DE2634866A1 - Prostaglandin-analoge - Google Patents
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Description
PAMWXL1FB
_ KERN- FSLER -
PROSTAGLANDIN-ANALOGE
709807/1247
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-analoge.
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel:
7 5 3 i
, <14^16Χ18^
13 15 17 19
Es sind verschiedene Prostaglandinarten "bekannt, die sich
u. a. in der Konstitution und in den Substituenten des alicyclischen Ringes unterscheiden. Beispielsweise haben die
alicyclischen Ringe der Prostaglandine F(PGF)f E(PGE) bzw.
A(PGA)' die folgenden Konstitutionen:
bzw.
II
III
IV
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten,gemäß den
allgemeingültigen Nomenklaturregeln, daß die betreffende Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt,
d. h. die Gruppierung hat die α-Konfiguration, die verdickten
- 2 709807/1247
LinienS bedeuten, daß die Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d. h. die Gruppierung hat die ß-Konfiguration,
und die Wellenlinie ~~ zeigt an, daß die Gruppierung entweder die α- oder die ß-Konfiguration hat.
Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung en) in der oder den Seitenkette(n), die in der
8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes gebunden sind,
weiter unterteilt. So haben PG-,-Verbindungen eine transDoppelbindung
zwischen C-,, undC-.. (trans-Δ ) und PGp-Verbindungen
haben eine cis-Doppelbindung zwischen Cc und Cg
und eine trans-Doppelbindung zwischen C-,, und C-, ^ (cis-Δ ,
trans-Δ ). Prostaglandin F1 (PGFla)bzw. Prostaglandin E1
(PGE-,) sind beispielsweise gekennzeichnet durch die folgenden
Konstitutionen V bzw. VI.
4 A 2 -C00H
bzw.
3 COOH Ä2
Die Konstitutionen von PGF20. bzw.
J als Mitglieder der
PGo-Gruppe, entsprechen denen der Formeln V bzw. VI mit einer
cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-Stellung. Verbindungen, in denen bei Mitgliedern der
■ 709807/1247
Gruppe die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung durch Aethylen ersetzt ist, sind als
Dihydro-prostaglandine, "beispielsweise Dihydro-prostaglandin-F1
(Dihydro-PGF-^ ) bzw. Dihydro-prostaglandin-E. (Dihydro-PGE1),
bekannt.
Werden weiterhin eine oder mehrere -Methylengruppen in die
in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der Prostaglandine, gebundene
aliphatische Gruppe eingeschaltet bzw. daraus ausgelassen, dann werden diese Verbindungen in Uebereinstimmung mit
den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Homo-prostaglandine (Methylengruppe eingeschaltet) oder -Nor-prostaglandine
(Methylengruppe ausgelassen) bezeichnet, und bei Einschaltung oder Auslassung von mehr als einer Methylengruppe
wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe "homo" oder "nor" angezeigt.
Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen ; beispielsweise stimulieren
sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende f
diuretische^ bronchialerweiternde und antilipolytische
Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchen- aggregation und die Magensäureabsonderung; dementsprechend
eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung von Wehen
und Aborten bei trächtigen weiblichen Saugetieren bzw. schwangeren
Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr
geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden Organismus absondern, erhältlich sind.
- 4 - . 709807/1247
Beispielsweise besitzen PGE- und PGA-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und können dementsprechend
zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Außerdem hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene
Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen
Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll. PGE-, hemmt die
Blutplättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Verbindungen besitzen·
eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darmperistaltik; eine therapeutische Verwendung
bei post-operativem Heus und als Abführmittel ist durch diese Wirkungen angezeigt. PGE- und PGF-Verbindungen können
weiterhin als wehenanregende Mittel, als Schwangerschafts- · Unterbrechungsmittel im ersten und zweiten Trimester, beider
Nachwehenausstoßung der Plazenta und, da sie den Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere steuern, als" orale konzeptionsverhütende
Mittel verwendet werden. PGE- und PGA-Verbindungen besitzen gefässerweiternde und diuretische Wirkungen. Da sie die
Gehirndurchblutung erhöhen, sind PGE-Verbindungen als Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gehirngefässerkrankungen leiden,
und aufgrund ihrer bronchialerweiternden Wirkung auch bei der
Behandlung an asthmatischen Zuständen leidende?Patienten
wertvoll.
In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen ausgeführt, um u.a. neue Produkte aufzufinden, die
die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften
_ 5 _ 709807/1 247
in verstärktem Ausmass aufweisen. Es wurde nun gefunden,
dass man durch Einführung eines Chloratoms am Kohlenstoffatom in 16-Stellung der Prostaglandine F, E und A sowie gewisser
Analogen davon neue Prostaglandin-analoge erhält, die die pharmakologischen
Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" . Prostaglandine besitzen und im Hinblick auf'einige ihrer Wirkungen
einen Fortschritt darstellen, zum Beispiel weisen sie
eine erhöhte Wirkungsintensität und/oder eine verlängerte Wirkungsdauer auf.
Somit stellt vorliegende Erfindung die heuen Prostaglandin-analogen
der allgemeinen Formel:
[■
\i
VII
(worin A für eine Gruppierung der Formel IV wie oben angegeben oder eine Gruppierung der Formel:
oder
OH*
VIIIB Bindung oder eine geradkettige
steht, B
exne
oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 9 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen darstellt, W für Aethylen (d.~h.~ -CH2CH2-
oder trans-Vinylen (d.h. ^C=C. ), X für Aethylen oder cis-
709807/1247
H Ji
Vinylen (d.h. vC=C^ ),Y für Aethylen oder trans-Vinylen, R
Vinylen (d.h. vC=C^ ),Y für Aethylen oder trans-Vinylen, R
für eine Hydroxymethylgruppe (d.h. -CHpOH) oder eine Gruppierung
4 λ
der Formel -COOR , in der R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, R für ein Wasserstoff atom oder eine
der Formel -COOR , in der R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, R für ein Wasserstoff atom oder eine
2 ·
Methyl- oder Aethylgruppe ~ R für ein Wasser stoff atom oder eine
Methyl- oder Aethylgruppe und R^ für ein Wasserstoff- oder
Chloratom oder eine Hydroxylgruppe steht) und Cyclodextrinclathrate solcher Alkohole, Säuren und Ester sowie, falls R
in der Formel -COOR ein Wasserstoffatom darstellt, nichttoxische (z.B. Natrium-) Salze solcher Säuren zur Verfügung.
Vorzugsweise steht A dabei für eine Gruppe der Formel VIIIA oder VIIIB, B für die n-Propylgruppe, W für Aethylen,· Y
für trans-Vinylen, R für die Carboxyl- oder Methoxycarbonyl-
1
gruppe, R für ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R? für ein
Wasserstoffatom, und die in Formeln VII, VIIIA und VIIIB in entweder der α- oder ß-Konfiguration gezeigten Hydroxylgruppen
sind vorzugsweise in α-Konfiguration an das Kohlenstoffatom gebunden.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel VII in der "natürlich vorkommenden"
Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere
in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren
Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt^ haben die durch die
-■7" 70 9807/1 2 47
allgemeine Formel VII dargestellten Verbindungen mindestens vier Chiralitätszentren, welche sich an den als 8 und 12 bezeichneten
alicyclischen Ringkohlenstoffatomen der Gruppe A und an den eine Hydroxylgruppe bzw. ein Chloratom tragenden
C-, C-- bzw. C-rg-Kohlenstoffatomen befinden. Noch weitere
Chiralitätszentren treten auf,* wenn die alicyclische Gruppe A am Kohlenstoffatom in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe (d.h.
wenn der Ring die Formel VIIIB besitzt) oder in 9- und 11-Stellung Hydroxylgruppen (d.h. wenn der Ring die Formel VIIIA
besitzt) trägt, und weitere Chiralitätszentren treten gegebenenfalls auf, wenn B eine verzweigte Alkylengruppe ist.
Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralitat zur Existenz von Isomerie. All die Verbindungen der allgemeinen
Formel VII haben jedoch eine solche Konfiguration, dass die in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome
gebundenen Seitenketten sich in trans-Stellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der
allgemeinen Formel VII und deren Gemische, in denen diese Seitenketten in trans-Konfiguration an die Ringkohlenstoffatome
in 8- und 12-Stellung gebunden sind, als unter den Rahmen der
allgemeinen Formel VII fallend zu betrachten.
Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung stellt
man die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII, worin A für eine Gruppierung der Formel VIIIA oder VIIIB, R
für eine Gruppierung der Formel -COOR-5, wobei Yr ein Wasserstoffatom
oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und R^ für ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxylgruppe steht und die übrigen Symbole die
"8- 709807/12 4 7
obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen
Formel:
VIlA
(worin Z für "^C' oder ^C=O, Fr für ein Wasserstoff atom
oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxylgruppe steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) nach einem Verfahren her, welches dadurch gekennzeichnet
ist," dass man die Gruppen OR t OR (falls R von
einem Wasserstoffatom verschieden ist) und R9 (falls R9 von
einem Wasserstoffatom verschieden ist) in einer Verbindung der
allgemeinen Formel:
IX
worin R für eine unsubstituierte oder durch mindestens eine
Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine
2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Aethoxyathylgruppe f R für ein Wasserstoffatom
oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder
eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe und R9
~ 9 " 709807/1247
für ein ¥asserstoffatom oder eine Gruppierung der Formel -OR',
«7
worin R die obenangegebene Bedeutung hat, steht und die übrigen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
- Die Gruppen OR?,' OR8 (falls R8 von einem Wasserstoff atom
verschieden ist) und R (falls R° von einem Wasserstoff atom verschieden
ist) in Verbindungen der allgemeinen Formel IX lassen sich durch milde Hydrolyse mit einer wässrigen Lösung einer
organischen Säure, z.B. Essigsäure, oder mit einer verdünnten
wässrigen anorganischen Säure, z.B. Salzsäure f vorteilhafterweise
in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels ,' z.B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, in Hydroxylgruppen
überführen. Die milde Hydrolyse lässt sich im Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis 700C (vorzugsweise bei einer
Temperatur unterhalb 450C) mit einem Säuregemisch, z.B. einem
Gemisch aus Salzsäure mit Tetrahydrofuran oder Methanol, oder einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran durchführen.
Die Produkte der Formel VIIA können durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt werden, und diese
Arbeitsweise führt gegebenenfalls zu einer Trennung der entstandenen 15cc-Hydroxy- und 15ß-Hydroxyisomeren der Formel VIIA,
wenn das Ausgangsmaterial der Formel IX ein Gemisch von Ver-
bindungen mit der Gruppe OR in 15-Stellung in der α- und ß-Konfiguration
darstellt.
Wenn erwünscht, kann man Säuren der allgemeinen Formel VIIA, worin R^ für ein Wasser st off atom steht und die übrigen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, dadurch herstellen,
" 10 " 709807/1247
dass man die entsprechenden Ester jener Formel, d.h. Verbindungen,
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht, (l) mit einer wässrigen Lösung eines Alkali-, z.B.
Natrium- oder Kalium-, -hydroxyds oder - carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise
Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol behandelt, wenn Z für CC^
steht, oder (2) mit Backhefe behandelt, wenn Z für^,C=O
steht [vgl. C1J. Sih u.a., J. Amer. Chem. Soc. 94, 3643-3644
(1972)].
PGE-Verbindungen der allgemeinen Formel VIIA, worin Z für^C=O steht, kann man in die entsprechenden PGA-Verbindungen
der allgemeinen Formel VII, worin A für eine Gruppierung der Formel IV steht, dadurch umwandeln, dass man die PGE-Verbindungen
unter Verwendung einer wässrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure von höherer als der zur Hydrolyse der Gruppen
η
OR in Verbindungen der allgemeinen Formel IK eingesetzten Konzentration, z.B. In-Salzsäure oder Essigsäure,und Erhitzen auf eine Temperatur von 30° bis 600C einer Dehydratisierung unterwirft. Gewünschtenfalls kann man bei Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z für ^,C=O steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, eine gleichzeitige Hydrolyse und Dehydratisierung unter sauren Bedingungen, wie oben beschrieben, bewirken, wobei sich direkt PGA-Verbindungen der Formel VII, worin A für eine Gruppierung der Formel IV steht, bilden.
OR in Verbindungen der allgemeinen Formel IK eingesetzten Konzentration, z.B. In-Salzsäure oder Essigsäure,und Erhitzen auf eine Temperatur von 30° bis 600C einer Dehydratisierung unterwirft. Gewünschtenfalls kann man bei Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z für ^,C=O steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, eine gleichzeitige Hydrolyse und Dehydratisierung unter sauren Bedingungen, wie oben beschrieben, bewirken, wobei sich direkt PGA-Verbindungen der Formel VII, worin A für eine Gruppierung der Formel IV steht, bilden.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIIA, worin W, X und Ύ je für eine Aethylengruppe stehen und die übrigen Symbole
die obenangegebene Bedeutung haben, lassen sich durch Reduktion
- 11 -
709807/1247
aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIIA, worin ¥ für eine
Aethylen- oder trans-Vinylengruppe , X für eine'Aethylen- oder
cis-Vinylengruppe und Y für eine trans-Vinylengruppe steht und
die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung- 'haben, her- '
stellen. Zweckmassig lässt sich die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise
Palladiumkohle, Palladiummohr oder Platindioxyd, in einem
inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, bei Laboratoriumstemperatur
und normalem oder erhöhtem Druck, z.B. einem Wasserstoffdruck
von Atmosphärendruck bis 15 kg/cm , durchführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin A für
eine Gruppierung der Formel VIIIA oder VIIIB, R für eine Gruppierung der Formel -COOR , wobei R die obenangegebene Bedeutung
hat, und R für ein Chloratom steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der
allgemeinen Formel:
1 2
VIIB -CH^Cl
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben), können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
~12~ 709807/1247
(worin Ts für die Tosylgruppe steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) durch Chlorierung hergestellt
werden. Zweckmässigerweise kann man die Chlorierung nach an sich bekannten Methoden} beispielsweise mit Lithiumchlorid
in Ν,Ν-Dimethylformaiiiid bei Zimmertemperatur, durchführen. Unter
dem in dieser Patentschrift angewandten Begrifi "an sich bekannte Methoden" versteht man Methoden, die schon bisher angewandt
oder in der chemischen Literatur' beschrieben worden sind.
Verbindungen der allgemeinen Formel X lassen sich durch Tosylierung mit Tosylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel
, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur im Bereich
von Zimmertemperatur bis O0C aus Verbindungen der allgemeinen
Formel VIIA, worin R für eine Hydroxylgruppe steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z für
^ .C=O steht, R von einem Wasserstoff atom verschieden ist und
die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel :
13 - -
7 09807/1247
AH 26-34 861
IXA
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) kann man nach für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe
in 9-Stellung einer Prostaglandin-verbindung in eine Oxogruppe
an sich bekannten Methoden, beispielsweise mittels einer Chromsaurelösung
(aus Chromtrioxyd, Mangansulfat und Schwefelsäure in Wasser erhalten), Jones-Reagenz oder einem Dimethylsulfid-N-Chlorsuccinimidkomplex
aus Verbindungen der allgemeinen
^ ^OH 8
Formel IX worin Z für ^Ci steht R von einem Wasserstoff -
^H
atom verschieden ist und die übrigen Symbole die obenangegebene
atom verschieden ist und die übrigen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben, herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX. worin Z für
steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
f .
Α,Λ»
OR7 /Y b~ch 2-r9
UK K.
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben), können aus einer Verbindung der allgemeinen Formell
IZs. =
709807/1247
XI
(worin R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen hergestellt
werden. Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen lässt sich (1) mit der wässrigen Lösung eines Alkali-, z.B.
Natrium- oder Kalium-, -hydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran
oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bewirken , wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel IXBf
worin R für ein Wasserstoffatom steht 9 erhält f oder (2) mit
wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise absolutem Methanol,
5 wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel IXB f worin R
für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, erhält.
Verbindungen der allgemeinen Formel IXB, worin W und X
je für eine Aethylengruppe und Y für eine trans-Vinylengruppe
stehen und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, kann man durch Reduktion aus Verbindungen der allgemeinen
Formel IXB, worin W und/oder X für eine Vinylengruppe und Y für eine tr ans-Vinylengruppe stehen und die übrigen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben, herstellen. Zweckmässig lässt
-15- 709807/1247
sich die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators
t beispielsweise Palladiumkohle oder Palladiummohr
f in einem inerten organischen Lösungsmittelf beispielsweise
einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, bei
Laboratoriumstemperatur und normalem oder erhöhtem Druck, z.B. bei einem Wasserstoffdruck zwischen Atmosphärendruck und
15 kg/cm , durchführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XI, worin R von
einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen Symbole
die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
AxAw,
2 p, COOR5
cl XiA
/7
OR R
OR R
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben)j lassen sich durch Umsetzung mit einem Dihydropyran,
Dihydrofuran oder Aethylvinylather in einem inerten organischen
Lösungsmittel f z.B. Methylenchlorid^ in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
z.B. p-Toluolsulfonsäure, aus Verbindungen
der allgemeinen Formel XI f worin R für ein Wasserstoffatom
steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
~l6~ 709807/1247
XIB
OR
-CH2-R-
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) t herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIB, worin Y für
eine trans-Vinylengruppe und R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung habenf
d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
eine trans-Vinylengruppe und R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung habenf
d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
,10
XIC
OR
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben)f sind durch Reduktion,zur Umwandlung der 15-Oxogruppe
in eine Hydroxylgruppe, aus einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
in eine Hydroxylgruppe, aus einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
W \. Cl COOR5
B-CH2-R3
XII
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) herstellbar. Zweckmässigerweise wird die Reduktion
- 17 -
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(l) mit einem lieber schuss Natriumborhydrid in einem Alkanol mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei -30° bis -600C, oder (2) mit Zinkborhydrid in
einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, bei -10° bis 100C durchgeführt. Das so erhaltene
Produkt ist ein Isomerengemisch, in'dem die Hydroxylgruppe
in 15-Stellung die α- bzw. ß-Konfiguration besitzt.
Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in
α-Konfiguration durch Säulenchromatographie des Gemisches über Silikagel von dem Isomer mit der Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration
trennen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIB, worin Y für eine trans-Vinylengruppe und R für eine Methyl- öder Aethylgruppe
steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
(worin R für eine Methyl- oder Aethylgruppe steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben), kann man
aus Verbindungen der allgemeinen Formel XII durch Behandlung mit einer organometallischen Verbindung der allgemeinen Formel:
R1:L-Met XIII
(worin Met für ein Lithiumatom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe .steht und R die obenangegebene Bedeutung hat) in
einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther,
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Tetrahydrofuran oder η-Hexan, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise
unter 0 C, im Fall einer Organolithiumverbindung insbesondere unterhalb -20 C, und nachfolgende Hydrolyse der
entstandenen organometallisehen Verbindung, beispielsweise durch
Behandlung mit Wasser oder einer wässrigen Ammoniumchloridlösung oder einer Säure, z.B. Salzsäure oder Oxalsäure, herstellen,
wobei man ein Gemisch der oc- und ß-Hydroxyisomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel XID erhält.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIB, worin W, X
und Y je für eine Aethylengruppe stehen und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, sind aus Verbindungen der
allgemeinen Formel XIC oder XID durch Reduktion herstellbar.
Zweckmässig lässt sich die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladiumkohle, Palladiummohr
oder Platindioxyd, in einem inerten organischen-Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, z.B.
Methanol oder Aethanol, bei Laboratoriumstemperatur und normalem oder erhöhtem Druck, z.B. bei einem Wasserstoffdruck zwisehen
Atmosphärendruck und 15 kg/cm ,durchführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel IXB, worin die verschiedenen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, lassen sich nach für die Umwandlung einer Alkoxycarbonylgruppe in eine
Hydroxymethylgruppe an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten
organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol oder Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, z.B. bei -780C, in Verbindungen der
allgemeinen Formel:
- 19 - 709807/1247
XIV
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben) überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV kann man durch Umsetzung (1) mit einem geeigneten Trimethylsilylierungsreagenz,
z.B. Trimethylsilylchloridj N-Trimethylsilyldiäthylamin oder
N>O-Bis(trimethylsilyl)acetamid>
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder Aceton, bei einer Temperatur
im Bereich von Zimmertemperatur bis O0C bzw. (2) mit Tritylchlorid in Pyridin oder Methylenchlorid in Gegenwart einer
Base, z.B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei einer Temperatur
im Bereich von
der allgemeinen Formel:
der allgemeinen Formel:
peratur im Bereich von Zimmertemperatur bis 700C in Verbindungen
(worin R für die Trimethylsilylgruppe bzw. die Tritylgruppe steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben) umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel XV lassen sich
- 20 - 709807/1247
durch Oxydation mit Collins-Reagenz oder einem Dimethylsulfid-N-Chlorsuccinimidkomplex
in Verbindungen .der allgemeinen Formel:
1 2 XVI
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV bzw. XVI sind auf die oben für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel IX in jene der allgemeinen Formel VIIA genannte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel VII^ worin A für
eine Gruppierung der Formel VIIIA bzw. VIIIBf R für eine
■7.
Hydroxymethylgruppe und R für ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxylgruppe steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben t d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
, ^-CH9-R6
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) t überführbar.
Die oben für die Herstellung der Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII beschriebene Methode kann durch
die in Tafel A^ worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene
Bedeutung habenf schematisch dargestellte Reaktionsfolge
wiedergegeben werden.
- 21 - 709807/1247
TAFEL A
wv
1 COOR5
WX 5
COOR3
XIA
IXB
- 22 -
709807/1 2A 7
or' y7\ ·, "B-eH2"R
or' rx
IXA
\XAW
wenn RD VIIA.
'eine Hydroxyl-.
gruppe _istA
gruppe _istA
OH
COOR"
J-CH2-Cl
VIIB
IXB
OH
-CH2-R-
0R
XV
OH
H2OH
-CH2-R^
OH R
2 .Cl. CH20R
OR'
VIIC .
COPY
709807/1247
Verbindungen der allgemeinen Formel XII t worin R für
ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben [unten in Formel XIIA gezeigt]f
lassen sich durch Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid in einem inerten-organischen Lösungsmittel t z.B. Tetrahydrofuran oder
Tetrachlorkohlenstofff bei niedriger Temperatur t vorzugsweise
bei -20° bis -8O0C5 aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
COOR
XVII
'B-CH2-R9
iTMS
(worin TMS für die Trimethylsilylgruppe steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVIIf worin die verschiedenen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben y sind aus
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
CX)OR.
B-CH2-R9
XVIII
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
- 24 -
709807/1247
NLi
(worin R und R je für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
Tetrahydrofuran9 Diäthyläther oder 1,2-Dimethoxyäthan, bei tiefer
Temperatur, vorzugsweise bei' 0° bis -800C, und Behandlung
der gebildeten Verbindung mit einem geeigneten Trimethylsilylierungsreagenz,
z.B. Trimethylchlorsilan/Triäthylaminkomplex, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
Tetrahydrofuran oder Ν,Ν-Dimethylformamid, bei tiefer Temperatur,
vorzugsweise bei 0° bis -800C, herstellbar [vgl. H.O.
House u.a., J. Org. Chem., 34, 2324 (1969)]. -
Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, sind
durch Wittig-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
XX
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der allgemeinen
Formel:
-R9 XXI
ο ο
- 25 -
709807/1247
2634865
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben f herstellbar. Vorzugsweise wird die Umsetzung so
durchgeführt, dass man Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittelf z.B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan,
suspendiert und das Dialkylphosphonat.der Formel XXI dazugibt. Um stereoselektiv die trans-Enonverbindung der
allgemeinen Formel XVIII zu bilden, kann man das entstandene Natriumderivat des Dialkylphosphonats bei 20° bis 450C mit Verbindungen
der allgemeinen Formel XX umsetzen.
Die obenbeschriebene Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIIA lässt sich durch die in
Tafel B, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben, schematisch dargestellte Reaktk>nsfo]ge wiedergeben.
TAFEL B
.10
-CH2-R'
XEIA
- 26 -
709807/1247
Die bei der obenbeschriebenen Arbeitsweise als Aus- ■ gangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XX
lassen sich ihrerseits nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der unten gezeigten allgemeinen Formel XXII nach der
schematisch in Tafel C dargestellten Reaktionsfolge herstellen, wo Q für die Gruppe -SeCgH5 oder -SR1 , worin R16 eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben.
"27" 709807/1247
TAFEL C■
COOR"
XXVII
WV
TCOOR3
XX
- 28 -
709807/ 12A
Verbindungen der allgemeinen Formel XXII kann man durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIX (l), falls
Rr für eine Alkylgruppe steht, in Tetrahydrofuran bei niedriger
Temperatur, z.B. bei -780C, oder (2),falls R5 für ein Wasserstoff
atom steht, in Tetrahydrofuran bei O0C in Gegenwart von
Hexamethylphosphotriamid in Verbindungen der.allgemeinen Formel:
> .Li
oOR5 (bzw. COOLi, falls R5
für ein Wasserstoffatom steht)
XXVIII
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII können aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII durch Umsetzung mit
Benzolselenenylbromid (d.h. CgH1-SeBr) oder Diphenyldiselenid
(d.h. C6H5SeSeCgH5) oder mit einem Dialkyldisulfid oder Diphenyldisulfid
der Formel R16SSR16, worin R16 die obenangegebene
Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphotriamid, Diäthyläther,
η-Hexan oder n-Pentan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, bei tiefer Temperatur, z.B. bei -78°C, falls R^ für eine
Alkylgruppe steht, oder bei 00C, falls R5 für ein Wasserstoffatom
steht, und nachfolgende Hydrolyse der gebildeten Organolithiumverbindung,
beispielsweise durch Behandlung mit wässriger Ammoniumchloridlösung, wobei man Verbindungen der allgemeinen
Formel XXIII erhält, hergestellt werden.' Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, worin Q
- 29 -
709807/1247
2834866
für die Gruppe -SeCgH1- steht , kann man durch Umsetzung mit
(1) Wasserstoffperoxyd in einem Gemisch.aus Aethylacetat und Tetrahydrofuran oder Methanol, vorzugsweise in Gegenwart von
Natriumbicarbonat bei einer Temperatur unterhalb 300C, oder
auch (2) mit Natriumperjodat in einem Gemisch aus Wasser und
einem niederen Alkanols z.B. Methanol oder Aethanol, vorzugsweise
in Gegenwart von Natriumbicarbonat bei einer Temperatur unterhalb 300C in Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV
umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, worin Q für
die Gruppe -SR (wobei R die obenangegebene Bedeutung hat)
steht, lassen sich auf die zuvor für die Umwandlung von Verbin dungen der allgemeinen Formel XXIII, worin Q für die Gruppe
-SeCgH,- steht, in jene der allgemeinen Formel XXIV genannte
Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel:
XXIX
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX sind durch Behandlung (l), falls R für eine Alkylgruppe steht, bei einer
Temperatur von 100° bis 1200C in Toluol, vorzugsweise in Gegenwart
einer geringen Menge Calciumcarbonat, oder (2), falls R für eine Phenylgruppe steht, bei einer Temperatur von etwa 500C
- 30 - 709807/1247
in Tetrachlorkohlenstoff j vorzugsweise in Gegenwart einer geringen
Menge Calciumcarbonate in Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV überführbar;
Verbindungen der allgemeinen -Formel XXII oder XXIV lassen sich durch Umsetzung mit Trimethylchlorsilan in einem
inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in
Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin oder eines tertiären Amins,
bei niedriger Temperatur, z.B. bei -30° bis O0C, in Verbindungen
der allgemeinen Formel XXV umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXV kann man durch Umsetzung mit einem Aeylchlorid oder Säureanhydrid in einem
inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin oder eines tertiären Amins,
bei niedriger Temperatur, z.B. bei 0° bis 300C, in Verbindungen
der allgemeinen Formel XXVI umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI können nach für die Entfernung der Trimethylsilylgruppe an sich bekannten
Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure, in Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII überführt werden; vorzugsweise
benutzt man dabei keine starke Säure, um die Gefahr einer Abspaltung der Gruppe R auszuschalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII sind unter milden und neutralen Bedingungen in Verbindungen der allgemeinen
Formel XX überführbar, beispielsweise mittels Chromtrioxyd/ Pyridinkomplex oder Jones-Reagenz in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, bei massig niedriger Temperatur, vorzugsweise bei O0C.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXII sind nach der
-31- 709807/ 1 2A 7
in den japanischen Patentveröffentlichungen Nrn. 49-102 646 und 49-134 656 beschriebenen Methode t welche durch die unten
in Tafel D, worin Ac für die Acetylgruppe (d.h. -COCH,) und R-*
für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben^ schematisch dargestellte Reaktionsfolge
wiedergegeben werden kann, aus Verbindungen der untenangegebenen Formel XXX herstellbar.
~32 709807/1247
TAFEL D
COOR"
XXIIB
XXIIC
- 33 -
709807/1247
Verbindungen der Formel XXXI können durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen aus Verbindungen der Formel
XXX hergestellt werden. Verbindungen der Formel XXXII sind durch Acetylierung von Verbindungen der Formel XXXI unter milden
Bedingungen erhältlich und durch Umsetzung mit einem Dihydropyran,
Dihydrofuran oder Aethylvinyläther in einem
inerten organischen Lösungsmittel f z.B. Methylenchlorid, in
Gegenwart eines Kondensationsmittels~y z.B. p-Toluolsulfonsäure,
in Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII überführbar. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV können
durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel
f z.B. Toluol t η-Hexan oder n-Pentan, bei -60°C
hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXIIA lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV durch Umsetzung
mit (4-Carboxybutyliden)triphenylphosphoran der Formel
(CgH^UP=CH(CH2UCOOH herstellen." Die Reaktion zwischen den
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV und (4-Carboxybutyliden)triphenylphosphoran
[durch Umsetzung von Natriummethylsulf inylmethylid mit (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
erhalten] wird unter den normalen, für die Wittig-Reaktion angewendeten Bedingungen, beispielsweise in einem
inerten organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur ausgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Dimethylsulfoxyd,
weil die Phosphoranverbindung in anderen Lösungsmitteln, z.B. Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und weil in
der Wittig-Reaktion eine cis-Doppelbindung stereospezifisch
34 " 709 807/1247
gebildet werden muss. Im allgemeinen bewirkt man die Umsetzung bei einer Temperatur von 10° bis 400Cj vorzugsweise
bei 20° bis 3O0C. Das saure Produkt der allgemeinen Formel
XXIIA kann man nach herkömmlichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch, extrahieren und durch Säulenchromatographie über Silikagel
weiter reinigen.
Wenn erwünscht, kann man Verbindungen der allgemeinen
Formel XXIIA mit einem Diazoalkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Diazomethan, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, zu Verbindungen der allgemeinen
Formel XXIIB umsetzen. -
Verbindungen der allgemeinen Formeln XXIIA und XXIIB können gewünsentenfalls zu Verbindungen der allgemeinen Formel
XXIIC reduziert werden. Zweckmässig lässt sich die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators,
z.B. Palladiumkohle, Palladiummohr oder Platindioxyd, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise
eines niederen Alkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, bei Laboratoriumstemperatur und normalem oder erhöhtem Druck,
z.B. bei einem Wasser stoff druck von Atmosphärendruck bis
15 kg/cm , durchführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel XXX, worin die
Gruppe OAc die α-Konfiguration besitzt, d.h. die Verbindung der Formel:
XXXA
~35~ 709807/1247
worin Ac die obenangegebene Bedeutung hat, kann man wie von
E.J. Corey u.a. in J. Amer. Chem. Soc, 91, 5675, (1969) und ibid., 92, 397 (1970) beschrieben, herstellen.
Eine Methode zur Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel XXX, worin die Gruppe OAc die ß-Konfiguration besitzt,
wie unten in Formel XXXB gezeigt, unter Anwendung bekannter Arbeitsweisen lässt sich durch die unten in Tafel E [vgl. E.J.
Corey und Shiro Terashima, Tetrahedron Letters Nr. 2f 111-113
(1972)], worin Ts für die Tosylgruppe steht und Ac die obenangegebene Bedeutung hat, schematisch dargestellte Reaktionsfolge wiedergeben.
TAFEL E
XXXV
V-
OAc
XXXVI
OAC
XXXVII
XXXB
- 36 -
709807/1247
Die verschiedenen oben in Tafel E dargestellten Reaktionen lassen sich nach an sich bekannten Methoden durchführen.
Verbindungen der F.ormel XXXVII sind durch Umsetzung von Verbindungen
der Formel XXXVI mit Tetraäthylammoniumacetat herstellbar.
Eine Methode zur Herstellung von Verbindungen der allge-
meinen Formel XXXIII f worin die Gruppe OR die β-Konfiguration
[weiter unten in Formel XXXIIIA gezeigt] besitzt f lässt sich
durch die unten in Tafel F^ worin Mes für die Methylsulfonylgruppe
(d.h. -SOpCH,) steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben^ schematisch dargestellte Reaktionsfolge wiedergeben.
" 37 " 709807/ 1 247
TAFEL F
&H
XXXIIA
OAG
C6H5
OMes
XXXVIII
XXXIX
XXXIA
OH
OAc
XXXIIA
•Ac
OR
XXXIIIA
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII können durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart von
70 9 8 07/1247
Triäthylamin bei einer Temperatur unterhalb -200C aus Verbindungen
der Formel XXXIIA hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XXXIX lassen sich aus Verbindungen der Formel XXXVIII durch Umsetzung mit Natriumbenzoat
in NjN-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd bzw. deren Gemisch
bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis 9O0C herstellen.
Verbindungen der Formel XXXIA kann man aus Verbindungen der Formel XXXIX durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen
f beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Methanol bei
einer Temperatur unterhalb 600C, herstellen.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XXXIA in die der allgemeinen Formel XXXIIIA kann auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der Formel XXXI in jene der allgemeinen Formel XXXIII genannte Weise stattfinden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel XX durch Umsetzung mit dem
Natriumderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel:
2
OO
OO
/tjl5 \ _prTT C\r ρ ρ« p» VT
worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, herstellbar. Die Reaktion lässt sich auf die zuvor
für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XX in jene der allgemeinen Formel XVIII genannte Weise ausführen.
Die Dialkylphosphonate der allgemeinen Formel XXI kann man dadurch herstellen, dass man eine n-Butyllithiumlösung in
709807/1247
- 39 -
einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diathyläther,
η-Hexan oder n-Pentan, bei einer Temperatur unterhalb -500C
mit einer Lösung eines Dialkyl-methylphosphonats der allgemeinen Formel:
2II 3
ο
ο
15
(worin R die obenangegebene Bedeutung hat), z.B. Dirnethylmethylphosphonat oder Diäthyl-methylphosphonat, umsetzt und anschliessend das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb -500C tropfenweise mit einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R die obenangegebene Bedeutung hat), z.B. Dirnethylmethylphosphonat oder Diäthyl-methylphosphonat, umsetzt und anschliessend das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb -500C tropfenweise mit einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R17OOCCH2-B-CH2R9 ' XLII
(worin R' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) in Tetrahydrofuran versetzt und dann bei massig
niedriger Temperatur, z.B. bei 00C, rührt, wobei man das erwünschte
Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel XXI erhält. Die Dialkylphosphonate der allgemeinen Formel XL sind
dadurch herstellbar, dass man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R2
(R15O)2PCH2-CCH-B-CH2R9 XLIII
0 0
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) in Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur mit einer Suspension
von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran umsetzt, das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb O0C mit einer
n-Butyllithiumlösung in einem inerten organischen Lösungs-
_ Lfx _ 7 0 9 8 0 7/1247
mittel, z.B. η-Hexan, versetzt, dem gebildeten Reaktionsgemisch
bei -78°C eine Lösung von Benzolsulfonylchlorid in Tetrahydrofuran zusetzt und dann bei einer Temperatur im Bereich von
Zimmertemperatur bis O0C rührt, wobei man das erwünschte
Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel XL erhält.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLIII lassen sich aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R2
R17OOCCH-B-CH2R9 ' XLIV
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der
allgemeinen Formel XLII in jene der allgemeinen Formel XXI genannte Weise herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLII oder XLIV sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung stellt man die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII,
worin A für eine Gruppierung der Formel VIII3 steht und die
übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben [weiter unten in Formel VIID gezeigt], nach einem Verfahren her, welches
dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Trimethylsilyloxygruppen in einer Verbindung der allgemeinen Formel:
N Ö
XLV
OTMS^R
- 41 - 709807/124 7
(worin R' für die Gruppe -COOR , wobei R4 die obenangegebene
Bedeutung hat, oder eine Trimethylsilyloxymethylgruppe
(d.h. -CH2OTMS) und R^' für ein Wasserstoff- oder Chloratom
oder eine Trimethylsilyloxygruppe steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) unter besonders milden
sauren Bedingungen, beispielsweise durch Behandlung der Lösung einer solchen Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel
, z.B. Aethylacetat oder Diäthyläther, mit wässriger
Oxalsäurelösung, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, zu Hydroxylgruppen
hydrolysiert.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLV lassen sich durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel:
2 XR'
IT Cl
XLVI
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) mit Collins-Reagenz in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, z.B. Methylenchlorid, vorzugsweise bei einer
Temperatur von etwa 1O0C , oder mit dem Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplex
bei 0° bis -3O0C [vgl. E. J. Corey und CU. Kim, J. Amer. Chem. Soc, 94,. 7586 (1972) J herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLVI können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
- 42 -
70 9807/1247
VIIE
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben) durch Umsetzung mit einem geeigneten Trimethylsilylierungsmittel,
z.B. N-Trimethylsilyldiäthylamin oder N^O-BisCtri-
methylsilyl)acetamid t in einem inerten organischen Lösungsmittel
t z.B. Aceton oder Methylenchloridf vorzugsweise bei
Zimmertemperatur, hergestellt werden.
Die obenbeschriebene Reaktionsfolge ist in der folgenden Tafel Gj worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben, schematisch veranschaulicht.
TAFEL G
VIID
709807/1247
Gemäss noch einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung,
werden die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VIIA
worin Z für "^. C Γ^ Y für eine tr ans-Vinyl engruppe und R
für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
VHF
B-CH2-R6
)H OH R1.
)H OH R1.
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben), nach einem Verfahren hergestellt, welches dadurch ge-
kennzeichnet ist, dass man die Gruppen OR' in einer Verbindung
der allgemeinen Formel:
ν 5
cooir XLVii
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der
allgemeinen Formel IX in jene der allgemeinen Formel VIIA genannte Weise zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
allgemeinen Formel IX in jene der allgemeinen Formel VIIA genannte Weise zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLVII, worin die
verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, kann man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, kann man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
_ 44 _ 709807/1247
YTVTTT AL· ν ill
or' ο ·.
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der
allgemeinen Formel XII in jene der allgemeinen Formel XI genannte Weise herstellen. Das so erhaltene Produkt stellt
ein Gemisch von Isomeren t in denen die Hydroxylgruppe in 15-Stellung
die α- bzw. ß-Konfiguration besitzt f dar. Gewünscht
enf alls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration durch Säulenchromatographie des Gemisches über
Silikagel von dem Isomer mit der Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration trennen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLVIIIy worin die
verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben t
lassen sich aus_ einer Verbindung der allgemeinen Formel:'
XLIX
-CH2-R9
OTMS
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der
allgemeinen Formel XVII in jene der allgemeinen Formel XIIA'
-45- 709807/1247
genannte Yeise herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLIX, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben,
können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
COOR
B-CH2-R9
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der
allgemeinen" Formel XVIII in jene der allgemeinen Formel XVII genannte Weise hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel L, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, kann man
aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
LI
B-CH2-R9
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) durch Umsetzung mit einem Dihydropyrane Dihydrofuran oder
Aethylvinyläther in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
z.B. p-Toluolsulfonsäure, herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel LI, worin die verschiedenen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, sind aus
-46-
709807/1247
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
OH
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der
allgemeinen Formel XX in jene der allgemeinen Formel XVIII genannte Weise herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel LII^ worin die verschiedenen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben f lassen
sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXII oder XXIV durch Umsetzung mit einem Chromtrioxyd/Pyridinkomplex in einem
inerten organischen Lösungsmittel t z.B. Methylenchloridf bei
niedriger Temperatur f vorzugsweise bei 0 C^ herstellen.
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen
Formel L, worin die Gruppierung -B-CHp-R die n-Butylgruppe darstellt
und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung habenf auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der
allgemeinen Formel LI in jene der allgemeinen Formel L genannte Weise aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
LIII
- 47 - 709807/1247
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel LIII1 worin die verschiedenen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, können durch Oxydation mit aktivem Mangandioxyd in einem inerten .organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid,,vorzugsweise bei
Zimmertemperatur, aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
OH. OH
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel LIV, worin W für
eine trans-Vinylengruppe steht und die übrigen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben, sind im belgischen Patent Nr. 823 beschrieben.
Die obenbeschriebene Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VHF lässt sich durch die
unten in Tafel H, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben, schematisch dargestellte Reaktionsfolge wiedergeben.
- 43 - 709807/1 247
TAFEL H
\χΛ
OH
COOR5
COOR5 .·
WV
COOR3
WV 5
COOR3
B-CH2-R=
COOR
W\ 5 COOR3
-CH2-R=
LI
-49- 709807/1247
-CH2-R
OR OH R
IH OH R
XLVII
VHF
Gemäss noch einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
worin A, B, W5 X, Y, R , R und R^ die obenangegebene Bedeutung
Λ! Al
haben und R für eine Gruppierung -COOR steht, wobei R eine
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
darstellt, durch Veresterung der entsprechenden Säuren der Formel VII, worin R für eine Carboxylgruppe (d.h.
-COOH) steht, nach an sich bekannten Methoden her, beispielsweise durch Umsetzung, mit (i) dem entsprechenden Diazoalkan in
einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, bei einer Temperatur von -100C bis 250C und vorzugsweise OC, (ii)
dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) dem entsprechenden Al-
- 50 -
70980 7/1247
kohol nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines
tertiären Amins und eines Pivaloylhalogenids oder Alkyl sulfonyl-
oder Arylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patente Nrn. 1 362 956 und 1 364 125 der Anmelderin)."
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen
Formel VII, worin R für eine Carboxylgruppe' steht, nach an sich bekannten Methoden in nicht-toxische Salze überführen.
Unter dem Begriff "nicht-toxische Salze", wie in dieser
Patentschrift verwendet, versteht man Salze, deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ.unschädlich
für den tierischen Organismus sind, so dass die heilsamen pharmakologisehen
Eigenschaften der unter die allgemeine Formel VII fallenden Säuren nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen
beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z.B.
Natrium- und Kalium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nicht-toxische) Aminsalze. Für die Bildung
solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz
eines oder mehrerer Yfass er stoff atome "des Ammoniaks durch Gruppen,
die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserstoff atom ersetzt ist,'
verschieden sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine.
Die nicht-toxischen Salze lassen sich aus Säuren der allgemeinen Formel VII, worin R für eine Carboxylgruppe steht,
beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer
- 51 - 7 0.9 807/124 7
Säure der allgemeinen Formel VII mit der entsprechenden Base',
z.B. einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel
herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung
der Lösung oder", wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung
des Lösungsmittels, isoliert werden.
Zur Herstellung von Cyclodextrin-clathraten der Prostaglandin-analogen
der allgemeinen Formel VII kann man das Cyclodextrin in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organi- '
sehen Lösungsmittel auflösen und die Lösung mit dem Prostaglandin-
analog in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen. Anschliessend erhitzt man das Gemisch
und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches bei vermindertem Druck oder durch Abkühlen
und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte
kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise darf die Temperatur während der Herstellung
der Cyclodextrin-clathrate 700C nicht übersteigen.
Bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate kann man α-, ß- oder γ-Cyclodextrine oder deren Gemische verwenden. Die
Umwandlung in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-analogen zu erhöhen.
Als weitere Merkmale schliesst die vorliegende Erfindung ebenfalls die bisher unbekannten Verbindungen der allgemeinen
Formeln IX, X, XIV, XV, XVI, XVII, XLV und XLVII sowie die oben
- 52 -
709807/1247
beschriebenen Methoden für deren Herstellung ein.
Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R für eine Carboxylgruppe steht, deren nicht-toxische Salze besitzen in selektiver
Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine, blutdrucksenkende
Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregatiori,'" eine
Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und Magengeschwürbildung, eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion,:
eine abtreibende und luteolytische Wirkung sowie eine Antiimplantationswirkung, und sind zur Behandlung von hohem Blutdruck'
zur Behandlung von Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Vorbeugung und Behandlung von Gehirnthrombose und Herzmuskelinfarkt,
zur Behandlung de.r Magengeschwürbildung, zur Schwangerschaftsunterbrechung
und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Behandlung verminderter
Fruchtbarkeit, zur Kontrolle des Brunststadiums, der Schwangerschaftsverhütung und der Regulierung des Geschlechtszyklus in
weiblichen Säugetieren bzw. Frauen wertvoll. Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei intravenöser
Verabreichung am Allobarbital-anästhesierten Hund mit 16£-Chlor-PGE2-methylester in einer Dosis von 0,2 bzw. 0,5 μg/kg
Körpergewicht des Tieres einen 8 bzw. 16 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 20 Torr bzw. 30 Torr, mit 16?-ChIOr-PGE1-methylester
in einer Dosis von 0,2 bzw. 0,5 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 28 bzw. 59 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 20 Torr bzw. 36 Torr, mit l6l-Chlor-13,lzt-dihydro-PGE-L-methylester
in einer Dosis von 0,2, 0,5 bzw. 1,0 μg/kg Körper-
709807/1247 — 53 ~*
gewicht des Tieres einen 20, 22, bzw. 23 Minuten andauernden
Blutdruckabfall um 26 Torr} 30 Torr bzw. 44 Torr, mit I6f-Chlor-15-epi-PGEp-methylester
in einer Dosis von 5 bzw. 10 μg/kg
Körpergewicht des Tieres einen 14 bzw. 44 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 24 Torr bzw. 60 Torr, mit l6C-Chlor-ll-epi-PGE-,-methylester
in einer Dosis von 10 bzw. 20 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 16 bzw. 30 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 24 Torr bzw. 50 Torr, mit l6t-Chlor-PGEp-alkohol
in einer Dosis von 2 bzw. 5 μg/kg Körpergewicht des Tieres
einen 50 bzw. 52 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 20 Torr bzw. 26 Torr, mit 15i-Methyl~l6l-chlor-PGE1-methylester in einer
Dosis von 2, 5 bzw. 10 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen
16' 34 bzw. 37 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 12 Torr,
26 Torr bzw. 38 Torr, mit leC-Chlor-ie-methyl-PGE^-methylester
in einer Dosis von 1 bzw. 2 μg/kg Körpergewicht des Tieres
einen 24 bzw. 43 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 16 Torr
bzw. 24 Torr sowie mit 16€-Chlor-trans-A -PGE-,-methylester in
einer Dosis von 0,2 bzw. 0,5 μg/kg Körpergewicht des Tieres
einen 16 bzw. 26 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 18 Torr bzw. 38 Torr; (ü) bei peroraler Verabreichung an
der wachen Ratte mit spontan erhöhtem Blutdruck mit 161-Chlor-PGEp-methylester
in einer Dosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht des Tieres 0,5, 1,0 bzw. 3,0 Stunden nach der Verabreichung
einen Blutdruckabfall um 54 Torr, 37 Torr bzw. 29 Torr, mit
l64-Chlor-PGE-,-methylester in einer Dosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht
des Tieres 0,5, 1,0 bzw. 3,0 Stunden nach der Verabreichung einen Blutdruckabfall um 38 Torr, 16 Torr bzw.
12 Torr, mit l6t-Chlor-13,l4-dihydro-PGE1-methylester in
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einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht des Tieres 0,5, 1,0
bzw. 3,0 Stunden nach der Verabreichung einen Blutdruckabfall um 39 Torr, 32 Torr bzw. 26 Torr, mit l6C-Chlor-l6-methyl-PGE^-methylester
in einer Dosis von 0fl mg/kg Körpergewicht des Tieres 0 5, 1,0 bzw. 3,0 Stunden nach der Verabreichung
einen Blutdruckabfall um 33 Torr, 20 Torr bzw. 28 Torr sowie mit löC-Chlor-trans-A -PGE-j-methylester in einer Dosis von
0,1 mg/kg Körpergewicht des Tieres 0,5, 1,0 bzw. 3,0 Stunden nach der Verabreichung einen Blutdruckabfall um 37 Torr,
27 Torr bzw. 18 Torr; (iii) in plättchenreichem Rattenplasma eine 50-%ige Hemmung der adenosindiphosphatinduzierten
Blutplattchenaggregation im Vergleich zu Kontrollen mit löC-Chlor-PGE-j-methylester bei einer Konzentration von 5,6.10"
μg/ml, mit l6£-Chlor-13,l4-dihydro-PGE,-methylester bei einer
Konzentration von 7,4.10 μg/ml sowie mit l6£-Chlor-trans-A PGE-j-methylester
bei einer Konzentration von 2,2.10" |j.g/ml;
(iv) bei stress-induzierter Geschwürbildung in der Ratte [nach der Methode von Takagi und Okabe - Jap. J. Pharmac, 18,
9-18 (1968) - durch 6-stündige Durchnässung der Ratte bei 190C im Wasserbad hervorgerufen] bei peroraler Verabreichung
mit l6C-Chlor-PGEp-methylester in einer Dosis von 10 bzw. 20
M-g/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der stressinduzierten
Geschwürbildung um 64,8% bzw. 80,7%, mit I6f-Chlor-PGE^methylester
in einer Dosis von 50 μg/kg Körpergewicht des
Tieres eine Hemmung der stress-induzierten Geschwlirbildung um
84,9%, mit l6|-Chlor-13,l4~dihydro-PGE-L-methylester in einer
Dosis von 100 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der
stress-induzierten Geschwürbildung um 36,9%, mit 161-Chlor-
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p-alkohol in einer Dosis von 50 μ g/kg Körpergewicht des
Tieres eine Hemmung der stress-induzierten Geschwürbildung um
70,1%, mit 15|-Methyl-l6|-chlor-PGE1-methylester in einer Dosis
von 100 bzw. 200 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung
der stress-induzierten Geschwurbildung um 44,0% bzw. 62,1%,·
mit lG^-Chlor-ie-methyl-PGE-j-methylester in einer Dosis von
200 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der stress-
induzierten Geschwürbildung um 81,3%, mit 16?-Chlor~trans-A PGE-j-methylester
in einer Dosis von 200 μg/kg Körpergewicht
des Tieres eine Hemmung der stress-induzierten Geschwürbildung um 62,3%, mit 1β| -Chlor-20-hydroxy-PGE-, -methylester in einer
Dosis von 100 bzw. 200 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine
Hemmung der stress-induzierten Geschwürbildung um 52,5% bzw. 53,3% sowie mit Ι6ξ,20-Dichlor-PGE^,-methylester in einer Dosis
von 100 bzw. 200 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung
der stress-induzierten Geschwürbildung um 55,4% bzw. 87,9%; (v) bei Mageneinspülung von löC-Chlor-PGEp-methylester,
^-Methyl-ieS-chlor-PGE-j^methylester bzw. l6S-Chlor-l6-methyl-PGE-^-methylester
in einer Menge von 0,11,^1 bzw. <1 μg/Tier/
Minute in 50% Pentagastrin-behandelter Ratten einen Anstieg des Magensäure-pH von 2,0-2,5 auf mindestens 4,0; (vi) an der
trächtigen weiblichen Ratte bei intravenöser Verabreichung am 20." Tag der Trächtigkeit mit Ιβζ-Chlor-PGF^-methylester, 16€-Chlor-PGE2-methylester,
leC-Chlor-PGE^methylester, l6C-Chlor-13,14-dihydro-PGE-j^-methylester,
l6£-Chlor-15-epi-PGE2-methylester,
Ιβξ-Chlor-ll-epi-PGE^methylester, 16^-Chlor-PGE2-alkohol,
l^-Methyl-löl-chlor-PGE^methylester, I6g-Chlor-16-methyl-PGE1-inethylester,
Ιβζ-Chlor-trans-A^PGE^methylester,
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l6?-Chlor-20-hydroxy-PGE1-methylester bzw, I6€,20-Dichlor-PGE1-IHethylester
in einer Dosis von 5-10, 2, 1, 5-10 , 10-20,
10-20, 1-2, 1, 0,2-0,5, 5, 1-2 bzw." 1-2 p,g/kg Körpergewicht
des Tieres eine Stimulierung der Uteruskontraktion und (vii) bei subkutaner Verabreichung am 3., 4. und 5. Tag der Trächtigkeit
mit l6£-Chlor-PGFpa-methylester in einer täglichen
Dosis von 0,20 mg/kg Körpergewicht des Tieres an der trächtigen weiblichen Ratte eine Hemmung der Implantation.
Die Prostaglandin-analogen der vorliegenden Erfindung
und deren Cyclodextrin-clathrate und nicht-toxische Salze können Durchfall verursachen, wobei die bei peroraler Verabreichung
zur Hervorrufung von Durchfall in 50% so behandelter Mäuse erforderliche
Dosis von'löt-Chlor-PGF^-methylester, 164-Chlor-PGE2-methylester,
Ιβξ-Chlor-PGE^methylester, 16£-Chlor-I3,l4-dihydro-PGE-j^-methylester,
l6€-Chlor-15-epi-PGE2-methylester,
leC-Chlor-ll-epi-PGE-j^-methylester, l6£-Chlor-PGE2-alkohol,
^-Methyl^ieC-chlor-PGE^-methylester, l6C-Chlor-l6-methyl-PGE1-methylester,
leS-Chlor-trans-A^PGE-j^-methylester, 16£-Chlor-20-hydroxy-PGE1-methylester
bzw. löC^O-Dichlor-PGE^methylester
<0,5, 0,09, 0,20, 0,9, 7,2, 5-10, 0,046, 0,2-0,4, 0,22, 0,09, 2,0 bzw. 0,65 mg/kg Körpergewicht des Tieres beträgt.
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Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-analogen.
Dabei stehen "IR", "NMR" bzw. "DSC" für "Infrarotabsorptionsspektrum", "Kernmagnetisches Resonanzspektrum"
bzw. "Dünnschichtchromatographie". Bei Angabe von Lösungsmittelverhältnissen in chromatographischen Trennungen
und ansonsten sind dies Volumenverhältnisse.
BEZUGSBEISPIEL 1 15-0xo-PGF2a-methylester
Man gibt 100 g aktives.Mangandioxyd zur Lösung von
15^47 g PGF2a-Methylester in 700 ml Methylenchlorid, rührt das
Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und filtriert dann ab. Man wäscht den Niederschlag gründlich mit Aethylacetat, vereinigt
das Filtrat und die "Waschflüssigkeit, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat ,(2:1) als Eluiermittel, wobei man 8,8 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:2): Rf = 0,44;
IR (flüssiger Film): v; 1740, 1695, 1670, 1624, 1436, 1240
und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 6,89-6,53 (IH, d-d), 6,34-6,08 (IH, d),
5,53-5,32 (2H, m), 4,36-3,93 (2H, m) und 3,66 (3H, s).
Methyl-9«flla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxoprosta-cis-5 f trans-15-dienoat
Man gibt eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure
sowie 10 ml 2,3-Dihydropyran zur Lösung von 2,527 g gemäss
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Bezugsbeispiel 1 hergestelltem 15-Oxo-PGF^-methylester in 50 ml
Methylenchlorid, rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei
Zimmertemperatur und verdünnt es dann mit 100 ml Aethylacetat.
Man wäscht das Gemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt.den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Benzol/Aethylacetat (10:1) als Eluiermittel, wobei man 3,136 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,61;
IR (flüssiger Film): v; 1740, 1695, 1670, 1624, 1436, 1350, 1138, 1080, 1030, 990 und 873 cm""1;
NMR (CDCT3-Lösung): δ; 6,9-6,48 (IH, m), 6,18 (IH, d~d), 5,58-5,25
(2H, m), 4,78-4,45 (2H, m), 4,29-3,3 (6H, m), 3,66 (3H, s),
2,54 (2H, t) und 2,31 (2H, t).
'Methyl-9(X f llcc-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-15-trimethylsilyloxyprosta-cis-5ftrans-13 1 eis(oder trans)-15-trienoat
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 4,272 g gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestelltem Methyl-9a,lloc-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxoprosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 17 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -780C im Verlauf von 3 Stunden
tropfenweise mit 70 ml 0,5Im-Lithiumdiisopropylamidlösung
in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diäthyläther (4:3) und rührt 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Das so
erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten mit der Lösung von 8,16 g
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Trimethylchlorsilan und. 2.02 g Triäthylamin in 30 ml trockenem
Diäthyläther, rührt 20 Minuten bei Zimmertemperatur, engt dann
bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Cyclohexan/Aethylacetat (10:1) als Eluiermittel, wobei man 1,227 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 5:1): Rf = 0,47;
IR (flüssiger Film): v; 1741, 1660-1610, 1255, 1140f 1025
und 845 cm~ ;
NMR (CDC13-Lösung): δ; -5,78-5,13 (4H, m), 4,9-4,35 (3H, m),
4,35-3,26 (6H, m), 3,65 (3H, s), 2,3 (3H, t) und 0,21-0,05 (9H, m).
Methyl-9« flla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-l6|-
chlorprosta-cis-5ftrans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 248 mg gemäss Bezugsbeispiel
3 hergestelltem Methyl-9a,llcc-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-trimethylsilyloxyprosta-cis-5,trans-13,eis(oder
trans)-15-trienoat in 3 ml Tetrahydrofuran bei -780C portionenweise mit
63 mg N-Chlorsuccinimid und rührt 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 50 ml
Aethylacetat, wäscht mit In-Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den
Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (15:1) als Eluiermittel, wobei
man 128 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
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Kennwerten erhält:
DSC (Laufniittel Benzol/Aethylacetat = 5:1): Rf = 0,41;
IR (flüssiger Film): ν ; 1740, 1695, 1680, 1622, 1438, 1356,
1140, 1085, 1038, 995 und 880 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 7,3-6,7 (IH, m), 6,5 (IH, d-d), 5,55-5,15
(2H, m), 4,8-4,9 (2H, m), 4,4-3,2 (7H,m), 3,62 (3H, s)
und 2,3 (2H, t).
Methyl-9« flla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15C-hydroxyl6C-chlorprosta-cis-5
1
trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 546 mg gemäss Bezugsbeispiel
4 hergestelltem Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-lS-oxo-löC-chlorprosta-cis-S,trans-13-dienoat
in 15 ml Methanol bei -300C mit 54,7 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei
der gleichen Temperatur. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aethylacetat, wäscht mit verdünnter wässriger
Salzsäurelösung, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem
Druck ein, wobei man 604 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat.= 2:1): Rf = 0,53 und Rf = 0,61.
5.trans-13-dienoat [bzw. l64-Chlor-PGFp -methylester]
Man löst 604 mg gemäss Beispiel 1 hergestelltes Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15^-hydroxy-l6C-chlorprostacis-5,trans-13-dienoat
in einem Gemisch aus 1,26 ml Tetra-
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hydrofuran und 12,6 ml 65-%iger wässriger Essigsäurelösung,
rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 600C, engt dann bei
vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/ Aethylacetat (1:1) als Eluiermittel, wobei man 226 mg der.Titelverbindung
und 102 mg von deren 15ß-Hydroxyisomer mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,3; (I5ß-Hydroxyisomer,
Rf = 0,4);
IR (flüssiger Film): v; 3360, 1740, 1435, 1375, 1247, 1055
und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 5,75-5,52 (2H, m), 5,52-5,2 (2H, m),
4,3-4,04 (IH, m), 4,04-3,5 (3H, m), 3,67 (3H, s) und 2,33 (2H, t).
Methyl-Sto-hydroxy-lla f 15«-bis (trimethylsilyloxy )-rl6£-
chlorprosta-cis-5 trans-13-dienoat
Man gibt 1,24 ml Trimethylsilyldiäthylamin bei O0C zur
Lösung von 260 mg gemäss Beispiel '2 hergestelltem 164-Chlor-PGF2a-methylester
in 3,3 ml trockenem Aceton, rührt das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur und
engt dann bei vermindertem Druck ein, wobei man 350 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Aethylacetat = 3:1): Rf = 0,4.
Methyl-9-οχο-ΙΙα f15a-bis(trimethylsilyloxy)-l6C-chlorprostacis-5 r trans-13-dienoat
Unter Stickstoff gibt man 0,26 ml Dimethylsulfid zur
Lösung von 393 mg N-Chlorsuccinimid in 10 ml trockenem Toluol
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iind kühlt das Re akti ons gemisch auf -26°C ab. Darauf versetzt
man mit der Lösung von 350 mg gemäss Bezugsbeispiel 5 hergestelltem Methyl~9oc-hydroxy-lla}15a-bis(trimethylsilyloxy)-l6C-chlorprosta-cis-5Jtrans-13-dienoat
in 2 ml trockenem Toluol. Nach 2 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur wird eine Lösung von 0y83 ml Triäthylamin in. 1 ml trockenem
Pentan dazugegeben und das Gemisch 15 Minuten bei -150C und
dann 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther, wäscht die organische
Lösung mit verdünnter wässriger Salzsäurelösung, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet
über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 327 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen
Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Aethylacetat = 3:1): Rf = 0,46.
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Aethylacetat = 3:1): Rf = 0,46.
Methyl-9-oxo-llaf15Q:-dihydroxy-l6C-chlorprosta-cis-5ftrans-13-dienoat [bzw. l6C-Chlor-PGEo-niethylester]
Man versetzt die Lösung von 327 mg gemäss Beispiel 3 hergestelltem Methyl-9-οχο-ΙΙα,15a-bis(trimethylsilyloxy)-l6€-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 10 ml Aethylacetat mit 2 ml gesättigter wässriger Oxalsäurelösung. Nach 2 Stunden
Rühren bei Zimmertemperatur verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aethylacetat, wäscht mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
, Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über
Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Aethylacetat (7:5) als Eluiennittelf
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wobei man 83 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,41;
IR (flüssiger Film):ν ; 3360, 1740, 1720, 1420, 1240, 1180,
1095 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 5,72-5,61 (2H, m), 5,40-5,20 (2H, m),
4,45-3,75 (3H, m), 3,66 (3H, s) und 2,76 (2H, d-d).
Methyl-9a-aceto:xy-lla-(2-tetrahvdropyranylo:xy)-15-oxoprosta-cis-5 ftrans-13-dienoat
Man suspendiert 457 mg 63-%iges Natriumhydrid in 150 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran. Unter Stickstoff versetzt man die Suspension tropfenweise unter Rühren mit 2,89 g Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat
in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch 30 Minuten bei Zimmertemperatur, bis sich die
Lösung klärt. Man gibt 3,96 g wie unten beschrieben hergestelltes
la-Acetoxy-2cc- (6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl )-3ßformyl-4a-(2-tetrahydropyränyloxy)-cyclopentan
in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran dazu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur.
. Dann neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure, filtriert über einen Silikagelbausch, engt das
FiItrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (20:1) als Eluiermittel, wobei man 4,15 g
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
FiItrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (20:1) als Eluiermittel, wobei man 4,15 g
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,48;
IR (flüssiger Film): ν; 1740, 1695, 1670 und 1625 cm"1;
IR (flüssiger Film): ν; 1740, 1695, 1670 und 1625 cm"1;
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NMR (CDCl3-LOSUiIg): δ; 6,70 und 6,44 (IH, d-d), 5,99 (IH, d),
5,50-5,05 (2H, m), 5,05-4,70 (IH, m), 4,60-4,20 (IH, m),
3,53 (3Η, s) und 2,00 (3Η, s).
Das bei dem obigen Vorgehen als Ausgangsstoff verwendete
la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ßformyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
stellt man aus 2-0xa-3-oxo-6~syn-hydroxymethyl~7-anti-acetoxy-cis-bicyclo-[3,3,0]oktan[gemäß
E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 92, 397, (1970) hergestellt] wie folgt her:
Man rührt 190 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3»3,0]oktan
in 1,5 Liter absolutem Methanol und 130 g Kaliumcarbonat eine Stunde bei Zimmertemperatur'
kühlt anschließend im Eisbad und neutralisiert mit Salzsäure. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem
Druck eingeengt. Man wäscht den Rückstand mit Aethanol, gefolgt von Aethylacetat, und trocknet, wobei man 124 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]-oktan
als weiße Kristallite mit folgenden physikalischen . Kennwerten erhält:
Schmelzpunkt: 1190C;
Schmelzpunkt: 1190C;
IR (KBr-Preßling):v; 3350, 2970-2880, 1740, 1480, 1440, 1410,-1380,
1335, 1305, 1270, 1205, 1100, 1080, 1060, 1040, 1020, 1000 und 975 cm"1;
NMR (in CDCl3- + Deutero-dimethylsulfoxyd-lösung) :δ; 5,10-4,60
(IH, m), 4,29 (2H, s), 4,13-3,77 (IH, m) und 3,38 (2H, d);
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,27.
Man löst 124 g wie oben erhaltenes 2-0xa-3-oxo-6-S3m-hydroxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0
Joktan
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in 1,4 Liter absolutem Pyridin, kühlt auf -400C
ab, versetzt tropfenweise mit 74 g Essigsäureanhydrid und rührt das Gemisch 5 Stunden bei -40 bis -200C und danach 16
Stunden bei O0C. Das Pyridin wird bei vermindertem Druck abge-dampft
und der Rückstand in 1 Liter Aethylacetat aufgelöst. Man gibt 200 g Natriumbisulfat dazu, rührt 'kräftig,
filtriert, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter
Verwendung von Benzol/Aethylacetat (1:3) als Eluiermittel,
wobei man 112 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-antihydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
als färblose Nadeln mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
Schmelzpunkt: 36-370C;
IR (KBr-Preßling):v; 3450, 2960, 2850, 1775, 1740, 1420, 1370, 1250, 1190, 1120, 1090, 1040 und 980 cm'1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 5,15-4,60 (IH, m), 4,3-3,75 (3H, m),
3,50 (IH, s) und 2,02 (3H, s);
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,50. Man löst 43 g wie oben beschrieben erhaltenes 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]-oktan
in 520 ml Methylenchlorid, versetzt mit 25 g 2,3-Dihydropyran und 0,52 g p-Toluolsulfonsäure und rührt das Gemisch 20 Minuten
bei Zimmertemperatur. Dann neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, verdünnt mit
Aethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 56 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
- 66 -
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IR (flüssiger Film):v; 2950-2840, 1775, 1740, 1465, 1440, 1390-1340, 1240, 1180, 1140-1120, 1080, 1040 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 5,2-4,72 (IH, m), 4,72-4,30 (IH, m),
4,2-3,2 (5H, m) und 2,01 (3H, s);
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,74.
Man löst 56 g des wie oben beschrieben hergestellten Acetyläthers in 900 ml Toluol, kühlt auf -60°C ab, versetzt
mit 456 ml Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol (25%
Gew./Vol.) und rührt das Gemisch 20 Minuten bei derselben Temperatur; zur Zerstörung überschüssigen Diisobutylaluminiumhydrids
gibt man wässriges Methanol dazu. Man filtriert den entstandenen Niederschlag ab, trocknet das
Filtrat und engt es bei vermindertem Druck ein, wobei man 35,2g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetra-.
hydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3400, 2940-2860, 1465-1440, 1380, 1355, 1325, 1260, 1200, 1140, 1120, 1075 und 1020 cm"1;
DSC (Laufmittel Aethylacetat); Rf = 0,25.
Man suspendiert 37,6 g 63,5-^iges "Natriumhydrid in
400 ml Dirnethylsulfoxyd' und rührt 1,5 Stunden bei 700C, wobei
man Natriummethylsulfinylmethylid erhält. Man läßt das
Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und gibt es dann tropfenweise zu der Lösung von 226 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 460 ml Dirnethylsulfoxyd, wobei man die Reaktionstemperatur im Bereich 20 bis 25°C hält.
Man versetzt das obige Reaktionsgemisch mit der Lösung von 35,2 g wie oben beschrieben hergestelltem 2-0xa-
~67" 709807/1247
3~hydroxy-6-syn-hydroxyniethyl-7-anti- ( 2-tetrahydropyranyloxy )-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
in 90 ml Dirnethylsulfoxyd und rührt 1,5 Stunden bei 35 bis 4O0C. Das Reaktionsgemisch wird in
6 Liter Eiswasser gegossen und ifeutralstoffe durch Extraktion
mit Aethylacetat/Diäthyläther (1:1) entfernt. Man säuert die wässrige Schicht mit gesättigter wässriger Oxalsäurelösung
auf pH 2 an, schüttelt mit Diäthyläther/n-Pentan (1:1) aus, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über
Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert
den Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Methanol (10:l) als Eluiermittel, wobei man 35 g 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(
2-tetrahydropyranyloxy) -cyclopentan-la-ol als farbloses OeI mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält: ■ IR (flüssiger Film):v; 3400, 2940-2860, -2300, 1710, 1450,
1435, 1400, 1355, 1245, 1200, 1140, 1120, 1075 und 1025 cm"1;
(in CDC13-Lösung):6; 6,20 (3H, s), 5,50-5,10 (2H, m), ■
4,75-4,36 (IH, m), 4,24-3,85 (2H, m) und 3,85-3,0 (4H, m);
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1); Rf = 0,53.
Man versetzt die Lösung von 18,8 g wie oben beschrieben erhaltenem 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
in 130 ml Diäthyläther unter Kühlung im Eisbad mit frischbereiteter
ätherischer Diazomethanlösung, bis das Reaktionsgemisch eine
schwachgelbe Färbung zeigt. "Man engt das Reaktionsgemisch im
Vakuum ein und säulenchromatographiert den Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (2:1)
- 68 -
709807/ 1 2 Λ 7
als Eluiermittel, wobei man 15,4 g 2a-(6~Methoxycarbonylhexcis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclo-
pentan-la-ol als farbloses OeI mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):ν; 3450, 2950, "2870, 1740, 1440, 1360,
1325, 1250, 1200, 1140, 1120, 1080 und 1025 ,cm"1;
NMR (in CDCl3-LOsung):δ; 5,55-5,00 (2H, m), 4,78-4,30 (IH, m),
4,20-3,06 (6H, m), 3,55 (3H, s) und 2,97 (2H, s); DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol =19:1); Rf = 0}43.
Man löst 13,1 g wie oben beschrieben erhaltenes 2a-(6~Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxyraethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
in 250 ml absolutem Methylenchlorid und versetzt mit 25 ml Pyridin. Die Luft im Apparat wird durch Stickstoff verdrängt und der Inhalt auf
'-200C abgekühlt. Man versetzt das Reaktionsgemisch tropfenweise
unter Rühren mit der Lösung von 5,1 ml Trimethylchlorsilan in 30 ml Methylenchlorid und rührt das Gemisch 30 Minuten bei
derselben Temperatur. Eine Probe des so erhaltenen Produkts besitzt den folgenden physikalischen Kennwert:
DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,61.
; Man versetzt das obige Reaktionsgemisch tropfenweise
mit der Lösung von 2,9 ml Acetylchlorid in 20 ml Methylenchlorid und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Hierauf
werden 2 ml Aethanol zügegeben, um überschüssiges Acetylchlorid zu zerstören. Man neutralisiert das Pyridin im Reaktionsgemisch
durch Zugabe von 50 g Natriumbisulfat, filtriert den entstandenen Niederschlag ab und engt das Filtrat bei vermindertem
Druck ein, wobei man einen Rückstand mit folgendem
-69~ 709807/1247
physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,82.
Man löst den Rückstand in 300 ml Aethylacetat, versetzt
mit 100 ml wässriger Oxalsäurelösung und rührt das Gemisch
kräftig bei Zimmertemperatur. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht nacheinander mit Wasser,· wässriger Natriumbisulf
atlösung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein wobei
man 13,7 g Rohprodukt erhält. Das Rohprodukt wird unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (3:1) als Eluiermittel über Silikagel
säulenchromatographiertj wobei man 7,45 g la-Acetoxy-2oc-(6-methoxy-carbonylhex-cis-2-enyl
)-3ß-hydroxymethyl-4a- (2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan,
2,40 g la-Hydroxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropryanyloxy)-cyclopentan,
720 mg la-Acetoxy-2a-(6~methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
sowie 1,45 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
erhält.
la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
besitzt die folgenden physikalischen Kennwerte: IR (flüssiger Film):v; 3450, 3000, 2950, 2870, 1740, 1440,
1380, 1330, 1250, 1200, 1160, 1140, 1080, 1030, 980, 920, 875 und 815 cm~ ;
NMR (in CDC13-Lösung):6; 5,45-5,27 (2H, m), 5,16-4,92 (IH, m),
4,76-4,46 (IH, m), 4,27-3,96 (IH, m), 3,67 (3H, s), 2,98-2,64
(IH, m) und 2,05 (3H1 s);
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,27.
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,27.
" 70 " 709807/1247
Unter Stickstoff löst man 4,4 ml Pyridin in 80 ml Methylenchlorid, gibt unter Rühren 2,88 g Chromtrioxyd dazu und
rührt dann 15 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird mit 12 g-Infusorienerde und anschließend mit der Lösung von 956 mg wie
oben beschrieben hergestelltem la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 10 miniütigem
Rühren werden 20 g Natriumbi sulfat zum Re akti ons gemisch
gegeben und noch 10 Minuten weitergerührt. Man filtriert den entstandenen Niederschlag ab, engt das Filtrat bei vermindertem
Druck ein und säulenchromatographiert den Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (5:1) als
Eluiermittel, wobei man 768 mg la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-formyl-4a-(2~tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
• IR (flüssiger Film):ν ; 3000, 2950, 2860, 2725, 1740, 1440,
1380, 1325, 1255, 1200, 1165, ll40, 1085, 1030, 980, 920, 880 und 820 cm*"1;
NMR (in CDC13-Lösung): δ;.9,85-9,68 (IH, m), 5,45-4,96 (IH, m),
4,68-4,48 (IH, m), 4,48-4;25 (IH, m), 3,67 (3H, s) und
2,08 (3H, s);
DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,66.
DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,66.
Methyl-ga-acetoxy-lloc- ( 2-tetrahydropyranyloxy )-15-trimethylsilyloxyprosta-cis-5 ftrans-13 f eis(oder trans)-15-trienoat
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 4,15 g gemäss Bezugsbeispiel 6 hergestelltem Methyl-9a-acetoxy-lloc-
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709807/1247
(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxoprosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 20 ml Tetrahydrofuran bei -780C im Verlauf von
3 Stunden tropfenweise mit 130 ml 0,29m~Lithiumdiisopropylamidlösung
in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diäthyläther (10:3) und rührt 30 Minuten bei der gleichen Temperatur.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise mit der Lösung von 9,15 g Trimethylchlorsilan
und 2,13 g Triäthylamin in 30 ml Diäthyläther, rührt 15 Minuten bei -780C, lässt das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur
erwarmen, rührt dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie Über Silikagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Aethylacetat (10:1) als Eluiermittel, wobei man 1,19 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 5:1): Rf = 0,6;
IR (flüssiger Film): ν ; 1740, 1660-1610, 1250, 1140, 1080,
1030 und 845 cm 1,
BEZUGSBEISPIEL 8
Methyl-goc-acetoxy-lla- (2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxol6^-chlorprosta-cis-5.trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 1,872 g gemäss Bezugsbeispiel
7 hergestelltem Methyl-9a-acetoxy-lloc-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-trimethylsilyloxyprosta-cis-5,trans-13,eis(oder
trans)-15-trienoat in 30 ml Tetrahydrofuran bei -300C tropfenweise
mit der Lösung von 2,02 g N-Chlorsuccinimid in 20 ml
Tetrahydrofuran und rührt 1 Stunde bei der gleichen Temperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäurelösung
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709807/12 4-7
abgelöscht und mit Diäthyläther extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/.
Aethylacetat (10:1) als Eluiermittel, wobei man 186 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 5:1): Rf = 0,5;
IR (flüssiger Film):ν ; 1740} 1695, 1680, 1625, 1440, 1355,
1140, 1085, 1030, 990 und 880 cm"1;
Methyl-9a~acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)--15£-
hydroxy-l6g-chlorprosta-cis-5 ftrans-13-dienoat
Man gibt 20 mg Natriumborhydrid bei -260C zur Lösung von
186 mg gemäss Bezugsbeispiel 8 hergestelltem Methyl-9a-acetoxylla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-l6C-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
und rührt 2 Stunden bei der gleichen Temperatur. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit· 50 ml Aethylacetat,
wäscht mit verdünnter wässriger Salzsäurelösung, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet
über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (9:1) als Eluiermittel,
wobei man 84 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 5:1): Rf = 0,2; IR (flüssiger Film): v; 3360, 1740, 1440, 1360, 1140, 1080,
1030 und 980 cm"1.
- 73 -
709807/ 1 247
154-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-
l6€-chlorprosta-cis-5 ftrans-13-dienoat
Man gibt eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure
sowie 0,1 ml 2,3-Dihydropyran zur Lösung von 84 mg gemäss.
Bezugsbeispiel 9 hergestelltem Methyl-9oc-acetoxy-lla- (2-tetrahydropyranyloxy
)-15§-hydroxy-l6£-chlorprosta-cis-5 trans-13-dienoat
in 5 ml Methylenchlorid, rührt das Reaktionsgemisch
15 Minuten bei Zimmertemperatur, verdünnt dann mit 20 ml Aethylacetat,
wäscht mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bei
vermindertem Druck, ein, wobei man 98 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 5:1): Rf = 0,38;
IR (flüssiger Film): v; 1740, 1440, 1365, 1140, 1080, 1030 und 975 cm .
Methyl-9a-hydroxy-llcc ? 15C-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-l6|-chlorprosta-cis-5
1
trans-13-dienoat
Man gibt 24 mg Kaliumcarbonat zur Lösung von 98 mg gemäss Bezugsbeispiel 10 hergestelltem Methyl-9cc-acetoxy-lla>
15C-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6i-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 1 ml Methanol und rührt 1 Stunde bei 40°C. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 20 ml Aethylacetat, wäscht mit verdünnter wässriger
Salzsäurelösung, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem
Druck ein, wobei man 99 mg der Titelverbindung mit
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7 09807/1247
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 5:1): Rf = 0,14;
IR (flüssiger Film):ν ; 3370, 1740, 1440, I36O, 1140, 1085,
1025 und 980 cm"1.
Methvl-9-οχο-ΙΙα r15£-bis(2-tetrahvdropvranvloxy)-l6gchlorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Unter Stickstoff gibt man 0,07 ml Dimethylsulfid zur
Lösung von 98 mg N-Chlorsuccinimid in 2 ml trockenem Toluol und kühlt das Gemisch auf -260C ab. Darauf versetzt man mit der
Lösung von 99 mg gemäss Bezugsbeispiel 11 hergestelltem Methyl-9a-hydroxy-lla,15£-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6£-chlorprostacis-5,trans-13-dienoat
in 2 ml trockenem Toluol. Nach 2 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur wird eine Lösung von
0,2 ml Triäthylamin in 0,3 ml trockenem Pentan dazugegeben und das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei -26°C und dann 15 Minuten
bei Zimmertemperatur gerührt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 20 ml Diäthyläther, wäscht mit verdünnter wässriger
Salzsäurelösung, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/
Aethylacetat (10:1) als Eluiermittel, wobei man 70 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 5:1): Rf = 0,25;
IR (flüssiger Film): v; 1740, 1720, 1430, 1120, 1090, IO3O
und 980 cm""1.
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Methyl-9-oxo-11 cc t l^cc-dihydroxy-ie^-chlorprosta-cis-
5 f trans-13-dienoat ["bzw. l6g-Chlor-PGEo-methylester]
Man löst 70 mg gemäss Beispiel 5 hergestelltes Methyl-9-oxo-lla
,15C-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l64-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
in einem Gemisch aus 0,1-ml Tetrahydrofuran und 1 ml 65-%iger wässriger Essigsäure, rührt das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei 6O0C und engt es dann bei vermindertem
Druck ein. Das entstandene OeI löst man in 20 ml Aethylacetat , wäscht mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger
Kochsalzlösungj trocknet über Natriumsulfat, engt bei
vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/
Aethylacetat (5:1) als Eluiermittel, wobei man 28 mg der Titelverbindung sowie 14 mg von deren 15ß-Hydroxyisomer mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,41;
(I5ß-Hydroxyisomer, Rf = 0,51);
IR (flüssiger Film): ν ; 3360, 1740, 1720, 1420, 1240, 1180,
1095 und 980 cm'1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 5,72-5,61 (2H, m), 5,40-5,20 (2H, m),
4,45-3,75 (3H, m), 3,66 (3H, s) und 2,76 (2H, d-d)."
Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15--oxo-l6C-chlorprosta-cis-5 ftrans-13-dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 6 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonats durch 2,822 g
wie unten beschrieben hergestelltes, in 5 ml Tetrahydrofuran
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gelöstes Dimethyl~2-oxo-3-chlorheptylphosphonat und unter Verwendung
einer Suspension von 240 mg Natriumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran sowie der Lösung von 3,96 g gemäss Bezugsbeispiel
6 hergestelltem, in 10 ml Tetrahydrofuran gelöstem la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan,
so' erhält man 4,162 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat .= 5:1): Rf = 0,45;
IR (flüssiger Film): v; 1740, 1695, 1622, 1245 und 1030 cm"1;
MMR (CDCl3-LOsung): δ; 7,04 (IH, dd), 6,6 (IH, d), 5,55-5,22
(2H, m), 5,22-4,95 (IH, m), 4,72-4,49 (IH, m), 4,36 (IH, t),
4,4-3,2 (3H, m), 3,67 (3H, s) und 2,07 (3H, s).
Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete Dimethyl-2-oxo-3-chlorheptylphosphonat wird wie folgt
hergestellt:
Unter Stickstoff versetzt man eine Suspension von 720 mg
Natriumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur mit der Lösung von 6,66 g Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat in
20 ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch 20 Minuten bei der gleichen Temperatur. Nach Abkühlung auf O0C versetzt man
die Lösung bei jener Temperatur mit 24 ml 1,38m-n-Butyllithiumlösung
in η-Hexan und rührt das Gemisch 30 Minuten. Nach Abkühlung auf -780C versetzt man die so erhaltene Lösung
tropfenweise mit der Lösung von 5,82 g Benzolsulfonylchlorid
in 20 ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch 30 Minuten bei -78 C und danach eine Stunde bei Zimmertemperatur. Man
säuert das Reaktionsgemisch mit Essigsäure an, verdünnt mit 200 ml Aethylacetat, wäscht mit wässriger Kochsalzlösung,■
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trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethyiacetat (1:3) als
Eluiermittel, wobei man 4,56 g Dimethyl-2-oxo-3-chlorheptylphosphonat
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,41; IR (flüssiger Film): ν ; 1725, 1260, 1190, 1100-1000 und
900-780 cm"1;
NMR (CDC13-Lbsung): δ; 4,44 (IH, dd), 3,80 (6H, d) und
3,71-3,02 (2H, m).
BEZUGSBEISPIEL 13 y-lloc- ( 2-tetrahydropyranyloxy )-15«-hydroxy-
loC-chlorprosta-cis-f? f trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxol6C-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 4,169 g gemäss Bezugsbeispiel 12 hergestelltes, in 80 ml Methanol gelöstes
Methyl-9o:-acetoxy-lla- (2-tetrahydropyranyloxy )-15-oxo-l6£-
chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoat und unter Verwendung von
361 mg Natriumborhydrid, so erhält man 2,98 g der Titelverbindung sowie 1,06 g von deren 15ß-Hydroxyisomer. Die Titelverbindung
besitzt folgende physikalische Kennwerte: DSC (Laufmittel Benzol/Aethyiacetat = 2:1): Rf = 0,36,
(15ß-Hydroxyisomer, Rf = 0,43);
IR (flüssiger Film): ν ; 3600-3100, 1740, 1245 und
1100-1000 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 5,87-5,60 (2H, m), 5,60-5,27 (2H, m),
5,27-4·,95 (IH, m), 4,72-4,55 (IH, m), 3,70 (3HS s) und 2,07 (3H, s)
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Me thy l-gg-acetoxy-lloc f15a-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-l6£-
chlorprosta-cis-5 ftrans-13-dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben,
jedoch unter Ersatz des 15-Oxo-PGFp -methylesters durch 2,98 g
gemäss Bezugsbeispiel 13 hergestelltes, in 3Q ml Methylenchlorid
gelöstes Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-
^cc-hydroxy-löC-chlorprosta-cis-Sjtrans-^-dienoat und unter
Verwendung von 16 mg p-Toluolsulfonsäure und 952 mg 2,3-Dihydropyran,
so erhält man 3,7 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,50;
IR (flüssiger Film): v; 1740, 1465-1405, 1390-1330, 1240, 1110, 1070, 1050-1000 und 990 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 5,65-5,50 (2H, m), 5,50-5,20 (2H, m),
5,20-4,95 (IH, m), 4,90-4,50 (2H, m), 3,68 (3H, s) und
2,05 (3H, s).
Methyl-9«-hydroxy-lla f 15cx-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-l6C-chlorprosta-cis-5
1
trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 11 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9co-acetoxy-lla,15£-bis(2-tetrahydropyranyloxy
)-l6C-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats durch
3,7 g gemäss Bezugsbeispiel 14 hergestelltes, in 40 ml Methanol gelöstes Methyl-9a-acetoxy-lloc ,15oc-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-l6€-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
und unter Verwendung von 616 mg Kaliumcarbonat, so erhält man 2,961 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten:
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DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,42; IR (flüssiger Film): v; 3600-3100, 1740, 1460-1420, 1200,
1120-1100, 1075, 1010 und 970 cm"1;
NMR (CDCl3-Lösung): δ; 5,72-5,20 (4H, m), 4,95-4,59 (2H, m),
4,42-3,20 (8H, m) und 3,68 (3H, s).
Methyl-9-oxo-lloc 15<x-Ms(2-tetrahydropyranyloxy)-l6§-
chlorprosta-cis-5 f trans-15-dienoat
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis(trimethylsilyloxy)-l6C-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 570 mg gemäss Beispiel 7 hergestelltes, in 10 ml Toluol gelöstes
Methyl-9oc-hydroxy-lla ,15cc-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-l6C-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
und unter Verwendung einer Suspension von 862 mg N-Chlorsuccinimid in 10 ml Toluol, 0,1 ml
Dimethylsulfid sowie 1 ml Triäthylamin, so erhält man 544 mg
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,50;
IR (flüssiger Film):v; 1740, 1710, 1435, 1390-1310, 1240, 1160, 1130, 1080, 1030-1010 und 975 cm"1;
NMR (CDCl^Lösung): δ; 5,85-5,51 (2H, m), 5,51-5,20 (2H, m), 4,85-4,50 (2H, m), 4,50-3,20 (7H, m) und 3,67 (3H, s).
Methyl-9-oxo-ll(x. 15<x-dihydroxy-l6|-chlorprosta-cis-5.trans-13-dienoat [bzw. l6g-Chlor-PGE^-methylester]
Verfahrt man wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15£-hydroxy-l6&-chlorprosta-cis-5,
trans-13-dienoats durch
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520 mg gemäss Beispiel 8 hergestelltes, in einem Gemisch aus
1 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 65-%iger wässriger Essigsäure
gelöstes Methyl-9-oxo-lla,15a-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6£-
chlorprosta-cis~5,trans-13-dienoat, so erhält man 247 mg der Titelverbindung mit denselben physikalischen Kennwerten wie
denen des Produkts aus Beispiel 6.
Methyl-~9a-hydroxy-lla:
f
15cc-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-l6£-chlorprost-trans-15-enoat
Man hydriert 1,0 g gemäss Beispiel 7 hergestelltes Methyl-9cc-hydroxy-lla ,15a-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-l6£-
chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoat bei einer Atmosphäre Druck in 30 ml 330 mg 5-%ige Palladiumkohle enthaltendem Methanol.
Die Reduktion wird nach der Aufnahme-von einem Aequivalent
Wasserstoffgas abgebrochen. Man filtriert den Katalysator
ab und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei man 982 mg rohe Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,33;
IR (flüssiger Film):v; 3600-3200, 1740, 1715, 1622, 1445-1420,
1390-133.0, 1240, 1200, 1140-1100, 1075, 1025-1010 und 975 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 5,73-5,30 (2H, m), 4,88-4,45 (2H, m),
4,35-3,25 (8H, m) und 3,62 (3H, s).
Methyl-9-oxo-lla:r15a-bis( 2-tetrahydropyranyloxy )-!6ξ-chlorprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch
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unter Ersatz des Methyl-9oc~hydroxy-lla,15a-bis(trimethylsilyloxy)-l64-chlorprosta-cis-5,
trans--13-dienoats durch 982 mg gemäss Beispiel 10 hergestelltes, in 18 ml Toluol gelöstes
Methyl-9cC"hydroxy-lla>15oc-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-löf-chlorprost-trans-^-enoat
und unter Verwendung einer . Suspension von 1,38 g N-Chlorsuccinimid in 18 ml Toluol, 0,18 ml
Dirnethylsulfid sowie 1,8 ml Triäthylamin, so erhält man 769 mg
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,58;
IR (flüssiger Film): ν ; 1740, 1470-1420, 1390-1335, 1262,
1242, 1200, 1142-1100,-1080, 1060-1010 und 978 cm"1;
(CDCl^-Lösung): δ; 5,9-5,5 (2H, m), 4,92-4,5 (2H, m),
4,5-3,2 (7H, m) und 3,67 (3H, s).
Methyl-9-oxo-lloc f 15«-dihydroxy-l6^-chlorprost-trans-13-enoat [bzw. l6C-Chlor-PGE1-methylester]
Verfährt man wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-hydroxy-l6C-chlorprosta-cis-5,trans-13-d.ienoats
durch 769 gemäss Beispiel 11 hergestelltes, in einem Gemisch aus 1,5 ml
Tetrahydrofuran und 13 ml 65-%iger wässriger Essigsäure gelöstes
Methyl-9-oxo-lla,15a-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6|-
chlorprost-trans-13-enoat, so erhält man 254 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Lauf mittel Aethylacetat): Rf - 0,48;
IR (flüssiger Film): v; 3600-3100, 1740, 1715, 1460, 1433, 1245, 1200, 1180, 1075 und 970 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 5,82-5,60 (2H, m), 4,35-3,10 (3H, m),
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3,66 (3H, s) und 2,74 (IH, dd).
Methyl-9a>acetoxy-llß-(2-tetrahydropyr anyloxy )-15-oxol6£-chlorprost-trans-13-enoat
. Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 12 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des la-Acetoxy-2a-(6-raethoxycarbonylhexcis-2-enyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentans
durch 796 mg wie unten beschrieben hergestelltes in 2 ml Tetrahydrofuran gelöstes lcc-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-forayl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan
und unter Verwendung einer-Suspension von 62,5 mg Natriumhydrid in
einem Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Hexamethylphosphotriamid
sowie 769 mg gemäss Bezugsbeispiel 12 hergestelltem
Dimethyl-2-oxo-3-chlorheptylphosphonat, so erhält man 628 mg der Titelverbindung sowie 245 mg Ausgangsstoff. Die
Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat =4:1): Rf = 0,45;
IR (flüssiger Film):v; 1740, 1695, 1680, 1625, 1440, 1435, 1370, 1240, 1200, 1170, 1113, 1075, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 7,32-6,30 (IH, m), 6,42 (IH, d), 5,45-5,15
(IH, m), 4,74-4,18 (3H, m), 4,10-3,30 (2H, m), 3,66
(3H, s) und 2,04 (3H, s).
Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete loc-Acetoxy-2a- (6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-f ormyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan
wird wie folgt aus gemäss Bezugsbeispiel 6 hergestelltem 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
hergestellt:
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(1) 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-methylsulfonyloxycis-bicyclo [ 3 , 3 , 0 ] oktan
_
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 10,7 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo-[3,3,0]oktan
und 6,06 g Triäthylamin in 150 ml Methylenchlorid bei -200C portionenweise mit 6,87 g Methansulfonylchlorid und
rührt eine Stunde bei der gleichen Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure abgelöscht und mit
Aethylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 16 g rohe Titelverbindung
mit folgendem physikalischen Kennwert erhält: DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,39.
(2) 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-syn-benzoyloxy-cis-
bicyclo [ 3 r 3 f 0 ] oktan
Man versetzt die Lösung von 16 g wie oben beschrieben hergestelltem 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-methylsulfonyloxy-cis-bicyclo[3,3jO]oktan
in 100 ml N,N-Dimethylformamid bei Zimmertemperatur mit 9,7 g Natriumbenzoat erhitzt
auf 90 C und rührt dann eine Stunde bei dieser Temperatur. Man gibt 30 ml Dimethylsulfoxyd zur Lösung und rührt das Gemisch
4,5 Stunden bei 900C. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur
verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 180 ml Wasser, schüttelt
mit Aethylacetat aus, wäscht den Auszug mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat
(3:1) als Eluiermittel', wobei man 12,592 g der Titel-
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verbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,45;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 8,25-7,8 (2H, m), 7,65-7,23 (3H, m),
5^80-5,45 (IH, m), 5,45-4,90 (IH, m), 4,40-4,15 (2H, m) und
2,05 (3H, s).
(3) 2-0xa-3-oxo-6~syn-hydroxymethyl-7-syn--hydroxy-cisbi c vclo Γ 3 j 5 j 01 oktan
Man versetzt die Lösung von 12,6 g wie oben beschrieben hergestelltem 2-0xa-3-oxo-6-syn-aceto:xymethyl-7-syn-benzoyloxycis-bicyclo[3,3,0]oktan
in 60 ml Methanol mit 6,9 g Kaliumcarbonat und rührt 2,5-Stunden bei 500C. Man säuert das
Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an, rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur, filtriert und engt das
Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei man 8,4 g rohe Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Lauf mittel Aethylacetat/Methanol = 95:1): Rf = 0,22.
(4) Z-Oxa^-oxo-ö-syn-acetoxymethyl^-syn-hydroxy-cisbicyclo[3 f 3 f0]oktan
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 8,4 g wie oben beschrieben hergestelltem 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-syn-hydroxy~cis-bicyclo[3,3,0]oktan
in einem Gemisch aus 25 ml Pyridin und 40 ml Methylenchlorid bei -200C tropfenweise mit der
Lösung von 3,56 ml Acetylchlorid in 60 ml Methylenchlorid und rührt 3 Stunden bei der gleichen Temperatur. Man säuert das
Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an, giesst in 150 ml gesättigte wässrige Ammoniumsulfatlösung, extrahiert
mit Aethylacetat, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 4,01 g
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rohe Titelverbindung als weisses Pulver mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,36; NMR (CD^OD+CD^SCT^-Lösung): δ; 5,17-4,87 (IH, m), 4,38-4,02 (3H, m) und 2,02 (3H1 s).
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,36; NMR (CD^OD+CD^SCT^-Lösung): δ; 5,17-4,87 (IH, m), 4,38-4,02 (3H, m) und 2,02 (3H1 s).
(5) 2-0xa-3-oxo-β-syn-acetoxymethyl-7-syn-(2-tetrahydropyranyloxy )-cis-bicyclo [3,310]oktan
Man versetzt die Lösung von 4 g wie oben beschrieben hergestelltem 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-syn-hydroxy-cisbicyclo[3,3,0]oktan
in 70 ml Methylenchlorid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure
und 2,52 g 2,3-Dihydropyran und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Man verdünnt das Reaktionsgemisch
mit Aethylacetat, wäscht mit wässriger Natriumbicarbonat- und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und
engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 6,3 g rohe Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,54.
(6) 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-syn-(2-tetrahydropyranyloxy )-cis-bicyclo [3,3.0 ]oktan
''_
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 6,3 g wie oben beschrieben hergestelltem 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-syn-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
in 70 ml Toluol bei -78 C portionenweise mit 26,5 ml Diisobutylaluminiumhydridlösung
in Toluol (25% Gew./Vol.) und rührt 40 Minuten bei
der gleichen Temperatur. Zur Zerstörung überschüssigen Diisobutylaluminiumhydrids gibt man" wässriges Methanol dazu
und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Man engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rück-
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stand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (2:5) als Eluiermittel, wobei man
3,627 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,15; NMR (CDCl3-LoSUQg): δ; 5,70-5,45 (IH, m), 5,5-5-4,27 (3H, m)
und 4,15-3,30 (AH, m).
(7) 2a-(6-Carboxyhex-cis~2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-lcι:-ol
Man rührt 4,27 g 63-%iges Natriumhydrid in 90 ml Dimethylsulfoxyd
eine Stunde bei 700C, wobei man Natriummethylsulfinylmethylid
erhält. Man lässt das Reaktionsgemisch auf
Zimmertemperatur abkühlen und gibt es dann tropfenweise zur Lösung von 24,8 g (4-Carboxybutyliden)-triphenylphosphoniumbromid
in 50 ml Dimethylsulfoxyd, wobei man die Reaktionstemperatur im Bereich 20° bis 250C hält.
Die -so erhaltene Lösung versetzt man bei Zimmertemperatur
mit der Lösung von 3,6 g wie oben beschrieben hergestelltem 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-syn-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
in 10 ml Dimethylsulfoxyd und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch
wird in 500 ml Eiswasser gegossen und Neutralstoff durch Extraktion mit Aethylacetat/Diäthyläther (1:1) entfernt.
Man säuert die wässrige Schicht mit gesättigter wässriger Oxalsäurelösung auf pH 2 an, schüttelt mit Diäthyläther/n-Pentan
(1:1) aus, wäscht den Auszug mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 4f7 g
rohe Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert
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erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Methanol = 95:5): Rf = 0,39.
(8) 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4ß- (2-tetrahydropyranyloxy) cyclopentan-loc-ol
- Man versetzt die Lösung von 4,7 g wie oben beschrieben hergestelltem 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
in 50 ml Diäthyläther unter Kühlung im Eisbad mit frisch bereiteter Diazomethanlösung
in Diäthylätber, bis das Reaktionsgemisch eine schwach gelbe
Färbung zeigt. Man engt dieses bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (2:1) als
Eluiermittel, wobei man 3,98 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,43; IR (flüssiger Film): v; 3400, 1738, 1432, 1200, 1158, 1120, 1070, 1023 und 993 cm"1;
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,43; IR (flüssiger Film): v; 3400, 1738, 1432, 1200, 1158, 1120, 1070, 1023 und 993 cm"1;
NMR (CDCl3-Lbsung): δ; 5,65-5,23 (2H, m), 4,85-4,14 (3H, m),
4,14-3,25 (4H, m) und 3,65 (3H, s).
(9) la-Acetoxy-2cc-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 3,98 g wie oben beschrieben hergestelltem 2a-(6-Methoxycarbonylhexcis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-loc-ol
in 50 ml Aceton bei -200C tropfenweise mit 1,79 g Trimethylsilyldiäthylamin, rührt das Reaktionsgemisch
eine Stunde bei der gleichen Temperatur und danach 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur und engt bei vermindertem Druck ein.
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Der Rückstand besitzt folgenden physikalischen Kennwert: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,47.
Man löst das so erhaltene Rohprodukt in einem Gemisch aus 30 ml Methylenchlorid und 1,97 g Pyridin und versetzt die
Lösung tropfenweise bei Zimmertemperatur mit 1,57 g Acetylchlorid. Nach einer Stunde Rühren bei Zimmertemperatur verdünnt
man das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat, wäscht mit
0,5n-Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem
Druck ein, wobei man einen Rückstand mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,58.
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,58.
Man versetzt die Lösung des Rohprodukts in 50 ml Aethylacetat mit 10 ml gesättigter wässriger Oxalsäurelösung, und
das Gemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat,
wäscht den Extrakt mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei
vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/
Aethylacetat (4:1) als Eluiermittel,. wobei man 2,472 g der Titelverbindung sowie 661 mg la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
erhält. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,38, (Diacetat, Rf = 0,54);
IR (flüssiger Film):ν ; 3450, 1738, 1433, 1375, 1241, 1155,
IR (flüssiger Film):ν ; 3450, 1738, 1433, 1375, 1241, 1155,
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1130, 1075, 1030 und 995 cm"1;
NMR (CDCl3-LOSUrIg): δ; 5,60-5,10 (3Η, m), 4,90-4,25 (2Η, m),
4,25-3,35 (4Η, m), 3,67 (3Η, s) und 2,03 (3H, s).
(10) la-Acetoxy-2a- (6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydroxymethyl-4ß- (2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan .
Man hydriert 2,45 g wie oben beschrieben hergestelltes la-Aceto'xy-2a-(6-inethoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
bei einer Atmosphäre Drück in 25 ml 1,0 g 5-%ige Palladiumkohle enthaltendem
Methanol. Nach Aufnahme von einem Aequivalent Wasser stoff gas
wird die Reduktion unterbrochen. Man filtriert den Katalysator ab, engt das Piltrat bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (5:1) als Eluiermittel,
wobei man 1,987 g der Titel verbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,42 und 0,38;
IR (flüssiger Film): v; 3460, 1739, 1438, 1375, 1250, 1135, 1077 und 1030 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 5,55-5,15 (IH, m), 4,82-4,25 (2H, m),
4,25-3,35 (4H, m), 3,65 (3H, s) und 2,03 (3H, s).
(11) la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-formyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 6 beschrieben, jedoch unter Ersatz des la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy
)-cyclopentans durch Γ,07 g wie oben beschrieben hergestelltes, in 25 ml
Methylenchlorid gelöstes la-Acetoxy-2a-( 6-methoxycarbonylhexyl )-·
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3ß-hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan und
unter Verwendung einer Lösung von 2,69 g Chromtrioxyd und 4,27 ml Pyridin in 75 ml Methylenchlorid, 14,5 g Infusorienerde
sowie 14,5 g Natriumbisulfat, so erhält man 801 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,59;
IR (flüssiger Film): ν ; 1740, 1435, 1372, 1240, 1120, 1075, 1030 und 1020 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 9,90-9,60 (IH, m), 5,55-5,20 (IH, m),
4,90-4,43 (2H, m), 4,00-3,30 (2H, m), 3,65 (3H, s) und
2,03 (3H, s). '
Methyl-9a-acetoxy-llß-(2-tetrahydropyranyloxy)-15«-
hydroxy-l6|-chlorprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxol6^-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 628 mg gemäss Bezugsbeispiel 15 hergestelltes, in 10 ml Methanol gelbstes Methyl-9a-acetoxy-llß-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-l6I-chlorprost-trans-13-enoat
und unter Verwendung von 54,3 mg Natriumborhydrid, so erhält man 385 mg der Titelverbindung sowie 198 mg
von deren 15ß-Hydroxyisomer. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 4:1): Rf = 0,33, (I5ß-Hydroxyisomer, Rf = 0,21);
IR.(flüssiger Film):ν ; 3450, 1740, 1435, 1375, 1246, 1200,
1130, 1113, 1020 und 982 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 6,10-5,43 (2H, m), 5,43-5,15 (IH, m),
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 6,10-5,43 (2H, m), 5,43-5,15 (IH, m),
- 91 -
709807 /1247
4,68-4,46 (IH, m), 4,40-3,25 (5H, m), 3,65 (3H, s) und
2,02 (3H, s). - .
Methyl-9oc-acetoxy-llß .15QC-IJiS (2-tetrahydropyranyloxy)-I6g~chlorprost~trans-13-enoat
Verfährt man wie in BezugsBeispiel 2 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des 15-Oxo-PGFp -methylesters durch 385 mg
gemäss Bezugsbeispiel 16 hergestelltes, in 5 ml Methylenchlorid gelöstes Methyl-gcc-acetoxy-llß- (2-tetrahydropyranyloxy)-15ahydroxy-l6f-chlorprost-trans-13-enoat
und unter Verwendung von 3 mg p-Toluolsulfonsäure sowie 0,1 ml'2,3-Dihydropyran, so
erhält man 463 mg rohe Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 4:1): Rf = 0,39.
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 4:1): Rf = 0,39.
Methyl-9o:-hydroxy-llßf15a-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6g-chlorprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 11 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9oc-acetoxy-lloc,15C-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6C-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 463 mg gemäss Bezugsbeispiel 17 hergestelltes, in 4 ml Methanol gelöstes Methyl-9oc-acetoxy-llß ,15a-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-r6f-chlorprost-trans-13-enoat
und unter Verwendung von 70 mg Kaliumcarbonat, so erhält man 362 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat= 4:1): Rf = 0,19;
IR (flüssiger Film): ν ; 3460, 1740, 1465, 1450, 1438, 1380, 1375, 1322, 1262, 1243, 1200, 1180, 1130, 1118, 1078, 1033,
1020 und 982 cm"1;
- 92 -
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NMR (CDCl3-LOsung): δ; 6,20-5,20 (2Η, m), 4,85-4,45 (3Η, m),
4,45-3,30 (7Η, in)' und 3,65 (3H, s).
Methyl-9-oxo-llßr15«-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6gchlorprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter
Ersatz des Methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis(trimethylsilyloxy)-l6C-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienöats
durch 362 mg gemäss Beispiel 13 hergestelltes, in 6 ml Toluol gelöstes Methyl-9a-hydroxy-llß,15a-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6^-chlorprosttrans-13-enoat
und unter Verwendung einer Suspension von 505 mg N-Chlorsuccinimid in 6 ml Toluol, 0,06 ml Dimethylsulfid sowie
0,6 ml Triäthylamin, so erhält man 360 mg rohe Titelverbindung
mit folgendem physikalischen Kennwert: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,53.
Methyl-9-oxo-llß r 15o:-dihydroxy-l6g-chlorprost-trans-13-enoat [bzw. l6g-Chlor~ll-epi-PGE-methylester1
Verfährt man wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15lhydroxy-l6£-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 360 mg gemäss Beispiel 14 hergestelltes, in einem Gemisch aus 0,6 ml Tetrahydrofuran und 6 ml 65-%iger wässriger Essigsäure gelöstes
Methyl-9-oxo-llß ,15cc-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-l6£;-chlorprosttrans-13-enoat,
so erhält man 160 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,48; IR (flüssiger Film): ν ; 3445, 1740, 1460, 1435, 1375', 1245,
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,48; IR (flüssiger Film): ν ; 3445, 1740, 1460, 1435, 1375', 1245,
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1167, 1047 und 980 cm""1:
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 6,13-5,53 (2H, m), 4,32-4,10 (IH, m),
4,53-4,32 (IH, m), 4,10-3,76 (IH, m) und 3,65 (3H, s).
11a r15a-Bis (2-tetrahydropyranyloxy)-l6£-chlorprosta~
cis-5 trans-13-dien-lT9a-diol.
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 559 mg
gemäss Beispiel 7 hergestelltem Methyl-9a-hydroxy-lla,15oc-Dis(2-tetrahydropyranyloxy)-l64-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 5 ml Toluol tropfenweise bei -780C mit 1,84 ml
Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol (25?£ Gew./Vol.) und
rührt 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und danach 1,5 Stunden bei -10°C. Man löscht das Re akti ons gemisch mit
Methanol ab, verdünnt mit 20 ml Aethylacetat, wäscht mit InSalzsäure,
wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 575 mg rohe Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,26;
IR (flüssiger Film): v; 3420, 1462, 1448, 1437, 1376, 1553, 1260, 1240, 1200, 1130, 1110, 1073, 1032, 1020 und 972 cm"1.
l-Trimethylsilyloxy-lloc, 15a-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-l6£-chlorprosta-cis-5 f trans~13-dien-9a-ol
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben, jedoch unter Ersatz des l6C-Chlor-PGFx -methylesters durch 575 mg
gemäss Beispiel 16 hergestelltes, in 5 ml Methylenchlorid gelöstes lla,15a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6C-chlorprosta-
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cis-5J"fc^ans-13-dien-l>9oc-diol und unter Verwendung von 0 21 ml
N-Trimethylsilyldiäthylamin, so erhält man 607 mg rohe Titelverbindung
mit folgendem physikalischen Kennwert: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat =2:1): Rf = 0,50.
l-Trimethylsilvloxy-lla t15a-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16C-chlorprosta-cis-5 f trans-13-dien-9-on
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter
Ersatz des Methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis(trimethylsilyloxy)-l6C-chlorprosta-cis~5,trans-13-dienoats
durch 607 mg gemäss Beispiel 17 hergestelltes, in 10 ml Toluol gelöstes 1-Trimethylsilyloxy-lla
,15oc-bis ^-tetrahydropyranyloxy^löC-chlorprostacis^jtrans-^-dien-^oc-ol
und unter Verwendung einer Suspension von 667,5 mg N-Chlorsuccinimid in 10 ml Toluol, 0,1 ml Dimethylsulfid
sowie 1 ml Triethylamin, so erhält man 595 mg rohe Titelverbindung
mit folgendem physikalischen Kennwert: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,49.
1
1
11a f 15«-Trihydroxy-l6£-chlorprosta-cis-5, trans-13-dien-9-on [bzw. l6C-Chlor-PGE
2
-alkohol1
Verfährt man wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15^-
hydroxy-l6C-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats durch 595 mg gemäss Beispiel 18 hergestelltes, in einem Gemisch aus 1 ml
Tetrahydrofuran und 9 ml 65-%iger wässriger Essigsäure gelbstes
l-Trimethylsilyloxy-llajlSoc-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-ΐ6ξ-chlorprosta-cis-5,trans-13~dien-9-on,
so erhält man 57 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
~95~ 709807/1247
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,25; IR (flüssiger Film): v; 3400, 1730, 1420, 1370, 1240, 1155,
1070, 1040 und 968 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 5,83-5,55 (2H, m), 5,55-5,10 (2H, m),
4,40-3,74 (3H, m), 3,74-3,36 (2H, m) und 2,75 (IH, dd). ·
BEZUGSBEISPIEL 18
Methyl-gcc-acetoxy-lld- (2--tetrahydropyranyloxy )-15-oxo-I6g-chlorprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 12 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex~cis-2-enyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentans
durch 720 mg wie unten beschrieben hergestelltes, in 4 ml Tetrahydrofuran gelbstes la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
und unter Verwendung einer Suspension von 89,5 mg 63-%igem Natriumhydrid
in 3 ml Tetrahydrofuran sowie der Lösung von 695 mg gemäss Bezugsbeispiel 12 hergestelltem Dimethyl-2-oxo~3-chlorheptylphosphonat
in 3 ml Tetrahydrofuran, so erhält man 783 mg
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,58;
IR (flüssiger Film):ν ; 1740, 1696, 1680, 1627, 1437, 1375, 1223, 1200, 1130, 1078, 1032, 1020 und 970 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 7,14-6,70 (IH, m), 6,68-6,36 (IH, m),
5,26-5,00 (IH, m), 4,66-4,43 (IH, m), 4,43-4,22 (IH, m),
4,22-3,24 (3H, m), 3,66 (3H, s), 2,29 (2H, t) und 2,06 (3H, s).
Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete la~Acetoxy-2cc- (6-methoxycarbonylhexyl )-3ß-f ormyl-4oc-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
wird wie folgt aus
y 709807/1247
gemäss Bezugsbeispiel 6 hergestelltem la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-forayl~4a-(2~tetrahydropyranyloxy)cyclopentan
hergestellt:
Man hydriert 1,15 g la-Acetoxy-2cc~(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-fonnyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
bei einer Atmosphäre Druck in 30 ml 290 mg 5-%ige Palladiumkohle enthaltendem Methanol. Nach Aufnahme von
einem Aequivalent Wasserstoffgas wird die Reduktion unterbrochen.
Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei man 1,12 g la-Acetoxy~
2a-(β-methoxycarbonylhexyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)~cyclopentan
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,49;
IR (flüssiger Film): v; 2970, 2880, 2730, 1740, 1430, 1370,
1240, 1125, 1015 und 960 cm"1;
NMR (CDCl3-LOSUiIg): δ; 9,75 (IH, t), 5,3-4,9 (IH, m),
4,8-4,1 (IH, m), 3,65 (3H, s) und 2,06 (3H, s).
Methyl-9a~acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15€-hydroxy-15-methyl-l6C~chlorprost-trans-13-enoat
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 768 mg gemäss Bezugsbeispiel 18 hergestelltem Methyl-9a-acetoxy-lloc-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo~l6C-chlorprost-trans-13-enoat
in 10 ml Tetrahydrofuran bei -780C tropfenweise mit 0,9m-Methyllithiumlösung
in Diäthyläther· und rührt eine Stunde bei der gleichen Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit
Essigsäure abgelöscht und in 20 ml Wasser gegossen. Man
- 97 -
70980 7/1247
extrahiert die Lösung mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat
(9:1) als Eluiermittel, wobei man 296 ,mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = O939;
IR (flüssiger Film): ν ; 3460, 1740, 1438, 1377, 1249, 1200,
1133, 1079, 1030, 1021 und 975 cm"1; MR (CDCl3-LOsung): δ; -5,78-5,56 (2H, m), 5,22-5,00 (IH, m),
4,71-4,52 (IH, m), 4,30-3,20 (4H, m), 3,66 (3H, s), 2,29
(2H, m), 2,05 (3H, s) und 1,42-1,24 (3H, m).
Methyl-goc-acetoxy-lla f 15£-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-l6£-chlorprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des 15-0xo-PGFp -methylesters durch 283 mg gemäss
Bezugsbeispiel 19 hergestelltes, in 5 ml Methylenchlorid gelöstes Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15§-
hydroxy-15-methyl-l6£-chlorprost-trans-13-enoat und unter Verwendung
einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure sowie
0,2 ml 2,3-Dihydropyran, so erhält man 296 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat =2:1): Rf = 0,55; IR (flüssiger Film): v; 1740, 1436, 1373, 1242, 1200, 1120,
1033, 1020 und 979 cm"1.
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263A86S
Methyl-9a-hydroxy-lla f 15g,-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl~ie^-chlorprost-trans-13-enoat
Verfahrt man wie in Bezugsbeispiel 11 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl^oc-acetoxy-lla,15£-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6£-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 296 mg gemäss Bezugsbeispiel 20 hergestelltes, in 5 ml Methanol
gelöstes Methyl-9a-acetoxy-lla ?15f-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-l6^-chlorprost-trans-13-enoat
und unter Verwendung von 120 mg Kaliumcarbonat, so erhält man 204 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,35;
IR (flüssiger Film):ν j 3460, 1740, 1439, 1380, 1260, 1242,
1200, 1120, 1075, 1031, 1021 und 980 cm"1; NMR (CDCl3-LOsung): δ; 5,78-5,42 (2H, m), 4,90-4,55 (2H, m),
4,35-3,20 (7H, m), 3,66 (3H, s) und 1,52-1,33 (3H, m).
Methyl-9-oxo-llaf15g-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-l6^-chlorprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis(trimethylsilyloxy)-l6C-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 204 mg gemäss Beispiel 20 hergestelltes, in 4 ml Toluol gelöstes
Methyl-9cc-hydroxy-lla ,15€-Ms (2-tetrahydropyranyl oxy )-15-methyll6€-chlorprost-trans-13-enoat
und unter Verwendung einer Suspension von 280 mg N-Chlorsuccinimid in 4 ml Toluol, 0,04 ml Dimethylsulfid
sowie 0,4 ml Triäthylamin, so erhält man 230 mg rohe Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert:
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DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,55.
13-enoat [bzw. ISg-Methyl-ieg-chlor-PGE^methylester]
Verfährt man wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter
Ersatz des Methyl-^oc^lla-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-15ξ-hydroxy-l6?-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 230 mg gemäss Beispiel 21 hergestelltes, in einem Gemisch aus 0}5 ml
Tetrahydrofuran und 4 ml 65-%iger wässriger Essigsäure gelöstes Methyl-9-oxo-lloc , 15?-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-15-me thyl-16C-chlorprost-tranS'-13-enoatJ
so erhält man 100 mg der Titel verbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,48;
IR (flüssiger Film): ν ; 3420, 1740, 1435, 1372, 1243, 1163,
1073 und 975 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 5,85-5,64 (2H, m), 4,25-3,70 (2H, m),
3,65 (3H, s), 2,75 (IH, dd) und 1,39 (3H, s).
Methyl-9«-acetoxy-llcc- (2-tetrahydropyranyloxy )-15-oxo-I6g-chlor-l6-methylprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 18 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Dimethyl-2-oxo-3-chlorheptylphosphonats
durch 376 mg wie unten beschrieben hergestelltes, in 2 ml Tetrahydrofuran gelöstes Dimethyl^-oxo^-chlor^-methylheptylphosphonat
und unter Verwendung einer Suspension von 45,7 mg 63-%igem Natriumhydrid in 3 ml Tetrahydrofuran sowie der Lösung
von 394 mg gemäss Bezugsbeispiel 18 hergestelltem loc-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyl-
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oxy)cyclopentan in 5 ml Tetrahydrofuran, so erhält man 431 mg
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,59;
IR (flüssiger Film): ν ; 1739, 1696, 1624, 1437, 1376, 1222,
1200, 1130, 1074, 1031, 1020 und 970 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 7,2-6,72 (2H, m), 5,26-5,00 (IH, m),
4,68-4,42 (IH, m), 4,30-3,26 (3H, m), 3,66 (3H, s), 2,06
(3H, s) und 1,66 (3H, s).
Das als Ausgangsstoff verwendete Dimethyl-2-oxo-3-chlor-3-methylheptylphosphonat
wird wie folgt aus Dimethyl-2-oxo-3-methylheptylphosphonat
(in der britischen Patentschrift Nr. 1 398 291 beschrieben) hergestellt:
Unter Stickstoff gibt man die Lösung von 9,44 g Dimethyl-2-oxo-3-methylheptylphosphonat in 20 ml Tetrahydrofuran
bei Zimmertemperatur tropfenweise zu einer Suspension von 1,68 g 63-%igem Natriumhydrid in 80 ml Tetrahydrofuran und
rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Nach Abkühlung der Lösung auf O0C tropft man 36 ml l,4m-n-Butyllithiumlösung in
η-Hexan dazu und rührt 45 Minuten bei dieser Temperatur. Nach Abkühlung der entstandenen Lösung auf -780C versetzt man
tropfenweise mit der Lösung von 8,83 g Benzolsulfonylchlorid
in 20 ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch 30 Minuten bei -780C, dann 30 Minuten bei O0C und 30 Minuten bei Zimmertemperatur.
Dann säuert man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure
auf pH 3 an, verdünnt mit 500 ml Chloroform, wäscht mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwen-
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dung von Benzol/Aethylacetat (1:2) als Eluiermittel, wobei
man 3,18 g Diiaeth.yl-2-oxo-3-chlor-3-niethylheptylphosph.onat
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,41;
IR (flüssiger Film): v; 1715, 1450, 1374, 1258, 1183, 1032,
87O5 860 und 808 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 3,73 (OH, d) f 3,39 (2H, d). und
1,63 (3H, s).
Methyl-9«~acetoxy-!la-(2~tetrahydropyranyloxy)-15ahydroxy-l6^~chlor~l6-methylprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter
Ersatz des Methyl-9a-lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxol6C-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 469 mg gemäss Bezugsbeispiel 21 hergestelltes, in 7 ml Methanol gelöstes
Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-l6|-chlorl6-methylprost-trans-13-enoat
und unter Verwendung von 39,5 mg Natriumborhydrid, so erhält man 322 mg der Titelverbindung sowie
84 mg von deren 15ß-Hydroxyisomer. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,38, (15ß-Hydroxyisomer, Rf = 0,46);
IR (flüssiger Film): v; 3450, 1740, 1438, 1375, 1244, 1200, 1172, 1075, 1020 und 971 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 5,82-5,52 (2H, m), 5,26-4,95 (IH, m),
4,72-4,43 (IH, m), 4,28-3,26 (4H, m), 3,66 (3H, s), 2,06
(3H, s) und 1,64-1,47 (3H, m).
"102~ 709807/1247
BEZUGSBEISPIEL 23
Methyl-gpc-acetoxy-lla , 15a-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6^-chlor-l6-niethylprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des 15-Oxc~PGFpa-methylesters durch 304 mg
gemäss Bezugsbeispiel 22 hergestelltes, in 5.ml Methylenchlorid
gelbstes Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15ahydroxy-l6^-chlor-l6-methylprost-trans-13-enoat
und unter Verwendung einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure sowie
Ojl ml 2,3-Dihydropyran, so erhält man 390 mg rohe Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,54;
IR (flüssiger Film):ν ; 1740, 1438, 1373, 1350, 1221, 1130,
1118, 1078, 1035, 1020 und 972 cm"1.
Methyl-9a:-hydroxy-ll« f15a-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-I6g~chlor-l6-methylprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 11 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-^a-acetoxy-llcCj^^-bisi 2-tetrahydropyranyloxy
)-l6£--chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats durch
390 mg gemäss Bezugsbeispiel 23 hergestelltes, in 5 ml Methanol gelöstes Methyl-9a-acetoxy-lloc,15a-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-loC-chlor-ie-methylprost-trans-lS-enoat
und unter Verwendung von 67 mg Kaliumcarbonat, so erhält man 302 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat-= 2:1): Rf = 0,34;
IR (flüssiger Film): ν ; 3470, 1740, 1438, 1376, 1260, 1200, 1130, 1117, 1077, 1020 und 975 cm"1;
709807/1 2A 7 - 103 -
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 5,70-5,35 (2Η, m), 4,95-4,52 (2Η, m),
4,32-3,20 (7Η, m) und 3,66 (3Η, s).
Metnyl-9-οχο-ΙΙα: ,15a-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-chlor-l6-in.ethylprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis(trimethylsilyloxy)-l6#-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 291 mg geraäss Beispiel 23 hergestelltes, in 5 ml Toluol gelbstes Methyl-9cthydroxy-llcc}
15a-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-l6|-chlor-l6-methylprost-trans-13-enoat
und unter Verwendung einer Suspension von 398 mg N-Chlorsuccinimid in 5 ml Toluol, 0,05 ml Dimethylsulfid
sowie 0,5 ml Triäthylamin, so erhält man 310 mg rohe Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,51.
Methyl-9-oxo-lla>15a:-dihydroxy-l6f-chlor-l6-methylprost-trans-13-enoat [bzw. l6g-Chlor-l6-methyl-PGE-[ -methylester]
Verfährt man wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,llcc-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15|-
hydroxy-l6ξ-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats durch 310 mg
gemäss Beispiel 24 hergestelltes, in einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran und 5 ml 65-%iger wässriger Essigsäure gelöstes
Methyl-9-oxo-lla ,15cc-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-l6|-chlor-l6-methylprost-trans-13-enoat,
so erhält man 117 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,47; IR (flüssiger Film):ν ; 3415, 1740, 1435, 1377, 1243, 1161,
- 104 -
709807/1247
1075 und 975 cm"1;
NMR (CDCl3-Lösung): δ; 5,92-5,60 (2H, m), 4}32-3,76 (2H, m),
3,65 (3H, s), 2,75 (IH, dd) und 1,57-1,46 (3H, m).
Methyl-9o:-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyra.nyloxy)-15-oxo-l6j!-
chlorprosta-trans-2 f trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 12 beschrieben, jedoch unter Ersatz des loc-Acetoxy-2a:-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentans
durch 500 mg wie unten beschrieben hergestelltes, in 3 ml Tetrahydrofuran
gelbstes la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
und unter Verwendung einer Suspension von 62,6 mg 63-%igem Natriumhydrid
in 5 ml Tetrahydrofuran sowie der Lösung von 486 mg gemäss Bezugsbeispiel 12 hergestelltem Dimethyl-2-oxo-3-chlorheptylphosphonat
in 2 ml Tetrahydrofuran, so erhält man 575 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,56; IR (flüssiger Film): v; 1740, 1700, 1660, 1628, 1435, 1376,
1244, 1137, 1080, 1038, 1022 und 980 cm"1; 3MR (CDC13-Lösung): δ; 7,4-6,75 (2H, m), 6,57 (IH, dd),
5,81 (IH, d), 5,35-5,04 (IH, m), 4,75-3,25 (5H, m),
3,74 (3H, s) und 2,05 (3H, s). .
Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete Ια-Ac et oxy-2oc- (6-methoxycarbonylhex- trans- 5-enyl )-3ßformyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan
wird wie folgt aus gemäss Bezugsbeispiel 6 hergestelltem 2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-
- 105
709807/1247
cyclopentan-la-ol hergestellt:
(1) 2a-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-- (2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan-la-ol
Man hydriert 14,2 g gemäss Bezugsbeispiel 6 hergestelltes
2α-(6-Methoxycarbonylhex-eis-2-enyl)-3 ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan-la-ol
bei einer Atmosphäre Druck in 300 ml 3 g 5-^ige Palladiumkohle enthaltendem Methanol.
Die Reduktion wird nach Aufnahme von einem Aequivalent Wasserstoff
gas unterbrochen. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein,
wobei man 13,8 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,28;
IR (flüssiger Film):v; 3450, 1740, 1440 und 1030 cm"1; MR (CDC13-Lösung): δ; 5,00-4,55 (IH, m) und 3,70 (3H, s).
(2) 2a-(6-Phenylseleno-6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydroxymethyl~
4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan-la-ol
Man kühlt die Lösung von 19,4 ml Diisopropylamin in 350 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff auf -780C ab, tropft
114 ml l,2m-n-Butyllithiuml8sung in η-Hexan dazu und rührt das-Gemisch
20 Minuten bei -78°C wobei man Lithiumdiisopropylämid
erhält. Die Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt man bei
-780C tropfenweise mit der Lösung von 13,8 g gemäss (1) oben
hergestelltem 2a-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan-la-ol
in 100 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei der gleichen Temperatur.
Das Reaktionsgemisch wird bei -780C tropfenweise mit der Lösung
von 18,2 g Diphenyldiselenid in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt
- 106 -
7 Q 9 8 0 7/1247
und die Lösung eine Stunde bei der gleichen Temperatur und danach 20 Minuteri bei O0C gerührt. Man giesst das Reaktionsgemisch
in wässrige Ammoniumchloridlösung} extrahiert
mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt-mit Wasser und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/
Aethylacetat (3:2) als Eluiermittel, wobei man 15,8 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,37; '
IR (flüssiger Film):ν ; 3450, 1740, 1580, 1440 und 1030 cm"1;
NMR (CDC15-Lösung): δ; 7,75-7,10 (5H, m), 5,00-4,55 (IH, m)
und 3,70 (3H, s).
(3) 2a-(6-Methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4oc- (2-tetrahydropyranyloxy )cyclopentan-la:-ol
Man versetzt die Lösung von 15,8 g gemäss (2) oben hergestelltem
2a-(6-Phenylseleno-6-methoxycarbonylhexyl)-3ßhydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan-la-ol
in einem Gemisch aus 200 ml Aethylacetat und 100 ml Tetrahydrofuran mit 4,5 g Natriumcarbonat sowie 6,2 ml 30-^igem
Wasserstoffperoxyd und rührt 30 Minuten bei 3O0C. Man
giesst das .Reaktionsgemisch in Wasser, wäscht mit wässriger Natriumcarbonatlösung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet ttber Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 10,4 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat =1:1): Rf = 0,28;
IR (flüssiger Film): ν ; 345Ο, 1735, 1660, 1440 und IO3O cm"1;
- 107 -
709807/1247
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 6,90 (IH, dt), 5,82 (IH, d), 5,00-4,55
(IH, m) und 3,70 "(3H, s).
(4) la-Acetoxy^a-iö-methoxycarbpnylhex-trans-5-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan
.Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 10,4 g
gemäss (3) oben hergestelltem 2a-(6-Methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan-la-ol
in einem Gemisch aus 150 ml Methylenchlorid und 18,8 ml Pyridin tropfenweise bei -2O0C mit der Lösung von 4,3 ml
Trimethylchlorsilan in 20 ml Methylenchlorid und rührt 20 Minuten bei der gleichen Temperatur. Die so erhaltene Lösung
versetzt man bei -20 C tropfenweise mit der Lösung von 2,45 ml Acetylchlorid in 50 ml Methylenchlorid und rührt 30 Minuten bei
Zimmertemperatur. Zur Zerstörung überschüssigen Acetylchlorids werden dann 3 ml Aethanol zum Reaktionsgemisch gegeben.
Das Pyridin in der Lösung wird mit 80 g Natriumbisulf at abgestumpft und der entstandene Niederschlag abfiltriert.
Man engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in 300 ml Aethylacetat, versetzt mit 100 ml gesättigter
wässriger Oxalsäurelösung und rührt kräftig 30 Minuten bei
Zimmertemperatur. Dann extrahiert man das Reaktionsgemisch
mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser, wässriger
Natriumbisulfatlösung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (3:1) als
Eluiermittel, wobei man 7,2 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
- 108 -
709807/1247
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,51;
IR (flüssiger Film): ν ; 3450, 1735, 1660, 1440 und 1030 cm'1;
NMR (CDC13-L5sung): δ; 6,90 (IH, dt), 5,82 (IH, d), 5,25-4,90
(IH, m), 4,85-4,45 (IH, m), 3,71 (3H, s) und 2,05 (3H, s).
(5) la-Acetoxy^a-iö-inethoxycarbonylhex-trans^-eny^-^ßformyl-4oc-( 2-tetrahydropyranyloxy) cyclopentan
Unter Stickstoff löst man 34 ml Pyridin in 440 ml Methylenchlorid, gibt unter Rühren 20,2 g Chromtrioxyd dazu und
rührt dann 15 Minuten bei Zimmertemperatur. Dem Reaktionsgemisch setzt man 88 g Infusorienerde zu, kühlt die Lösung auf
O0C ab und versetzt bei O0C mit der Lösung von 7,2 g gemäss
(4) oben hergestelltem la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhextrans-5-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan
in 100 ml Methylenchlorid. Nach 10 Minuten Rühren bei O0C gibt man 155 g Natriumbisulfat zum Reaktionsgemisch und
rührt noch 10 Minuten weiter. Man filtriert den entstandenen Niederschlag über einen Magnesiumsulfatbausch, engt das Filtrat
bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/
Aethylacetat (5:1) als Eluiermittel, wobei man 5,85 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,67;
cm
-1
IR (flüssiger Film):ν ; 1735, 1660, 1440, 1250 und 1030
NMR (CDC13-Lösung): δ; 10,00-9,70 (IH, m), 6,90 (IH, dt), 5,82
(IH, d), 5,30-4,96 (IH, m), 4,75-4,10 (2H, m), 3,72 (3H, s)
und 2,06 (3H, s).
OR!G!!S!AL INSPECTED
- 109 -
709807/1247
Methyl-9g-acetoxy-llg-(2-tetrahydropyranyloxy)-15^-
hydroxy-l6C-chlorprosta-trans-2 f trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben } jedoch unter
Ersatz des Methyl-9cc,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxoleC-chlorprosta-cis-Sjtrans-l^-dienoats
durch 570 mg gemäss Bezugsbeispiel 24 hergestelltesf in 8 ml Methanol gelöstes
Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-l6C-chlorprosta-trans-2jtrans-13-dienoat
und unter Verwendung von 49,4 mg Natriumborhydrid, so erhält man 623 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,35 und 0,40;
IR (flüssiger Film): v; 3450, 1738, 1654, 1434, 1242, 1132, 1035, 1020 und 974 cm"1;
NMR (CDCl3-LOSUiIg): δ; 7,18-6,70 (IH, m), 5,94-5,45 (3H, m),
5,22-4,96 (IH, s), 4,74-4,42 (IH, m), 4,30-3,30 (5H, m),
3,72 (3H, s) und 2,66 (3H, s).
Methyl-gcc-acetoxy-lloc
:
15C-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-l6^-chlorprosta-trans-2 trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des 15-0xo-PGFp -methylesters durch 610 mg
gemäss Bezugsbeispiel 25 hergestelltes, in 10 ml Methylenchlorid
gelöstes Methyl-gcc-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15|--hydroxy-16^-chlorprosta-trans-2,trans-13-dienoat
und unter Verwendung einer katalytischen Menge p-foluolsulfonsäure sowie
0,3 ml 2,3-Dihydropyran, so erhält man 730 mg rohe Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten:
ORIGINAL !NSPEGTED
- 110 -
709807/1247
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,51;
IR (flüssiger Film): ν; 1735, 1658, 1437, 1380, 1245, 1200,
1130, 1120, 1080, 1040, 1023 und 978 cm"1.
Methyl-ga-hydroxy-lloc f15g-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-l6£-chlorprosta-trans-2ftrans-13-dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 11 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Methyl-9a-acetoxy-llcc,15£-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6C-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 730 mg gemäss Bezugsbeispiel 26 hergestelltes, in 12 ml Methanol
gelöstes Methyl-9a-acetoxy-lla>15^-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6ξ-chlorprosta-trans-2,trans-13-dienoat
und unter Verwendung von 228 mg Kaliumcarbonat, so erhält man 552 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,30;
IR (flüssiger Film): v; 3450, 1730, 1658, 1435, 1273, 1242, 1200, 1132, 1117, 1080, 1036, 1022 und 978 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 7,18-6,70 (IH, m), 5,96-5,38 (3H, m),
4,92-4,50 (2H, m), 4,34-3,30 (8H, m) und 3,72 (3H, s).
Methyl-9-oxo-11a;15£-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6£-
chlorprosta-trans-2 rtrans-13-dienoat
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis(trimethylsilyloxy)-l6f-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 536 mg gemäss Beispiel 26 hergestelltes, in 10 ml Toluol gelöstes Methyl-9a-hydroxy-lloc
,1%-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-l6C-clilorprostatrans-2,trans-13-dienoat
und unter Verwendung einer Suspension
-111-
709807/1247
2Ö34866
von 703 mg N-ChIorsuecinimid in 10 ml Toluol, 0(5 ml Dimethylsulfid
sowie 1,75 ml Triäthylamin, so erhält man 422 mg der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,48;
IR (flüssiger Film): v; 1741, 1725, 1655, 1435, 1273, 1241,
1200, 1120, 1075, 1034, 1020 und 972 cm"1. · ..
Methyl-9-oxo-llccr15cc-dihydroxy-l6^-chlorprosta-trans-2) trans-13-dienoat [bzw. 16^-Chlor-trans-A -PGE-.-methylester]
Verfährt man wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter
Ersatz des·Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15£-hydroxyl6§-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 422 mg gemäss Beispiel 27 hergestelltes, in einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran
und 7 ml 65-°£iger wässriger Essigsäure gelöstes Methyl-9-oxo-lla,15£-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6£-chlorprosta-trans-2,trans-13-dienoat,
so erhält man 94 mg der Titelverbindung sowie 68 mg von deren 15ß-Hydroxyisomer. Die Titelverbindung
besitzt folgende physikalische Kennwerte: DSC (Lauf mittel Aethylacetat): Rf = 0,35,
(15ß-Hydroxyisomer, Rf = 0,45);
IR (flüssiger Film):v; 3410, 1743, 1727, 1656, 1435, 1275,
1200, 1177, 1158, IO74, 1040 und 974 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 6,92 (IH, dt), 5,95-5,53 (3H, m),
4,34-3,57 (3H, m), 3,71 (3H, s) und 2,75 (IH, dd).
Methyl-9a-acetoxy-lla r 20-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-l6£-chlorprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 15 beschrieben,
"112" 7 Π 9 8 0 7 / 1 2 kl
2Ö34866
jedoch unter Ersatz des Dimethyl-2~oxo-3-chlorheptylphosphonats
durch 2,83 g wie unten beschrieben hergestelltes, in 10 ml Tetrahydrofuran gelöstes Dimethyl~2-oxo-3-chlor-7-(2-tetrahydropyranyloxy)heptylphosphonat
und unter Verwendung einer Suspension von 258 mg 63-%igem Natriumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran
sowie der Lösung von 2,25 g gemäss Bezugsbeispiel hergestelltem la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan
in 10 ml Tetrahydrofuran", so erhält man 2,99 g der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,27;
IR (flüssiger Film):ν ; 1738, 1694, 1625, 1437, 1373, 1355, 1322, 1240, 1198, 1131, 1118, 1075, 1031, 1020 und 970 cm"1;
3MR (CDC13-Lösung): δ; 7,16-6,74 (IH, m), 6,54 (IH, dd),
5,25-5,01 (IH, m), 4,70-4,45 (2H, m), 4,45-4,25 (IH, m),
4,25-3,24 (7H, m), 3,66 (3H, s) und 2,07 (3H, s).
Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete Dimethyl-2-oxo-3-chlor-7-(2-tetrahydropyranyloxy)-heptylphosphonat
wird aus Aethyl-6-hydroxyhexanoat [gemäss S.R. Sandler und ¥. Karo, "Organic Functional Group Preparation",
Academic Press, New York und London, Bd. 1, S. 262 - vgl.' G.B. Hatch und H. Adkins. J. Amer. Chem. Soc. 59. 1694 (1937) hergestellt]
wie folgt bereitet.
(1) Aethyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoat
(1) Aethyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoat
Man versetzt die Lösung von 66 g Aethyl-6-hydroxyhexanoat
in 400 ml Methylenchlorid mit 1 g p-Toluolsulfonsäure
und 45 g 2,3-Dihydropyran und rührt 20 Minuten bei 250C.
Dann wäscht man das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbi-
- 113 -
709807/1247
carbonatlösung, trocknet, engt ein und destilliert den Rückstand
im "Vakuum , wobei man 77 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
Siedepunkt 135°C/3 Torr;
IR (flüssiger Film): ν ; 2940, 2860, 1740, 1445, 1370,· 1350,
1325, 1260, 1160, 1140, 1120, 1080, 1040, 985., 910, 870 und 820 cm;
NMR (CDC13-Lbsung):6; 4,70-4,35 (IH, m) ,· 4,05 (2H, q),
4,00-3,00 (4H, m), 2,24 (2H, t) und 1,20 (3H, t).
(2) Dimethyl-2-0X0-7-(2-tetrahydropyranyloxy)heptylphosphonat
Man löst 45 g Dimethyl-methylphosphonat in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran und tropft 180 ml 2m-n-Butyllithiumlösung
in Diäthyläther dazu, wobei man die Temperatur unter -500C hält. Zehn Minuten später versetzt man die Lösung
tropfenweise mit 37 g wie oben hergestelltem Aethyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)-hexanoat
in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt 3 Stunden bei· der gleichen Temperatur und danach
16 Stunden bei O0C. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure
angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand löst man in wenig Wasser, extrahiert mit Diäthyläther,
trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und unterwirft den Rückstand einer
Destillation bei 14O°C (Oelbadtemperatur) bei einem Druck von
0,2 Torr. Es verbleiben 31 g der Titelverbindung, deren Siedepunkt für eine Destillation zu hoch liegt und die die
folgenden physikalischen Kennwerte aufweist: IR (flüssiger Film):v; 2950, 2870, 1720, 1455, 1410, 1375',
1365,· 1335,. 1275/ 1200, 1190, 1140, 1120, 1110-990, 920, 880
-114- 709807/1247
AAS
-1
und 820 cm
NMR (CDC13-Lösung): δ; 4,75-4,30 (IH, m), 4,15-3,10 (4H, m),
3,75 (6H, CL)", 3,06 (2H, d), 2,58 (2H, t).
(3) Dimethyl^-oxo^-chlor^- (2-tetrahydropyranyloxy)-
heptylphosphonat
Unter Stickstoff gibt man die Lösung.von 4,2 g wie oben beschrieben hergestelltem Dirnethyl-2-oxo-7-(2-tetrahydropyranyl
oxy)-heptylphosphonat in 15 ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur :zu einer Suspension von 596 mg 63-%igem
Natriumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Nach Abkühlung auf
O0C versetzt man die Lösung mit 14 ml 1,3m-n-Butyllithiumlösung
in η-Hexan und rührt 30 Minuten bei O0C. Nach Abkühlung
der Lösung auf -780C, wird eine Lösung von 3,23 g Benzolsulf
onylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran dazugegeben. Man rührt eine Stunde bei -78 C und danach eine Stunde bei Zimmertemperatur,
säuert das Reaktionsgemisch mit Essigsäure auf pH 3
an, engt bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Aethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Aethylacetat/Benzol (5:1) als Eluiermittel, wobei man 2,97 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Lauf mittel Aethylacetat): Rf = 0,25; IR (flüssiger Film):v; 1720, 1440, 1348, 1255, 1180, 1130,
1118, 1025, 862 und 810 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 4,75-4,20 (2H, m), 3,84 (6H, d) und
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 4,75-4,20 (2H, m), 3,84 (6H, d) und
- 115 -
709807/ 1 247
4,10-3,15 (6H, m),
"' . BEZUGSBEISPIEL 28
Methyl^oc-acetoxy-lla , 20-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-15 P -hydroxy-16
1^ -chlorprost-trans-13-enoat
. Verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-OXO-16
^-chlorprosta— cis-5,trans-13-dienoats durch 2,96 g
gemäß Bezugsbeispiel 27 hergestelltes, in 20 ml Methanol gelöstes Methyl-9a-acetoxy-lla,20-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-0X0-16?
-chlorprost-trans-13-enoat und unter Verwendung von 215 mg Natriumborhydrid, so erhält man 2,82 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 2:1):Rf = 0,29,
0,25 und 0,18;
IR (flüssiger FiIm):^; 3450, 1738, 1438, 1376, 1248, 1138,
1120, 1080, 1038, 1027 und 980 cm"1; NMR (CDCl^-Lösung): δ; 5,75-5,54 (2H, m), 5,22-5,00 (IH, m),
4,76-4,41 (2H, m), 4,41-3,20 (9H, m), 3,66 (3H, s) und
2,04 (3H, s).
"BEZUGSBEISPIEL 29
Methyl-9a-acetoxy-lla,15 % ,20-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-16
I -chlorprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des 15-0xo-PGF2a-methylesters durch 2,41 g
gemäss Bezugsbeispiel 28 hergestelltes, in 30 ml Methylenchlorid gelöstes Methyl-gcc-acetoxy-lla,20-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15
I -hydroxy-16 ^ -chlorprost-trans-13-enoat und unter
Verwendung einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure sowie
"116~ 709807/1247
von 1 4 ml 2,3-Dihydropyran, so erhält man 2,594 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,46;
IR (flüssiger FiIm):^; 1738, 1437, 1373, 1352, 1243, 1200,
1133, 1120, 1077, 1033, 1020 und 973 cm"1; NMR (CDCl3-Losung): δ; 5,75-5,54 (2H, m), 5,22-5,00 (IH, m),
4^77-4^40 (3H, m), 4,40-3,20 (11H, m), 3,66 (3H, s) und
2,04 (3H, s).
Methyl-9oc-hydroxy-lla, 15 i 20-tris (2-tetrahydropyranyloxy)-16
£ -chlorprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 11 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9oc-acetoxy-lla,15^ -bis(2-tetrahydropyranyloxy
)-l6^ -chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 2,56 g gemäss Bezugsbeispiel 29 hergestelltes, in 35 ml Methanol gelöstes Methyl-9a-acetoxy-lla,15J ,20-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l65
-chlorprost-trans-13-enoat und unter Verwendung von 712 mg Kaliumcarbonat, so erhält man 2,2 g der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,27;
IR (flüssiger Film):v; 3470, 1740, 1433, 1355, 1261, 1200,
1137, 1120, 1079, 1037, 1023 und 977 cm"1; NMR (CDC13-Lösung):6; 5,74-5,34 (2H, m), 4,86-4,42 (3H, m),
4,30-3,18 (12H, m) und 3,64 (3H, s).
Methyl-9-oxo-lla,15 ^ ,20-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l6£ chlorprost-trans-13-enoat
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch
-117- 709807/1247
unter Ersatz des Methyl~9cc-hydroxy-llaj15oc-bis(trimethylsilyloxy)-l6{-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 2,2 g gemäss Beispiel 29 hergestelltes",' in 15 ml Toluol gelöstes Methyl-9cc- hydroxy-llaj15|,20-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l6|-chlorprost-
trans-13-enoat und unter Verwendung einer Suspension von 2,62 g
N-Chlorsuccinimid in 15 ml Toluol, 1,93 g Dimethylsulfid sowie
3}88 g Triethylamin, so erhält man 2,19 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,38;
IR (flüssiger Film):v; 1740, 1438, 1355, 1261, 1200,.1135, 1120;
1080, 1037, 1022 und 975 cm"1; '
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 5,88-5,50 (2H, m), 4,88-4,44 (3H, m),
4,38-3,20 (11H, m) und 3,66 (3H, s).
BEISPIEL 31
Methyl-9-οχο-ΙΙα: ,15«, 20-trihvdroxy-l6^-chlorprost-trans- 13-enoat [bzw. l6^-Chlop-20-hydroy/--PGE-,-methylester]
Verfährt man wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-155-hydroxy-l6^-chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 2,17 g gemäss Beispiel 30 hergestelltes, in einem Gemisch aus 5 ml Tetrahydrofuran
und 30 ml 65-%iger wässriger Essigsäure gelöstes Methyl-9-oxo-lla,15^,20-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l65-chlorprosttrans-13-enoat,
so erhält man 532 mg der Titelverbindung sowie
299 mg von deren 15ß-Hydroxyisomer. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte:
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Methanol = 95:5): Rf = 0,24 und 0,20,' (I5ß-Hydroxyisomer, Rf = 0,27·);
IR (flüssiger Film) :S>; 3400, 1740, 1438,- 1250'; 1165, 1075 und
IR (flüssiger Film) :S>; 3400, 1740, 1438,- 1250'; 1165, 1075 und
978 cm"1
- 118 - 7 0 9 8 0 7/1^
NMR (CDC13-Lösung):6; 5,82-5,60 (2H, m)" 4,34-3,82 (3H, m),
3,74-3,46 (2H, m), 3,65 (3H, s) und 2,74 (IH, dd).
Methvl-9-oxo-ll«t15oc-dihydroxy-l6^~ch'lor-20-(p--toluolsulfonyloxy)prost-trans-13-enoat
Man versetzt die Lösung von 2β2 mg gemäss Beispiel hergestelltem Methyl-9-oxo-11α,15α,20-trihydroxy-l6 ξ-chlorprost-trans-13-enoat
in 5 ml Methylenchlorid bei O0C mit 0,11 ml
Pyridin und 262 mg Tosylchlorid und rührt 6 Stunden "bei der gleichen Temperatur und danach über Nacht bei Zimmertemperatur.
Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aethylacetat,
wäscht mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Benzol/Aethylacetat (3:1) als Eluiermittel, wobei man 234 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,44; IR (flüssiger'Film):-3; 3450, 1740, 1600, 1440, 1362, 1250,
1190, 1180, 1100, 1050, 975, 940 und 820 cm"1; NMR (CDC13-Lösung):6; 7,89-7,68 (2H, m), 6,44-6,16 (2H, m),
5,83-5,61 (2H, m), 4,38-3,76 (5H, m), 3,66 (3H, s) und 2,46 (3H, s).
Methyl-9-οχο-ΙΙα: f 15cc-dihydroxy-l6 ^ f 20-dichlorprost-trans-13-enoat [bzw. 16 ^ ^20-Dichlor-PGE^methylester]
Man versetzt die Lösung von 221 mg gemäß Beispiel 32
-119- 709807/1247
"34866
hergestelltem Methyl-g-oxo-lla^lSoc-dihydroxy-ie^ -chlor-20-(p-toluolsulfonyloxy)prost-trans-13-enoat
in IO ml N,N-Dimethylformamid mit 33 mg Lithiumchlorid und rührt über Nachtbei
Zimmertemperatur. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aethylacetat} wäscht mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Natriumsulf at , engt·, bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (3:1) als Eluiermittel, wobei man 118 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,44;
IR (flüssiger FiIm)H ; 3420, 1733, 1435, 1248, 1162, 1077
und 975 cm ;
NMR (CDC13-Lösung):6; 5,71-5,64 (2H, m)f 4,84-3,74 (3H, m),
3,74-3,42 (2H, m), 3,64 (3H, s) und 2,74 (IH, dd).
9g-Hydroxy-llocf 15a:-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16 j>
-chlorprostacis-5 f trans-13-diensäure
Man versetzt die Lösung von 330 mg gemäß Beispiel 7 hergestelltem Methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis(2-tetrahydropyranyloxy
)-l6 ^ -chlorprosta-cis-5,trans-13-dienoat in 3 ml Methanol
mit 1 ml 50-%iger wässriger Kalilauge und rührt 20 Minuten bei Zimmertemperatur. Dann aäuert man das Reaktionsgemisch mit
gesättigter wässriger Oxalsäurelösung auf pH 4 an, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat
-120- 709 807/1247
(1:1) als Eluiermittel, wobei man 260 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 2:1): Rf = 0,31;
IR (flüssiger Film): S) ; 3450, 1710, 1432, 1350, 1240, 1200,
1130, 1112, 1075, 1020 und 975 cm"1;
9cc ll«f15(x-Trihydroxy-l6 ξ -chlorprosta-cis-5, trans-13-diensäure
[bzw. 161 -
Man versetzt die Lösung von 260 mg gemäss Beispiel hergestellter 9a-Hydroxy-lloc,15oc-bis(2-tetrahydropyranyloxy)~
16^ -chlorprosta-cis-5,trans-13~diensäure in 4 ml Methanol
mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur.
Man engt das Reaktionsgemisch bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat als Eluiermittel,
wobei man 100 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Methanol = 95:5): Rf = 0,23; IR (flüssiger Film) :>ϊ ; 3380, 1710, 1408 f 1242, 1050 und
973 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 5,74-5,52 (2H, m), 5,52-5,25 (2H, m) und
4,27-3,75 (4H, m).
Methyl-9-oxo-llgf15«-dihydroxy-l6! -chlorprostanoat [bzw.
16^ -Chlor-13,l4-dihydro-PGE1-methylester]
Verfährt man wie in Beispiel 10 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6^
-chlorprosta-cis-5',trans-13-dienoats durch
- 121 -
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78 mg gemäss Beispiel 4 hergestelltes , in 3. ml Methanol gelöstes
Methyl-9-oxo-lloc,15a:-dihydroxy-l6 5 -chlorprosta-cis-S^trans-13-dienoat
und unter Verwendung von 30 mg 5-?oiger Palladiumkohle, so erhält man ein Rohprodukt f dessen Reinigung durch
Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von . Benzol/Aethylacetat (2:1) als Eluiermittel 66 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten ergibt: DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,52;
IR (flüssiger FiIm):^; 3650-3100, 1740, 1720, 1438, 1242, 1200,
II70 und 1070 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 4,3-3,55 (3H, m), 3,67 -(3H, s) und
2,71 (IH, dd).
- 122 -
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen t die mindestens ein pharmakologisch
aktives Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel VII^ oder ein Cyclodextrin-clathrat oderf falls R für ein
Wasserstoffatom steht f ein nicht-toxisches Salz davon} zusammen
mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis wird man derartige neue Verbindungen
üblicherweise peroral f rektal t vaginal oder parenteral
verabreichen.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver
und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen wird einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten
Streckmittel wie Calciumcarbonate Kartoffelstärke t Alginsäure'f
Mannit oder Milchzucker vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer den
inerten Streckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für perorale
Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf
diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel, wie Wasser und Paraffinöl, enthalten. Außer den inerten
Verdünnungs- bzw. Streckmitteln können solche Zusammensetzungen auch Zusatzstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie
Süßstoffe, Geschmacks- und Aromastoffe und Konservierungsmittel enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für perorale
Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe
mit oder ohne Zugabe von Streckmitteln oder Trägerstoffen
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enthalten.
Feste Zusammensetzungen für rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert
werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert
werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für parenterale Verabreichung
umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele nicht-wässriger Lösungsmittel
oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche OeIe wie Olivenöl und injizierbare organische
Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen können außerdem Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel,
Emulgatoren und Dispergierungsmittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von
Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung
sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die dann unmittelbar vor
Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt
daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich
können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen mindestens
0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung
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durch Injektion bestimmt sind; für die peror.ale Verabreichung ·
sollen die■Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-96
Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und
der Dauer der Behandlung ab.
Bei Erwachsenen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0f 005 und 5 mg bei peroraler Verabreichung zur
Behandlung hohen Blutdrucks, zwischen Qf005 und 5mg bei peroraler
Verabreichung zur Behandlung von Störungen des peripheren Kreislaufs, zwischen 0^01 und 50 mg bei peroraler Verabreichung zur
Vorbeugung und Behandlung .von Gehirnthrombose und Herzmuskelinfarkt,
zwischen 0f 0005 und 1mg bei peroraler Verabreichung zur Behandlung
der Magengeschwürbildung und zwischen 0,00005 und 5 mg
bei peroralerf intravaginaler 9 intrauteriner intravenöser,
intramuskulärer und extra-ovulärer Verabreichung zur
Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen sowie zur
Behandlung verminderter Fruchtbarkeit, Kontrolle des Brunststadiums,
Konzeptionsverhütung und menstrualen Steuerung in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen. Bei weiblichen Haustieren
wie Kühen, Stuten, Säuen, Mutterschafen und Hündinnen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,01 und 50 mg/Tier bei intramuskulärer,
subkutaner, intrauteriner, intravaginaler und intravenöser Verabreichung zur zeitlichen Abstimmung des Brunststadiums,
zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit und zur Abtreibungs- und Weheneinleitung.
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Die erfindungs gemäß en Prostaglandin-verbindurigen können peroral nach beliebigen an sich bekannten Methoden zur
Verabreichung durch Inhalierung von Arzneimitteln, die unter normalen Verabreichungsbedingungen selbst nicht gasförmig sind y
verabreicht .werden. So kann man eine Lösung des wirksamen
Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, mit Hilfe einer mechanischen
Vernebelungsvorrichtung, beispielsweise einem Wright-Nebulizer, vernebeln, wobei man ein Aerosol aus zum Inhalieren
geeigneten, feinverteilten flüssigen Teilchen erhält. Vorteilhafterweise wird die zu. vernebelnde Lösung verdünnt wobei
wässrige Lösungen? die von 0^001 bis 5 mg5 und vorzugsweise
OjOl bis 0,5 mg, wirksamen Bestandteil pro ml Lösung enthalten
besonders geeignet sind. Die Lösung kann Stabilisatoren wie Natriumbisulfit und, um ihr einen isotonischen Charakter
zu verleihen, Puffersubstanzen, beispielsweise Natriumchlorid t
Natriumeitrat und Citronensäure f enthalten.
Die wirksamen Bestandteile: können ebenfalls peroral durch Inhalierung in Form von Aerosolen verabreicht werden,
die aus selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen erzeugt werden. Zweckmäßige Zusammensetzungen kann man erhalten,
indem man die wirksamen Bestandteile in feinverteilter
Form, vorzugsweise auf eine durchschnittliche Teilchengröße unter 5 Mikron zerkleinert, in pharmazeutisch annehmbaren
Lösungsmitteln, beispielsweise Aethanol, die als Hilfslösungsmittel
die Auflösung der wirksamen Bestandteile in den unten beschriebenen flüchtigen flüssigen Treibmitteln fördern, oder
in pharmazeutisch annehmbaren Suspensions- oder Dispergierungs-
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mitteln, beispielsweise aliphatischen Alkoholen wie Oleylalkohol,
löst oder suspendiert und die erhaltenen Lösungen oder Suspensionen zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren flüchtigen
flüssigen Treibmitteln in bekannte Druckpackungen einführt, die aus einem beliebigen geeigneten Material, z. B. Metall,
Kunststoffen oder Glas, das die durch das flüchtige Treibmittel in der Packung erzeugten Drucke aushalten kann, hergestellt ...
sein können. Ebenfalls kann man unter Druck stehende pharmazeutisch annehmbare Gase wie Stickstoff als Treibmittel verwenden.
Die Druckpackung ist vorzugsweise mit einem Meßventil ausgerüstet, welches eine kontrollierte Menge der selbsttreibenden
Aerosölzusammensetzung als Einzeldosis abgibt.
Geeignete flüchtige flüssige Treibmittel sind dem Fachmann bekannt und umfassen fluorchlorierte Alkane mit eins
bis vier, vorzugsweise eins oder zwei, Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan,
Dichlormonofluormethan und Monochlortrifluormethan.
Der Dampfdruck des flüchtigen flüssigen Treibmittels liegt vorzugsweise zwischen ungefähr 1,76 und 4,54
atü (25 und 65 psig) und ganz besonders zwischen ungefähr 2,1 und 3,87 atü (30 und 55 psig) bei 21°C. Wie es dem Fachmann
geläufig ist, kann man flüchtige flüssige Treibmittel mit unterschiedlichem Dampfdruck in verschiedenen Verhältnissen
mischen, um ein Treibmittel zu erhalten, dessen Dampfdruck für die Erzeugung eines zufriedenstellenden Aerosols
angemessen und für den gewählten Behälter geeignet ist. Beispielsweise
kann man Dichlordifluormethan (Dampfdruck 5,9 atü = 85 psig bei 210C) mit Dichlortetrafluoräthan (Dampf-
- 12Ί - 709807/1247
druck 1,97 atü = 28 psig bei 210C)-in verschiedenen Verhältnissen
mischen, um Treibmittel mit zwischen denen der beiden Bestandteile liegenden Dampfdrucken zu erhalten, z. B. hat ein
Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan im Gewichtsverhältnis 38- : '62 , einen Dampfdruck von 3,73 atü
(53 psig) bei 210C. '
Die selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen kann man herstellen, indem man die erforderliche Menge an
wirksamem Bestandteil im Hilfslösungsmittel auflöst oder die
erforderliche Menge an wirksamem Bestandteil mit einer abgemessenen
Menge Suspensrons·- oder Dispergierungsmittel vermischt. Eine abgemessene Menge dieser Zusammensetzung wird dann in
einen offenen Behälter gegeben, der als Druckpackung verwendet werden soll. Der Behälter samt Inhalt wird dann unter den
Siedepunkt des zu verwendenden flüchtigen Treibmittels abgekühlt. Die erforderliche Menge flüchtiges Treibmittel, das
unter seinen Siedepunkt gekühlt ist, wird dann dazugegeben und der Inhalt des Behälters gemischt. Der Behälter wird dann
mit der erforderlichen Ventildichtung verschlossen, ohne daß man die Temperatur über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen
läßt. Danach·läßt man die Temperatur des verschlossenen Behälters auf Zimmertemperatur ansteigen, wobei man schüttelt,
um vollständige Gleichmäßigkeit des Inhalts zu gewährleisten, und es ergibt sich eine zur Erzeugung von Aerosolen für die
Inhalierung geeignete Druckpackung. Andererseits kann man die Lösung des wirksamen Bestandteils, oder des Gemisches aus wirksamem
Bestandteil und Suspensions- oder Dispergierungsmittel, im Hilfslösungsmittel in den offenen Behälter geben, den
- 128 -
709807/1247
Behälter mit einem Ventil verschließen und das flüssige Treibmittel
unter Druck aufpressen.
Vorrichtungen·zur Herstellung von selbsttreibenden
Zusammensetzungen zur Erzeugung von Aerosolen für die Verabreichung von Medikamenten sind beispielsweise in den US-Patentschriften
Nrn. 2 868 691 und 3 095 355, näher beschrieben.
Vorzugsweise enthalten die selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung 0,001
bis 5 nigi und ganz besonders 0,01 bis 0,5 mg, wirksamen Bestandteil
pro ml Lösung oder Suspension. Es ist wichtig, daß der pH der gemäß vorliegender Erfindung zur Erzeugung von Aerosolen
verwendeten Lösungen und Suspensionen im Bereich 3 bis 8 gehalten wird, und vorzugsweise sollten sie bei oder unterhalb
40C gelagert werden, um eine pharmakologische Desaktivierung
des wirksamen Bestandteils zu vermeiden.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen.
16^ -Chlor-PGEp-methylester (2 mg) wird in Aethanol
(10 ml) gelöstj mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb
mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt, 90
Minuten bei 300C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer
Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt
Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxyd, 200 mg) dazu und füllt
das erhaltene RiIver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln
Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 μg l6£-
Chlor-PGEg-methylester erhält, welches nach dem Schlucken der
Kapseln im Magen freigesetzt wird.
129 —
7Q98Q7/12A7
16 % -Chlor^Ohydroxy-PGE-^methylester (2 mg) wird in
Aethanol (3D ml) gelöst, mit Mannit (18*5 g) vermischt t durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0}58 mm (30-mesh) gesiebts 90
Minuten bei 300C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0^58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt
Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxydj 200 mg) dazu und füllt
das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln
Nr, 2 einf wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 μg 16f Chlor~20-hydroxy-PGE1-methylester erhält^ welches nach dem
Schlucken der Kapseln im Magen freigesetzt wird.
Aethanol (3D ml) gelöst, mit Mannit (18*5 g) vermischt t durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0}58 mm (30-mesh) gesiebts 90
Minuten bei 300C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0^58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt
Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxydj 200 mg) dazu und füllt
das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln
Nr, 2 einf wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 μg 16f Chlor~20-hydroxy-PGE1-methylester erhält^ welches nach dem
Schlucken der Kapseln im Magen freigesetzt wird.
- 130 -
7Q98Q7/1247
Claims (40)
- 3PRUECHE
1. / Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:OH 1RVIIworin A für eine Gruppierung der Formel:bzw.OH 0HVIIIA VIIIB IVsteht, B eine einfache Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit ί bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, ¥ für Aethylen oder trans-Vinylen, X für Aethylen oder cis-Vinylen, Y für Aethylen oder trans-Vinylen, R für eineHydroxymethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -COOR ,in der R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe,R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe und R-5 für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Hydroxylgruppe steht, und Cyclodextrin-clathrate solcher Alkohole, Säuren und Ester sowie, falls R in der Formel -COOR ein Wasserstoffatom darstellt, nicht-toxische Salze solcher Säuren.- 131-709807/1247 - 2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, worin A für eine Gruppierung der Formel VIIIA oder VIIIB steht.
- 3. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 2, worin B für die n-Propylgruppe steht.
- 4. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin ¥ für Aethylen steht.
- 5. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin Y für trans-Vinylen steht.
- 6. · Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R für die Carboxyl- oder Methoxycarbonylgruppe steht.
- 7. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
- 8. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehendenAnsprüche, worin R für ein Wasserstoffatom' oder eine Methylgruppe steht.
- 9. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R für ein Wasserstoff atom steht.
- 10. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, worin B eine einfache Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, W für Aethylen,Y für trans-Vinylen, R für eine Gruppe der Formel -COOR ,4 1in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R und2 3R ^ für Wasserstoffatome und R für ein Wasserstoffatom stehen sowie A und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
- 11. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die in Formel VII, VIIIA und VIIIB in Anspruch152~ 709807/12471 in α- oder ß-Konfiguration gezeigten Hydroxylgruppen an das Kohlenstoffatom in α-Konfiguration gebunden sind.
- 12. Methyl-9α,llα,15α-trihydroxy-l6ξ-chlor-prosta-cis-5,trans-13-dienoat.
- 13. Methyl-9-oxo-lla,l5α,dihydroxy-l6ξ-chlor-prosta-cis-5,trans-13-dienoat. ' -
- 14. Methyl-9-οχο-ΙΙα,I5a-dihydroxy-l6^-chlor-prost-trans-13-enoat.
- 15. Methyl-9-oxo-llß,I5a-dihydroxy-l6^-chlor-prost-trans-13-enoat.
- 16. 1,11a, 15a, Trihydroxy-l6^-chlor-prosta^-cis-5, trans-13-dien-9-on.
- 17. Methyl-9-oxo-lla,l5^-dihydroxy-l5-methyl-l6^-chlorprost-trans-13-enoat.
- 18. Methyl-9-oxo-lla,iSa-dihydroxy-ie^-chlor-lö-methylprost-trans-13-enoat.
- 19. Methyl-9-oxo-lla, I5a-dihydroxy-l6^.-chlor-prosta-trans-2,trans-13-dienoat.
- 20. Methyl-9-oxo-lla, 15a, 20-trihydroxy-l6^-chlor-prost-trans-13-enoat.
- 21. Methyl-g-oxo-lla^Sa-dihydroxy-lö^, 20-dichlor-prosttrans-13-enoat. *
- 22. 9«, 11a, l5a-^Trihydroxy-l6§-chlor-prosta-cis-5, trans-13-diensäure.
- 23. Methyl-9-oxo-lla,I5a-dihydroxy-l6£-chlorprostanoat.
- 24. Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 12 bis 23.
- 25. Nicht-toxische Salze des Prostaglandin-analogen nach- 133 - 7 0 9 8 0 7/1247Anspruch 22.
- 26. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:COOR5_._ R° VIIAOH R~\ .-OH 5(worin Z für^Cs. oder C=O, R für ein Wasserstoff atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet,1 Pt οdass man die Gruppen OR , OR (falls R von einem Wasserstoffatom verschieden ist) und R (falls R von einem Wasserstoffatom verschieden ist) in einer Verbindung der allgemeinen Formel:IX7
worin R für eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe, R für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder durch mindestens-134- 709807/1247eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe odereine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe und R für7 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppierung der Formel -OR , worinR die obenangegebene Bedeutung hat, steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zu . Hydroxylgruppen hydrolysiert. ' -. - 27. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:5 \ COQITVIIB J-CHCl(worin Z und R die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:^COOR5 worin Ts für die Tosylgruppe steht, Z und R die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden chloriert.
- 28. · Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:- 135 -7 O 9 8 ü 7/1247Cl CH20HVIIC(worin Z und R die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben)entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppen OR ,go nOR (falls R von einem Wasserstoffatom verschieden ist), RQ Π Ρ(falls R von einem Wasserstoffatom verschieden ist) und OR in einer Verbindung der allgemeinen Formel: OH
ι
ιCH2OHORbzw.ORCH2OR12B-CH2-RXVI12 7worin R für die Trimethylsilyl- bzw. Tritylgruppe steht, R ,8 9
R und R die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zu Hydroxylgruppen hydrolysiert. - 29. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen- 136 -709807/1247nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:VIIDOH(worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Trimethylsilyloxygruppen in einer Verbindung der allgemeinen Formel:XLVOTMSOTMS U R(worin R' für die Gruppe -COOR , wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder eine Trimethylsilyloxymethyl-gruppe und R für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Trimethylsilyloxygruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) unter besonders milden sauren Bedingungen zu Hydroxylgruppen hydrolysiert,
- 30. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:VHF- 137 -709807/1247(worin B, ¥, X und R"1" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung sowie R und R die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung haben)entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppen OR in einer Verbindung der allgemeinen Formel:XLVIIOR'worin die Symbole B, V/, X und R die in Anspruch 1 angegebene5 7 9
Bedeutung sowie R , R "und R die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung haben, zu Hydroxylgruppen hydrolysiert. - 31. Verfahren nach Anspruch 26, 28 oder 30, dadurch gekenn-7
zeichnet, dass das Symbol R für die 2-Tetrahydropyranylgruppe und das Symbol R , falls es von einem Wasserstoffatom verschieden ist, für die 2A-Tetrahydropyranylgruppe steht. - 32. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 31 > dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich eine erhaltene PGE-Verbindung der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel VII, worin A für eine'Gruppierung der Formel VIIIB steht, nach'an sich bekannten Methoden in eine entsprechende PGA-Verbindung, worin A für eine Gruppierung der Formel IV steht, überführt.
- 33. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich eine durch das Symbol ¥ dargestellte trans-Vinylengruppe, eine durch das Symbol X dargestellte cis-Vinylengruppe und/oder eine durch das Symbol Y dargestellte trans-Vinylengruppe im so erhaltenen Prostaglandinanalog der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel VII nach-138- 7098Q7/1247an sich bekannten Methoden zu einer Aethylengruppe reduziert,
- 34. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 33» bei dem man einen Alkylester eines Prostaglandin-analogen erhält, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich den Alkylester nach an sich bekannten Methoden in die entsprechende Säure überführt. .
- 35. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 33» dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein erhaltenes Prostaglandin- analog der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel VII, worin R für die Carboxylgruppe steht, nach an sich bekannten Methoden in einen Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylradikal überführt.
- 36. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 3^·» dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein erhaltenes Prostaglandin- analog der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel VII, worin R für eine Carboxylgruppe steht, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz überführt.
- 37. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich das erhaltene Prostaglandin-analog derin Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel VII nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat überführt. '
- 38. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 23 oder ein Cyclodextrin-clathrat eines solchen Prostaglandin-analogen oder ein nicht-toxisches Salz einer Prostaglandin-säure nach einem der Ansprüche Ibis 11 und 22 zusammen mit einem pharmazeutischen709807/1 247Träger oder Ueberzugsmittel enthalten.
- 39. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:IX1 2
worin B, ¥, X, Y, R und R die in Anspruch 1 angegebene5 7 8 9Bedeutung sowie Z, R , R , R und R die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung haben.
- 40. Prostaglandin-analoge der allgemeinen.Formel:\χΛOH-CH2-OTsOHworin Ts für die Tosylgruppe steht, B, ¥, X, Y, R1 und R2 die Anspruch 1 angegebene Bedeutung sowie Z und R die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung haben.41. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:OHXIV1 2
worin B, Yf, X, Y, R und R die in Anspruch 1 angegebene7 8 9Bedeutung sowie R , R und R die in Anspruch 26 angegebene- 140 -709807/1247Bedeutung haben.Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel: OH-I
ιXV '1 2
worin B, ¥, X, Y, R und R die in Anspruch 1 angegebene7 8 9
Bedeutung, R , R und R die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung12
sowie R - die in Anspruch 28 angegebene Bedeutung haben.43. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:XVIOR1 2
worin B, W, X, Y, R und R die in Anspruch 1 angegebene7 8 9
Bedeutung, R , R und R die in Anspruch 26 angegebene12
Bedeutung sowie R die in Anspruch 28 angegebene Bedeutunghaben.44. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:COORXVII.9'MS- 141 -^09807/1247worin TMS für die Trimethylsilylgruppe und R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und Br5 7¥ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung sowie R , R und R die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung haben. 45. ■ Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:XLVOTMSOTMS Rworin TMS für die Trimethylsilylgruppe steht, B, X, Y, R und2 3'R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung sowie R1 und R die in Anspruch 29 angegebene Bedeutung haben*46. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:COORXLVIIworin B, ¥, X und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung5 7 9
sowie R , R und R die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung haben.47. Prostaglandin-analog, welches der allgemeinen Formel in Anspruch 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 oder 49 entspricht und in Beispiel 1, 3, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27, 29, 30, 32 oder 34 namentlich identifiziert ist,- 142 -709807/1247
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