 ml Trimethylchlorsilan in 30 ml Methylenchlorid
versetzt, worauf das Ganze bei derselben Temperatur 30 min lang v/eitergerührt wurde. Ein aliquoter
Teil des erhaltenen Produkts besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat - 2 : 1) ; Rf = 0,61.
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Su dem erhaltenen lieaktionsgemisch wurde nun eine
Lösung von 2,9 ml Acetylchlorid in 20 ml Methylenchlorid
zutropfen gelassen, worauf das ,Ganze bei
!Raumtemperatur 30 min lang gerührt wurde. Dann wurden
2 ml Äthanol zugegeben, um das überschüssige Acetylchlorid zu zersetzen. Das im Reaktionsgemisch
enthaltene Pyridin wurde durch Zugabe von 50 g Natriumbisulfat
neutralisiert. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert. Das I'iltrat wurde unter
erniedrigtem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde:
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Benzol/
Äthylacetat -2:1); Rf =0,82.
Der erhaltene Rückstand wurde in JOO ml Äthylacetat gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 100 ml wäßrige
Oxalsäurelösung zugegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur
kräftig gerührt wurde. Die abgeschiedene organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander
mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbisulfatlösung,
Wasser und Salzlake gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem
Druck eingeengt, 'wobei 13,7 g Rohprodukt erhalten
wurden. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel säulenchromatographiert,
wobei eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat (3:1) als Eluiermittel verwendet
wurde. Es wurden 7»4-5 g 1 oc-Acetoxy-2 oc-(6-methoxycarbonyl—hex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4o6-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan,
2,40 g 1o6-Hydroxy-2 06 -(o-methoxycarbonyl-hex-cis^-enyl) -3ß-hydroxymethyl-4o^-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan,
720 mg ioc-Hydroxy-2 od-(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4od-(2-tetrahydropyranyloxy)-
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cyclopentan und 1,45 g 1ed-Acetoxy-2oC-(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymeth;yl-4oc-(2-'
tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan erhalten.
Das 1 o6-Aceto^y-2 oc-(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4oc
-(2-tetrahydropyranyloxy) -cyclopentan besaß folgende physikalische "igenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): -y ; 3450, 3Ü00, 2950,
2870, 1740, 1440, 1380, 1330, 1250, 1200,
1160, 1140, 1080, 1030, 980, 920, 875 und 815 cm""1;
Kernresonanz spektrum (in Ueuterochloroformlösunp;) :
S; 5,45-5,27 (2H, m), 5,16-4,92 (11-1, m),
4,76-4,46 (1Ii, m), 4,27-3,96 (1L, m), 3,67
(3H, s), 2,98-2,64 (1H, m) und 2,05 (3H, s);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/ Äthylacetat - 2 : 1); Rf = 0,27.
Unter Stickstoff atmosphäre wurden 4,-4 ml Pyridin in
80 ml Dichlormethan gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Rühren mit 2,88 g Chromtrioxid versetzt
und schließlich 15 min lang weitergerührt wurde. Nach Zugabe von 12 g Infusorienerde wurde das Reaktionsgemisch
mit einer Lösung von 956 mg des in der geschilderten Weise hergestellten 1o6-Acetoxy-2oc-(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4o6-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentane
in 20 ml Dichiοrmethan
versetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Eeaktionsgemisch mit 20 g Natriumbisulfat versetzt und dann
weitere 10 min lang gerührt. Der hierbei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde
unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silicagel säulenchromato-
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graphiert, wobei eine -Va. s ellung aus Benzol und Äthylacetat
(5 : Ί) als Eluiermittel verwendet wurde. Es wurden 1oc-Acetoxy~2 «--(6-metho.xycarbonyl—hex-cis-2-eny
1) -3ß-f ormyl^oc -( 2-t etrahydropyranyloxy) -cyclopentan
in !-'orm eines farblosen Öls mit folgenden
physiicalisehen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film); ^) · 3000, 2950,
2860, 2725, WO, 1440, 1380, 1325, 1255, 1200,
1165, 1140, 1035, IO3O, 980, 920, 880 und 820 cm"1;
kernresonanzspektrum (in Deuterοchioroformlösung):
6't 9,85-9,68 (1E, m), 5,45-4,96 (111, m),
4,68-4,48 (1F, m), 4,48-4,25 (HI, m), 3,67
(5K, s), 2,08 (3I1, s);"
Dünnschichtchronatographie (Entwickler: Benzol/
Äthylacetat - 2 : 1); Rf = 0,66.
Methyl-9od-acetoxy-11oc ~(2-tetrahydropyranyloxy)-15oC'
hydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)- <w -tetranorprosta-cis-5,"trans-13-dienoat
und sein 15ß-Hydroxyisomeres
Eine Lösting von 1,04 g des gemäß Synthesebeispiel 12
hergestellten Methyl-9^-acetoxy—11o6-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-16-(3-trifluormethylphenoxy)-co
~ tetranor-prosta-cis-5,trans-13-dienoats in 20 ml
Methanol itfurde unter Aufrechterhalten einer Temperatur
von -50°'J sorgfältig mit 195 mg Natriumborhydrid versetzt, !!ach 20 min wurde das Gemisch mit Essigsäure
neutralisiert und von dem Methanol unter vermindertem Druck befreit. Das erhaltene Gemisch wurde
mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlosung,
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Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand
wurde durch Säulenchromatoip?aphie auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine iiischung aus
Äthylacetat und Benzol (1· : 4) verwendet wurde. Ss wurden 24-7 mg der 15<X-Hydroxyverbindung, 288 g der*
15ß-Hydr oxy verbindung und 370 mg eines ('emischs aus
beiden der folgenden physikalischen Eigenschafton erhalten:
Lünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/
Benzol - 1 : 2);
15°L-Hydroxyverbindung: Rf = 0,4-2;
15ß-Hydroxyverbindung : Rf = 0,4-7;
Infrarotspektrum (flüssiger FiIm):^); 54-20, 1730,
1570, 14-4-0, 980 cnT1;
Kernresonanzspelctrum (Deuterochloroformlösung): & ;
Kernresonanzspelctrum (Deuterochloroformlösung): & ;
7,60-7,00 (4-11, m), 5,95-5,65 (2IJ, m), 5,60-5,25
■ (211, m), 5,25-4-,95 (1H, m), 4-,80-4-,4-O (2H, m),
4-,02 (211, d), 3,68 (3H, s), 2,08 (3E, s).
9 Q6,15°C-Dihydroxy-11 öc~(2-tetrahydropyranyloxy)-16-
(3-trifluormethylphenoxy)-co-tetranor-prosta-cis-5,trans·
13-dienaldehyd
24-7 mg des gemäß Synthesebeispiel 13 hergestellten Methyi-9 oC-acet'oxy-11 oc-( 2-tetrahydropyranyloxy) 15°6
-hydroxy-16-( 3-trif luorinethylphenoxy ) - co-tetranorprosta-cis-5,trans-'T3-dienoats
vairden in 15 ml Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf eine Temperatur
von -70 C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren und Stickstoff atmosphäre mit 0,94- ml einer 25 gew.-^igen
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Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt, nachdem
der Ester 15 rnin lang reduziert worden war, wurde das . .eaktionsgernisch mit Methanol behandelt, um das nicht
umgesetzte Diisobutylaluminiumhydrid zu zersetzen.
Eierauf wurde das -ieaktionsgemisch auf eine !Temperatur von -20°0 erwärmt und mit Wasser versetzt. Der hierbei
ausgefallene niederschlag wurde ab filtriert. Das Ifiltrat
wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 190 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten wurden:
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Äthylacetat);
Rf = 0,67;
Infrarotspektrum (flüssiger Film): -^ ; 3400, 1720, 1590,
Infrarotspektrum (flüssiger Film): -^ ; 3400, 1720, 1590,
1350, 930 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6; 9,90-9,75 (1H, m), 7,70-6,80 (4H, m), 5,95-5,30 (4H, m), 4,80-^,30 (2H, m).
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6; 9,90-9,75 (1H, m), 7,70-6,80 (4H, m), 5,95-5,30 (4H, m), 4,80-^,30 (2H, m).
16-(3—i1i>ifluormethylpheno3cy)-co-tetranor-9«^ ,11oc ,.Ί 50^- ■
trihydroxy-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyd
160 mg des gemäß Beispiel 12 hergestellten 9 od,15otjjihydroxy-11
oi -(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluormethylpheno3iy)-cj-tetranor-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyds
wurden in einer Mischung aus 3 ml ■Tetrahydrofuran und 1 ml 1 η Chlorwasserstoff säure
gelöst, worauf das erhaltene i;eaktionsgemisch 1 Std. lang bei einer Temperatur von 45°C gerührt wurde.
Hierauf wurde das Eeaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser
und einer wäßrigen Natriumchloridlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver-
* 509829/0994
* in Toluol
mindertera Druck eingeengt. Der hierbei angefallene rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf silicagel
gereinigt, wobei als Jilluiermittel eine Mischung aus
Äthylacetat und Benzol verwendet wurde. Es wurden 90 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten:
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Chloroform/ Tetrahydrofuran/Essigsäure - 10 : 2 : 1);
Ef = 0,21;
Infrarotspektrum (flüssiger Ulm): ^ ; 5560, 1725,
1590, 14-50, 980 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): <£ · 9,69 (1E, t), 7,50-6,95 (4H, m), 5,75-5,15 (4H, m), 4,65-4,35 (1H, m), 4,25-3,80 (4E, m), 3,23 (3H, breites s).
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): <£ · 9,69 (1E, t), 7,50-6,95 (4H, m), 5,75-5,15 (4H, m), 4,65-4,35 (1H, m), 4,25-3,80 (4E, m), 3,23 (3H, breites s).
Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonat
40,1 g Mmethylmethylphosphonat wurden in 200 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran gelöst, worauf die erhaltene Lösung tropfenweise bei einer Temperatur von -600C
bis -700G mit einer 2 η Lösung von n-Butyllithium in
η-Hexan versetzt wurde. Nach 20-minütigem Rühren wurden zu der Lösung 15g Äthylphenoxyacetat in 80 ml
Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 2 Std. lang und dann bei Saumtemperatur
über Macht gerührt. Hierauf wurde das Heaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Niederschlag wurde in einer geringen Menge Wasser gelöst
und dann mit Diäthyläther extrahiert. Die äthe-
* (154 ml)
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■fischen Extrakte wurden nit einer wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrociaiet und schließlich unter vermindertem Druck
eingeengt, jjer erhaltene Rückstand wurde durch Vakuumdestillation
gereinigt, wobei 18,9 6 der gewünschten
Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
,Siedepunkt: 14-50U bis 15O°C bei 0,1 mm Hg-Säule;
Infrarotspektrum (flüssiger üiilm): -y ; 295Oj 17^0,
1600, 15Ö0, 1250, 1040 cm"1;
Kernresonanz spektrum (Jjeuterochlorof ormlösung) : S ;
7,60-6,50 (5Ii, m), 5,00-4,40 (2H, breites s), 4,10-5,55 (611, d), 3,55-2,80 (211, d).
Iiethyl-^^-acetoxy-H oc_(2-tetrahydropyranyloxy)-15·
oxo-16-pheno;:y-cj-tetranor-prosta-cis-5i'brans-13-
dienoat
1,1 g Natriumhydrid (Gehalt: 65,1 #) wurden in 200 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der erhaltenen Suspension wurden unter Eühren und unter
einer Stickstoffatmosphäre 7»83 S des gemäß Synthesebeispiel
14 hergestellten Uimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonats
in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die temperatur der Suspension betrug 300C. Nach
der Zugabe des Phosphonats wurde das Reaktionsgemisch 30 min lang gerührt.
Nun wurde das Reaktionsgemisch mit 4,0 g des gemäß Synthesebeispiel 12 hergestellten 1 o<i-Acetoxy-2a£-
(6-methoxycarbonyl-hex-ci s-2-enyl)-3ß-formyl-4cL-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentans
in 200 ml
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Tetrahydrofuran versetzt, worauf das r.eaktionsgemisch
bei einer Temperatur von 400C 3,5 Std. lang gerührt
wurde ."'Nun wurde das lieaktionsgemisch mit Essigsäure
angesäuert und mit Silicagel versetzt. Tann wurde das L:eaktionsgeiuisch filtriert und das i'iltrat unter
vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel
gereinigt, v/obei als Eluiermittel eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat (6:1) verwendet wurde. Es wurden
3,82 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat
- 2 : 1); Rf = 0,71;
Infrarotspektrum (flüssiger Film): -y ; 2950, 1740,
1600, 1500, 1380,Ί25Ο cm"1 ·
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösüng): S j
7,90-6,20 (7H, m), 5,80-4,90 (JIl, m), 4,90-4-,35
(3H, m), 4,35-3,10 (6H, m).
Methyl-9<* -acetoxy-11 od-(2-tetrahydropyranyloxy)-15cdhydroxy-16-phenoxy-o—tetranor-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
und sein 15ß-Hydroxyisomeres
Eine Lösung von 3,82 g des gemäß Synthesebeispiel 15
hergestellten Methyl-906-acetoxy-iio£-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-1ö-phenoxy-ω-tetranor-prostä—cis-5,trans-13-cLi6ri.oats
in 50 ml Methanol wurde bei einer Temperatur von -4-00Q bis -30 C sorgfältig mit 825 mg
Natriumborhydrid versetzt. Nach 30 min wurde das jReaktionsgemisch
mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck vom Methanol befreit. Das erhaltene
Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organi-
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25Q0451
sehen Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und einer wäßrigen 1,'atriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Niederschlag wurde durch Säulenchromatographie
auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Ithylacetat und Benzol
(1 : "4·) verwendet ;vurde. Hierbei wurden 1,42 g der
15c*-Hydroxyverbindung, 1,26 g der 15ß-Hydroxyverbindung
und 870 mg einer Mischung aus beiden mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Künnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/
Benzol -1:2):
15oC-Hydroxyverbindung: Ef = 0,42;
15ß-Kydroxyverbindung : Ef = 0,51;
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V ; 3420, 1735,
1570, 1440, 980 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6 ;
7,65-7,00 (5H, m), 5,95-5,62 (2I-I, m), 5,60-5,23
(2H, m), 5,23-4,94 (1H, m), 4,85-4,40 (1H1 m),
4,40-3,25 (5H, m), 3,70 (3H, s), 3,12 (211, d),
2,08 (3H, s).
ßei spiel 14-
9 °έ, 15*1 --Dihydroxy-11 oC -(2-tetrahydropyranyloxy) -16-phenoxy—
oo-tetranor-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyd
1,42 g des gemäß Synthesebeispiel 16 hergestellten Methyl-9od -acetoxy-Ho^. -(2-tetrahydropyranyloxy)-15oC-hydro3:y-16-phenoxy-<ü-tetranor-prosta-cis-5,trans-13-dienoats
wurden in 35 ml Toluol gelöst, worauf die erhaltene Lösung nach dem Abkühlen auf eine
'.temperatur von -700C tropfenweise unter Stickstoff-
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25Ö0451
atmosphäre und unter Pühren mit ;:, 22 ml einer
25 gew.-#igen Lösung von jjiisobutylaluminiunihydri'd
in Toluol versetzt wurde. Eachden der Ester I5 min
lang reduziert worden war, wurde das Iceakti ons gemisch
mit Methanol behandelt, um das nicht umgesetzte Diisobutylaluminiumhydrid
zu zersetzen, Ivun wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von -20 C erwärmt
und mit V/asser versetzt. Der. hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert. Las i'iltrat
wurde unter verminderten Druck eingeengt, wobei 950 mg
der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Äthylacetat):
Rf = 0,69;
Infrarotspektrum (flüssiger IiIm): -y ; 34-20, 1720,
Infrarotspektrum (flüssiger IiIm): -y ; 34-20, 1720,
16C0, 1335, 980 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S ;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S ;
9,90-9,70 (1H, m), 7,70-7,00 (5H, m), 5,95-5,32
■ (4E, m), 4,80-4,30 (1H, m).
9 cC ,11 oL ,15°^-!'i'ihydroxy-16—phenoxy-cj-tetranor-prοstacis-5,
trans-13-<lienaldehyd
480 mg des gemäß Beispiel 14 hergestellten 9o6,15o£-
Dihydroxy-110C -(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-Q-)-tetranor-prosta-cis-5,
trans-13-dienaldehyds wurden
in einer Mischung aus 9 ml Tetrahydrofuran und 3 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure gelöst, worauf das erhaltene
Reaktionsgemisch 1 Std. lang bei einer Temperatur von 45 C gerührt wurde. Hierauf irarde das Heaktionsgemisch
mit Äthylacetat extrahiert. Die organi-
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sehen Extrakte wurden mit V/asser und einer wäßrigen
KatriuniChloridlösung gex-zaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ler hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulen—
Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei eine Mischung aus Äthylacetat und Benzol (1 : 2) als Eluierinittel
verwendet wurde. Es wurden' 278 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten:
Dünnschichtchroiiiatographie (Entwickler: Chloroform/
'i'etrahydrofuran/Essigsäure -10: 2:1); Rf = 0,25$
Infrarotspektrum (flüssiger Ulm): ^) ; 3550, 2940, 1725,
1595, 1450, 930 cm""1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £;
9,68 (1L, t), 7,50-6,90 (5i-(, m), 5,72-5,15 (411, m),
■ 4,65-4,53 (111, ω), A,24-3,80 (411, α), 3,20 (30,
breites s).
öynthesebeispiel 17
2-0:a-3-o:-ro-6-syn-//3-oxo-4-(3'-trifluorraethylphenoxy)-but-trans-1-enyl/-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/.5,
3, Q/-octan
2,2 g Natriumhydrid (.Gehalt: 63 %) wurden in 580 ml
tetrahydrofuran suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde mit einer Lösung von 20 g des gemäß Synthesebeispiel
11 hergestellten I)imethyl-2-oxo-3-(3-trifluormethylphenoxy)propylphosphonatsin
50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Hierbei war eine heftige Wasserstoffbildung
feststellbar. Gleichzeitig wurde die Lösung klar gelb. Die erhaltene Lösung wurde mit
einer Lösung von 17 g des gemäß Synthesebeispiel 3 hergestellten 2-Oxa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-
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cis-bicyclo/3>3,Q7octans in. 40 ml Tetrahydrofuran vex1-setzt,
worauf das Iieaktionsgemisch 2,5 Std. lang bei einer Temperatur von O 0 bis -5°C gerührt wurde. Nach
der Neutralisation mit Essigsäure wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, jas FiItrat wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Ler hierbei angefallene '.Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel
gereinigt, wobei eine Mischung aus Äthylacetat und Benzol (1 : 4) als Eluiermittel verwendet wurde.
Es wurden 14,2 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen !eigenschaften erhalten:
DünnschichtChromatographie' (Entwickler: Äthylacetat/
Benzol - 1 : 4); Rf = 0,52;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroform- und Tetrachlorkohlenstoff
lösung) : S ; 7,6.5-6,.15 (6H, m), 5,35-4,50 (411, m), 1,97 (3H, s).
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3(|)-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-
phenoxy)-but-trans-1-enyl/-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo-
/"3,3,0/octan
13j9 S des gemäß Synthesebeispiel 17 hergestellten
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3-oxo-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-trans-i-eny^^-anti-acetoxy-cis-bicycloZB^jQ/7-oetans
wurden in 150 ml Methanol gelöst, worauf die
erhaltene Lösung nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von -400C bei der angegebenen Temperatur mit
3,2 g Natriumborhydfid versetzt wurde. Nach 15-minütigem
Rühren bei einer Temperatur von -400C bis
-300C wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure
neutralisiert und dann unter vermindertem Druck ,eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde
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in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit einer wäßrigen- Natriumbicarbonatlösung und einer
wäßrigen IJatriurnchloridlösung gewaschen und dann über
ilagnesium sulfat getrocknet. Nun wurde das Lösungsmittel
abdestilliert. .Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei
als Eluiermittel eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat (10 bis 7:1) verwendet wurde. Es wurden
12,8 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): ^) ; 3450, 2930,
2855, 1775, 174-0, 1600, 1500, 1450, 134-0, 1250,
1170, 1030, 1075, 980 cm"1;
Kernresonanzspektrum (DeuteroChloroformlösung):
6 ; 7,65-6,90 (411, m), 5,90-5,55 (2H, s),
5,25-4-,72 (2Ii, m), 4,72-4,30 (1H, m), 3,98
(2H, s), 3,20-2,70 (1E, breites s), 2,02 (3Π, s);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/ Methanol - 20 : 1); Rf = 0,43.
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3(£)-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-trans-1-enylj-^nti-hydroxy-cis-bicyclo-/3,3,0/octan
Eine Mischung aus 8,3 g des gemäß Synthesebeispiei hergestellten 2-0xa-3-oxo-6-syn/3(|)-hydroxy-4-(3-trif
luormethylphenoxy) -but-trans-1 -enyl7-7-anti~ acetoxy-cis-bicyclo^3,3,Q_7octans, 2,764 g Kaliumcarbonat
und 70 ml Methanol wurde bei Kaumtemperatur 30 min lang gerührt, worauf die Mischung mit .
1 η Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden
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mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der hierbei angefallene rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica—
gel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung: aus benzol und Äthylacetat (1 : 3) verwendet wurde.
Es wurden 5,9 S der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger EiIm): -) 34-00, 3060,
2860, 1770, 1600, 1500, 1455, 1380, 1340, 1250,
1170, 1130, 1075, 1045, 980 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S ·
7,60-6,80 (4E, m), 5,85-5,48 (211, m) , .5., 10-4,65
(111, m), 4,65-4,20 (1I£, m), 4,20-3,10 (511, m) j
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Äthylacetat/
Benzol -3:1, doppelt); Rf = 0,42.
-hydroxy-4-( p-trif luormethylphenoxy)-butyl7-7-anti-hydiioxy-cis-bicyclo/3,
3,0_7-octan
300 mg Palladium-auf-Holzkohle wurden in 30 ml Methanol
suspendiert. Die Luft in der betreffenden Vorrichtung wurde durch Wasserstoff ersetzt, worauf die Suspension
mit einer lösungen 3,254 g des gemäß Synthesebeispiel
19 hergestellten 2-0i".a-3-oxo-6-syn-^5(^)-hydroxy-4—
(3-trifluormethylphenoxy)-but-trans-1-enyl/-7-antihydroxy-cis-bicyclo^/3,3,oy°c^ans
^η 20 ml Methanol
versetzt wurde. Die katalytische Reduktion der Verbindung wurde bei Raumtemperatur unter Raumdruck
während 1 Std. durchgeführt. Nach beendeter Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde/
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unter vermindertem uruck zur Trockene eingedampft,
wobei 5,02 g der gewünschten Verbindung mit folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infiarotspektrum (flüssiger Ulm): ^/ ; 3370, 3060,
2920, 2050, 1760, 1600, 1495, 1450, 1335, 1300, 1240, II70, 1125, 1070, 1040 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): <$;
7,50-6,02 (4Ii, m), 5,10-4,75 (1Π, m), 4,30-3,50
(4il, m), 3,25-2,80 (211, breites s).
oynthesebeispiel 21
2-0^a-3-oxo-6-syn-/3(|)-(2-tetrahydropyranylo>^r)-4-(3-trifluormethylphenoxy)-butyl7-7-anti-(2-tetrahydropy
ranylo j„y) -cis-bicyclo/?', 3,0/octan
3,02 c des gemäß Synthesebeispiel 20 hergestellten
2-0xa-3-oxo-6-syn-</3 (I)-hydroxy-4-( 3-trif luormethylpheno::y
) -butyl/^-anti-hydroxy-cis-bicyclo/B j 5
> 07"" octans wurden in 9,3 ml Kethylenchlorid gelöst, v/o rauf
die erhaltene Lösung 15 min lang bei einer Temperatur von 180C bis 25°0 mit 2,0 ml Dihydropyran und 17,3 mg
p-Toluolsulfonsäure zu 4,7 g der gewünschten Verbindung
umgesetzt wurde. Letztere besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): >?; 2940, 2850,
1770, 1595, 1495, 1440, 1330, 124ü, 1200, 1170, 1135, 1075, 1035 cm"1.;
xlernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): &;
7,60-6,90 (4H, m), 5,20-4,40 (JH, m), 4,40-3,20
(8H, m);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/Methanol
- 19 : 1); Rf = 0,90.
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2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-/5 (|") - ( 2-t e trahydropyranyloxy ) ■
4— (3-trifluorrnethylphenoxy)-butyl7-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo/3",3,Q7octan
4,7 g des gemäß c.'ynthesebeispiel 21 freigestellten
2-0::a-3-oxo-6-syn-/3 (|) -( 2-tetrahydropyranyloxy) -4-(
3-trifluormethylphenoxy)-butyl/-7-anti-(2-t etrahyd.ropyranyloxy)-cis-bicyclo-/3,3,Q/octans
wurden unter Verwendung von 12,5 nil einer 25' gew.-^igen Lösung von
Diisobutylaluminiurnhydrid in toluol 30 min lang bei
einer Temperatur von -500C bis -60 .: reduziert, wobei 4,4 g der gewünschten Verbindung mit folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): Q ; 3400, 2920,
2850, 1590, 1490, 1440, 1330, 1235, 1235, 1200,
1165, 1130, 1070, 1030 cm"1;
Kernresonanzspektrum (LeuterochloroforrnlösuneO: 0;
7,60-6,90 (4Ii, m), 5,70-5,30 (1E, breites s),
5,00-4,30 (3Π, in), 4,30-5,0 (9B, in);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/Methanol - 19 : 1); Rf = 0,43.
Methyl-9od-hydro::cy--'H «£ ,15(£ )-bis-(2-tetrahydro-
pyranyloxy)-16-(3~trifluormethylphenoxy)-co-tetranor-
prost-cis-5-enoat
Eine Lösung von 21,·5 g 4-Hydroxycarbonyl-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 40 ml Dimethylsulfoxid wurde mit einer Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid,
das aus 3,6 g Natriumhydrid (Gehalt: 63 %) und 50 ml
Dimethylsulfoxid hergestellt worden war, bei einer
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25004131
'Temperatur unterhalb 25°C gemischt. Etwa nach der Lälfte der Zugabe wurde die Lösung scharlachrot.
I-iun wurde eine lösung von 4,4 g des gemäß Synthesebeispiel
22 hergestellten 2-0xa-5-hydroxy-6-syn-/3(f)-(2-tetrahydropyranylQxy)-4-(5-trifluormethylphenoxy)-butyl7-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)~
cis-bicyclo/3,3,07octans in 20 ml Dimethylsulfoxid
zugegeben, worauf das lieaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 Std. lang kräftig gerührt wurde. Nun wurde
das Reaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser eingegossen. Die neutralen Substanzen wurden durch Extraktion mit
einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther (1:1)
entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Oxalsäurelösung auf einen pH-Wert von 2
angesäuert und dann mit einer I-iischung aus Biäthyläther
und n-Pentan (1:1) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei rohe 9 e6-Hydroxy—11oC,15(|)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-co-tetranorprost-cis-5-enoesäure
der folgenden physikalischen Eigenschaften:
.Oünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/Methanol
- 19 : 1); Rf = 0,40.
erhalten wurde.
Eine Lösung der in der geschilderten Weise hergestellten liohsäure in 40 ml Diäthyläther wurde unter Kühlen
in einem Eisbad mit einer solchen Menge einer frisch zubereiteten ätherischen Lösung von Diazomethan versetzt,
bis die Iteaktionsmischung fahlgelb war. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der
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Rückstand wurde auf Siücagel säulenchromatographiert,
wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Cyclohexan-
und Äthylacetat (2:1) verwendet wurde. Es wurden 3,984 g der gewünschten Verbindung mit folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): ^) ; 3500, 294-0,
2850, 1740, 1595, 1495, 1450, 1535, 1250, 1205,
1170, 1130, 1080, 1070, 1035 cm""1;
Kernresonanzspektrum (Tetrachlorkohlenstofflösung):
S ; 7,50-6,80 (411, m), 5,75-5,00 (211, m),
5,00-4,40 (2E, m), 4,40-3,00 (9H, m), 3,60 (3K, s)j
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/Methanol - 19 : 1); Rf = 0,67.
9<s*--Hydroxy-11 <*· ,15(l)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-
(3-trifluormethylphenoxy)-cJ-tetranor-prost-cis-5-
enaldehyd
500 mg des gemäß Synthesebeispiel 23 hergestellten Me thy 1-9 oC -hydroxy-11 <x., 15( £ ) -bi s-( 2-t etrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-<^-tetranor-prο
stcis-5-enoats wurden in 15 ml Toluol gelöst, worauf
die erhaltene Lösung nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von -600C bis -55°C tropfenweise unter Stickst
off atmosphäre und unter Rühren mit 1,0 ml einer
25 gew.-#igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt wurde. Nachdem der Ester 15 min lang reduziert
worden war, wurde das Eeaktionsgemisch mit Methanol behandelt, um das nicht umgesetzte Diisobutylaluminiumhydrid
zu zersetzen. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von -200C
erwärmt und mit Wasser versetzt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert. Das PiItrat
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wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 460 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger i'ilm): ^) ; 34-50, 2930,
1725, 1595, 1490, 1445, 1330, 1240, 1200, 1180,
1130, 1080, 1035 em"1j ■
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): & ;
9,80 (111, s), 7,70-6,80 (4< , m), 5,75-5,00
(2H, m), 5,00-4,50 (2Ii, m), 4,50-3,20 (9H, m);
L'ünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/Methanol
- 19 : 1); Rf = 0,48.
9 ■*-, 11 °£, 15(| )-'Trihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)■
co -tetranor-prost-cis-5-enaldehyd
460 mg des gemäß Beispiel 16 hergestellten 9öt-Hydroxy-11
°c ,15(1 )-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(3-ti"ifluormethylphenoxy)-cu-tetranor-prost—cis-5-enaldehyd
wurden in einer iiischung aus 5 ^l Tetrahydrofuran und 2 ml 1 η
Ohlorwasserstoffsäure gelöst, worauf das Reaktionsgemisch
1 Gtd. lang bei einer Temperatur von 400G bis
45°0 gerührt wurde. Nun wurde das Iieaktionsgemisch
mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit V/asser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über !Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene
.Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf i;ilicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine
Mischung aus Äthylacetat und Oyclohexan (1:1) verwendet
wurde. Es wurden 290 mg der· gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
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Infrarotspektrum. (flüssiger Film): ^) · 3400, 2850,
2720, 1595, 1495, WO, 1380, 1555, 1250, 1175,
1130, 1070, 1050 cm"1.;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): o.
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): o.
9,745 (1H, t), 7,50-6,90 (4H, m), 5,70-5,00
(2H, m), 4,50-3,55 C5H, m), 3,55-2,83 (311,
breites s), 2,45 (2H, t-d); DünnschientChromatographie (Entwickler: Chloroform/
Tetrahydrofuran/Essigsäure - 10 : 2 : 1);
Rf = 0,29.
Methyl-9o6 -hydroxy-11 <* ,15(1 )-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-16-(3-trifluormethyl-phenory) - ω -tetranor-prostanoat
300 mg Palladium-auf-Holzkohle wurden in 30 ml Methanol
suspendiert. Nachdem die Luft in der betreffenden Vorrichtung durch Wasserstoff ersetzt worden war, wurde
die Suspension mit einer Lösung von 500 mg des gemäß Synthesebeispiel 23 hergestellten Methyl-9oC-hydroxy-11
oc ,15(O-kis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(5-trifluormethylphenoxy)-Cü-tetranor-prost-cis-5-enoats
in 20 ml Methanol versetzt. Die katalytische Reduktion wurde bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck während
1 Std. durchgeführt. Nach beendeter Reduktion wurde der Katalysator ab filtriert. Das Filtrat ivurde unter
vermindertem Druck zur 'Trockene eingedampft, ivobei
467 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): ^) ; 3500, 2940,
2850, 1740, 1600, 1495, 1450, 1340, 1250, 1205,
1170, 1130, 1085, 1070, 1035 cm"1; '
B09829/0994
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ο .
7,70-6,90 (4E, m), 5,10-4,50 (211, m), 4,50-3,20
(611, m), 4,10 (111, m), 3,70 (3H, ß) ;
dünnschichtChromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/
Methanol - 19' : 1; Platte: mit Silbernitrat imprägniertes Silicagel); Rf = 0,61;
Rf des Ausgangsmaterials = 0,5^·
9oc -Eydroxy-Hoc ,15(^ )-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-ω-tetranor-prostanaldehyd
467 mg des gemäß Synthesebeispiel 24 hergestellten
I-3ethyl-9od~hy.droxy-11<* ,15( |)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(3-trifru.ormethylphenoxy)-co—tetranorprostanoats
wurden in 10 ml Toluol gelöst, worauf die erhaltene Lösung nach dem Abkühlen auf eine Temperatur
von -600C bis -500C tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre
sowie unter Rühren mit 1,0 ml einer 25 gew.-^igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in -L'oluol versetzt wurde. Nachdem der Ester 15 min
lang reduziert worden war, wurde das Reaktionsgernisch mit Methanol behandelt, um das nicht umgesetzte
Diisobutylaluminiumhydrid zu zersetzen. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von —20°C
erwärmt und mit Wasser versetzt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat
wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 397 mg eier gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten wurden:
509829/0994
Infrarot Spektrum (flüssiger EiIm): -) ; 3450, 2920,
2850, 1720, 1595, 14-95, 14-50, 1390, 157I-O, 124-5,
1210, 1170, 11^5, IO75, 1050 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): O;
9,80 (111, s), 7,65-6,90 (4-1-1, m), 5,00-4,50 (2E, n),
4,07 (2L, m), 4,50-3,30 (711, m);
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Lethylenchlorid/Methanol
- 19 : 1); Ef = 0,52.
9 0^,11 oe,15(|)-Trihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)·
co -tetranor-prostanaldehyd
397 mg des gemäß Beispiel 18 hergestellten 9oC-Eydroxy-II06
,15(|)-lDis-(2-tetrahyd3?opyranyloxy)-16~(3-tri- .
fluormethylphenoxy)-^ -tetranor-prostanaldehyds wurden
in einer Mischung aus 5 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure gelöst, worauf das Reaktionsgemisch 1 Std. lang bei einer Temperatur von 400C gerührt
wurde. Hierauf wurde das Heaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden
mit V/asser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem "Oruck eingeengt. Der hierbei angefallene Niederschlag wurde durch Säulenchromatographie auf
Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Äthylacetat und n-Hexan (1 : 1).verwendet
wurde. Es wurden 19I mg der gewünschten Verbindung
mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarot spektrum (flüssiger Ulm): -y 5 3350, 2910,
2840, 1720, 1595, 1495, 1450, 1330, 1240, II70,
1125, 1070, 1040 cm"1· -
509829/099 4
Kernresonanzspektrun (^euterochloroformlÖEung): ο;
9,76 (1:I, t), 7,50-6,90 (4K, m), 4,30-3,70
(5-, m);
dünnschichtChromatographie (Entwickler: Chloroform/ vetrahydrofuran/Essigsäure - 10 : 2 : 1);
dünnschichtChromatographie (Entwickler: Chloroform/ vetrahydrofuran/Essigsäure - 10 : 2 : 1);
Rf = 0,45,
9ot ,11cc ,y
dienaldehydmethylacetal
dienaldehydmethylacetal
116 mg des gemäß Beispiel 2 hergestellten 9 oc ,11 °c ,15oC-xrihydroxy-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyds
wurden in 10 ml trockenem Methanol gelöst, worauf die erhaltene lösung bei Kaurateraperatür mit 310 mg trockener Oxalsäure
versetzt wurde. Nach einstündigem Rühren bei
i auiatemperatur wurde das T":eaktionsgemisch unter Kühlen in einem Eisbad mit 700 mg Katriumbicarbonat versetzt. .Dann wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 4 ml eingeengt. Ede 4 ml Reaktionsgemisch wurden unter
.Kühlen in einem Eisbad mit 10 ml V/asser und 30 ml
Äthylaoetat verdünnt, wobei sich zwei Schichten bildeten. Uie wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. ;.:de organischen Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumchl'oridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde
durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel Äthylacetat verwendet wurde.
Es wurden 120 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
i auiatemperatur wurde das T":eaktionsgemisch unter Kühlen in einem Eisbad mit 700 mg Katriumbicarbonat versetzt. .Dann wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 4 ml eingeengt. Ede 4 ml Reaktionsgemisch wurden unter
.Kühlen in einem Eisbad mit 10 ml V/asser und 30 ml
Äthylaoetat verdünnt, wobei sich zwei Schichten bildeten. Uie wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. ;.:de organischen Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumchl'oridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde
durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel Äthylacetat verwendet wurde.
Es wurden 120 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
509829/0994
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung) : 0·
5,60-5,24 (4H, m), 4,37 (1H, t), 4,25-3,75
(3H, m), 3,30 (6H, s);
Infrarotspektrum (flüssiger PiIm): -^ ; 3350, 2920,
■ 1455, 1122, 970 cm""1;
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Diäthyläther/
Tetrahydrofuran - 4 : 1); Rf = 0,25.
Unter die Erfindung fallen auch pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel, die. neben ..einem pharmazeutischen Träger oder einem Überzug mindestens eine der
neuen, therapeutisch wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel YI, ein Cyclodextrinclathrat oder ein
Acetal . hiervon enthalten. In der Klinik werden die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung normalerweise
oral, vaginal, rektal oder parenteral verabreicht.
Feste Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind beispielsweise Tabletten, Pillen, streufähige Pulver und
Granulate. In solchen festen Zubereitungen ist (sind) eine (mehrere) aktive Verbindung(en) mit mindestens
einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat,
Kartoffelstärke, einer Alginsäure oder Lactose, verschnitten.
Die Zubereitungen können auch in üblicher Weise andere Hilfsstoffe als inerte Verdünnungsmittel,
beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirups und Elixiere mit üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmitteln, wie V/asser
und flüssigen Paraffinen. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zubereitungen auch Hilfs-,
stoffe, wie Netz- und Suspendiermittel, geschmacksver-
509829/0994
bessernde Mittel, Duftstoffe und Konservierungsmittel, enthalten. .Die pharmazeutischen Zubereitungen bzw.
Arzneimittel gemäß der PJrfindung zur oralen Verabreichung können auch aus Kapseln aus einem absorbierbaren
Material, wie Gelatine, mit.einer oder mehreren der aktiven Substanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungs-
oder Streckraitteln bestehen.
j;este Zubereitungen zur vaginalen Verabreichung sind
beispielsweise in an sich bekannter V/eise zubereitete und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthaltende
Pessare.
Feste Zubereitungen zur rektalen Verabreichung sind in an sich bekannter Weise zubereitete und eine oder mehrere
der aktiven Verbindungen enthaltende Suppositorien bzw. Zäpfchen.
Pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung sind
sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige
Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylen- · glykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle, wie Olivenöl,
und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. liiese Zubereitungen können auch weitere Hilfsstoffe,
wie Konservierungs-, Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch
Filtrieren durch bakterienzurückhaltende Filter, durch Susatz von Sterilisiermitteln oder durch Bestrahlen
sterilisiert sein. Ferner können sie auch in Form steriler fester Zubereitungen, die dann unmittelbar
vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einigen anderen sterilen injizierbaren Medien gelöst werden,
hergestellt und vertrieben werden.
*> Süßstoffe, 509829/0994
Der prozentuale Anteil an aktivem Bestandteil in pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimitteln
gemäß der Erfindung kann sehr verschieden sein. Ils
ist jedoch erforderlich, daß der aktive Bestandteil einen bestimmten 'j?eil der Zubereitung ausmacht, so
daß man eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erreicht. Offensichtlich können
mehrere Dosiereinheiten etwa zur gleichen Zeit verabreicht v/erden. In der .Hegel sollten die Zubereitungen
bzw. Arzneimittel, wenn sie injiziert v/erden, mindestens 0,025 Gew.-% an aktiver Substanz enthalten. Zur
oralen Verabreichung sollten die Zubereitungen mindestens 0,1 Gew.-% an aktiver Substanz enthalten. jJie jeweilige
Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsform und der Dauer der Lehandlung
ab. ■
i'ür Erwachsene beträgt die tägliche Dosis bei oraler,
intravaginaler, intravenöser und extraamniotischer
Verabreichung zur Kontrazeption, zur Steuerung der Henses, zur Abtreibung und zur Einleitung von Wehen
zwischen 10 ,ug und 5 mg/kg Körpergewicht. Zur Behandlung
von Bluthochdruck und Kreislaufbeschwerden beträgt die Dosis zwischen 10 /ug und 1 mg/kg Körpergewicht.
In beiden Fällen können sowohl injizierbare Zubereitungen als auch Kapseln verwendet v/erden.
Die Prostaglandinverbindungen gemäß der Erfindung
können auch oral durch Inhalieren nach an sich bekannten Verfahren zur Verabreichung (durch Inhalation)
von unter normalen Verabreichungsbedingungen nicht gasförmigen Wirkstoffen verabreicht werden.
So kann beispielsweise eine Lösung des aktiven Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch unbe-
509829/0994
denklichen lösungsmittel, beispielsweise Wasser, mittels
einer mechanischen Zerstäubungsvorrichtung, z.B. cinei:' L-erstaubungsvorxachtung nach Wright, zu einem
Aerosol aus inhalierbaren fein verteilten l'lüssigkeitströpfchen zerstäubt werden. Zweckmäßigerweise
handelt es sich bei der zu zerstäubenden Lösung um eine verdünnte Lösung des betreffenden aktiven Be-*
standteils. Es eignen sich beispielsweise wäßrige Lösungen mit 1 bis 1CO /Ug, insbesondere 10 bis 50/Ug
an aktivem Bestandteil pro ml lösung besonders gut. Gegebenenfalls kann die lösung Stabilisiermittel,
wie Ilatx'iumbisulfit, und Puffer (um sie isotonisch
zu machen), beispielsweise Natriumchlorid, Natriumcitrat und Zitronensäure, enthalten.
i;ie aktiven Bestandteile können auch oral durch Inhalieren
in l>orm von Aerosolen aus selbsttreibenden pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden.
Ilittel zur Erzeugung selbsttx'eibender Zusammensetzungen
zur Bildung von Aerosolen zur Verabreichung von Medikamenten sind beispielsweise in den US-PS
2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.
509829/0994
Claims (1)
- Patentansprü ehe1. Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:12ohCHO'VI·worin bedeuten:A einen Rest der Formel:OHOH .oderX einen Äthylen- oder cis-Vinylenrest· Y einen Äthylen- oder trans-Vinylenrest;R ein V/asserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;5098.2970994OBlGlNALR einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen durch einen Phenylrest oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen lormel:VIIIworin bedeuten:>5
U einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen;R ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Sulfinylrest undTSr und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Trifluormethylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomendie Gyclodextrinclathrate solcher Aldehyde und Acetalderivate derselben mit einem Alkohol oder Diol.2. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie der angegebenenFormel entsprechen, worin R einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff-509829/0994 ORIGINALatomen oder einen durch einen Phenylrest oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.3. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie der angegebenenρ
Formel entsprechen, worin R einen Rest der allgemeinen Formel VIII darstellt, in welcher die Reste R ,4 5 6
R , Έ. und R die angegebene Bedeutung besitzen.4. Prostaglandinanaloge nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin X für einen cis-Vinylenrest steht.5. Prostaglandinanaloge nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin Y für einen trans-Vinylenrest steht.6. Prostaglandinanaloge nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R für einen n-Pentylrest steht.7. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R fur ein Wasserstoffatomsteht und R einen gegebenenfalls einen Methylsubstituenten tragenden n-Pentylrest oder einen Phenoxymethyloder Phenylthiomethylrest, der gegebenenfalls im Phenylring durch einen Trifluormethylrest substituiert ist, bedeutet.82,9/opA8. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin X für einen cis-Vinylen— rest steht.9. Prostaglandinanaloge nach Ansprüchen 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet , daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin Y für einen trans-Vinylenre st steht.10. 16-(3-Trifluormethylphenoxy)-co-tetranor-9oC,1106, 15 oc-trihydroxyprosta-ci s-5,trans-13-dienaldehyd.11. 9<*- ,11 <*-, 150c -Trihydroxyprosta-cis-5»trans-13-dienaldehyd.12. 9-OXO-11 Qi ,15o£ -dihydroxyprosta-cis-5.,trans-13-dienaldehyd.13. 16(R)-Methyl-9o^ ,11«^- ,15<^-t3?ihydroxyprosta-cis-5itrans-13-dienaldehyd.. 16(R)-Methyl-9-oxo-11o6 ,15°<--dihydroxyprosta-cis-5, trans-13-dienaldehyd.15. 9c*£,11o6,15q£-Trihydroxy-16-phenylthio-ca-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienaldehyd.16. 9o£,11a£,15°^--Trihydroxy-Λ6-phenoxy-ca-tetranor-prosta cis-5,trans-13-dienaldehyd.17. 9oc,11 οό,15($)-Trihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy) ω -tetranor-prost-cis-5-enaldehyd.509829/099A18. 9 oL ,11 οί ,15(^ )-Trihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-co-tetranor-prostanaldehyd.19. Cyclodextrinclathrate von Prostaglandinanalogen nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 18.20. Acetalderivate von Prostaglandinanalogen nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 18.21.' -9-Oxo-H oi- ,15' od-dihydroxy-prostä-cis-5, trans—13-dienaldehydäthylehacetal. . · · ·22. 9 Qd,11oi. ,15oC-T3?ihydroxy-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehydmethylacetal.23· Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:CHOIX12worin X, Y, R und R die angegebene Bedeutung besitzen, Z für einen Rest der Formel0' oder C=O509829/0 99steht, R' einen gegebenenfalls durch, mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest darstellt und R für ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Ä'thoxyäthylrest steht, unter Umwandlungrp Q οdes Restes OR' und des Restes OR , im Falle, daß R für einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest steht, in einen Hydroxylrest hydrolysiert.24.Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umwandlung des Restesπ O O-OR' und des Restes -OR , im Falle, daß R für einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-A'thoxyäthylrest steht, zu einem Hydroxylrest durch milde Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure oder einer verdünnten wäßrigen anorganischen Säure durchführt.25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die milde Hydrolyse in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels durchführt.26. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet , daß man das bei der Hydrolyse erhaltene Prostaglandinanaloge in ein Cyclodextrinclathrat überführt.509829/099427· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet , daß man das bei der Hydrolyse erhaltene Prostaglandinanaloge mit einem Alkohol oder Diol in ein Acetalderivat überführt.28. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man sich der Verfahrensweisen der Beispiele 2 oder 4 bedient.29. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man sich der Verfahrensweisen der Beispiele 6 oder 8 bedient.30. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man sich der Verfahrensweisen der Beispiele 11, 13 oder 15 bedient.31. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man sich der Verfahrensweisen der Beispiele 1? oder 19 bedient.32. Verfahren zur Herstellung von Acetalderivaten von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man sich der Verfahrensweisen von Beispiel 9 oder 20 bedient.33· Prostaglandinanaloge der Formel VI, deren Cyclodextrinclathrate oder Acetalderivate, hergestellt nach einem oder mehreren der Ansprüche 23 bis 32.509 829/0 994Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß sie neben einem pharmazeutischen Träger als aktiven Bestandteil mindestens ein Prostaglandinanaloges der Ansprüche 1 bis 18, ein Cyclodextrinclathrat hiervon oder ein Acetalderivat hiervon mit einem Alkohol oder Diol enthalten.Verbindungen der allgemeinen formel:\νΛΛORCHOIX12worin X, Y, R und R die angegebene Bedeutung besit, Z für einen Rest der Eormeln,,-0H
C'' oder C=Osteht, R' einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest oder einen 2—Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest darstellt.509 8 29/0-9 9 ORIGINAL INSPECTED36. 9ot-Hydroxy-Hoc ,15^-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans~13-dienaldehyd.37. 9-0x0-11 oc i15<x-bis-(2-tetrahydropyranylo2cy)-prosta cis-5»trans-13-dienaldehyd.38. 16(R)-Methyl-9ot-liydroxy-11öi ,15<* -bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyd.39. 16(R)-Methyl-9-OXO-HoC ,15oc-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienaldehyd.40. 9<*■ , 15 o6-Dihydroxy-11 <*. -(2-tetrahydropyranyloxy) -16-phenylthio-oo-tetranor-pro sta-cis-5,trans—13-dienaldehyd,41. 9 & , 15 <*■ -Dihydroxy-11 oc -(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-co-tetranor-prosta-cis-5, trans-13-dienaldehyd.. 9 oL ,15<*. -Dihydroxy-11 oC-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-cj-tetranor-prosta-cis-5jtrans—13-disnaldehyd43. 9oi--Hydroxy-11<* ,15(1 )-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16« ( 3-trif luormethylphenoxy ) - GJ-te tranor-pro st —ci s-5-enaldehyd.45. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 35» dadurch gekennzeichnet, daß man sich der Verfahrensweisen der Beispiele 1, 3, 5, 7, 10, 12, 14, 16 oder 18 bedient.44. 9oc-Hydroxy-11Λ,15(J)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-(3-trifluormethylphenoxy)-ω-tetranor-prostanaldehyd.509829/099A
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |