DE2605584A1 - Prostaglandin-analoge - Google Patents
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-
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Description
PATENTANWÄLTE EL - KERN - FEILER - HÄNZEL
«•PM. Dipl.-Ing. Dr. wr. sat
UsLJMg.
8Münclien ÖO · Eduard-Sdimld-Str.J 2605S84
A/25367
Ono Pharmaceutical Co. Ltd. l4 Doshomachi 2-chome,
Higashiku, Osaka 5^1, Japan
PROSTAGLANDIN-ANALOGE
609835/1060 — χ —·
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-analoge.
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender'
Formel:
7 5 3 1
13 15 17X 19
Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die sich
u. a. in der Konstitution und in den Substituenten des alicyclischen
Ringes unterscheiden. Beispielsweise haben die alicyclischen Ringe der Prostaglandine F(PGF) bzw. E(PGE) die
folgenden Konstitutionen:
bzw.
II III
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten,gemäß den
allgemeingültigen Nomenklaturregeln, daß die betreffende
Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d. h. die Gruppierung hat die α-Konfiguration, die verdickten
609835/1060
Linien N "bedeuten, daß die Gruppierung vor der Hauptebene
des Systems liegt, d. h. die Gruppierung hat die ß-Konfiguration, und die Wellenlinie ~s~ zeigt an, daß die Gruppierung
entweder die α- oder die ß-Konfiguration hat.
Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung (en) in der oder den Seitenkette (n), die in der
8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes gebunden sind,
weiter unterteilt. So haben PG-,-Verbindungen eine transDoppelbindung
zwischen C13 undC-^ (trans-Δ ^) und PG2-Verbindungeh
haben eine cis-Doppelbindung zwischen C^ und Cg
und eine trans-Doppelbindung zwischen C-,, und C-,^ (cis-Δ ,
trans-Δ ). Prostaglandin F-, (PGF.,) xm& Prostaglandin E^
(PGE-,) sind beispielsweise gekennzeichnet durch die folgenden
Konstitutionen IV bzw. V.
QH
Die Konstitutionen von PGF2a bzw. PGE2* als Mitglieder der
PG2-Gruppe, entsprechen denen der Formeln IV bzw. V mit einer
cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-Stellung.
Verbindungen, in denen bei Mitgliedern der PGn-
609835/1060 ■ - 3 -
Gruppe die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in
13- lind 14-Stellung durch Aethylen ersetzt ist, sind als
Dihydro-prostaglandine, beispielsweise Dihydro-prostaglandin-F-,
(Dihydro-PGF-, ) bzw. Dihydro-prostaglandin-E-, (Dihydro-PGE-,),
bekannt.
Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen in die aliphatische Gruppe in 12-Stellung des alicyclischen
Ringesder Prostaglandine eingeschaltet bzw. daraus ausgelassen,
dann werden diese Verbindungen in Uebereinstimmung mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Homo-prostaglandine
(Methylengruppe eingeschaltet) oder Nor-prostaglandine (Methylengruppe ausgelassen) bezeichnet, und bei
Einschaltung oder Auslassung von mehr als einer Methylengruppe wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe "homo"
oder "nor" angezeigt.
Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise stimulieren
sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchodilatorische und antilipolytische
Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabsonderung; dementsprechend
eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung von
Wehen und Aborten bei trächtigen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als
Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die
Prostaglandine im lebenden Organismus absondern, erhältlich sind,
- 4 - 609835/1060
Beispielsweise besitzen PGE-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und können dementsprechend
zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. · Außerdem hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene
Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen
Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll. PGE-, hemmt die
Blutplättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Verbindungen besitzen
eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darmperistaltik; eine therapeutische Verwendung
bei post-operativem Heus und als Abführmittel ist durch
diese Wirkungen angezeigt. PGE- und PGF-Verbindungen können weiterhin als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel
im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstoßung der Plazenta und, da sie den Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere steuern, als orale konzeptionsverhütende
Mittel verwendet werden. PGE-Verbindungen besitzen vasodilatorische und diuretische Wirkungen. Da sie die Gehirndurchblutung
erhöhen, sind PGE-Verbindungen als Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gehirngefäßerkrankungen leiden,
und aufgrund ihrer bronchodilatorischen Wirkung auch bei der Behandlung an asthmatischen Zuständen leidenda?Patienten
wertvoll.
In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen ausgeführt, um u.a. neue Produkte aufzufinden, die
die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften
609835/1060
— ο -
in verstärktem Ausmaß oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Es wurde nun gefunden, daß man durch
Ersatz eines der an das Kohlenstoffatom in 16-Stellung der
mit der 12-Stellung des alicyclischen Ringes der Prostaglandine
E und F oder deren Analogen verknüpften aliphatischen Gruppe gebundenen Wasser stoff atome durch eiren Alkylthiorest und des
anderen Wasserstoffatoms durch einen Alkylthio-, Cycloalkylthio-
oder Phenylthiorest die pharmakologischen Eigenschaften "natürlich vorkommender" Prostaglandine im Hinblick auf
einige ihrer Wirkungen verbessern oder abwandeln kann.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind somit neue Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:
12,
oor
VI
OK
[worin A für eine· Gruppierung der allgemeinen Formel:
oder
VIIA ' VIIB
X für Aethylen (d. h. -CH2CH2-) oder vorzugsweise cis-Vinylen
(d. h. -CH=CH-), Y für Aethylen oder vorzugsweise
609835/1060
trans-Vinylen, R für ein Wasser stoff atom oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methyl), R für ein Wasserstoffatom oder
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10
(vorzugsweise 1 bis 4) Kohlenstoffatomen, R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
(vorzugsweise Methyl) und R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel:
VIII
4 ^
steht, worin R und R·^ je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
steht, worin R und R·^ je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
2 ^5 Kohlenstoffatomen darstellen, oder.R und R^ gemeinsam für
eine Aethylen- oder Trimethylengruppe stehen] und Cyclodextrinclathrate
solcher Säuren und Ester sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, nicht-toxische Salze solcher Säuren.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in welchen die in 15-Stellung gebundene Hydroxylgruppe die α-·
Konfiguration besitzt.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel VI in der "natürlich vorkommenden"
Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus äquimolaren
Gemischen der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren
609835/1060
Form besteht. « £.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formal VI dargestellten Verbindungen mindestens drei Chiralitätszentren,
welche sich an den als 8 und 12 bezeichneten, alicyclischen Ringkohlenstoffatomen der Gruppe A und an dem eine
Hydroxylgruppe tragenden Kohlenstoffatom in 15-Stellung befinden. Noch weitere ChiralitätsZentren können auftreten,
wenn die alicyclische Gruppe A am Kohlenstoffatom in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe (d. h. wenn der Ring die Formel
VIIB besitzt) oder in 9- und 11-Stellung Hydroxylgruppen
(d. h. wenn der Ring die Formel VIIA besitzt) trägt, und ChiralitätsZentren können ebenfalls in den durch die Symbole
1 2 "3J
R , R und R dargestellten Gruppen auftreten. Wohlbekannterweise
führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. All die Verbindungen der allgemeinen Formel VI haben
jedoch eine solche Konfiguration, daß die in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen
Seitenketten sich, in trans-Stellung zueinander befinden.
Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel VI und deren Gemische, in denen diese Seitenketten in transKonfiguration
an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung gebunden sind und die, wie gezeigt, in 15-Stellung
eine Hydroxylgruppe tragen·, als unter den Rahmen der allgemeinen Formel VI fallend zu betrachten.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung erhält man die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VI, worin
R für ein Wasserstoffatom .oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl,
609835/1060
— O —
steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, nach einem Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet
6 ■ 7 ist, daß man zur Ueberführung der Gruppen OR und OR in
Hydroxylgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel:
COOR1
IX
OR
1 ? ^
worin X, Y, R , R und Rr die obenangegebene Bedeutung haben, Z für C' oder C=O, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-
worin X, Y, R , R und Rr die obenangegebene Bedeutung haben, Z für C' oder C=O, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-
6 7
stoff atomen, vorzugsweise Methyl, und R und R je für eineunsubstituierte
oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder für eine 2-Tetrahydrofuranyl-
oder 1-Aethoxyäthylgruppe stehen, hydrolysiert.
6 7
Die Gruppen OR und OR in den Verbindungen der
Die Gruppen OR und OR in den Verbindungen der
allgemeinen Formel IX lassen sich durch milde Hydrolyse mit einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, z.B. Essigsäure,
oder mit einer verdünnten wässrigen anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methanol, in Hydroxylgruppen überführen. Die milde Hydrolyse läßt sich im Temperaturbereich von Zimmertemperatur
bis 600C (vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 4ü>°C)
mit einem Säuregemisch, z.B. einem Gemisch von Salzsäure und Wasser mit Tetrahydrofuran oder Methanol oder einem Gemisch
. _ 609835/1060
yon Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran durchführen.
Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel VI,
worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, kann man durch Umsetzung
eines Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VI, worin R ain Wasserstoffatom darstellt, mit (i) Diazoalkanverbindungen,
z.B. Diazomethan, (ii) Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) Alkoholen
nach Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Pivaloylhalogenids
oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids erhalten (vgl. Britische Patente Nrn. 1 362 956 und 1 364 125 der
Anmelderin).
Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z
C=O darstellt, sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel
.OH
IX, worin Z C darstellt, durch Oxydation unter sehr milden Bedingungen,beispielsweise mit Hilfe von Collins-Reagenz (Chromtripxyd/Pyridinkomplex) bei -20° bis -5Ö°C oder von Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimid bei 0° bis -30°C,erhältlich [vgl. E.J. Corey und C.U. Kim, J. Amer. Chem. Soc., 94, 7586 (1972)].
IX, worin Z C darstellt, durch Oxydation unter sehr milden Bedingungen,beispielsweise mit Hilfe von Collins-Reagenz (Chromtripxyd/Pyridinkomplex) bei -20° bis -5Ö°C oder von Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimid bei 0° bis -30°C,erhältlich [vgl. E.J. Corey und C.U. Kim, J. Amer. Chem. Soc., 94, 7586 (1972)].
,.OH Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z C''
und Rf ein-Wasserstoff atom darstellt, sind durch Umsetzung
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
- 10 -
609835/1060
OR
1 2 ^ζ f\ V
(worin X, Y,- R , R , R , R und R die obenangegebene
8
Bedeutung haben, R für eine Alkylοarbonylgruppe mit 2 bis 5
Bedeutung haben, R für eine Alkylοarbonylgruppe mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen und R für eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht) mit der wässrigen Lösung eines Alkali-, z.B. Natrium- oder Kalium-,
-hydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran
oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, herstellbar. ·
Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z C und R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen darstellt, kann man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette,, vorzugsweise in
absolutem Methanol, herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel X können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
609835/1060
or8
OR10
(worin X, Y, R , R , R", R -und R- die obenangegebene
Bedeutung haben und R für ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R der obenangegebenen Bedeutung steht) mit einem
Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther in einem
inerten organischen Lösungsmittel z. B. Methylenchlorid in Gegenwart eines Kondensationsmittels z. B. p-Toluolsulfonsäure
hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XI, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, d. h. Verbindungen der allgemeinen
Formel XIA:
XIA OH
1 2 ^ 8 Q '
worin X, Y, R , R , R , R und R^ die obenangegebene Bedeutung
haben, sind durch.Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel XI, worin R die Gruppe R darstellt, d. h. Verbindungen
der allgemeinen Formel XIB:
~12~ 609835/1060
COOR9
XIB
-(worin X, Y, R , R , R^, R , R und R* die obenangegebene
Bedeutung haben),nach den obenbeschriebenen Methoden für die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX in eine
Verbindung der allgemeinen Formel VI herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIB lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
OR8
•^X' ^^ ^ COOR9 XII
fi P, Q
(worin X, Y, R , R und R die obenangegebene Bedeutung haben)
mit einer Organolithiumverbindung der allgemeinen Formel:
XIII
(worin R , R und R die obenangegebene Bedeutung haben)
herstellen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur, vorzugsweise unterhalb -30°C, in einem inerten
organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Tetrahydro-
_13_ 609835/ 1 060
furan, η-Hexan oder 1,2-Dimethoxyäthan, 10 bis 60 Minuten lang
durchgeführt. Darauf hydrolysiert man das Reaktionsgemisch durch Behandlung mit Wasser oder einer wässrigen Säure- oder
Ammoniumchloridlösung zu einem Gemisch der α- und ß-Hydroxyepimeren
der Verbindungen der allgemeinen Formel XIB. Gegebenenfalls besteht die Möglichkeit, das Isomere mit der Hydroxylgruppe
in α-Konfiguration von dem Isomeren mit der Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration durch Säulenchromatographie des
Gemisches über Silikagel zu trennen. In manchen Fällen ist die Trennung der Isomeren der allgemeinen Formeln XIA und VI,
mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration, von entsprechenden Isomeren mit der Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration durch
Säulenchromatographie über Silikagel einfacher als die Trennung der Isomeren der allgemeinen Formel XIB.
Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung
kann man Verbindungen der allgemeinen Formel XIA durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen direkt in Verbindungen
der allgemeinen Formel VI, worin A für eine Gruppierung der Formel VIIA und R für ein Wassers to ff at cm steht und die übrigen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, umwandeln. Vorzugsweise wird die Hydrolyse mit der wässrigen Lösung eines
Alkali-» z. B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyds oder, -carbonats
in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran oder eines Alkanols
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin Y eine Aethylengruppe darstellt, d. h. Verbindungen der allgemeinen
Formel:
- 14 - 6 0 9 8 3 5/1060
COOR
VIA OH
(worin X, Z, R , R , R und R die obenangegebene Bedeutung
haben) lassen sich durch 20 bis 60 Minuten lange Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid und Silbernitrat in einem inerten
Lösungsmittel, "beispielsweise Wasser oder Acetonitril, bei O0C
bis Zimmertemperatur in Verbindungen der allgemeinen Formel:
XIV
(worin X, Z, R und R die obenangegebene Bedeutung haben) umwandeln.
Man stellt die Verbindungen der allgemeinen Formel XII, in denen X für cis-Vinylen und Y für trans-Vinylen steht
und R , R und R die obenangegebene Bedeutung haben und welche unten durch die allgemeine Formel XIIa beschrieben
sind, nach den unten in Tafel A schematisch dargestellten Reaktionsfolgen her.
~15 " 6 0 9835/1060
.4.
TAFEL A
v J ν ■
COCSl
XIIa
XXI
- 1.6-
609 835/106 0
worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
C O Q
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R , R und R die obenangegebene
Bedeutung haben.
Mit Bezug auf Tafel A kann man die Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formel XV aus Verbindungen der untenangegebenen allgemeinen Formel XXIV nach den unten in Tafel B, worin R
die obenangegebene Bedeutung hat, schematisch dargestellten Reaktionsfolgen herstellen.
TAFEL B
CHO
XXIV XXV XV
Verbindungen der allgemeinen Formel XXV können durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators,
beispielsweise Palladiumkohle oder Palladiummohr, aus Verbindungen
der allgemänen Formel XXIV hergestellt und durch Oxydation unter milden Bedingungen, z. B. mit Collins-Reagenz
und bei mäßig niedriger Temperatur, in Verbindungen der allgemeinen Formel XV übergeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XV lassen sich durch Umsetzung mit dem Natriumderivat von Verbindungen der
allgemeinen Formel :
"17~ 609835/1060
ii Il Im xxvi
(R O^P-CH-C-OR-10 Na+
(worin R die obenangegebene Bedeutung hat und R eine Alkylgriippe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt) in einem
inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, 2 Stunden lang bei einer Temperatur von
O0C bis 300C in hoher Ausbeute, z. B. 70% bis 90%, stereospezifisch
in trans-α,ß-ungesättigte Ester der allgemeinen Formel XVI umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVI können durch Reduktion mit mehr als drei Moläquivalenteri Diisobutylaluminiumhydrid
in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Toluol, n-Pentan oder η-Hexan, bei tiefer Temperatur, z. B. -78°C
bis -20°C, quantitativ in Verbindungen der allgemeinen Formel XVII überführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII. lassen sichdurch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII
mit einer Verbindung der Formel:
(C6H5) ,KIH2CH2Ch2CH2COOH. Br" " XXVII
in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Natriummethylsulf inylmethylid, unter den zur Erzielung der Wittig-Reaktion
normalerweise angewendeten Bedingungen, z. B. bei Zimmertemperatur in einem inerten Lösungsmittel, darstellen. Bevorzugt
wird die Umsetzung in Dirnethylsulfoxyd ausgeführt, weil
die Verbindung der allgemeinen Formel XXVII in anderen Lösungsmitteln, z. B. Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und
weil in der Wittig-Reaktion eine cis-Doppelbindung stereo-
- 18 -
609835/1060
spezifisch gebildet werden muß. Für einen guten Erfolg der
Wittig-Reaktion sind mehr als drei Aequivalente der aus der Verbindung der allgemeinen Formel XXVII hergestellten
Phosphoranverbindung erforderlich. Die Umsetzung der Verbindung
der allgemeinen Formel XVII mit dem Phosphoran ist bei Laboratoriumstemperatur gewöhnlich nach ungefähr ein bis fünf
Stunden beendet. Das Produkt der Formel XVIII, d. h. die Säurekomponente im Reaktionsgemisch, läßt sich nach üblichen
Methoden in hoher Ausbeute aus dem Reaktonsgemisch isolieren.
Um Verbindungen der allgemeinen Formel XIX zu erhalten, kann man Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII durch
Umsetzung mit (a) geeigneten Diazoalkanverbindungen, z. B. Diazomethan, (b) geeigneten Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid
als Kondensationsmittel oder (c) geeigneten Alkoholen nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch
Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl.
Britische Patente Nrn. 1 362 956 und 1 364 125 der Anmelderin)
verestern, gewünschtenfalls anschließend durch Umsetzung mit
Trimethylchlorsilan in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin oder eines tertiären Amins, bei tiefer
Temperatur, z. B. bei -3O0C bis O0C, in Verbindungen der
allgemeinen Formel XXI überführen, daraufhin den entstandenen Trimethylsilyläther in einem inerten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin oder eines tertiären Amins,
bei niedriger Temperatur., z. B. bei O0C bis 300C, mit dem ent-
- 19 -
6 09835/1060
sprechenden Acylhalogenid oder Säureanhydrid umsetzen und den erhaltenen Acyläther nach für die Abspaltung einer Trimethylsilylgruppe
an sich bekannten Methoden, beispielsweise Umsetzung mit einer Säure, behandeln; um die Gefahr einer
Abspaltung der Gruppe R auszuschalten, benutzt man dabei vorzugsweise keine starke Säure. Unter dem Begriff "an sich
bekannte Methoden" werden in dieser Patentschrift Methoden verstanden, die schon bisher angewandt oder in der chemischen
Literatur beschrieben worden sind.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXI lassen sich durch Oxydation mit Mangandioxyd, welches eine Allylalkoholgruppe
selektiv oxydiert, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, bei Laboratoriumstemperatur
in Verbindungen der allgemeinen Formel XIIa überführen. . ■
Verbindungen der allgemeinen Formel XIIa können aus Verbindungen der allgemeinen Formel XIX durch Oxydation mit
Mangandioxyd, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, bei Laboratoriumstemperatur und nachfolgender
Acylierung über Verbindungen^ der allgemeinen Formel XX hergestellt werden.·
Verbindungen der allgemeinen Formel XVI lassen sich auch durch selektive Entacetylierung von Verbindungen der
allgemeinen Formel XXII mit der äquimolaren Menge wasserfreiem Kaliumcarbonat in absolutem Methanol und nachfolgende
Verätherung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
__ 2o _ 809835/1060
beispielsweise p-Toluolsulfonsäure," herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise wie in
J. Org. Chem., .37, 2921 (1972) für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV, worin R eine 2-Tetrahydropyranylgruppe
ist, beschrieben.
Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin X für cis-Vinylen oder Aethylen und Y für trans-
Vinylen steht, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
COOR
.9 XXVIII
fs P Q
(worin X, R , R und R die obenangegebene Bedeutung haben)
mit Formylmethylentriphenylphosphoran in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, bei etwa 70 C mehrere
Stunden lang, beispielsweise 20 Stunden, erhältlich, wobei sich Verbindungen der allgemeinen Formel:
OR8
f/ N/ \ η YTTh
cooir Λ11°
CHO
6 8 9
worin X, R , R und R die obenangegebene Bedeutung haben, ergeben.
worin X, R , R und R die obenangegebene Bedeutung haben, ergeben.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin sowohl X als auch Y -CHpCHp- darstellen, kann man durch Reduktion von
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- 21 -
Verbindungen der allgemeinen Formel XIIa oder lter allgemeinen
Formel XIIb, worin X Aethylen darstellt, mittels Diimid, welches
man aus Hydrazin und einem Oxydationsmittel, beispielsweise Wasserstoffperoxyd bereitet, erhalten (vgl. J. Chem. Ed.
42, 254 (1965]). Verbindungen der allgemeinen Formel XII, .
worin X cis-CH=CH- und Y -CHpCHp- darstellt, sind durch selektive Reduktion der carbonyl-konjugierten Doppelbindung
Y in Verbindungen der allgemeinen Formel XIIa nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise mittels Lithium-1-pentinhydrocuprat
(LiCuH-CCC^Ηγ) (siehe J. Amer. Chem. Soc. 96,
3686 (1974)), erhältlich.
Die bei der obenbeschriebenen Verfahrensweise als
Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII, worin X, R , R und R die obenangegebene Bedeutung
haben und die Gruppe OR die α-Konfiguration besitzt [wie unten in der allgemeinen Formel XXVIIIA gezeigt], sind ihrerseits nach
an sich ,bekannten Methoden aus Verbindungen der allgemeinen
Formel XXIX durch-die unten schematisch in Tafel C 'gezeigte
Reaktionsfolge darstellbar:
-22- 609835/1080
•TAFEL C
OH ι
ι
OR
OR
8 8
VX )Η
COOR-
,OSi(CH3J3
XXXI
6 xx&ri
0R
CHO
XXVIIIA
609835/10S0
6 8 9/
worin X, R , R und R die obenangegebene Bedeutung haben und
R vorzugsweise eine Acetylgrup'pe darstellt. -
Verbindungen der Formel XXX kann man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIX mit Trimethylchlorsilan in
einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin oder eines tertiären
Amins, bei tiefer Temperatur, z. B. bei -300C bis O0C, herstellen.
Verbindungen der Formel XXXI.sind durch Umsetzung eines Trimethylsilyläthers
der Formel XXX mit dem entsprechenden Acylchlorid oder Säureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, z. B.
bei O0C bis 300C, herstellbar. Verbindungen der Formel XXXII
kann man durch Behandlung einer Verbindung der Formel XXXI nach zur Abspaltung einer Trimethylsilylgruppe an sich bekannten
Methoden, beispielsweise einer Säurebehandlung, herstellen; vorzugsweise verwendet man keine starke Säure, um die Gefahr
einer Abspaltung der Gruppe R auszuschließen. Die Verbindungen der Formel XXXII lassen sich unter milden, neutralen Bedingungen,
beispielsweise mit Chromtrioxyd/Pyridinkomplex oder Jones-Reagenz und bei mäßig niedriger Temperatur, in Verbindungen der
Formel XXVIIIA umwandeln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX sind ihrerseits nach der in der Japanischen Patentanmeldung Nr. 48-17 416
beschriebenen Methode, welche durch die unten in Tafel D schematisch gezeigten Reaktionsfolgen dargestellt werden kann,
aus den bekannten Verbindungen der Formel XXXIII [die racemische Form der Verbindung der Formel XXXIII ist in J. Amer. Chem. Soc.
609835/1060
91, 5675 (1969) und die natürlich vorkommende Konfiguration der
Verbindung der Formel XXXIII in J. Amer.. Chem. Soc. 92, 397 (1970) beschrieben] herstellbar:
TAFEL D
λ 1 XXIX
OAc
or6 »Devi
pH
ι
ι
^CHCCH2 J3COOH
COOH
COOH
XXXVIIIA
- 25 -
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6 9 %-
worin R und R . die obenangegebene -Bedeutung haben und Ac für
die Acetylgruppe (-COCH3) steht.
Verbindungen der Formel XXXIV können durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen aus Verbindungen der Formel
XXXIII hergestellt werden. Verbindungen der Formel XXXV sind durch Acetylierung von Verbindungen der Formel XXXIV unter
milden Bedingungen erhältlich und durch Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther in einem
inerten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in Verbindungen
der Formel XXXVI überführbar. Verbindungen der Formel XXXVII kann man durch etwa 15 Minuten lange Reduktion von Verbindungen
der Formel XXXVI mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -600C herstellen. Zuvor aus Natriumhydrid und Dimethylsulfoxyd
bereitetes Dimsylanion wird zur Bildung von 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran mit 4-Carboxy-nbutyl-triphenylphosphoniumbromid
umgesetzt. Diese Verbindung versetzt man mit einer Verbindung der Formel XXXVII und läßt
das Gemisch in Dirnethylsulfoxyd 2 Stunden bei Zimmertemperatur
reagieren, was eine Verbindung der Formel XXXVIII liefert.
Gewünsentenfalls kann man Verbindungen der Formel
XXXYIII zu Verbindungen der Formel XXXVIIIA reduzieren. Zweckmäßig
läßt-sich die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart
eines, Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladiumkohle, Palladiummohr oder Platindioxyd, in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, ζ. B. Methanol oder Aethanol, bei Laboratoriumstemperatur
und normalem oder erhöhtem Druck, z. B. bei einem
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zwischen Atmosphärendruck und 15 kg/cm liegenden Wasserstoffdruck,
durchführen. Anschließend setzt man Verbindungen der Formeln XXXVIII oder XXXVIIIA mit einem Diazoalkan in einem
.geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, um , wobei man Verbindungen der Formel XXIX erhält.
Die als Ausgangsstoffe in den obenbeschriebenen Verfahren verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel
XXVIIC, worin X für eis-Vinylen steht, R , R8 und R^ die obenangegebene
Bedeutung haben und die Gruppe OR die ß-Konfiguration besitzt, können ihrerseits durch die in den Tafeln C und D
dargestellten Reaktionsfolgen hergestellt werden, jedoch unter Ersatz der Verbindungen der Formel XXXIII durch Verbindungen
der Formel:
,C
XXXIX
OAc
worin Ac die obenangegebene Bedeutung hat.
Eine Methode zur Herstellung der Bicyclooktanausgangsstoffe der Formel XXXIX, worin Ac die obenangegebene Bedeutung
hat, unter Anwendung bekannter Verfahren läßt sich durch die unten.in Tafel E schematisch gezeigte Reaktionsfolge darstellen
(vgl. E.J. Corey und Shiro Terashima, Tetrahedron Letters, Nr. 2,
S. 111-113, 1972):
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« it-
TAFEL E
XLI
~7
OAc
XLII
•Η
XLIII
worin Ac die obenangegebene Bedeutung hat und Ts die Tosylgruppe
darstellt. Die verschiedenen oben in Tafel E gezeigten Reaktionen lassen sich nach an sich bekannten Methoden durchführen.
Verbindungen der Formel XLII kann man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XLI mit Tetraäthylammoniumacetat
herstellen.
Gewünschtenfalls kann man die Prostaglandin-analogen
der allgemeinen Formel VI, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen.
Die Salze lassen sich beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel
- 28 -
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VI mit einer geeigneten Base, zum Beispiel einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd oder -carbonat, Ammoniak oder
einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder,
■wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch
Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden. Vorzugsweise sind die Salze nichttoxische Salze, d. h. Salze, deren Kationen bei der Anwendung in
therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen
Organismus sind, so daß die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Prostaglandine der allgemeinen Formel VI nicht
durch die diesen Kationen zuzuschreibenen Nebenwirkungen beeinträchtigt
werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z.B. Natrium- und Kalium-,
sowie Ammonimsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nichttoxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren
geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise vom Ammoniak theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome
des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden sein können und
die man beispMsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
auswählt, abgeleitete Amine.
Gewünschtenfalls kann man die Prostaglandine der allgemeinen Formel VI in Cyclodextrin-clathrate umwandeln. Zur
Herstellung der Clathrate kann man das Cyclodextrin in Wasser und/oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel
auflösen und die Lösung mit der Prostaglandin-ver-
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- 29 -
bindung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen. Anschließend erhitzt man das Gemisch und
isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathrat durch Einengen ■des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und
Abtrennen des Produktes durch Filtrieren.oder Abgießen. Je nach
den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren.
Vorzugsweise soll die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 700C nicht übersteigen. Bei der Herstellung
der Cyclodextrin-clathrate kann man α-, β- oder Y-Cyclodextrine oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung
in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der ' Prostaglandin-verbindungen zu erhöhen.
Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VI sowie deren Cyclodextrin-clathrate und,■falls R in der allgemeinen
Formel VI ein Wasserstoffatom darstellt, deren nichttoxische Salze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine
typischen wertvollen pharmakologxschen Eigenschaften, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung
und Magengeschwürbildung, eine abtreibende Wirkung und stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion, eine luteolytische
Wirkung und eine Antiimplantationswirkung sowie eine bronchodilatorische Wirkung, bei Dosierungen, welche im allgemeinen
keinen Durchfall als unerwünschte Nebenwirkung hervorrufen, und sind zur Behandlung. der Magengeschwürbildung, zur
Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Kontrolle
des Brunststadiums in weiblichen Säugetieren und zur Schwanger-
_ 30 _ 609835/1060
Schaftsverhütung in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen sowie zur Asthmabehandlung wertvoll. Beispielsweise erreicht man in
standardisierten Laborversuchen (l)· bei peroraler Verabreichung von 16(1)-Phenylthio-l6-methylthio-17,18,19,20-tetranor-PGE2-methylester
in einer Dosis von 100 bzw. 200 μg/kg Körpergewicht
des Tieres bei nach der Methode von Takagi und Okabe [Jap. J, Pharmac, 18» 9-18 (1968)] hervorgerufener stressinduzierter
Magengeschwürbildung in der Ratte.eine Hemmung der stress-induzierten Geschwürbildung um 80.34% bzw. 80,09$ .
sowie bei peroraler Verabreichung von 16(^)-Phenylthio-l6-methylthio-17,18,19,20-tetranor-PGE-,-methylester
in einer Dosis von 100 bzw. 200 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine
Hemmung der stress-induzierten Geschwürbildung um 57.34%·bzw.
85,32%; (2) bei der Verabreichung von I6,l6-(1,3-Dithiap'entano)-PGE2-methylester
bzw. 16(5)-Phehylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranor-PGE-j-methylester
in einer Dosis von 10 μg/Ti er/Minute
bzw. 0,5-1,0 μg/Tier/Minute durch Magendurchspülung an der
mit Pentagastrin behandelten Ratte in zwei von fünf Tieren eine Erhöhung des Magensäure-pH von 2,0-2,5 auf mindestens
4,0 sowie bei Verabreichung von 16 (f)-Phenylthio-16-methylthio-17,18,19,20-tetranor-PGE2-methylester
in einer Dosis von 0,9 (Vertrauensgrenze 0,54-1,50) μg/Tier/Minute an 50% der mit
Pentagastrin behandelten Ratten eine Erhöhung des MagensäurepH von 2,0-2,5 auf mindestens 4,0; (3) bei intravenöser Verabreichung
von 16(f)-Phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranor-PGF2a
, l5-[2-(1,3-Dithiacyclohexyl)]-16,17,18,19,20-pentanor-PGF2a
, l6,l6-(l,5-Dithiapentano)-PGF2a-methylester bzw. 16(1I)-Phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranor-PGE-j- '
■ 609835/1060
- 31 -
methylester in einer Dosis von "5,0-10,0, 10,0-20,0, 20,0-50,0
bzw. 0,5-1 μg/kg/Körpergewicht des Tieres, am 20. Tag der
Trächtigkeit eine Stimulierung der Uteruskontraktion an der trächtigen weiblichen Ratte; (4) bei subkutaner Verabreichung
von 16("5 )-Phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranor-PGF2a,
l6,l6-(l,5-Dithiapentano)-PGF2a-methylester bzw. 15-[2-(1,3-Dithiacyclohexyl)]-16,17,18,19,20-pentanor-PGF£a
in einer am 3.» 4. und 5. Tag der Trächtigkeit täglich verabreichten
Dosis von 1,0, 2,0 bzw. 2,0 mg/kg Körpergewicht des Tieres an der trächtigen weiblichen Ratte eine Hemmung der-Implantation;
(5) bei der intraperitonealen Verabreichung von 16(^) -Phenyl thio-l6-methylthio-17,18,19,20-tetranor-PGE'2-methylester
in einer zweimal verabreichten Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht des Tieres am 17. Tag der Trächtigkeit die Einleitung
einer Fehlgeburt an der trächtigen weiblichen Ratte; (6) nach intravenöser Verabreichung von I6,l6-(1,3-Dithiapentano)-PGE2-HIethylester
in einer Dosis von 10,0 bzw. 30,0 μg/kg Körpergewicht
des Tieres am betäubten Meerschweinchen mit nach der Methode von Konzett und Rossler [Arch. exp. Path. Pharmak., 195,
71-74, (1940)] bestimmtem, durch Verabreichung von Histamin
induzierten erhöhten Widerstand der Atemwege eine Hemmung der histamin-induzierten Bronchialverengerung um 35,9% bzw. 22,9%f
und (7) bei Inhalierung als Aerosol von l6,l6-(l,3-Dithiapentano)-PGE2-methylester
in einer Dosis von 10,0, 100 bzw. 300 μg/ml Aerosol am wachen Meerschweinchen eine Verzögerung der
durch Inhalierung eines histaminhaltigen Aerosols hervorgerufenen
Krämpfe, welche zu einer Erhöhung der vor einem Krampfanfall ablaufenden Zeit um 57%, 11% bzw. 11% führt, während
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(8) bei. oraler Verabreichung von l5-[2-(l,3-Dithiacyclohexyl)]-16,17,18,19,20-pentanor-PGE2-methylester,
16,16-(1,5-Dithiapentano)-PGEp-methylester,
16("S )-Phenyltbio-l6-methylthiol7,18,19,20-tetranor-PGE2-methylester
bzw. 16 (%)-Phenylthio-l6-methylthio-lTjlSj^^O-tetranor-PGE-^-methylester
die zur Hervorrufung von Durchfall an 50% von Mäusen (EDj-q) erforderliche
Dosis- 8,9, 3,2, 1,43 bzw. 1,2 mg/kg Körpergewicht des Tieres
beträgt. Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel XIV , besitzen ebenfalls in selektiver Weise die für Prostaglandine
typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, unter anderem insbesondere eine blutdrucksenkende und bronchodilatorische
Wirkung bei Dosierungen, welche im allgemeinen keinen Durchfall als unerwünschte. Nebenwirkung hervorrufen, und sind
zur Behandlung von hohem Blutdruck und Asthma nützlich,. Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen mit
16-0x0-13,l4-dihydro-l5(^)-PGE1-methylester (l) bei intravenöser
Verabreichung in einer Dosis von 0,5 bzw. 1,0 μg/kg Körpergewicht
des Tieres am mit Allobarbital betäubten Hund einen 12 Minuten bzw. 19 Minuten andauernden Blutdruckabfall um
18 Torr bzw. 42 Torr und (2) bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 0,1, 0,5 bzw. 1,0 μg/kg Körpergewicht des
Tieres am betäubten Meerschweinchen mit nach der Methode Von Konzett und Rossler [Arch. exp. Path. Pha'rmak., 1,9!?, 71-74
(1940')] bestimmtem, durch Verabreichung von Histamin induzierten erhöhten Widerstand der Atemwege eine Hemmung der histamin-
induzierten Bronchialverengerung um 23,5%, 68,5% bzw. 84,0%·,
während (3) bei oraler Verabreichung die zur Hervorrufung von Durchfall an 50% von Mäusen (ED^0) erforderliche Dosis 8,1 mg/kg
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- 33 -
Körpergewicht des Tieres beträgt. .
Bevorzugt werden diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel VI, worin R für ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R für ein Wasserstoffatom
2 oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R^ für
eine Phenylgruppe steht, oder R2 und R5 gemeinsam für eine ;
Methylen- oder Trimethylengruppe stehen.
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Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern das Verfahren der vorliegenden Erfindung und dessen
Produkte.' In den Beispielen stehen 'IR', 1NMR1 bzw. 1DSC1
für 'Infrarotabsorptionsspektrum', 'kernmagnetisches
Resonanzspektrum' bzw. 'Dünnschichtehromatographie'. Die
Lösungsmittelverhältnisse bei chromatographischen Trennungen sind Volumenverhältnisse.
BEZUGSBEISPIEL 1. Phenylthio-methylthio-methan
Man versetzt die Lösung von 18,8 ml Thioanisol in 240 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei -200C mit 120 ml
l,3m-n- Butyllithiumlösung in η-Hexan und rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei dieser Temperatur. Nach Abkühlung auf
-70 C werden 16,4 g Dirnethyldisulfid dem Reaktionsgemisch
zugesetzt, welches hierauf 15 Minuten bei -7O0C und 1 Stunde
bei Zimmertemperatur gerührt wird. Man gießt das Reaktionsgemisch in verdünnte wäßrige Salzsäure, schüttelt mit Aethylacetat
aus, wäscht die Auszüge mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Vakuumdestillation, wobei man 18,0 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
Siedepunkt: 98 bis 102°C/3 Torr;
IR (flüssiger Film): ν; 2900, 1590, 1200 und 750 cm"1; .
NMR (CCl^-LÖsung)^; 7,65-7,10 (5H, m), 3,92 (2H, s) und
2,20 (3H, s);
Brechungsindex: n^ = 1,6074;
Massenspektrum: m/e; 170 (M+).
Massenspektrum: m/e; 170 (M+).
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2-0xa-5-oxo-6-syn- (2-methoxycarbonyl-trans-vinyl)-7-anti-acetoxy-cis-"bicyclo[ 3,3,θ]oktan
Unter Stickstoff und bei Labortemperatur verrührt man 140 ml absolutes Methylenchlorid, und 16.1 ml absolutes Pyridin
30 Minuten lang mit 10 g Chromtrioxyd und versetzt die Lösung darauf mit 20 g Infusorienerde. Nach Abkühlung auf O0C gibt
man dann 2,14 g 2~0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-acetoxycis-bicyclo[3,3,0]oktan
[gemäß J. Amer. Chem. Soc., 92, 397 (1970) hergestellt] in 20 ml Methylenchlorid dazu und rührt
15 Minuten bei O0C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
mit 25 g Natriumbisulfat behandelt, 10 Minuten bei 00C weitergerührt
und über einen Magnesiumsulfatbausch filtriert. Darauf engt man das Filtrat bei vermindertem Druck unterhalb O0C ein,
wobei man 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]oktan
erhält.
Man suspendiert 369 mg 65-%iges Natriumhydrid in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran, versetzt die Suspension
unter Stickstoff bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 1,82 g Trimethylphosphonoacetat [gemäß C.R. Acad. Sei. Paris. Ser.
A, B 262B, 515 (1966) hergestellt] und rührt 30 Minuten lang.
Man gibt die obenerhaltene Formylverbindung in 30 ml Tetrahydrofuran dazu, wobei man die Temperatur'unterhalb 150C
hält,, und rührt 2"Stunden bei 150C. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit 2 ml Essigsäure auf pH 5 gestellt, etwas eingeengt,
mit 20 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 80 ml Aethylacetat (Gesamtvolumen I60 ml) ausgeschüttelt. Man wäscht die
organische Schicht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet
_36- 6 09835/1060
über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den dabei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:4) als Eluiermittel, wobei man 2,0 g der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 2970, 1775, 1735, 1710, 1650, 1240,
1160, 1037 und 980 cm"1?
NMR (CDC13-Lösung):6; 6,77 (IH, d), 5,87 (IH, d), 5,00 (2H, m),
3,70 (3H, s), 3,0-1,9 (6H, m) und 2,04 (3H, s); DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,38.
2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyl-trans-vinyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3»3»θ]oktan
Man rührt 2,68 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyltrans-vinyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3
>3»0]oktan (gemäß Bezugsbeispiel 2 hergestellt) in 30 ml absolutem Methanol und
1,38 g Kaliumcarbonat 15 Minuten bei Zimmertemperatur, kühlt anschließend im Eisbad, neutralisiert mit 20 ml ln-Salzsäure
und versetzt mit 260 ml Aethylacetat und 27 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung, worauf sich das Reaktionsgemisch in
zwei Schichten scheidet. Die organische Schicht wird mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,96 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3430, 1786-1690 (breit) und 1650 cm"1;
NMR (CDC1,-Lösung):6; 6,82 (IH, dd), 5,90 (IH, d), 4,95
_7 609835/1060
(IH, m), 3,72 (3H, s), 4,30-3,25 (2H, m) und 2,90-1,70 ·
(6H, m);
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf- = 0,38.
2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyl-trans-vinyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3»3,0j oktan
Man löst 2,31 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyltrans-vinyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
(gemäß Bezugsbeispiel 3 hergestellt) in 30 ml Methylenchlorid und rührt 15 Minuten bei Zimmertemperatur mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure
und 3 ml Dihydropyran. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, verdünnt
mit Aethylacetat, wäscht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:3) als
Eluiermittel, wobei man 3,0 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
Schmelzpunkt: 850C;
IR (KBr-Preßling):v; 2930, 1770, 1710, 1650, 1343, 1240 und 1152 cm"1;
NMR (CDC1,-Lösung):6; 6,78 (IH, dd), 5,84 (IH, d), 4,97
(IH, m), 4,63 (IH, m), 3,71 (3H, s) und 4,30-3,20 (3H, m);
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol =1:2); Rf = 0,34.
- 38 -
609835/1060
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3-hydroxyprop-trans-1-enyl)-7-anti-(2~tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3»3
,
θ]oktan
Man löst 3 >1O g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyltrans-vinyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo-[3,3,0]oktan
(gemäß Bezugsbeispiel 4 hergestellt) in 100 ml Toluol, versetzt die Lösung nach Abkühlen auf -650C mit 23 ml
Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol (25% Gew./Vol.) und rührt 20 Minuten bei -60°C. Zur Zerstörung überschüssigen
Diisobutylaluminiumhydrids wird dann Methanol zusammen mit Wasser
zugesetzt. Man filtriert den Niederschlag ab, trocknet das Filtrat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man
2,8 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3390, 2930, 1350 und 1120 cm"1;
NMR (CDCT3-Lösung):5; 5,75-5,15 (3H, m) und 4,75-3,34
(8H, m);
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 23.
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 23.
2oc- (6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl) -3ß- (3-hydroxyprop-trans-1-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
Man suspendiert 2,94 g 65-%iges Natriumhydrid in 40 ml
Dimethylsulfoxyd und rührt 40 Minuten unter Erhitzen auf 650C, wobei man Natriummethylsulfinylmethylid erhält. Man läßt
das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und tropft es anschließend in die Lösung von 18,5 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 40 ml Dimethylsulfoxyd ein,
- 39 -
609835/1060
wobei die Reaktionstemperatur im Bereich 200C bis 250C
gehalten wird.
Man versetzt mit der Lösung von 2,84 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3-hydroxy-prop-trans-l-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3>0]oktan
(gemäß Bezugsbeispiel 5 hergestellt) in 40 ml Dimethylsulfoxyd, rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde kräftig bei 250C, gießt es in 500 ml Eiswasser
und entfernt Neutralstoffe durch Extraktion mit Aethylacetat/Diäthyläther
(1:1). Die wässrige Schicht wird mit gesättigter Oxalsäurelösung auf pH 3 angesäuert und mit
Diäthyläther/Aethylacetat (1:1) extrahiert. Nach Waschen mit Wasser trocknet man die Extrakte über Magnesiumsulfat und
engt bei vermindertem Druck ein, wobei man rohes 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-l-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 2930, 1720, 1240 und 1120 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 5,70-5,25 (4H, m) und 4,62 (IH, m);
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,23-
Man löst die so erhaltene rohe 6-Carboxyverbindung in 40 ml Methylenchlorid, kühlt auf Q0C ab und versetzt mit
Diazomethanlösung in Diäthyläther, bis das Reaktionsgemisch
schwach gelbgefärbt ist. Danach engt man das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert den
Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/ Cyclohexan (1:1) als Eluiermittel, wobei man 2,87 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
- 40 -
609835/1060
IR (flüssiger Film):ν; 3420, 2930, 1740, 1435 und 1020 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 5,75-5,20 (4H, m), 4,67 (IH, m),
4,20-3,30 (6H, m) und 3,67 (3H, s);
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Cyclohexan = 2:1); Rf = 0,31.
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Cyclohexan = 2:1); Rf = 0,31.
BEZUGSBEISPIEL 7 ' '
2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyl-transvinyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-lä-ol
Man versetzt die Lösung von 382 mg 2α-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-l-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
(gemäß Bezugsbeispiel 6 hergestellt) in 30 ml Methylenchlorid mit 3,8 g
aktivem Mangandioxyd, rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur und filtriert ab. Der Niederschlag wird gründlich mit Aceton
gewaschen, und das Filtrat und die Waschflüssigkeit vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:4) als Eluiermittel,
wobei man 266 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3450, 2930, 1737, 1688, 1632, 1435, 1125, 1022'und 977 cm"1;
NMR (CDCl3-LOSXAIg): δ; 9,56 (IH, d), 6,82 und. 6,79 (je IH, dd),
6,20.und 6,18 (je IH, dd), 5,36 (2H, m), 4,58 (IH, m),
3,61 (3H, s) und 4,30-3,20 (4H, m);
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,27.
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,27.
- 41 -
609835/1060
BEZUGSBEISPIEL 8
la-Acetoxy-2g- C6-methoxycarT3onylhex-cis-2-enyl) -3ß- (2-f ormyltrans-vinyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
Man löst 380 mg 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3 ß-(2-formyl-trans-vinyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
(gemäß Bezugsbeispiel 7 hergestellt) in 1,61 ml Pyridin, versetzt mit 1,87 ml Essigsäureanhydrid und rührt
5 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird bei
vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 50 ml Aethylacetat gelöst und mit 5 ml 0,05n-Salzsäure' versetzt.
Nach der Scheidung in zwei Schichten wäscht man die organische Schicht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Aethylacetat/Benzol (1:4) als Eluiermittel', wobei man 380 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 2930, 1737, 1687, I636, 1244, 1127
und IO3O cm;
NMR (CDC13-Lösung):6; 9,56 (IH, d), 6,82 und 6,79 (je IH, dd),
6,26 und 6,23 (je IH, dd), 5,34 (2H, m), 5,11 (IH, m), 4,56
(IH, m), 4,27-3,25 (3H, m), 3,67 (3H, s), 2,09 (3H, s) und
3,00-1,26 (18H, m);
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,50.
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,50.
- 42 -
608135/1060
Methyl-9cc-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5(l)-hydroxy-JG(1)-phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 2,0 ml Phenylthio-methylthio-methan
gemäß Bezugsboispiel 1 hergestellt )±i 15 ml Tetrahydrofuran
unter Stickstoff bei -20°C tropfenweise mit 10 ml 1,4mn-Butyllithiumlösung
in η-Hexan und rührt das .Reaktionsgemisch 2 Stunden bei derselben Temperatur. 17,8 ml des so erhaltenen
Reaktionsgemisches werden bei -7O0C tropfenweise zur Lösung
von 2,7 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyl-trans-vinyl)-4α-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
(gemäß Bezugsbeispiel 8 hergestellt) in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei derselben
Temperatur und noch 30 Minuten bei O0C gerührt,· in
verdünnte wässrige Salzsäure gegossen und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/
Aethylacetat als Eluiermittel, wobei man 2,84 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film):v; 3450, 1730, 1590, 1430, 1250 und 980 cm"1;
NMR CCDC13-Lösung):6; 7,65-7,15 (5H, m), 5,85-4,90 (5H, m),
4,90-4,50 (IH, m), 3,65 (3H, s) 2,25 (l,5H, s), 2,21 (1,5H, s) und 2,05 (3H, s).
"■■■■- 43 -
609835/1060
Methyl-gcc-acetoxy-lla, I5a-dihvdroxv-l6(£,)-phenylthio-l6-methylthio-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-15-dienoat
Man löst 2,75 g Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5(^)-hydroxy-l6(t
)-phenylthio-l6-methylthio-17,18,19ι20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 9 hergestellt) in einem Gemisch von 40 ml Tetrahydrofuran
und 10 ml ln-Salzsäure, rührt das Reaktionsgemisch
2 Stunden bei 400C und schüttelt dann mit Aethylacetat aus.
Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat als Eluiermittel,
wobei man 810 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten, 655 mg des 15ß-Hydroxyisomeren und
510 mg von deren Gemisch erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat =1:2); Rf = 0,19 (Rf des I5ß-Hydroxyisomeren = 0,29); IR (flüssiger Film):v; 3400, 1730, 1590, 1250 und 980 cm"1; NMR (CDC1,-Lösung):5; 7,70-7,15 (5H, π/), 5,90-4,90 (5H, m), 3,65 (3H, s), 2,25 (l,5H, s), 2,21 (l,5H, s) und 2,05 (3H, s).
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat =1:2); Rf = 0,19 (Rf des I5ß-Hydroxyisomeren = 0,29); IR (flüssiger Film):v; 3400, 1730, 1590, 1250 und 980 cm"1; NMR (CDC1,-Lösung):5; 7,70-7,15 (5H, π/), 5,90-4,90 (5H, m), 3,65 (3H, s), 2,25 (l,5H, s), 2,21 (l,5H, s) und 2,05 (3H, s).
9 a , Ha, I5a-Trihydroxy-16 Q) -phenylthio-16-methylthio- 17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-diensäure
[16($)-Phenylthio-l6-methylthio-17,18,19,20-tetranor-PGF2a]
Man versetzt die Lösung von 238 mg Methyl-9a-acetoxy-11a,15
a-dihydroxy-16(f)-phenylthio-16-methylthio-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Beispiel 1
609835/1060
- 44 -
hergestellt) in 4 ml Aethanol mit der Lösung von 130 mg
Kaliumhydroxyd in 3 ml Wasser, röhrt das Reaktionsgemisch
1,5 Stunden "bei Zimmertemperatur, säuert dann mit wässriger Essigsäurelösung auf pH 2 bis 3 an und schüttelt mit Aethylacetat
aus. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan
als Eluiermittel, wobei man 140 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Laufmittel, Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1); Rf = 0,13;
IR (flüssiger Film):v; 3360, 1710, 1580, 1250 und 980 cm"1; NMR (CDC13-Lösung):6; 7,60-7,20 (5H, m), 5,80-5,55 (2H, m), 5,55-p,2p (2H, m), 4,88 (4H, s breit), 4,40-3,85 (4H, m), 2,24 (1,3H, s) und 2,20 (l,5H, s).
IR (flüssiger Film):v; 3360, 1710, 1580, 1250 und 980 cm"1; NMR (CDC13-Lösung):6; 7,60-7,20 (5H, m), 5,80-5,55 (2H, m), 5,55-p,2p (2H, m), 4,88 (4H, s breit), 4,40-3,85 (4H, m), 2,24 (1,3H, s) und 2,20 (l,5H, s).
Methvl-9a-acetoxy-lla,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(1)-phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprostacis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 400 mg Methyl-9a-acetoxylla,15a-dihydroxy-l6(|
)-phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprosta-ci's-5,trans-13-dienoat
(gemäß Beispiel 1 hergestellt) in 10 ml Methylenchlorid mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure
und 427 mg 2,3-Dihydropyran, rührt das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei Zimmertemperatur, gießt es dann in
gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung und schüttelt mit
- 45 - 609835/1060
26l05584
Aethylacetat aus. Man wäscht die Auszüge mit Wasser' und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Benzol/Aethylacetat als Eluiermittel, wobei man 500 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
IR (flüssiger Flim):v; 1730, 1580, 1435, .1250 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 7,70-7,15 (5H, m), 5,90-4,90 (5H, m),
4,90-4,50 (2H, m), 3,64 (3H, s), 2,25 (3H, s) und 2,05 (3H, s).
Methyl-9a-hydroxy-llatl5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16 (ξ)-phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprostacis-5,trans-13-dienoat
Man rührt die Lösung von 500 mg Methyl-9cc-acetoxy-11a,
15 a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(%)-phenylthio-l6-methylthio-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 10 hergestellt) in 7 ml Methanol 2 Stunden bei
50°C mit 122 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird in verdünnte wässrige Salzsäure gegossen und mit
Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat,
und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 470 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3400, 1730, 1580, 1435 und 980 cm"1; NMR (CDC13-Lösung);6; 7,70-7,10 (5H, m), 5,80-5,15 (4H, m),
4,95-4,50 (2H, m), 3,60 (3H, s) und 2,24 (3H, s).
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• BEISPIEL 4
Methyl-9-oxo-llo:» l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6C% )-phenylthio-l6-methylthio-17,18,19 >20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 495 mg N-Chlörsuccinimid
in 15 ml Toluol bei -20°C mit 0,648 ml Dimethylsulfid. Nach I-stündigem
Rühren wird die Lösung von 470 mg Methyl-9ahydroxy-lloc,
15 a-bis- ( 2-tetrahydropyranyloxy) -16 (^ ) -phenylthiol6-methylthio-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Beispiel 3 hergestellt) in 10 ml Toluol dazugegeben und das Reäktionsgemisch 2 Stunden bei -20 C gerührt.
Dann gibt man die Lösung von 0,923 ml Triäthylamin in 1,3 ml n-Pentan zum Reaktionsgemisch, rührt 10 Minuten bei
Zimmertemperatur, verdünnt mit Aethylacetat, wäscht mit wässriger Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol/ Aethylacetat als Eluiermittel, wobei man 329 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film)":ν; 1740, 1580, 1440 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 7,70-7,15 (5H, m), 5,95-5,20 (4H, m)
4,90-4,50 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,00-2,50 (IH, m) und 2,26,(3H, s). ·
- 47 -
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Methyl-9-οχο-ΙΙα,I5a-dihydroxy-l6(^)-phenylthio-l6-methylthio-17,18,19 , 20-tetranorprosta-cis-5,trans-15-dienoat Γ16 (I )-Phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranor-PGEp-methylester]
. .
Man löst 327 mg Methyl-9-oxo-llcc,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(1)-phenylthio-l6-methylthio-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Beispiel 4 hergestellt) in einem Gemisch von 1 ml Tetrahydrofuran und 6,7 ml 65-%iger
wässriger Essigsäurelösung, rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 40 C und schüttelt dann mit Aethylacetat aus._
Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan als
Eluiermittel, wobei man 153 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel, Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1); Rf = 0,53;
IR (flüssiger Film) :v; 3400, 1735, 1580, 1435 und 980 cm ;
NMR (CDCl3-LOStUIg):δ; 7,60-7,25 (5H, m), 5,90-5,70 (2H, m),
5,53-5,25 (2H, m), 4,45-3,95 (3H, m), 3,65 (3H, s), 3,80-3,30
(2H, m), 2,90-2,58 (IH, m), 2,27 (l,5H, s) und 2,24 (1,5H, s).
1 α-Ac etoxy-2 α- (6-methoxycarbonylhexyl) -3ß-f ormyl-4cc- ( 2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
Man suspendiert 700 mg 5-%±ger Palladiumkohle in 30 ml
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Methanol, verdrängt die Luft im Apparat durch Wasserstoff und gibt die Lösung von 2,0 g lo-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexcis-2-enyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
(wie unten beschrieben hergestellt) in 10 ml Methanol dazu. Die katalytische Reduktion der Verbindung wird 10 Minuten lang
bei Zimmertemperatur und gewöhnlichem Druck durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung filtriert man den Katalysator ab und engt das
Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei man 1,95 g der Titel-Verbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film):v; 2930, 1740, 1440, 1250 und 1030 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 9,66 (IH, t), 5,25-4,90 (IH, m),
3,65 (3H, s) und 2,06 (3H, s).
Das bei dem obigen Vorgehen als Ausgangsstoff verwendete loc-Acetoxy-2a-( 6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ßformyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
läßt sich aus 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo-[3,3,0]oktan
[gemäß E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 92,
397, (1970) hergestellt] wie folgt herstellen:
Man rührt 190 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3>0]oktan
in 1,5 Liter absolutem Methanol und 130 g Kaliumcarbonat 1 Stunde bei Zimmertemperatur,
kühlt anschließend im Eisbad und neutralisiert mit Salzsäure. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem
Druck eingeengt. Man wäscht den Rückstand mit Aethanol, gefolgt von Aethylacetat, und trocknet, wobei man 124 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3»3,θ]-oktan
als weiße Kristallite mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
- 49 _ 609835/1060
Schmelzpunkt: 119°C; -
IR (KBr-Preßling):v; 3350, 2970-2880, 1740, 1480, 1440, 1410, 1380, 1335, 1305, 1270, 1205, 1100, 1080, 1060, 1040, 1020,
1000 und 975 cm"1;
NMR (in CDCl^- + Deutero-dimethylsulfoxyd-Lösung):δ; 5,10-4,60
(IH, m), 4,29 (2H, s), 4,13-3,77 (IH, m) und 3,38 (2H1 d);
DSC (Lauf mittel, Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = .0,27.
Man löst 124 g wie oben beschrieben erhaltenes 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo-C3,3,0]oktan
in 1,4 Liter absolutem Pyridin, kühlt auf -40°C ab, versetzt tropfenweise mit 74 g Essigsäureanhydrid und
rührt das Gemisch 5 Stunden bei -40 bis -20°C und danach 16 Stunden bei 00C. Das Pyridin wird bei vermindertem Druck abgedampft
und der Rückstand in 1 Liter Aethylacetat aufgelöst. Man gibt 200 g Natriumbisulfat dazu, rührt die Lösung kräftig,
filtriert, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter
Verwendung von Benzol/Aethylacetat (1:3) als Eluiermittel, wobei man 112 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-antihydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
als farblose Nadeln mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: Schmelzpunkt: 36-370C; ■
IR (KBr-Preßling):v; 3450, 2960, 2850, 1775, 1740, 1420, 1370, 1250, Ί190, 1120, 1090, 1040 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 5,15-4,60 (IH, m), 4,3-3,75 (3H, m),
3,50 (IH, s) und 2,02 (3H, s);
DSC (Lauf mittel, Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,50.
DSC (Lauf mittel, Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,50.
Man löst 4,3 g wie oben beschrieben erhaltenes 2-0xa-
609335/1060
- 50 -
^--oxo-ö-syn-acetoxymethyl^-anti-hydroxy-cis-bicyclot 3,3 >0]-oktan
in 520 ml Methylenchlorid, versetzt mit 25 g Dihydropyran und 0,52 g p-Toluolsulfonsäure und rührt das Gemisch 20 Minuten
bei Zimmertemperatur. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch mit
wässriger Natriumbicarbonatlösung, verdünnt mit Aethylacetat,
wäscht mit Wasser, trocknet und engt bei vermindertem Druck ein,wobei man 56g 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film):v; 2950-2840, 1775, 1740, 1465, 1440,
1390-1340, 1240, 1180, 1140-1120, 1080, 1040 und 980 cm"1; NMR (CDC13-Lösung):6; 5,2-4,72 (IH, m), 4,72-4,30 (IH, m),
4,2-3,2 (5H, m) und 2,01 (3H, s);
DSC (Laufmittel, Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,74.
Man löst 56 g des wie oben beschrieben hergestellten Acetyläthers' in 900 ml Toluol, kühlt auf -60°C ab, versetzt
mit 456 ml Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol (25% Gew./Vol.) und rührt die Lösung 20 Minuten bei derselben
Temperatur; zur Zerstörung überschüssigen Diisobutylaluminiumhydrids gibt man Methanol dazu und versetzt mit Wasser. Man
filtriert den entstandenen Niederschlag ab, trocknet das Filtrat und engt es bei vermindertem Druck ein, wobei man
35,2 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film):v; 3400, 2940-2860, 1465-1440, 1380, 1355,
1325, 1260, 1200, 1140, 1120, 1075 und 1020 cm"1; DSC (Lauf mittel, Aethylacetat); Rf = 0,25.
■ , · 51 609835/1060
Man suspendiert 57,6 g 63,5-?&Lges Natriumhydrid in
400 ml Dimethylsulfoxyd und rührt 1,5 Stunden bei 700C, wobei
man Natriummethylsulfinylmethylid erhält. Man läßt das
Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und gibt es dann tropfenweise zu der Lösung von 226 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 460 ml Dimethylsulfoxyd, wobei man die Reaktionstemperatur im Bereich 20 bis 250C hält.
Man versetzt das obige Reaktionsgemisch mit der
Lösung von 35,2 g wie oben beschrieben hergestelltem 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
in 90 ml Dimethylsulfoxyd und rührt 1,5 Stunden bei 35 bis 4O0C. Das Reaktionsgemisch wird in
6 Liter Eiswasser gegossen und Neutralstoffe durch Extraktion mit Aethylacetat/Diäthyläther (1:1) entfernt. Man säuert die
wässrige Schicht mit gesättigter wässriger Oxalsäurelösung auf pH 2 an, schüttelt mit Diäthyläther/n-Pentan (1:1) aus,
wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert
den Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Methanol (10:1) als Eluiermitte!, wobei man 35 g 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3
ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol als farbloses OeI mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3400, 2940-2860, -2300, 1710, 1450, 1435, 1400, 1355, 1245, 1200, 1140, 1120, 1075 und 1025 cm"1;
NMR (in CDC13-Lösung):6; 6,20 (3H, s), 5,50-5,10 (2H, m),
4,75-4,36 (IH, m), 4,24-3,85 (2H, m) und 3,85-3,0 (4H, m); DSC (Laufmittel, Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
609835/1080
- 52 -
10:2:1); Rf = 0,53. * >^*
Man versetzt die Lösung von 18,8 g wie oben beschrieben erhaltenem 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4oc-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
in 130 ml Diäthyläther unter Kühlung im Eisbad mit frischbereiteter ätherischer Diazomethanlösung, bis das Reaktionsgemisch eine
schwachgelbe Färbung zeigt. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und säulenchromatographiert den Rückstand über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (2:1) als Eluiermittel, wobei man 15,4 g 2a-(6-Methoxycarbonyl-hexcis-2-enyl
)-3ß-hydroxymethyl-4ct- ( 2-tetrahydropyranyloxy) -cyclopentan-la-ol
als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3450, 2950, -2870, 1740, 1440, 1360, 1325, 1250, 1200, 114C, 1120, 1080 und 1025 cm""1;
NMR (in CDCl3-LOsung):δ; 5,55-5,00 (2H, m), 4,78-4,30 (IH, m),
4,20-3,06 (6H, m), 3,55 (3H, s) und 2,97 (2H, s); DSC (Laufmittel, Methylenchlorid/Methanol = 19:1);
Rf = 0,43.
Man löst 13,1 g wie oben beschrieben erhaltenes 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
in 250 ml absolutem Methylenchlorid und versetzt mit 25 ml Pyridin. Die Luft im Apparat wird durch Stickstoff verdrängt und der Inhalt auf
-20 C abgekühlt. Man versetzt das Reaktionsgemisch tropfenweise
unter Rühren mit der Lösung von 5,1 ml Trimethylchlorsilan in 30 ml Methylenchlorid und rührt das Gemisch 30 Minuten bei
derselben Temperatur. Eine Probe des so erhaltenen Produkts
609835/1060
- 53 -
besitzt den folgenden physikalischen Kennwert:
DSC (Lauf mittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,61.
Man versetzt das obige Reaktionsgemisch tropfenweise mit der Lösung von 2,9 ml Acetylchlorid in 20 ml Methylenchlorid
und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Hierauf werden 2 ml Aethanol zugegeben, um überschüssiges Acetylchlorid
zu zerstören. Man neutralisiert das Pyridin im Reaktionsgemisch durch Zugabe von 50 g Natriumbisulfat, filtriert den
entstandenen Niederschlag ab und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei man- einen Rückstand mit folgendem
physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,82.
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,82.
Man löst den Rückstand in 300 ml Aethylacetat, versetzt
mit 100 ml wässriger Oxalsäurelösung und rührt die Lösung kräftig bei Zimmertemperatur. Man trennt die organische
Schicht ab, wäscht nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumbisulf atlösung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet
mit Natriumsulfat, und engt bei vermindertem Druck ein, wobei
man 13,7 g Rohprodukt erhält. Das Rohprodukt wird unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (3:1) als Eluiermittel säulenchromatographiert,
wobei man 7,45 g lct-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)
^ß-hydroxymethyl^cc- ( 2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan,
2,40 g loc-Hydroxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)
-j5ß-hydroxyme thyl-4a- ( 2-te trahydropryanyloxy)—
cyclopentan, 720 mg la-Hydroxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
sowie 1,45 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
erhält.
-54- 609835/1060
260558A
la-Acetoxy-Ea- ('ö-methoxycarbonylhex-cis^-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
besitzt die folgenden physikalischen Kennwerte: IR (flüssiger Film):ν; 3450, 3000, 2950, 2870, 1740, 1440,
1380, 1330, 1250, 1200, 1160, ll40, 1080, 1030, 980, 920, 875 und 815 cm" ;
NMR (in CDC13-Lösung):6; 5,45-5,27 (2H, m), 5,16-4,92 (IH, m),
4,76-4,46 (IH, m), 4,27-3,96 (IH, m), 3,67 (3H, s), 2,98-2,64
(IH, m) und 2,05 (3H, s);
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,27.
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,27.
Unter Stickstoff löst man 4,4 ml Pyridin in 80 ml Methylenchlorid, gibt unter Rühren 2,88 g Chromtrioxyd dazu
und rührt 15 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird mit 12 g Infusorienerde und anschließend mit der Lösung von 956 mg wie
oben beschrieben hergestelltem la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4cc-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 10 minütigem Rühren werden. 20 g Natriumbisulfat zum Reaktionsgemisch
gegeben und noch 10 Minuten weitergerührt. Man filtriert den entstandenen Niederschlag ab, engt das Filtrat bei vermindertem
Druck ein und säulenchromatographiert den Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (5:1) als
Eluiermittel, wobei man la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexcis-2-enyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3000, 2950, 2860, 2725, 1740, 1440, 1380, 1325, 1255, 1200, 1165, 1140, 1085, 1030, 980, 920, 880
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- 55 -
und 820 cm"1
NMR (in CDC13-Lösung):5; 9,85-9,68-(IH, m), 5,45-4,96 (IH, m),
4,68-4,48 (IH, m), 4,48-4,25 (IH, m), 3,67 (3H, s) und
2,08 (3H, s);
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,66.
la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-(2-formyl-transvinyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
Man löst 1,95 g loc-Acetoxy-2a-( 6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
(gemäß Bezugsbeispiel 11 hergestellt) und 1,57 g Formylmethylentriphenylphosphoran
(gemäß J. Chem. Soc., 1961, 1268 hergestellt)
in 25 ml trockenem Benzol, rührt die Lösung 20 Stunden bei 700C
und reinigt danach das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat als
Eluiermittel, wobei man 1,73 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 1740, 1690, 1640, 1440, 1250 und 1030 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 7,00-5,90 (2H, m), 5,30-4,90 (IH, m),
4,70-4,40 (IH, m), 3,65 (3H, s) und 2,06 (3H, s). ·
• BEZUGSBEISPIEL-13
Methyl-9 α-ace toxy-lloc- (2-tetrahydropyranyloxv) -15 (^) -hydroxy-16(V)-phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 9 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 13,2 ml des aus 7,5 ml l,4m-n-Butyllithiumlösung
in η-Hexan und der Lösung von 1,5 ml Phenyl-
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thiomethylthiomethan in 11 ml Tetrahydrofuran erhaltenen Reaktionsgemisches und unter Ersatz des la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyl-trans-vinyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentans
durch 1,7 g la-Acetoxy-2a-(.6-methoxycarbonylhexyl)
-3ß- (2-f ormyl-trans-vinyl) -4a- (2-tet;rahydropyranyloxy)-cyclopentan
(gemäß Bezugsbeispiel 12 hergestellt) in 35 ml Tetrahydrofuran, so erhält man 2,0 g
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten: IR (flüssiger Film):v; 3450, 1740, 1590, 1430, 1250 und
980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 7,65-7,15 (5H1 m), 5,80-5,50 (2H, m),
5,20-4,90 (IH, m), 4,90-4,50 (IH, m), 3,65 (3H, s), 2,25
(l,5H, s), 2,21 (1,5H, s) und 2,05 (3H, s).
Methyl-gq-acetoxy-lla,I5a-dihydroxy-l6(^)-phenylthio-16-methylthio-17,18,19,20-tetranorprost-trans-13-enoat
.
Verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-hydroxy-l6(%
)-phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13,dienoats
durch 2,0 g Methyl-9aacetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15('S
)-hydroxy-l6(t )-,phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprost-trans-13-enoat
(gemäß Bezugsbeispiel 13 hergestellt) und unter Verwendung eines Gemisches von 30 ml Tetrahydrofuran mit 7 ml
In-Salzsäure, so erhält man 475 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten, 490 mg des 15ß-Hydroxyisomeren
sowie 230 mg von deren Gemisch: DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat =1:2);
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- 57 -
Rf= 0,20 (Rf des I5ß-Hydroxyisomeren = 0,30);
IR (flüssiger Film):v; 3400, 1740, 1710, 1590, 1250 und
980 cm"1;
NMR (CDC13-I.ösung):6; 7,60-7,05 (5H, m), 5,75-5,45 (2H, m),
5,30-4,90 (IH, m), 3,62 (3H, s), 2,25 (l,5H, s), 2,21 (l,5H, s)
und 2,05 (3H, s).
Methyl-9a-acetoxy-lla, 15 α-Ms- (2-tetrahydropyranyloxy) -16(ΐ)-phenylthio-l6-methylthio-17,18,19
,
20-tetranorprosttrans-13-enoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 10 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-ga-acetoxy-lla^Sa-dihydroxy-16Οξ)-phenylthio-l6-methylthio-17,18,19,20-tetranorprostacis-5,trans-13-dienoats
durch 375 mg in 8 ml Methylenchlorid .ge löstes Methyl-9a-acetoxy-lla,15a-dihydroxy-l6Ci, )-phenylthiol6-methylthio-17,18,19,20-tetranorprost-trans-13-enoat
(gemäß Beispiel 6 hergestellt) und unter Verwendung von 7 mg p-Toluolsulfonsäure
und 0,34 ml 2,3-Dihydropyran, so erhält man der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
IR (flüssiger Film):v; 1740, 1590, 1440, 1250 und 1030 cm"1; NMR (CDC13-Lösung):5 7,60-7,00 (5H1 m), 5,80-5,40 (2H, m),
5,20-4,90 (IH, m), 4,90-4,50 (2H1 m), 3,61 (3H, s), 2,23
(3H, s) und 2,02 (3H, s).
Methvl-9a-hydroxy-lla, 15 a-bis--( 2-tetrahydropvranyloxv) -16 (r.)-phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprosttrans-13-enoat
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch
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- 58 -
unter Ersatz des Methyl-9a-acetoxy-lla,l5a-lDis-(2-ietrahydropyranyloxy)-l6(%)-phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 420 mg in 6 ml Methanol gelöstes Methyl-9a-acetoxy-lla,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16
(>5) -phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprosttrans-13-enoat
(gemäß Bezugsbeispiel 14 hergestellt) und unter Verwendung von 103 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat, so erhält
man 395.mg der'Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten:
IR (flüssiger Film):v; 3450, 1740, 1440, 1030 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 7,60-7,00 (5H, m), 5,80-5,45 (2H, m),
4,90-4,50 (2H, m), 3,62 (3H, s) und 2,23 (3H, s).
Methyl-9-oxo-lla>i5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6(^, )-phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch unter Verwendung yon 0,543 ml Dirnethylsulfid und der φ Lösung
von 4l4 mg N-Chlorsuccinimid in 13 ml Toluol, unter Ersatz
des Methyl-9a-hydroxy-lla, l5oc-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16
(% )-phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans~13-dienoats
durch 395 mg in 9 ml Toluol gelöstes Methyl-9 oc-hydr oxy-lla, 15 a-bis- (2-te trahydr opyr anyloxy) -16 (\) -phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprost-trans-13-enoat,
(gemäß Beispiel 7 hergestellt) sowie unter Verwendung der Lösung von 0,78 ml Triäthylamin in 1,1 ml n-Pentan, so erhält
man 235 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
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- 59 -
IR (flüssiger Film):ν; 1740, 1710, 1590, 1440 und 1030 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 7,60-7,10 (5H, m), 5,95-5,55 (2H, m),
4,85-4,50 (2H, m), 3,62 (3H, s) und 2,25 (3H, s).
Methyl-9-oxo-llo:, 15 a-dihydroxy-l6 (Ό -phenylthio-l6-methylthio-17,18,19,20-tetranorprost-trans-13-enoat [l6(€)-Phenylthiol6-methylthio-17,18,19,20-tetranor-PGE-^methylester 1
Verfährt man wie in Beispiel ,5 .beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Methyl-9-oxo-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(f)
-phenylthio-l6-methylthio-l7,18", 19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 285 mg Methyl-9-oxo-11a,15 a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16 0|)-phenylthio-16-methylthio-17,18,19,20-tetranorprost-trans-13-enoat
(gemäß Beispiel 8 hergestellt) und unter Verwendung eines Gemisches
von 0,9 ml Tetrahydrofuran mit 5,8 ml 65-%iger wässriger Essigsäurelösung, so erhält man 150 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten:
IR (flüssiger Film):v; 3400, 1740, 1590, 1440 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 7,60-7,25 (5H, m), 5,90-5,70 (2H, m),
4,20-3,95 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,50-5,20 (2H, m), 2,90-2,58
(IH, m), 2,27 (l,5H, s) und 2,24.(l,5H, s); DSC (Lauf mittel, Aethylacetat); Rf = 0,50.
Methvl-ga-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15 α-hvdroxvl5-[ 2- (1,3-dithiacyclohexyl) 1 -16,17,18,19,20-pent anorprostacis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 720 mg 1,3-Dithian in
25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei -25°C
_ 60 _. 609835/1060
tropfenweise mit 13,2 ml 0,5m-n—Butyllithiumlösung in n-Hexan
und. rührt das Re akti ons gemisch 2 Stunden, wobei sich
Lithio-l,3-dithian bildet. Man löst 2,028 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyl-trans-vinyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
(gemäß Bezugsbeispiel 8 hergestellt) in 20 ml Tetrahydrofuran, kühlt auf eine
Temperatur unterhalb -600C ab und versetzt langsam unter Stickstoff
mit der oben erhaltenen Lithio-l,3-dithianlösung. Das ,
Reaktionsgemisch wird 40 Minuten gerührt und danach mit 2 ml Essigsäure angesäuert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei
vermindertem Druck löst man den Rückstand in Aethylacetat,
wäscht mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt
bei vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/
Aethylacetat (4:1) als Eluiermittel aufgetrennt und gereinigt, wobei man 852 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten,- 604 mg des I5ß-Hydroxyisomeren sowie 594 mg
der Ausgangsformylverbindung erhält:
IR (flüssiger Film);v; 3440, 2940, 2900, 2865, 1730, 1435, 1380, 1360, 1330, 1250, 1175, 1140, 1085, 1030, 975, 920
und 875 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 5,90-5,60 (2H, m), 5,55-5,20 (2H, m),
5,20-4,85 (IH, m), 4,85-4,50 (IH, m), 4,50-3,15 (8H, m),
3,15-2,65 (4H, m) und 2,05 (3H, s); DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1); Rf = 0,53,
(Rf des 15ß--Hydroxyisomeren = 0,59).
~61~ 609835/1060
Me thyl-9a-acetoxy-lla:,15 a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-Γ 2-(l,3-dithiacyclohexyl)]-16,17118,19,20-pentanorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man löst 1,48 g Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-hydroxy-15-[2-(1,3-dithiacyclohexyl)]-16,17,18,19,20-pentanorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 15 hergestellt) in 15 -ml Methylenchlorid und
setzt die Lösung bei Zimmertemperatur 15 Minuten lang mit O5 5 ml
2,3-Dihydropyran und 8 mg p-Toluolsulfonsäure um. Das Reaktionsgemisch wird mit Aethylacetat verdünnt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt,
wobei man 1,7 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 2940, 2860, 1740, 1455, 1440, 1385, 1355, 1315, 1250, 1200, 1185, 1160, 1130, 1080, 1040, 1030,
975, 920 und 875 -cm"l;
NMR (CDC13-Lösung):6; 5,00-5,20 (4H, m), 5,20-4,80 (IH, m),
4,80-4,45 (2H, m), 4,45-3,15 (lOH, m), 3,15-2,65 (4H, m) und
2,05 (3H, s);
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,62.
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,62.
gg-Hydroxy-lla
,
15 a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy )-l5-[2-(1,3-dithiacyclohexyl) 1 -16,17,18,19
,
20-pentanorp'rostacis-5,trans-13-diensäure
Man löst 660 mg Methyl-9a-acetoxy-llct,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-[2-(l,3-dithiacyclohexyl)]-
-62" 809835/1060
16,17,18,19,20-pentanorprosta-cis-5,trans-13-dienoat (gemäß
Bezugsbeispiel l6 hergestellt) im Gemisch von 2 ml 4n-Kaliumhydroxyd
und 7 ml Methanol, rührt die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur, säuert das Reaktionsgemisch mit wässriger
Oxalsäurelösung an und schüttelt mit Aethylacetat aus. Die organischen Auszüge werden mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem- Druck eingeengt, wobei man 580 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film):v; 3660, 2950, 2860, 1740, 1710, 1455,
1440, 1380, 1360, 1325, 1285, 1270, 1250, 1195, 1180, 1135, " 1080, 1040, 1025, 980, 920 und 875 cm"1;
NMR (CDCL,-Lösung):δ; 8,40 (2H, s), 5,95-5,20 (4H, m),
5,15-4,55 (2H, m), 4,45-3,20 (8H, m) und 3,20-2,65 (4H, m);
DSC (Laufmittel, Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,23.
l5-[2- (1,3-Dithiacyclohexyl)1-16,17,18,19,20-pentanorprostaglandin-Fp
Man löst 580 mg 9a-Hydroxy-lla,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-[2-(1,3-dithiacyclohexyl)]-16,17,18,19,20-pentanorprosta-cis-5,trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 10 hergestellt) in 5,5 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (60:35:10) und rührt die Lösung 1,5 Stunden bei 40 bis 45°C.
Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Aethylacetat verdünnt,
mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Aethylacetat/n-Hexan (2:1) als'Eluier-
• 609835/1060 - 63 -
mittel, wobei man 220 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3680, 3000, 2930, 1730, 1710, 1420,
1380, 1285, 1250, 1175, 1120, 1050, 975·, 915 und 870 cm""1;
NMR (CDCl3 + DMS0-d6-Lösung):6; 5,73-4,16 (4H, m),
4,78 (4H, s breit), 4,39-3,70 (4H, in) und 3,10-2,55 (4H, m);
DSC (Laufmittel, Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1); Rf = 0,11;
Optische Drehung: [cc]jp = +44,4° (c = 1,0, CHCl3).
Me thyl-9 a-hydroxy-lla, 15 ct-bis- (2-te trahydr opyranyloxy ) -15-[2-(1,3-dithiacyclohexyl)]-16,17,18,19,20-pentanorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man löst 1,04 g Methyl-9a-acetoxy-lla,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5-[2-(l,3-dithiacyclohexyl)]-16,17,18,19,20-pentanorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 16 hergestellt) in 15 ml absolutem Methanol und rührt die Lösung 2 Stunden bei 40 bis 450C mit
300 mg Kaliumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird dann in
ein gekühltes Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Aethylacetat gegossen und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht
die organischen Auszüge mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 782 mg der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält; IR (flüssiger Film):v; 3460, 2945, 1740, 1455, 1440, 1380,
I36O, 1325, 1285, 1250, 1200, 1185, II6O, II30, 1080, 1040,
1020, 980, 920 und 875 cm"1;
609835/1060 - 64 -
NMR (CDCl3-LOSiHIg):δ; 5,80-5,05 (4H, m), 5,05-4,45 (2H, m),
4,45-3,10 (IIH, m) und 3,10-2,60 (4H, m);
DSC (Lauf mittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,39.
Methyl-9-οχο-ΙΙα
,
15 α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5-[2-(1,3-dithiacyclohexyl)1-16,17,18,19,20-pentanorprostacis-5-trans-13-dienoat
Unter Stickstoff v.ersetzt man eine Lösung von N-Chlorsuccinimid
in 20 ml Toluol mit 2 ml Dimethylsulfid und rührt die Lösung 10 Minuten "bei O0C und anschließend 1 Stunde bei
-250C. Das Reaktionsgemisch wird bei -500C tropfenweise mit
der Lösung von 595 mg Methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy
)-15-[2-(1,3-dithiacyclohexyl)1-16,17,18,19,20-pentanorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Beispiel 12 hergestellt) in 20 ml Toluol versetzt und 2 Stunden bei -25°C
gerührt. Man gibt die Lösung von 2 ml Triäthylamin in 2 ml n-Pentan zum Gemisch, welches hierauf mit Diäthyläther verdünnt
und 10 Minuten gerührt wird. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat, wäscht nacheinander mit gekühlter
Salzsäure, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt
bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Benzol/Aethylacetat (7:1) als Eluiermittel, wobei man 547 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
IR (flüssiger Film):v; 2940, 1745, 1455, 1440, 1380, I36O,
1330, 1250, 1200, 1160, II30, 1080, 1040, 1025, 980, 920 und
609835/1060
- 65 -
875 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 5,85-5,20 (4H, m), 4,90-4,50 (2H, m),
4,35-3,25 (1OH, m) und 3,05-2,47 (5H, m);
DSC (Lauf mittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,61.
15-C 2-(l,3-Dithiacyclohexyl)1-16,17,18,19,20-pentanor-PGEp-methylester
Man löst 547 mg Methyl-9-oxo-lla,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-l5-[ 2- (.1,3-dithiacyclohexyl) ] -16,17,18,19,20-pentanorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Beispiel 13 hergestellt) in 5,5 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65:35:10)
und rührt die Lösung 1,5 Stunden bei 40° Ms 450C. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aethylacetat verdünnt, mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Aethylacetat/n-Hexan (1:1) als
Eluiermittel, wobei man 234 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3400, 3000, 2950, 2900, 1740, 1440, 1370, 1320, 1285, 1255, 1160, 1085, 1035, 975, 915 und 880 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 5,83-5,65 (2H, m), 5,50-5,26 (2H, m),
4,48-4,28 (-1H, m), 4,28-3,38 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,23
(3H, s) und 3,00-2,55 (5H, m);
DSC (Lauf mittel, Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1); Rf = 0,40.
- 66 -
609835/1060
BEZUGSBEISPIEL 17 2-n-Butyl-l,3-dithian
Man versetzt die Lösung von 4,8 g 1,3-Dithian in 150 ml
Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei -20 bis -25°C mit 30 ml
l,6m-n~Butyllithiumlösung in η-Hexan. Nach 2 Stunden Rühren
gibt man 6 g n-Butylbromid in 60 ml Tetrahydrofuran tropfenweise
zum Reaktionsgemisch, rührt 1 Stunde bei -20° bis -25°C und noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur und engt dann bei vermindertem
Druck ein. Der Rückstand wird in Diäthyläther ger löst, mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,8 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (CDCl3-Lösung):v; 2960, 2940, 2860, 1465, 1430, 1385, 1280,
1240, 1180 und 915 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 4,04 (IH, t), 3,30-2,50 (4H, m) und.
0,90 (3H, t).
Methyl-9cc-acetoxy-lla-( 2-tetrahydropyranyloxy)-l5 (^ )—
hydroxy-l6,16-(1,5-dithiapentano)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 1,76 g 2-n-Butyl-l,3-dithian
(gemäß Bezugsbeispiel 17 hergestellt) in 30 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei -20 bis -250C tropfenweise
mit 6,9 ml ly6m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan und rührt
das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei derselben Temperatur. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird bei -78°C tropfenweise zur
Lösung von 3,1 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-
. _. 67 - 609835/1010
enyl)-3 β-(2-formyl-trans-vinyl)-4α-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
(gemäß Bezugsbeispiel 8 hergestellt) in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei
derselben Temperatur gerührt. Anschließend versetzt man das Reaktionsgemisch mit 2 ml Essigsäure, engt es bei vermindertem
Druck ein, verdünnt den Rückstand mit Aethylacetat, wäscht mit
Wasser, wässriger Kochsalzlösung und wässriger Natriumbicarbonatlösung,
trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol/ Aethylacetat (4:1) als Eluiermittel, wobei man 2,01 g der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3450, 2940, 2860, 1740, 1440, 1380,
1325, 1250, 1135, 1080, 1030, 975 und 920 cm"1; NMR (CDC13-Lösung):5; 6,00-5,65 (2H, m), 5,65-5,21 (2H, m),
5,21-4,90 (IH, m), 4,90-4,41 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,20-2,60
(4H, m), 2,05 (3H, s) und 0,90 (3H, t); DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,58.
Methyl-9a-acetoxy-lla,l5 ("ξ)-bis- (2-tetrahydropyranyloxy)-I6,l6-(l,5-dithiapentano)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 4,97 g Methyl-9oc-acetoxylla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(%)-hydroxy-l6,l6-(l,5-dithiapentano)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 18 hergestellt) in 200 ml Methylenchlorid mit 19 mg p-Toluolsulfonsäure
und 4 ml 2,3-Dihydropyran, rührt das Reaktionsgemisch
20 Minuten bei Zimmertemperatur, verdünnt mit Aethyl-
609835/1060
- 68 -
acetat, wäscht mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt
bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Benzol/Aethylacetat (5:1) als Eluiermittel, wobei man 4,2 g der Titelverbindung mit· folgenden physikalischen Kennwerten
erhältϊ
IR (flüssiger Film):v; 2940, 2860, 1740, 1660, 1455, 1440,
1380, 1360, 1330, 1250, 1200," 1185, 1160, 1140, 1125, 1080, 1040, 1025, 980, 920, 875 und 820 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 6,10-5,49 (2H, m), 5,49-5,19 (2H, m),
5,19-4,25 (4H, m), 4,25-3,18(8H5. m) und 2,04 (3H, s).
Methyl-9a-hvdroxv-lla,l5(L)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-I6,l6-(l,5-dithiapentano)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man rührt die Lösung von 4,2 g Methyl-9cc-acetoxylla,l5(^)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6,l6-(l,5-dithiapentano)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel hergestellt) in 40 ml Methanol mit 1,0 g Kaliumcarbonat 1
Stunde bei 40° bis 450C. Das Reaktionsgemisch wird in ein
gekühltes Gemisch aus verdünnter wässriger Salzsäure und Diäthyläther gegossen und mit Aethylacetat ausgeschüttelt.
Man wäscht die Auszüge mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Benzol/Aethylacetat (5:1) als Eluiermittel, wobei man 3,11 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
- 69 - 609835/1060
Λ. TU ·
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3460, 2950, 2870, 1745, 1665, 1460,
1440, 1360, 1330, 1285, 1270, 1250, 1200, 1190, 1160, 1140, 1120, 1080, 1030, 980, 920, 880 und 820 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 6,00-5,20 (4H, m), 5,10-4,33 (3H, m)
und 4,33-3,22 (9H, m);
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1). Rf = 0,52.
Methyl-9a,Ila,15 a-trihydroxy-l6,16-(1,5-dithiapentano)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat [16,16-(1,5-Dithiapentano)-PGF2a-methylester]
Man löst 1,0 g Methyl-9a-hydroxy-lla,15(!;)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-(1,5-dithiapentano)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Beispiel 5 hergestellt) in einem Gemisch aus 2 ml Tetrahydrofuran und 20 ml 65-%iger wässriger
Essigsäurelösung, rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 40° bis 45°C und schüttelt anschließend mit Aethylacetat aus.
Man wäscht die Auszüge mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter
Verwendung von Cyclonexan/Aethylacetat (2:1) als Eluiermittel,
wobei man 382 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten sowie 190 mg des 15ß-Hydroxyisomeren erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3400, 3000, 2950, 2930, 2860, 1740,
1660, 1435, 1370, 1320, 1280, 1250, 1175, 1100, 1060, 1030 und 975 cm""1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 5,90-5,60 (2H, m), 5,60-5,25 (2H, m),
NMR (CDC13-Lösung):6; 5,90-5,60 (2H, m), 5,60-5,25 (2H, m),
- 70 - 609835/1060
4,60-4,40 (IH, m), 4,30-3,80 (2H, m), 3,16 (3H, s), 2,70-2,11
(7H, m);
DSC (Laufmittel, Aethylacetat); Rf = 0,44;
(Rf des I5ß-Hydroxyisomeren = 0,53);
Optische Drehung: [cc] Jp = +44,8° (c = 1, CHCl,).
Methyl-9-οχο-ΙΙα, 15 (1)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-(1,5-dithiapehtano)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man gibt 2,0 ml Dimethylsulfid zur Lösung von 1,6 g
N-Chlorsuccinimid in 50 ml Toluol bei -250C. Nach 1-stündigem
Rühren versetzt man mit der Lösung von 1,7 g Methy1-9α-hydroxylla,15(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6,16-(1,5-dithiapentano)-prosta-cis-5,trans-13,dienoat
(gemäß Beispiel 15 hergestellt) in 30 ml Toluol und rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei
-250C. Hierauf wird die Lösung von 3,0 ml Triäthylamin in 5 ml
n-Pentan dem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches 5 Minuten bei derselben Temperatur und weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur
gerührt, mit 20 ml Diäthyläther verdünnt und mit Aethylacetat ausgeschüttelt wird. Man wäscht die Auszüge mit
gekühlter wässriger Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Benzoi/Aethylacetat (7:1) als Eluiermittel, wobei man 1,4 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 2940, 2860, 1745, 1715, 1455, 1440, 1415, 1380, 1360, 1330, 1250, 1200, 1160, II30, 1080, 1040
609835/1060
1025, 980, 915, 875 und 820 cm L\
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,66.
Methvl-9-οχο-ΙΙα,15a-dihydroxy-l6,16-(1,5-dithiapentano)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat [16,16-(1,5-Dithiapentano)-PGEp-methylester]
Man löst 1,4 g Methyl-9-oxo-lla,l5(^)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-(1,5-dithiapentano)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Beispiel 17 hergestellt) in einem Gemisch aus 3 ml Tetrahydrofuran und 30 ml 65-%iger wässriger Essigsäurelösung,
rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 40° bis 450C, verdünnt mit Aethylacetat, wäscht mit Wasser, wässriger
Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet
über Natriumsulfat, engt bei vermindertem'Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (5:2) als Eluiermittel,
wobei man 6,3 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten sowie 275 mg des 15ß-Hydroxyisomeren
erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3400, 3000, 2950, 2930, 2860, 1740, 1440, 1380, 1320, 1285, 1250, 1160, 1080, 1050 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 6,00-5,75 (2H, m), 5,52-5,28 (2H, m),
4,68-4,48 (IH, m), 4,28-3,92 (IH, m), 3,67 (3H, s) und
3,30-2,54 (7H, m);
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat =2:3); Rf = 0,36; (Rf = des 15ß-Hydroxyisomeren = 0,44);
Optische Drehung: [a]Jp = -47,0° (c = 1, CHCl3).
- 72 -
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la-Acetoxy-2g-(6-methoxycarbonylhexyl)-3 ß-(2-formvläthyl )-4oc- (2-tetrahydropyranyloxy) -cyclopentan
Man suspendiert 1,0 g 5-%±ge Palladiumkohle in 50 ml Methanol und gibt nach Verdrängung der Luft im Apparat durch
Wasserstoff die Lösung vcn 1,95 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyl-trans-vinyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)
-cyclopentan (gemäß Bezugsbeispiel 8 hergestellt) in 10 ml Methanol dazu. Die katalytische Reduktion der
Verbindung wird 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur und gewöhnlichem Druck durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung filtriert
man den Katalysator ab und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei man 1,925 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film): v; 2940, 2855, 1730, 1740, 1440, 1380,
1330, 1255, 1200, 1180, 1140, 1085, 1040, 980, 925, 910, und 820 cm"1; · ·
NMR (CDC13-Lösung):6; 5,35-4,95 (IH, m), 4,78-4,35 (IH, m),
4,25-3,20 (6H, m) und 10,0-9,80 (IH, s breit); DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,62,
Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5(ir>)-hydro'xy-l6,16- (1,5-dithiapentano )-prostanoat
Man versetzt die Lösung von 1,05 g 2-n-Butyl-l,3-dithian (gemäß Bezugsbeispiel 17 hergestellt) in 14 ml Tetrahydrofuran
unter Stickstoff bei -200C bis -25°C mit 4,3 ml
l,5m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan und rührt das Reaktions-
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- 73 -
gemisch 2 Stunden bei derselben Temperatur. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird bei -780C tropfenweise zur Lösung von
1,925 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-(2-formyläthyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
(gemäß Bezugsbeispiel' 20 hergestellt) in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei derselben Temperatur
gerührt, dann mit 1 ml Essigsäure versetzt und bei vermindertem Druck eingeengt. Man löst den Rückstand in Aethy1-acetat,
wäscht mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch
Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (8:1) als Eluiermittel, wobei man 1,5 g
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3450, 2930, 2850, 1740, 1440, 1380, 1250, 1200, 1175, 1135, 1080, 1030,.980, 920, 875 und 815 cm"1;
NMR (CDC1,-Lösung):6; 5,30-4,93 (IH, m), 4,80-4,40 (IH, m),
4,35-3,25 (7H, m), 3,25-2,53 (4H, m), 2,05 (3H, s) und 0,90 (3H, t);
DSC (Lauf mittel, Benzol/Aethylacetat) = 3:1); Rf = 0,57.
DSC (Lauf mittel, Benzol/Aethylacetat) = 3:1); Rf = 0,57.
Methyl-9a-acetoxy-lla,15 C5)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-(1,5-dithiapentano)-pro stanoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 19 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)
-15(Ί)-hydroxy-16,16-(1,5-dithiapentano)-prostacis-5,trans-13-dienoats
durch 2,2 g in 20 ml Methylenchlorid ge-
löstes' Methyl^oc-acetoxy-llcc-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(I)-hydroxy-l6,l6-(l,5-dithiapentano)-prostanoat
(gemäß Bezugsbeispiel 21 hergestellt) und unter Verwendung von 8 mg p-Toluolsulfonsäure
und 0,7 ml 2,3-Dihydropyran, so erhält man ohne Reinigung durch Säulenchromatographie 2,5 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten:
IR (flüssiger Film):v; 2940, 2850, 1740, 1450, 1440, 1380,
1360, 1325, 1250, 1200, ll60, 1135, 1080, 1040, 975, 910 und 875 cm"1;
NIlR (CDC13-Lösung):6; 5,36-4,40 (3H, m), 4,40-3,20 (9H, m);
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 4:1); Rf = 0,60.
Methyl-gq-hydroxy-lla,15(5)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-(1,5-dithiapentano)-prostanoat
Verfährt man wie in BeispielÜ5 beschrieben, jedoch
unter Ersatzdes Methyl-9a-acetoxy-lla,l5(£)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-(1,5-dithiapentano)-prosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 2,5 g in 30 ml Methanol gelöstes und mit 200 mg Kaliumcarbonat 1,5 Stunden bei 45° bis 500C gerührtes Methylga-acetoxy-lloCjlS^
)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6,l6-(l,5-dithiapentano)-prostanoat
(gemäß Bezugsbeispiel 22 hergestellt), sowie unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (7:1) als
Eluiermittel, so erhält man 889 mg der Titelverbindung mit. folgenden physikalischen Kennwerten:
IR (flüssiger Film):v; 3530, 2940, 2850, 1740, 1650, 1625, 1480, 1455, 1440, 1380, 1360, 1330, 1280, 1250, 1200, 1180,
1160, 1135, 1080, 1035, 990, 915, 875 und 820 cm"1; NMR (CDC13-Lösung):6; 5,10-4,50 (2H, m) und 4,40-3,23 (1OH, m);
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DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 4:1); Rf = 0,40.
Methyl-9 a-11α,15 ( t- ) -trihydroxy-16,16-(1,5-dithiapentano)-prostanoat [16,16-(1,5-Dithiapentano)-13 , 14-dihydro-15(^)-PGFla-methylester]
Verfährt man wie in Beispiel 18 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9-oxo-lla,l5(f)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-(1,5-dithiapentano)-prosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 423 mg Methyl-9oc-hydroxy-lla,15(j )-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6,l6-(l,5-dithiapentano)-prostanoat
(gemäß Beispiel 19 hergestellt) und unter Verwendung eines Gemisches aus 1 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 65-%iger wässriger Essigsäurelösung
sowie unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (2:1) als Eluiermittel, so erhält man 280 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten: IR (flüssiger Film):v; 3430, 2940, 2850, 1740, 1440, 1285,
1260, 1200, 1180, 1120 und 1080 cm"1; NMR (CDC13-Lösung):6; 4,45-3,80 (3H, m), 3,65 (3H, s) und
3,30-2,60 (7H, m);
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat =, 2:3); Rf = 0,41.
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat =, 2:3); Rf = 0,41.
Methyl-9-οχο-ΙΙα,15
(t
)-bis-(2-tetrahydropyranvloxy)-16,16- (1,5-dithiapentano) «-prostanoat
Man gibt 0,5 ml Dimethylsulfid bei -250C zur Lösung
von 400 mg N-Chlorsuccinimid in 15 ml Toluol, rührt die Lösung 1 Stunde bei -20° bis -250C, versetzt die so erhaltene
Lösung mit der Lösung von 465 mg Methyl-9a-hydroxy-lla,l5(^)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-(1,5-dithiapentano)-prostanoat
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— 76 —
Beispiel 19 hergestellt) in 10 ml Toluol und rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei -25°C, versetzt dann mit
der Lösung von 1 ml Triäthylamin in 1,5 ml n-Pentan, rührt
Minuten bei Zimmertemperatur, verdünnt mit 10 ml Diäthyläther, rührt weitere 10 Minuten und verdünnt schließlich mit Aethylacetat.
Das Gemisch wird dann nacheinander mit gekühlter wässriger Salzsäure, gekühltem Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.'
Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (8:1)
als Eluiermittel, wobei man 346 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film):v; 2930, 2850, 1740, 1710, 1450, 1435,
1375, 1355, 1325, 1280, 1245, 1200, 1160, 1135, 1080, 1035, 980, 915, 870 und 815 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 5,00-4,42 (2H, m) und 4,42-3,20 (9H, m);
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 4:1); Rf = 0,49.
Methvl-9-oxo—llct, 15 (Q -dihvdroxv-16,16- (1,5-dithiapentano)-prostanoat [16,16-(1,5-Dithiapentano)-13»14-dihydrolSCD-PGEj-methylester]
Verfährt man wie in Beispiel 18 beschrieben, jedoch unter. Ersatz des Methyl-9-oxo-lla,15(^)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6,16-(1,5-dithiapentano)-prosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 346 mg in einem Gemisch von 1 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 65-%iger wässriger Essigsäurelösung gelöstes
Methyl-9-oxo-lla,15(^)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6,l6-
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(l,5-dithiapentano)-prostanoat (gemäß Beispiel 21 hergestellt) unter Rühren des Reaktionsgemisches für 1,5 Stunden bei 40
bis 450C sowie unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat
(2:1) als Eluiermittel, so erhält man 240 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
IR (flüssiger Film):v; 3430, 2940, 2850, 1740, 1455, 1440,
1420, 1380, 1330, 1285, 1245, 1200, 1175, 1120, 1080, 1050 und 1020 cm"1:
NMR (CDCl3~Lösung):5; 4,40-3,80 (2H, m), 3,65 (3H, s) und
3,20-2,58 C7H, m);
DSC (Laufmittel, Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,49.
Methyl-9a,11a, 15 (f )-trihydroxy-16-oxo-prostanoat
[16-OXO-13,l4-dihydro-l5(5)-PGFla-methylester]
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 243 mg
N-Chlorsuccinimid und 348 mg Silbernitrat in einem Gemisch aus 10 ml Acetonitril und 4 ml Wasser tropfenweise bei 0 C
mit der Lösung von 280 mg I6,l6-(1,5-Dithiapentano)-I3,l4-dihydro-15(ξ
J-PGF1 -methylester (gemäß Beispiel 20 hergestellt)
in 5 ml Acetonitril. Nach 25-miniiftigemRühren wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und darauf 30
Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat/Diäthyläther (1:2), wäscht
die Extrakte mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Aethylacetat (1:1) als Eluiermittel,
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wobei man 74 mg der TitelverMndung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3400, 2920, 2840, 1735, 1710, 1640, 1466, 1450, 1435, 1360, 1260, 1200, 1170, 1115, 1070 und
1040 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 4,28-3,75 (3H, m), 3,64 (3H, s),
2,78 (3H, s breit), 2,47 (2H, t) und 2,29 (2H, t); DSC (Lauf mittel, Benzol/Aethylacetat =2:3); Rf = 0,21.
Methyl-9,l6-dioxo-lla,15(%)-dihydroxy-prostanoat
[ 16-0x0-13, l4-dihydro-l5 (^ ) -PGE-j^-methylester]
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 23 beschrieben, jedoch unter Ersatz des 16,16-(l,5-Dithiapentano)-13,14-dihydro-l5("§
)-PGFla-methylesters durch 240 mg in 5 ml Acetonitril
gelösten 16,16-(1,5-Dithiapentano)-13,l4-dihydro-l5Cf)-PGE-jj-methylester
(gemäß Beispiel 22 hergestellt), unter Verwendung der Lösung von 243 mg N-Chlorsuccinimid und 348 mg
Silbernitrat in einem Gemisch aus 10 ml Acetonitril und 4 ml Wasser sowie unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat
(5:2) als Eluiermittel, so erhält man 63 mg der TitelverMndung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
IR (flüssiger Film):v; 3430, 2930, 2850, 1740, 1640, 1435, 1400, 1360, 1245, 1200, 1170, 1120 und 1075 cm"1;
NMR (.CDC13-Lösung):6; 4,35-3,95 (2H, m), 3,63 (3H, s),
3,03-2,58 (3H, m), 2,48 (2H, t) und 2,28 (2H, t); DSC (Lauf mittel, Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,44.
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Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5(^)-hydroxy-16 (Έ ) -phenylthio-16-methylthio-17,18,19,20-..
tetranorprostanoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 9 beschrieben, jedoch unter Verwendung"des aus 2,35 ml l?4m-n-Butyllithiumlösung
in η-Hexan und der Lösung von 0 491 ml Phenylthiomethylthiomethan
(gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellt) in 6 ml Tetrahydrofuran erhaltenen Reaktionsgemisches und unter Ersatz
des 1α-Acetoxy-2α-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyl-trans-vinyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentane
durch 700 mg in 12 ml Tetrahydrofuran gelöstes Ια-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexyl)-3
ß-(2-formyl-äthyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
(gemäß Bezugsbeispiel 20 hergestellt), und unter Rühren des Reaktionsgemisches für 1,5 Stunden bei
-700C und für 20 Minuten bei Zimmertemperatur sowie unter Verwendung
von Benzol/Aethylacetat (6:1) als Eluiermittel, so erhält man 400 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten:
IR (flüssiger Film):v; 3450, 1740, 1590, 1440, 1260, 1030 und 760 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung):δ; 7,60-7,00 (5H, m), 5,20-4,85 (IH, m),
4,70-4,35 (IH, m), 3,63 (3H, s), 2,22 (l,5H, s), 2,12 (l,5H, s) und 2,02 (3H, s). '
Methvl-9a-acetoxy-lla<l5(g,)-bis-(2-tetrahvdropyranyloxv)-l6(D-phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprostanoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 10 beschrieben,
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jedoch unter Verwendung von 0,1 ml 2,3-Dihydropyran und einer
kleinen Menge p-Toluölsulfonsäure unter Ersatz des Methyl-9
α-acetoxy-11α,15 a-dihydroxy-l6(e)-phenylthio-l5-methylthio-I7,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,tran£-13-dienoats
255 mg .'. in 3 ml Methylenchlorid gelöstes Methyl-9a-acetoxy-lloc-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(1
)-hydroxy-l6(%) -phenyl thio-l6-methylthio-17,18,19,20-tetranorprostanoat
(gemäß Bezugsbeispiel 25 hergestellt) und unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat
(15:1) als Eluiermittel, so erhält man 200 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
IR (flüssiger FiQm):v; 1740, 1590, 1440, 1250, IO3O und
760 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 7,60-7,00 (5H, m), 5,15-4,80 (IH, m),
4,80-4,40 (2H, m), 3,62 (3H, s), 2,25 (1,5H, s), 2,20 (l,5H, s) und 2,02 (3H, s).
Methyl-9a-hydroxy-lla,l5(? )-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(ξ)-phenylthio-l6-methylthio-17,18,19
> 20-tetranorprostanoat
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unxer Ersatz des Methyl-9a-acetoxy-lla,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6(I)-phenylthio-16-methylthio-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 200 mg in 1,5 ml Toluol gelöstes Methyl-9a-acetoxy-lla,l5(!')-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(>)-phenylthio-16-methylthio-17,18,19,20-tetranorprostanoat
(gemäß Bezügsbeispiel 26 hergestellt) unter Verwendung von 50 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat und unter Reinigung des
Produktes durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (5:1) als Eluiermittel,
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so erhält man ,147 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten:
IR (flüssiger Film):v; 3450, 1740, 1590, 1440, IO3O und
760 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 7,60-7,00 (5H, m), 4,80-4,40 (2H, m),
3,62 (3H, s), 2,24 (l,5H, s) und 2,20 (l,5H, s).
Methyl-9-oxo-11α,15(1)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16 Οξ )-phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19.20-tetranorprostanoat
"Verfährt man wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 0,152 ml Dimethylsulfid und 117 mg. N—
Chlorsuccinimid in 3,7 ml Toluol, unter Ersatz des Methyl-9a-hydroxy-lla,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6(^)-phenylthio-l6-methylthio-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 110 mg in 1,5 ml Toluol gelöstes Methyl-9ahydroxy-lla,
15(% )-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6(f )-phenylthio-l6-methylthio-17,
18,19,20-tetranorprostanoat (gemäß
Beispiel 23 hergestellt) sowie unter Verwendung der Lösung von 0,217 ml Triäthylamin in 0,31 ml n-Pentan, so erhält man
ohne Reinigung durch Säulenchromatographie■90 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten: IR (flüssiger Film):v; 1740, 1710, 1590, 1440, IO3O und
760 cm""1;
NMR (CDC13-Lösung);6; 7,60-7,00 (5H, m), 4,80-4,40 (2H, 111),
3,62 (3H, s), 2,24 (l,5H, s) und 2,20 (l,5H, s)..
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Methyl-9-oxo-11α,15(^)-dihydroxy-l6(Q-phenylthio-16-methylthio-17,18,19,20-tetranorprostanoat [16 Qs)-Phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-15 (%)- PGE1-methylester]
Man löst 90 mg Methyl-9-oxo-lla,l5(£)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16
Οξ)-phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranorprostanoat
(gemäß Beispiel 24 hergestellt) in einem Gemisch aus 0,35 ml Tetrahydrofuran und 2,25 ml 65-%iger
wässriger Essigsäurelösung, rührt das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei 400C, gießt in Wasser und schüttelt mit Aethylacetat
aus. Die Auszüge werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan (1:3) als Eluiermittel, wobei man 42 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel, Aethylacetat/Cyclohexan = 5:1); Rf = 0,50;
IR (flüssiger Film):v; 3400,.1740, 1590, 1440 und 760 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 7,59-7,25 (5H, m), 4,25-3,95 (2H, m),
3,90-3,70 (IH, m), 3,67 (3H, s), 3,20-2,50 (3H, m),
2,27 (1,5H,· s) und 2,26 (l,5H, s).
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine neue
therapeutisch wertvolle Verbindung der allgemeinen Formel VI, oder ein Cyclodextrin-clathrat oder nicht-toxisches Salz
davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel
enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise peroral,
vaginal, rektal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver
und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen wird einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem
inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Milchzucker vermischt. Die Zusammensetzungen
können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer den inerten Streckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel
wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für perorale
Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf
diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel, wie Wasser und Paraffinöl, enthalten. Außer den inerten
Verdünnungs- bzw. Streckmitteln können solche Zusammensetzungen auch Zusatzstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie
Süßstoffe, Geschmacks- und Aromastoffe und Konservierungsmittel
enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für perorale
Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarera Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe
mit oder ohne Zugabe von Streckmitteln oder Trägerstoffen
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609835/1060
enthalten. *"£$*
Feste Zusammensetzungen für vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert
werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert
werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für parenterale Verabreichung
umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele nicht-wässriger Lösungsmittel
oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche OeIe wie Olivenöl und injizierbare organische
Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen können außerdem Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel,
Emulgatoren und Dispergierungsmittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von
Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form
steriler, fester Zusammensetzungen, die dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen,
injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische
Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht
werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen mindestens 0,025 Gew,-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung
p(. 809835/1060
durch Injektion "bestimmt sind; für die ρerorale Verabreichung ·
sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der
gewünschten therapeutischen Wirkung, dem V'erabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.
Bei Erwachsenen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen
zwischen 0,01 und 5 mg bei peroraler Verabreichung zur Behandlung von hohem Blutdruck, zwischen 0,5 und 100 μg bei
peroraler Verabreichung zur Behandlung von Magengeschwürbildung und zwischen 0,001 und 50 mg bei peroraler, intravaginaler,
intravenöser und extra-amniotischer Verabreichung zur Konzeptionsverhütung und menstrualen Steuerung in weiblichen
Säugetieren bzw. Frauen sowie bei der Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen
Säugetieren bzw. schwangeren Frauen.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-verbindungen
können peroral nach beliebigen an sich bekannten Methoden zur Verabreichung durch Inhalierung von Arzneimitteln, die unter
normalen Verabreichungsbedingungen selbst nicht gasförmig sind >
verabreicht werden. So kann man eine Lösung des wirksamen Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren
Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, mit Hilfe einer mechanischen Vernebelungsvorrichtung, beispielsweise einem Wright
Nebulizer, vernebeln, wobei man ein Aerosol aus zum Inhalieren geeigneten, feinverteilten flüssigen Teilchen erhält. Vorteilhafterweise
wird die zu vernebelnde Lösung verdünnt, wobei wässrige Lösungen, die von 1 bis 100 μg, ganz besonders 10 bis
50 μg, aktiven Bestandteil pro ml Lösung enthalten, besonders
-86- 609835/1060
geeignet sind. Die Lösung kann Stabilisatoren wie Natriumbisulfit und, um ihr isotonischen Charakter zu verleihen,
Puffersubstanzen, beispielsweise Natriumchlorid, Natriumcitrat
und Citronensäure, enthalten.
Die wirksamen Bestandteile lassen sich ebenfalls durch Inhalierung in Form von aus selbsttreibenden pharmazeutischen
Zusammensetzungen erzeugten Aerosolen peroral verabreichen. Vorrichtungen zur Herstellung von selbsttreibenden Zusammensetzungen
zur Erzeugung von Aerosolen für die Verabreichung als Medikamente sind beispielsweise in den US-Patentschriften
Nrn. 2 868 691 und 3 095 355 näher beschrieben.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind im folgenden Beispiel erläutert.
' 16(%)-Phenylthio-lo-methylthio-l?,18,19,20-tetranor-PGE2-methylester
(2 mg) wird in Aethanol (10 ml) gelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm·(30-mesh) gesiebt, 90 Minuten bei 30°C
getrocknet und erneut durch ein 0,58 mm-Sieb (30-mesh) getrieben. Man gibt dann Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxyd, 200 mg)
dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in vierzig Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem
Inhalt von je 50 μg l6(^)-Phenylthio-l6-methylthio-17,18,19,20-tetranor-PGEp-methylester
erhält, welcher nach dem Schlucken der Kapseln im Magen freigesetzt wird.
ß0983S/1060
Claims (35)
- 2605S84PATENTANSPRUECHE( i.jProstaglandin-analoge der allgemeinen Formel:COORVI[worin A für eine Gruppierung der Formel:bzw.OH OHVIIA VIIBX für Aethylen oder cis-Vinylen, Y für Aethylen oder trans-Vinylen, R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 "bis 12 Kohlenstoffatomen, R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigteAlkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Br für'eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel:- 88 -609835/1060VIII4 5
steht, worin R und R je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 32 3Kohlenstoffatomen darstellen, oder R und R gemeinsam für eine Aethylen- oder Tr!methylengruppe stehen] und Cyclodextrinclathrate solcher Säuren und Ester sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, nicht-toxische Salze solcher Säuren. - 2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
- 3. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 2, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
- 4. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehendenAnsprüche, worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für eine Phenyl-2 ^
gruppe oder R und R^ gemeinsam für eine Aethylen- oder Trimethylengruppe stehen. - 5. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X für cis-Vinylen steht.
- 6. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y für trans-Vinylen steht.
- 7. 16(^)-Phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranor-PGF2 .
- 8. 16(1)-Phenylthio-16-methylthio-17,18,19,20-tetranor-PGEp-methylester.-89- 609835/1060
- 9. 16(ξ)-Phenylthio-l6-methylthio-l7,18,19,20-tetranor-PGE-,-methylester.
- 10. 15-[2-(l,3-Dithiacyclohexyl)1-16,17,18,19,20-pentanor-PGFp .
- 11. 15-[2-(1,3-Dithiacyclohexyl)]-16,17,18,19,20-ρ entanor-PGEp-me thyle s ter.
- 12. 16,16-(1,5-Dithiapentano)-PGF^-methylester.
- 13. 16,16-(1,5-Dithiapentano^PGEp-methylester.
- 14. 16,16-(1,5-Dithiapentano)-13,l4-dihydro-l5Of)-PGF1 -methylester.
- 15. 16,16-(1,5-Dithiapentano)-13,l4-dihydro-15 (f ) -PGE1-IiIethylester.
- 16. 16(S)-Phenylthio-16-methylthio-17,18,19,20-te tranor-13, l4-dihydro-15 ( f) -PGE-j-me thylester.
- 17. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel VI, worin A für eine Gruppierung der in Anspruch 1 angegebenen Formel VIIA oder VIIB, R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die in Anspruch angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Ueberführung der Gruppen OR und OR in Hydroxylgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel:- 90 -803835/1080COOR1.IX12 "5worin X, Y, R , R und R die in Anspruch 1 angegebene.Bedeutung haben, Z für C"~ oder C=O, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe6 7 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R und R je für eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder für eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe stehen, hydrolysiert.
- 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,r γdaß man die Ueberführung der Gruppen OR und OR in Hydroxylgruppen durch milde Hydrolyse mit der wässrigen Lösung einer organischen Säure oder mit einer verdünnten wässrigen anorganischen Säure erzielt.
- 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die milde Hydrolyse in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels erzielt.
- 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man nachträglich ein Prostaglandinanalog der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel VI, worin-R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in einen entsprechenden Ester jener Formel, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, überführt.-91- 609835/1060
- 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man nachträglich ein Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel VI, worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat überführt.-
- 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19,dadurch gekennzeichnet, daß man nachträglich ein Prostaglandinanalog der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel VI, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz überführt.
- 23. Verfahren zur Herstellung von Prostglandin-analogen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel VI, worin A für eine Gruppierung der Formel VIIA und R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:COOR* XIAOH1 2 "5
worin X, Y, R , R und R die in Anspruch 1 angegebeneBedeutung haben, R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5Kohlenstoffatomen und R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, unter alkali-- 92 -609835/1060sehen Bedingungen hydrolysiert. . - 24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mittels einer wässrigen Alkalihydroxyd- oder -carbonatlösung in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels erzielt.
- -25. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß man nachträglich ein Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel VI, worin A , für eine Gruppierung der allgemeinen Formel VIIA und R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in einen entsprechenden Ester der Formel VI, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, überführt.
- 26. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis .25, dadurch gekennzeichnet, daß man nachträglich ein Prostaglandinanalog der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel VI, worin A für eine Gruppierung der allgemeinen Formel VIIA steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrinclathrat überführt.
- 27. Verfahren nach Anspruch.23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß man nachträglich ein Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel VI, worin A für eine Gruppierung der allgemeinen Formel VIIA und R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz überführt.
- 28.· Nach dem in einem der Ansprüche 17 bis 27 genannten- 93 -609835/1Q6C. It.Verfahren hergestellte Prostaglandin-analoge der in Anspruch angegebenen allgemeinen Formel VI sowie deren Cyclodextrinclathrate und nicht-toxische Salze.
- 29. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksamen Bestandteil mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und 28, oder ein Cyclodextrin-clathrat oder nicht-toxisches Salz davon, enthalten.
- 30. Verbindungen der allgemeinen Formel:coos'12 3
worin X, Y, R , R und R die in Anspruch 1 angegebeneBedeutung haben, Z für C~~ oder C=O, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R und R je für eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe stehen. - 31. Verbindungen nach Anspruch 30, dadurch gekenn-r γzeichnet, daß R und R je für eine 2-Tetrahydropyranylgruppe stehen.
- 32. Eine gemäß Beispiel 3, 4, 7, S, 10, 12, 13, 15, 17, 19, 21, 23 oder 24 als Produkt erhaltene Verbindung nach Anspruch 30.
- 33. Verbindungen der allgemeinen Formel:- 94 -609835/1060ORCOOR"XIAworin X,. Y, R1, R2 und Yr die in Anspruch 1 angegebeneBedeutung haben und R für eine Alkylcärbonylgruppe mit 2 bis5 Kohlenstoffatomen und R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
- 34. Eine gemäß Beispiel 1 oder 6 als Produkt erhaltene Verbindung nach Anspruch 33.
- 35. Verbindungen der allgemeinen Formel:XIV5HJL j.worin X, Z, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben./ ι- 95 -609135/1080ORIGINAL INSPECTED
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ |
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| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |