CH636082A5 - Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Prostan-18-in-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die als Wirk-stoffkomponente mindestens ein neues Prostan-18-in-derivat enthalten.
Durch die deutschen Offenlegungsschriften 25 17 771, 25 17 801 bzw. 21 18 686 sind bisher Prostanderivate mit einer Acetylen-Gruppierung in 16-Stellung bekannt.
Aus dem darüber hinaus sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine und ihrer Analoga weiss man, dass diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschliesslich Mensch, geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stösst jedoch häufig auf Schwierigkeiten. Die meisten natürlichen Prostaglandine besitzen eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer, da sie zu rasch durch verschiedene enzymatische Prozesse metabolisch abgebaut werden. Die Herstellung von Derivaten der Prostansäure hat daher grosse Bedeutung gewonnen. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern.
Die Erfindung betrifft deshalb neue Prostanderivate der Formel I
OH
worin
Rj den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocycli-schen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt und
A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH- oder trans-CH=CH--Gruppe,
Z die Carbonylgruppe oder eine CH-Gruppe, in der
OR4
der OR„-Rest a- oder ß-ständig sein kann und R4 Wasserstoff, einen Ether- oder Esterrest bedeutet und
XttttY für -CH2-CH- mit R4 in der oben angegebenen
ÖR4
Bedeutung oder -CH2-CH2- oder -CH2-CH-, in dem R5 Alkyl
R5
mit 1-5 C-Atomen bedeutet, steht,
wenn Z die Carbonylgruppe oder -CH-Gruppe bedeutet,
OR4
X—Y für -CH=CH- steht, wenn Z die Carbonylgruppe bedeutet
Re, R„ R8, R9 und R10 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,
Ru eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen darstellen sowie, falls R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit Basen.
Als Alkylgruppen R2 sind vorzugsweise gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls 1- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen, Di-alkylamine und Trialkylammonium.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamin, Diäthyl-amin, Methoxy, Äthoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen. Als Arylgruppen R2 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phe-nylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Die Cycloalkylgruppe R2 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoff-
5
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IS
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atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl. Als heterocyclische Gruppen R2 kommen insbesondere 5- und ögliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Fu-ryl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a.
Als Säurerest R3 kommen insbesondere physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigte, ungesättigte und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Un-decylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Penta-decylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Bu-tylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexan-carbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxy-essigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressig-säure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidino-essigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluor-methyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan--2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropylsulfon-säure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclo-pentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfon-säure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-Chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutyl-aminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrroli-dino-, Piperidino-, Piperazino , N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Als Alkylgruppen R5, R6, R7, R8, R9, Rl0, Ru sind gerad-und verzweigtkettige Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- und Neo-pentyl-Rest. Bevorzugt sind die Methyl- und die Äthylgruppe.
R4 kann ein Ester- oder Äthylrest sein.
Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, a-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dime-thyl-tert.butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R3 genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl) me-thylamin usw.
Neue Verbindungen der Formel
OH
worin
Z' die Carbonylgruppe oder -CH-Gruppe bedeutet, und
OH
Rj3 Wasserstoff, C^j-Alkyl oder OH ist, werden erfin-dungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
•D > •
13 0^2
worin
Z" eine Carbonylgruppe oder eine -CH-Gruppe ist, in
OR4
der der OR4-Rest a- oder ß-ständig sein kann und R4 Wasserstoff, einen Ether- oder Esterrest bedeutet,
Rls' Wasserstoff, C^- Alkyl, eine Hydroxygruppe oder eine -OR12-Gruppe bedeutet, worin
R12 ein Etherrest ist, und die restlichen Substituenten weiter oben definiert sind, einer Hydrolyse unterwirft und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Neue Prostansäurederivate der Formel
OH
worin
Ri den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt und
A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH- oder trans-CH=CH-Gruppe bedeutet,
Z die Carbonylgruppe ist,
R6, R„ Ra, R9 und R10 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,
Rn eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen darstellen sowie, falls R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit Basen, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man, wie weiter oben beschrieben, zuerst eine Verbindung der Formel IA herstellt, worin R13 die Hydroxygruppe ist und Z' die Carbonylgruppe bedeutet und diese anschliessend durch Behandlung mit einer organischen Säure dehydratisiert und erhaltene Verbindungen, welche als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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55
60
65
5
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Die Ätherreste R12 sind vorzugsweise leichtabspaltbar; beispielsweise seien genannt der Tetrahydropyranyl-, Tetra-hydrofuranyl-, a-Äthoxyäthyl, Trimethylsilyl-, Tribenzylsilyl-und der Dimethyl tert.-butylsilylrest. Besonders bevorzugt sind die Reste Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-, Tribenzyl-silyl- und der Dimethyl-tert.-butylsilylrest. Gegebenenfalls kann in beliebiger Reihenfolge durch Wasserausspaltung in 10,11-Stellung eine Doppelbindung eingeführt werden, eine freie Carboxyl-Gruppe (R2=H) verestert oder mit einer Base in ein physiologisch verträgliches Salz überführt oder eine 9-Ketogruppe reduziert werden. Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt gewöhnlich nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ätherschutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Di-methoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydro-furan wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° und 80°C durchgeführt.
Die Einführung der Estergruppe OR2 für R1; bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Die 1-CarboxyVerbindungen werden beispielsweise mit Diazo-kohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, dass man eine Lösung des Diazokoh-lenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten kann das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt werden. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].
Die Einführung der Estergruppe -OR2 für Rt, bei welcher R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt in der Regel nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxy Verbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen —30°Cund +50°C, insbesondere bei 10°C, durchgeführt.
Die erfindungsgemässe Dehydratisierung der 9-Oxo-Ver-bindung, bei welcher die 11-Hydroxygruppe und ein Was-serstoffatom aus der 10-Stellung abgespalten werden zu einem Prostaglandin-A-Derivat, kann unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind, durchgeführt werden. Im allgemeinen erfolgt die Dehydratisierung in einer Lösung einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, oder in einer Essig-säureanhydrid-Pyridin-Mischung bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C. Nach etwa 2 bis 17 Stunden ist die Reaktion beendet.
Die Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I mit R, in der Bedeutung einer Hydroxygruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in. Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säu-
ren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
s Zur Herstellung eines Aminsalzes, die im allgemeinen in üblicher Weise erfolgt, wird z.B. die PG-Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceten, Diäthyläther, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zuge-io setzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder kann nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert werden.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II mit A in der Bedeutung einer cis-15 -CH=CH-Gruppe können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der Formel III
0
20
25
an)
CHO
E.
13
[Rj3 = OCOPh : E. J. Corey et al. JACS 91, 5675 (1969); so E. W. Yankee et al. JACS 96, 5865 (1974); R1S = H : E. J. Corey et al. JOC 39, 266 (1974)] mit einem Phosphonat der Formel IV
_ c - C = C - R
11
35 H^C 0n.P-CH2-C-C
0y h3C
worin
40 R7, Ra, R9, R10 und Ru die obenangegebene Bedeutung aufweisen, in einer Olefinierungsreaktion zu einem Keton der Formel V umsetzt 0
(IV)
45
50
?7/8®9/10 C-C-C = C-R
11
(V)
13
Nach Reduktion der 15-Ketogruppe mit Zinkborhydrid 55 oder Natriumborhydrid oder Umsetzung mit Alkylmagne-siumbromid oder Alkyllithium kann man die epimeren 15a-und 15ß-Alkohole der Formel VI (PG-Numerierung), die gewünschtenfalls getrennt werden können, erhalten.
oA
60
65
^z8*9/10
(VI)
c = c
R
11
13
OH
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6
><oV<
Für den Fall, dass R13 eine -OCO- Grappe bedeu tet, kann gegebenenfalls mit Kaliumcarbonat in Methanol zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI, wobei R13 eine Hydroxygruppe bedeutet, verseift werden. Nach Schutz der anwesenden Hydroxygruppen, z.B. mit Dihydropyran, wird in der Regel mit Diisobutylaluminiumhydrid zum Lactol der Formel VII reduziert.
oh
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II mit A in der Bedeutung einer -CH2--CH2-Gruppe können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der Formel III in das 5 Diäthylacetat überführt, welches anschliessend
10
ß6 *7/8*9/1°
c-c-csc-r.
15
(VII)
(XII)
11
R
13
Dieses Lactol kann durch Wittig-Reaktion mit einem Phosphoran der Formel VIII
Fh ,P = CE
O
- (CH2)3 -
(VIII)
nach Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid zum Lactol 20 der Formel XII umgesetzt wird, wobei R13 eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet. Wittigreaktion mit einem Phosphoran der Formel VIII sowie anschliessende Veresterung freier Hydroxygruppen mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart einer 25 Base, beispielsweise Pyridin liefert gewöhnlich Verbindungen der Formel XIII.
OCOR
worin -C^Z eine Corboxylat-Gruppe oder Rt eine -NHR3-Ri
-Gruppe bedeutet, und gegebenenfalls anschliessender Oxi-dation der 9-Hydroxygruppe mit Jones-Reagenz, zu Verbindungen der allgemeinen Fourmel II umgesetzt werden.
Aldehyde der Formel III mit Ri3 in der Bedeutung einer Alkylgruppe sind nicht bekannt und können auf folgende Weise hergestellt werden: Durch stereoselektive Alkylierung mit einem Dialkyl-Kupferreagenz der Formel IX,
35
COIL
(XIII)
Li Cu (Rj3)2
(IX)
wobei R13 ein Alkylrest mit 1-5 C-Atomen bedeutet, mit dem ungesättigten Keton der Formel X (p. Crabbé et al., J.C.S. Perkin I, 1973, 810)
Nach Hydrierung der cis-Doppelbindung, Spaltung des Acetals mit beispielsweise verdünnter Essigsäure und an-40 schliessender Olefinierungsreaktion mit einem Phosphonat der Formel IV kann man ein ungesättigtes Keton der Formel xrv
45
R o. \ COOCH3
(x)
I 1 (XIV)
<. J ^8^10
^ c - c - c = c - r,
li
50
B13
erhält man Verbindungen der Formel XI
V-f ooooh3
(xi)
erhalten.
Nach Reduktion der 15-Ketogruppe mit Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid oder Umsetzung mit Alkylmagne-55 siumbromid oder Alkyllithium kann man die epimeren 15 a-und 15ß-Alkohole, die bevorzugt durch Verätherung mit Dihydropyran zu den Verbindungen der Formel XV umgesetzt werden u.
60
13
Durch selektive Reduktion, beispielsweise mit L-Selectrid, nachfolgender hydrogenolytischer Spaltung des Benzyläthers sowie Oxidation der Hydroxymethylgruppe mit beispiels- 65 weise Collinsreagenz kann man zu Verbindungen der Formel III mit R13 in der Bedeutung einer Alkylgruppe gelangen.
^7/ß^/lO c - c - c s c
(XV)
11
13 erhalten.
7
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Nach bevorzugter Abspaltung der Estergruppen mit beispielsweise Kaliumcarbonat in Methanol und gegebenenfalls regioselektiver Oxidation mit beispielsweise Sauerstoff in Gegenwart von Platin kann man die Verbindungen der Formel II mit A in der Bedeutung einer -CH2-CH2-Gruppe erhalten.
Die Herstellung der Phosphonate der allgemeinen Formel IV kann in an sich bekannter Weise aus einem Ester der Formel XVI, worin R„ R8,
ck hßs ®2?io
C—C C C = C -
S °
hk
R3, R10, Ru die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen und R14 eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet, erfolgen, den man mit dem Anion von Methylphosphon-säuredimethylester umsetzt.
Ein weiterer bevorzugter Zugang zu den Phosphonaten der Formel IX besteht in der Umsetzung des Dianions des Phosphonats der Formel XVII
0 0
« " R™
CH5°^P - CH- - C -,C^n7 (XVII)
CHjO' 2 à 8
mit einem Alkylhalogenid der Formel XVIII
?9/R10
Hai - C -CSC- R1]l (XVIII)
Die neuen Prostan-18-in-derivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine. Im Vergleich zu PGE- und PGA Derivaten zeichnen sich die neuen Prostan-18-in-derivate durch grössere Stabilität aus.
Einige der neuen Verbindungen haben eine starke antifertile Wirksamkeit. Zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostan-18-in-derivate im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Ratten- oder Meerschweinchenuterus zeigt sich, dass die erfindungsgemäs-sen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.
Einige der neuen Prostansäureamide sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner oder vaginaler Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Ein Teil der Verbindungen wirkt luteolytisch und eignet sich zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Pferden, Rindern, Schweinen usw.
Die gute Gewebsspezifität der erfindungsgemässen anti-fertil wirksamen bzw. blutdrucksenkenden Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.
Manche der erfindungsgemässen Wirkstoffe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro sogar eine broncho-dilatatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion. Die blutdrucksenkend und diuretisch wirksamen Verbindungen wirken zusätzlich regulierend bei Herzrhythmusstörungen.
Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale, parenterale oder lokale (zum Beispiel vaginale) Applikation geeignete Form überführt werden.
Zur Inhalation werden zweckmässigerweise Ärosollösun-gen hergestellt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Für die parenterale Verabreichung werden in der Regel sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt.
Für die vaginale Applikation sind zum Beispiel Zäpfchen geeignet und üblich.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe sollen vor allem in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung, zur Einleitung einer Geburt oder zur Behandlung der Hypertonie dienen.
Präparat 1
(5Z,13E)-(llR,15R)-16,16-Dimethyl-ll,15-dihydroxy-9--oxo-(5,13 )-prostadien-l 8-in-säure
340 mg (5Z, 13E)-( 1 IR, 15R)-16,16-Dimethyl-9-oxo-11,15-■ Bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-(5,13)-prostadien-18-in-säure rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 10 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 5 % Methanol erhält man 170 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3610, 3400 br., 2970, 1740, 1712, 975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
1 a) 2,2-Dimethyl-4-hexinsäure-methylester
Zu einer Lösung von 19,6 g Diisopropylamin in 130 ml THF tropft man bei — 20°C 120 ml einer ca. 1,6 m Butyl-lithiumlösung in Hexan. Zu dieser Mischung tropft man bei —20° bis 0°C 10 g Isobuttersäure und 18 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, rührt 35 Minuten bei Raumtemperatur und tropft anschliessend bei 0°C 11,7 g l-Brom-2-butin zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung rührt man in 300 ml 10%ige Salzsäure ein, extrahiert dreimal mit einer Mischung aus Pentan/Äther (1 +1), wäscht den organischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Destillation des Rückstandes bei 12 Torr und 124 125°C 8,1 g 2,2-Dimethyl-4-hexinsäure.
Zur Veresterung erhitzt man 8 g der so erhaltenen Säure in 13 ml Methanol mit 0,6 ml conc. Schwefelsäure unter Rückfluss. Man kühlt ab, giesst auf 40 ml Eiswasser, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat und destilliert den Äther ab. Nach Destillation des Rückstandes bei 12 Torr und 71-73°C erhält man 6,6 g 2,2-Dimethyl-4-hexinsäure-methylester als farblose Flüssigkeit.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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65
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8
1 b) 3,3-Dimethyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsäure-dimethyl-ester
Zu einer Lösung von 10,15 g Methanphosphonsäuredi-methylester in 165 ml Tetrahydrofuran (THF) tropft man 51,3 ml einer 1,6 m Butyllithiumlösung in Hexan bei —70°C, rührt 15 Minuten und fügt langsam eine Lösung von 6,3 g des nach Präparat 1 a) hergestellten Esters zu. Man rührt 4 Stunden bei Eisbadtemperatur, neutralisiert mit Essigsäure und dampft im Vakuum ein. Man versetzt den Rückstand mit 80 ml Wasser, schüttelt dreimal mit je 100 ml Äther, schüttelt den organischen Extrakt zweimal mit je 20 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Destillation des Rückstandes bei 0,5 Torr erhält man bei 110°C 5,3 g Phosphonat als farblose Flüssigkeit.
1 c) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-4,4-Dimethyl-l-octen-6--inyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on
Zu einer Suspension von 700 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in öl) in 84 ml Dimethoxyäthan (abs.) (DME) tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,1 g des nach Präparat 1 b) hergestellten Phosphonats in 14 ml DME und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Axgon. Anschliessend versetzt man bei — 20°C mit einer Lösung von 3,8 g (lS,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo [3.3.0] octan-3-on [J. Amer. Chem. Soc. 96, 5865 (1974)] in 42 ml DME, rührt 2 Stunden bei — 10°C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbikarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Um-kristallisation aus Isopropyläther/Methylenchlorid erhält man 3,6 g der Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 73-74°C.
1 d) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-3-Hydroxy-4,4-dimethyl-l--octen-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan--3-on und
(lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S)-3-Hydroxy-4,4-dimethyl-l-
-octen-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-
-3-on
Eine Lösung von 3,35 g des nach Präparat 1 c) erhaltenen Ketons in 210 ml DME versetzt man bei 5°C mit 210 ml ätherischer Zinkborhydridlösung (Herstellung: Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, Band IV, Seite 241, Verlag Chemie) und rührt 5 Stunden. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser verdünnt man mit Äther, schüttelt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther/Hexan (8+2) eluiert man zunächst 1,7 g des a-Alko-hols (3R-konfiguriert) sowie 730 mg des entsprechenden ß-Alkohols (3S-konfiguriert) als farblose Öle.
IR (a-Alkohol): 3600, 3520, 2965, 1773, 1718, 1605, 1275, 975 / cm
(ß-Alkohol): Spektrum fast identisch mit dem des a-Alkohols.
1 e) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-hydroxy--l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan--3-on
Eine Mischung aus 1,7 g des nach Präparat 1 d) hergestellten a-Alkohols und 595 mg Kaliumcarbonat (wasserfrei) in 86 ml Methanol rührt man 4 Stunden bei 23°C unter Argon. Anschliessend engt man im Vakuum ein, versetzt mit 86 ml 0,1 n Salzsäure, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht den organischen Extrakt neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther 1,08 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3430, 2965, 1770, 975 / cm.
1 f) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-7-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0 }-octan-3-on 865 mg des nach Präparat 1 e) hergestellten Diols rührt man mit 650 mg Dihydropyran und 5 mg p-Toluolsulfon-säure in 18 ml Methylenchlorid 30 Minuten bei 0°C. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid schüttelt man mit 4%iger Natriumbikarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 1,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2950, 1768, 976 / cm.
1 g) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-[(E)-4,4-Dimethyl-l-octen--6-inyl]-2-hydroxy-3',5-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)--perhydrocyclopenta[b ]-furan Zu einer auf —65°C gekühlten Lösung von 1,35 g des nach Präparat 1 f) hergestellten Bis-THP-äthers in 50 ml trockenem Toluol tropft man unter Argon 13,5 ml einer 20% igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührt 30 Minuten bei —65°C und beendet die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol. Man versetzt mit 6 ml Wasser, entfernt das Kühlbad, rührt 60 Minuten, filtriert und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 1,31 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3405, 2950, 980 / cm.
1 h) (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-16,16-Dimethyl-9-hydroxy-
-ll,15-bis( tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18--in-säure
Zu einer Lösung von 4,87 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid in 30 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO) tropft man bei 15°C 21,15 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in abs. DMSO (Herstellung: Man löst 1,5 g 50%ige Natriumhydridsuspension in 30 ml abs. DMSO durch Erhitzen während einer Stunde auf 70°C) und rührt 15 Minuten bei 20°C. Zur roten Ylenlösung tropft man eine Lösung von 1,27 g des nach Präparat 1 g) hergestellten Lactols in 25 ml abs. DMSO und rührt 1,5 Stunden bei 50PC unter Argon. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 angesäuert und dreimal mit einer Mischung aus Essigester/Äther (1 + 1) extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Pentan/Essigester (4+6) erhält man 1,03 g der Titplverbindung als farbloses Öl.
1 i) (5Z,13E)-(llR,15R)-16,16-Dimethyl-9-oxo-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure Zu einer Lösung von 750 mg der nach Präparat 1 h) hergestellten. Verbindung in 23 ml Aceton fügt man bei —20°C 1,2 ml Jones-Reagenz, rührt 30 Minuten, zerstört den Re-agenzüberschuss durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol, verdünnt mit Äther, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel und Elution mit Äther erhält man 396 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2920, 1740, 1710, 975 / cm.
5
13
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
636082
Beispiel 1
(5Z,13E)-(9S ,11R,15R)-16,16-Dimethyl-9,11,15-trihydroxy-5,13-prostadien-l 8-in-säure
275 mg der nach dem Präparat 1 h) hergestellten Verbindung rührt man 16 Stunden bei 20°C mit 8 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulen-Chromatographie an Kieselgel. Mit Chloroform / 10% Methanol erhält man 145 mg der Titelverbindung als forbloses Öl.
IR: 3600, 3500 br, 2930, 1710, 975 / cm.
Beispiel 2
(5Z,l3E)-(llR,15S,16RS)-ll,l5-Dihydroxy-9-oxo-16--methyl-(5,13)-prostadien-l 8-in-säure
380mg (5Z,13E) (llR,15S,16RS)-16-Methyl-9-oxo-ll,15--bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure rührt man 16 Stunden bei 20°C mit 12 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 5 % Methanol erhält man 195 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400 br, 2970, 1740, 1712, 978 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
2 a) 2-Methyl-4-hexinsäure-methylester
Zu einer Lösung von 27,1 g Diisopropylamin in 130 ml THF tropft man bei —20°C 130 ml einer ca. 1,3 molaren Butyllithiumlösung in Hexan. Zu dieser Mischung tropft man bei —20° bis 0°C 6,6 ml Propionsäure und 18 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid, rührt 35 Minuten bei Raumtemperatur und tropft anschliessend bei 0°C 11,6 g 1 -Brom-2-butin zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend rührt man die Reaktionsmischung in 300 ml 10%ige Salzsäure ein, extrahiert dreimal mit einer Mischung aus Pentan/Äther (1 +1), wäscht den organischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Kugelrohrdestillation des Rückstandes bei 12 Torr und 114°C 7,8 g 2-Methyl-4-hexinsäure als farblose Flüssigkeit.
Zur Veresterung erhitzt man 7,8 g der so erhaltenen Säure in 13 ml Methanol mit 0,6 ml conz. Schwefelsäure unter Rückfluss. Man kühlt ab, giesst auf 50 ml Eiswasser, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat und destilliert den Äther ab. Nach Kugelrohrdestillation des Rückstandes bei 12 Torr und 63°C erhält man 6,7 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.
2 b) 3-Methyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsäure-dimethylester
In Analogie zu Präparat 1 b) erhält man aus 6,5 g des nach Beispiel 2 a) hergestellten Esters nach Reinigung durch Kugelrohrdestillation bei 0,4 Torr und 102°C 5,6 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.
2 c) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(4RS)-4-Methyl-3-oxa,l-octen-6--inyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on In Analogie zu Präparat 1 c) erhält man aus 7,9 g des nach Beispiel 2 b) hergestellten Phosphonats und 7,6 g (lS,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-benzoyIoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on 7,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2962, 2230, 1773, 1718, 1690, 1625, 1600, 979 cm.
2 d) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-Hydroxy-4~methyl--l-octen-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]--octan-3-on und
(1S,5R,6R,7R )-6-[(E)-(3R.4RS)-3-Hydroxy-4-me thyl--l-octen-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]--octan-3-on
Eine Lösung von 6,6 g des nach Beispiel 2 c) erhaltenen Ketons in 400 ml DME versetzt man bei 5°C mit 400 ml ätherischer Zinkborhydridlösung und rührt 4 Stunden. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser verdünnt man mit Äther, schüttelt mit Sole, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther/Hexan (8 + 2) eluiert man zunächst 3,2 g des a-Alkohols (3S-konfiguriert) sowie 1,8 g des entsprechenden ß-Alkohols (3R-konfiguriert) als farblose Öle.
IR (a-Alkohol): 3610, 3500, 2965, 1774, 1718, 1605, 1275, 978 / cm
(ß-Alkohol): Spektrum fast identisch mit dem des a-Alkohols.
2 e) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl--l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan--3-on
In Analogie zu Präparat 1 e) erhält man aus 1,8 g des nach Beispiel 2 d) hergestellten a-Alkohols und 610 mg Kaliumcarbonat 1,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3605, 3450, 2963, 1772, 975 / cm.
2 f) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-Methyl-3-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-7-(tetrahydropyran--2-yloxy)-2-oxabicyclo[ 3.3.0]octan-3-on In Analogie zu Präparat 1 f) erhält man aus 890 mg des nach Beispiel 2 e) hergestellten Diols 1,38 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2955, 1770, 976 / cm.
2 g) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'S,4'RS)-4-[(E)-4-Methyl-l--octen-6-inyl]-2-hydroxy-3'5-bis-(tetrahydropyran-2--yloxy)-perhydrocyclopenta[ b ]-furan In Analogie zu Präparat 1 g) erhält man aus 1,3 g des nach Beispiel 2 f) hergestellten Bis-THP-äthers 1,28 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3160, 3400, 2955, 978 / cm.
2 h) (5Z,13E)-(9S,llR,15S,16RS)-9-Hydroxy-16-methyl--1 l,15-bis( tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-- 18-in-säure
In Analogie zu Präparat 1 h) erhält man aus 1,1 g des nach Beispiel 2 g) hergestellten Lactols 0,89 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2935, 1710, 978 / cm.
2 i) (5Z, 13E)-(UR,15S, 16RS)-16-Methyl-9-oxo-l 1,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure In Analogie zu Präparat 1 i) erhält man aus 0,8 g der nach Beispiel 2 h) hergestellten Verbindung 0,52 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2945, 1738, 1710, 976 / cm.
Beispiel 3
(5Z, 13E)-(9S, 11RJ5S, 16RS)-l 6-Methyl-9,11,15-trihydroxy--5,13-prostadien-l 8-in-säure
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 310 mg der nach Beispiel 2 h) hergestellten Verbindung 160 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3610, 3450 (br.), 2935, 1710, 976 / cm.
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Beispiel 4
(5Z,13E)-(llR,15S)-ll,15-dihydroxy-9-oxo-(5,13)-prostadien-- 18-in-säure
430 mg (5Z,13E)-(llR,15S)-9-oxo-ll,15-Bis(tetrahydro-pyran-2-yloxy) 5,13-prostadien-18-in-säure rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 15 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Chloroform / 10% Isopropanol erhält man 270 mg der Titel Verbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3430, 2965, 1740, 1710, 976 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
4 a) 2-oxo-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester
Zu einer Suspension von 9,2 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 300 ml abs. THF tropft man bei 24°C eine Lösung von 32 g 2-Oxopropylphosphonsäuredimethyl-ester in 100 ml abs. THF, rührt 1,5 Stunden und tropft anschliessend bei 24°C 183 ml einer 1,2 molaren Butyllithium-lösung in Hexan zu und rührt 20 Minuten. In diese Mischung tropft man anschliessend bei 5°C eine Lösung von 32 g l-Brom-2 butin in 60 ml THF, rührt 1 Stunde, neutralisiert mit 3n Salzsäure und engt im Vakuum ein. Man versetzt mit 50 ml Sole, extrahiert dreimal mit je 200 ml Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt zweimal mit je 50 ml Sole, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Kugelrohrdestillation des Rückstandes bei 0,5 Torr und 150°C erhält man 22 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.
IR: 3000, 2960, 2915, 2860, 1720, 1260, 1035 / cm.
4 b) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-l-octen-6-inyl]-7-benzoyl-oxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on Zu einer Suspension von 580 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 50 ml abs. DME tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,3 g des nach Beispiel 4 a) hergestellten Phosphonats in 30 ml DME (abs.) und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend versetzt man bei —20°C mit einer Lösung von 2,74 g (1S,5R, 6R,7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan--3-on in 40 ml abs. DME, rührt 2 Stunden bei —20°C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (8+2) 2,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2930, 1775, 1718, 1678, 1630, 1270, 978 / cm.
4 c) (1S,5R ,6R ,7R)-6-[(E)-(3S)-3-Hydroxy-l-octen-6-inyl]--7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on und (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-3-Hydroxy-l-octen-6-inyl]--7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on Eine Lösung von 3,5 g des nach Beispiel 4 b) hergestellten Ketons in 230 ml DME versetzt man bei 5°C mit 230 ml ätherische Zinkborhydridlösung und rührt 5 Stunden. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser verdünnt man mit Äther, schüttelt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther/Pentan (9+1) eluiert man zunächst 1,2 g des a-Alkohols (3S-konfiguriert) und 950 mg des entsprechenden ß-Alkohols (3R-konfiguriert) als farblose Öle. IR («-Alkohole): 3610, 3500, 2965, 1770, 1719, 1605, 976 / cm.
(ß-Alkohol): Spektrum fast identisch mit dem des a-Alkohols.
4 d) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S)-3-Hydroxy-l-octen-6-inylJ--7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on In Analogie zu Präparat 1 e) erhält man aus 1,1 g des nach Beispiel 4 c) hergestellten a-Alkohols 700 mg der Titel-s Verbindung als farbloses Öl.
IR: 3610, 1450, 2965, 1772, 976 / cm.
4 e) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)--l-octen-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-oxa-10 bicyclo[3.3.0]-octan-3-on
In Analogie zu Präparat 1 f) erhält man aus 1,74 g der nach Beispiel 4 d) hergestellten Verbindung 2,68 g der Titelverbindung als farbloses ÖL IR: 2955, 1768, 976 / cm.
15
4 f) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'S)-4-[(E)-l-Octen-6-inyl]-2--hydroxy-3' ,5-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydro--cyclopenta[b Jfuran In Analogie zu Präparat 1 g) erhält man aus 2,6 g der 20 nach Beispiel 4 e) hergestellten Verbindung 2,5 g des Lactols als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400, 2955, 978 / cm.
4 g) (5Z,13E)-9S,llR,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis(tetrahydro-25 pyran-2-ylaxy)-5,13-prostadien-18-in-säure
In Analogie zu Präparat 1 h) erhält man aus 2,4 g des nach Beispiel 4 f) hergestellten Lactols 1,85 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3610, 3400, 2940, 1710, 978 / cm.
30
4 h) (5Z,13E)-(llR,15S)-9-Oxo-ll,15-bis(tetrahydropyrcui--2-ylaxy)-5,13-prostadien-18-in-säure In Analogie zu Präparat 1 i) erhält man aus 900 mg der nach Beispiel 4 g) erhaltenen Verbindung 680 mg der Titel-35 Verbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2950, 1738, 1710, 976 / cm.
Beispiel 5
(5Z,13E)-(9S,11R,15S)-9,1 l,15-trihydroxy-5,13-prostadien-40 -18-in-säure
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 310 mg der nach Beispiel 4 g) hergestellten Verbindung 170 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
45 IR: 3605, 3470 br., 2935, 1710, 977 / cm.
Beispiel 6
(5Z,13E)-(llR,15RS)-ll,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo--5,13-prostadien-18-in-säure
50
500 mg (5Z,13E)-(1 lR,15RS)-15-Methyl-9-oxo-l 1,15--bis(tetrahydropyran-2 yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure rührt man 16 Stunden bei 20°C mit 15 ml einer Mischimg aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum 55 ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 5 % Methanol erhält man 260 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3400 br., 2965, 1740, 1710, 978 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie 6o folgt hergestellt:
6 a) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3RS)-3-Hydroxy-3-methyl-l--octen-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan--3-on
6j Zu einer Lösung von 12,1 g des nach Beispiel 4 b) hergestellten Ketons in 460 ml abs. THF tropft man bei — 60°C 90 ml einer ätherischen Methylmagnesiumbromidlösung (hergestellt aus 0,3 Mol Magnesium), rührt 15 Minuten,
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giesst anschliessend in 500 ml ges. Ammonchloridlösung ein, rührt 10 Minuten bei 20°C, extrahiert viermal mit je 150 ml Äther, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther 11,4 g der Titel Verbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3500, 2965, 1770, 1720, 976 / cm.
6 b) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3RS)-3-Hydroxy-3-methyl-l--octen-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on In Analogie zu Präparat 1 e) erhält man aus 8,5 g der nach Beispiel 6 a) hergestellten Verbindung 5,10 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3500, 2965, 1772, 975 / cm.
6 c) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3RS)-3-Methyl-3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on In Analogie zu Präparat 1 f) erhält man aus 4,3 g des nach Beispiel 6 b) hergestellten Diols 6,4 g des Bis-THP--äthers als farbloses Öl.
IR: 2955, 1770, 978 / cm.
6 d) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'RS)-4-[(E)-3-Methyl-l-octen-6--inyl]-2-hydroxy-3',5-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy-per-hydrocyclopen ta[ b ]-furari In Analogie zu Präparat 1 g) erhält man aus 6,3 g der nach Beispiel 6 c) hergestellten Verbindung 6,2 g Lactol als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2955, 978 / cm.
6 e) (5Z, 13E)-(9S, 11R,15RS)-9-Hydroxy-l5-methyl-l 1,15--bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in--säure
In Analogie zu Präparat 1 h) erhält man aus 6,1 g der nach Beispiel 6 d) hergestellten Verbindung 4,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2935, 1710, 976 / cm.
6 f) (5Z,13E)-( 1 lR,15RS)-15-Methyl-9-oxo-ll,15-bis(tetra-hydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure In Analogie zu Präparat 1 i) erhält man aus 3,6 g der nach Beispiel 6 e) hergestellten Säure 2,9 g der 9-oxo-Ver-bindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2950, 1740, 1710, 977 / cm.
Beispiel 7
(5Z,13E)-(9S,IlR,15RS)-15-Methyl-9,ll,15-trihydroxy--5,13-prostadien-l 8-in-säure
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 600 mg der nach Beispiel 6 e) hergestellten Verbindung 290 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3610, 3430, 2935, 1710, 978 / cm.
Beispiel 8
(5Z,13E)-(15R)-16,16-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13--prostadien-18-in-säure
390 mg (5Z,13E)-(15R)-16,16-Dimethyl-9-oxo-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-5,13 prostadien-18-in-säure rührt man 16 Stunden bei 20°C mit 10 ml einer Mischung aus Eisessig/ Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 5 % Methanol erhält man 305 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2962, 1737, 1710, 976 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt:
8 a) (lS,5R,6R)-6-[(E)-4,4-Dimethyl-3-oxo-l-octen-6-inyl]--2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on Zu einer Suspension von 2 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 160 ml DME tropft man 20°C eine Lösung von 11,5 g des nach Präparat 1 b) hergestellten Phosphonats in 80 ml DME und rührt 2 Stunden unter Argon. Anschliessend versetzt man bei —20°C mit einer Lösung von 6,5 g (lS,5R,6S)-6-Formyl-2-oxa-bicyclo[3.3.0]--octan-3-on (E. J. Corey et al., J. Org. Chem. 39, 256 (1974)] in 80 ml DME, rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther 6,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2970, 1768, 1688, 1624, 982 / cm.
8 b) (lS,5R,6R)-6-[E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-hydroxy-l--octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on und (lS,5R,6R)-6-[ (E)-(3S)-4,4-Dimethyl-3-hydroxy-l-octen--6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on Eine Lösung von 6,8 g des nach Beispiel 8 a) erhaltenen Ketons in 680 ml DME versetzt man bei 5°C mit 680 ml ätherischer Zinkborhydridlösung. Nach 3,5 Stunden fügt man vorsichtig 68 ml Wasser zu, rührt 30 Minuten bei 20°C, filtriert, schüttelt das Filtrat mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther/Hexan (8+2) eluiert man zunächst 2,5 g des a-Alkohols (3R-konfiguriert) sowie 1 g des entsprechenden ß-Alkohols (3S-konfiguriert) als farblose Öle.
IR (a-Alkohol): 3600, 3560, 2960, 1765, 1165, 975 / cm (ß-Alkohol): praktisch deckungsgleich mit dem des a-Alkohols.
8 c) (lS,5R,6R)-6-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]--octan-3-on
2,5 g des nach Beispiel 8 b) hergestellten a-Alkohols rührt man mit 985 mg Dihydropyran und 8 mg p-Toluolsulfon-säure in 40 ml Methylenchlorid 40 Minuten bei 5°C. Nach Verdünnen mit Äther schüttelt man mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 3,3 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
IR: 2950, 1770, 978 / cm.
8 d) (2RS,3aR, 4R,6aS)-4-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-2-hydroxy-per-hydrocyclopenta[b ]-furan Zu einer auf —70°C gekühlten Lösung von 3,35 g des nach Beispiel 8 c) hergestellten THP-Äthers in 180 ml Toluol tropft man unter Argon 33,5 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührt 30 Minuten bei —70°C und beendet die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol. Man versetzt mit 16 ml Wasser, entfernt das Kühlbad, rührt 60 Minuten, filtriert und dampft im Vakuum ein. Man erhält 3,30 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3520, 2950, 978 / cm.
8 e) (5Z,13E)-(9S,15R)-16,16-Dimethyl-9-Hydroxy-15-
-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure Zu einer Lösung von 8,3 g 4-Carboxybutyltriphenyl-prosphoniumbromid in 32 ml DMSO tropft man bei 15°C
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36 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSO [Herstellung s. Präparat 1 h)], rührt 15 Minuten bei 20°C und tropft zur roten Ylenlösung eine Lösung von 1,70 g des nach Beispiel 8 d) erhaltenen Lactols in 18 ml DMSO und rührt 2 Stunden bei 50°C unter Argon. Die Mischung wird auf 200 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit einer Mischung aus Äther/Essigester (1 +1) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5-6 angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Sole geschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Äther/Essig-ester (8+2) erhält man 1,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2950, 1710, 976 / cm.
8 f) (5Z,13E)-(15R)-16,16-Dimethyl-9-oxo-15-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure
Zu einer Lösung von 610 mg der nach Beispiel 8 e) hergestellten Verbindung in 18 ml Aceton fügt man bei — 30°C 0,8 ml Jones-Reagenz, rührt 30 Minuten, zerstört den Rea-genzüberschuss mit Isopropanol, verdünnt mit Äther, schüttelt mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Pentan/Essigester (1 +1) erhält man 490 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3500 - 3200 br., 2955, 1735, 1710, 980 / cm.
Beispiel 9
(5Z,13E)-(9S,15R)-16,16-Dimethyl-9,15-dihydroxy-5,13--prostadien-18-in-säure
310 mg der nach Beispiel 8 e) hergestellten Verbindung rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 9 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 5% Methanol erhält man 210 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2955, 1710, 978 / cm.
Beispiel 10
(5Z,13E)-(15S,16RS)-16-Methyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13--prostadien-18-in-säure
410 mg (5Z,13E) (15S,16RS)-16-Methyl-9-oxo-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-l 8-in-säure rührt man 16 Stunden bei 23°C mit 11 ml einer Mischung aus Eisessig/ Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid 15% Methanol erhält man 290 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3460, 2960, 1738, 1710, 978 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt:
10 a) (lS,5R,6R)-6-[(E)-(4RS)-4-Methyl-3-oxo-l-octen-6--inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on
In Analogie zu Beispiel 8 a) erhält man aus 3,2 g (1S,5R, 6S)-6 Formyl-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on und 5,7 g des nach Beispiel 2 b) hergestellten Phosphonats 3,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2965, 1770, 1690, 1625, 980 / cm.
10 b) (lS,5R,6R)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-Methyl-3-hydroxy-l--octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on und (lS,5R,6R)-6-[(E)-(3R,4RS)-4-Methyl-3-hydroxy-l--octen-6-inylJ-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan~3-on Eine Lösung von 3,3 g des nach Beispiel 10 a) erhaltenen Ketons in 340 ml DME versetzt man bei 5°C mit 340 ml ätherischer Zinkborhydridlösung. Nach 4 Stunden fügt man vorsichtig 320 ml Wasser zu, rührt 30 Minuten bei 20°C, filtriert, schüttelt das Filtrat mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther/Hexan (8 + 2) eluiert man zunächst 1,2 g des a-Alkohols (3S-konfiguriert) sowie 0,7 g des entsprechenden ß-Alkohols (3R-konfiguriert) als farblose Öle.
IR (a-Alkohol): 3610, 3500, 2960, 1765, 976 / cm (ß-Alkohol): Spektrum fast identisch mit dem des a-AIkohols.
10 c) (lS,5R,6R)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-Methyl-3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]~ -octan-3-on
In Analogie zu Beispiel 8 c) erhält man aus 1,2 g des nach Beispiel 10 b) hergestellten a-Alkohols 1,50 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2955, 1772, 978 / cm.
10 d) (2RS,3aR,4R,6aS)-4-[(E)-(3S,4RS)-4-Methyl-3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-2-hydroxy-per-hydrocyclopenta[b ]-furan In Analogie zu Beispiel 8 d) erhält man aus 1,4 g der nach Beispiel 10 c) hergestellten Verbindung 1,36 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3500, 2955, 976 / cm.
10 e) (5Z,13E)-(9S,15S,16RS)-9-Hydroxy-16-Methyl-15-
-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-l8-in-säure In Analogie zu Beispiel 8 e) erhält man aus 1,3 g des nach Beispiel 10 d) hergestellten Lactols 1,05 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3610, 2955, 1710, 976 / cm.
10 f) (5Z,13E)-(15S,16RS)-16-Methyl-9-oxo-15-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure In Analogie zu Beispiel 8 f) erhält man aus 0,9 g der nach Beispiel 10 e) hergestellten Verbindung 0,61 g der Titelverbindung als farbloses ÖL IR: 3510 - 3200 br., 2955, 1736, 1710, 978 / cm.
Beispiel 11
(5Z, 13E)-(9S,15S,16RS)-9,15-Dihydroxy- 16-me thyl-5,13--prostadien-18-in-säure
In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 240 mg der nach Beispiel 10 e) hergestellten Verbindung 145 mg der Titelverbindung als farbloses ÖL IR: 3600, 2960, 1710, 976 / cm.
Beispiel 12
(5Z,13E)-(15S)-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadien-18-in-säure 320 mg (5Z,13E)-(15S)-9-oxo-15-(tetrahydropyran-2-yl-
oxy)-5,13-prostadien-18 in-säu're rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 8 ml einer Mischung aus Eisessig/ Wasser/THF (65/35/10), dampft anschliessend im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatogra-
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phie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 5 % Methanol erhält man 210 mg der Titel Verbindung als farbloses öl. IR: 3600, 3450, 2963, 1737, 1710, 978 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt:
12 a) (lS,5R,6R)-6-[(E)-3-Oxo-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo-[3.3.0]-octan-3-on In Analogie zu Beispiel 8 a) erhält man aus 2,8 g des nach Beispiel 4 a) hergestellten Phosphonats 1,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2967, 1768, 1690, 1625, 980 / cm.
12 b) (lS,5R,6R)-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2--oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on und (lS,5R,6R)-6-[(E)-(3R)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2--oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on In Analogie zu Beispiel 10 b) erhält man aus 6 g der nach Beispiel 12 a) hergestellten Verbindung 2,3 g des unpolaren a-Alkohols (3S-Konfiguration) sowie 1,95 g des polaren ß-Alkohols (3R Konfiguration), beide als Öl.
IR (a-Alkohol): 3600, 3520, 2955, 1770, 976 / cm.
Das IR-Spektrum des ß-Alkohols ist nahezu identisch mit dem des a-Alkohols.
12 c) (lS,5R,6R)-6-[(E)-(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)--l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on In Analogie zu Beispiel 8 c) erhält man aus 2,15 g der nach Beispiel 12 b) hergestellten Verbindung 2,53 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 1770, 978 / cm.
12 d) (2RS,3aR,4R,6aS)-4-[(E)-(3S)-3-tetrahydropyran-2-
-yloxy)-l-octen-6-inyl]-2-hydroxy-perhydrocyclopenta-[b]-furalt
In Analogie zu Beispiel 8 d) erhält man aus 2,50 g der nach Beispiel 12 c) hergestellten Verbindung 2,41 g des Lactols als farbloses Öl.
IR: 3600, 3490, 2958, 978 / cm.
12 e) (5Z,13E)-(9S,15S)-9-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2--yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure In Analogie zu Beispiel 8 e) erhält man aus 2,40 g der nach Beispiel 12 d) hergestellten Verbindung 1,95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2960, 1712, 978 / cm.
12 f) (5Z,13E)-(15S)-9-oxo-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)--5,13-prostadien-18-in-säure In Analogie zu Beispiel 8 f) erhält man aus 1,10 g der nach Beispiel 12 e) hergestellten Verbindung 0,91 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 2955, 1740, 1710, 978 / cm.
Beispiel 13
(5Z, 12E)-(9S, 15S)-9,15-Dihydroxy-5,13-prostadien-18--in-säure
In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 250 mg der nach Beispiel 12 e) hergestellten Verbindung 130 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3490, 1710, 975 / cm.
Beispiel 14
(5Z, 13 E)-( 15RS)-l 5-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-5,13--prostadien-18-in-säure
300 mg (5Z,13E)-(15RS)-15-Methyl-9-oxo-15-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18 in-säure rührt man 16
Stunden bei Raumtemperatur mit 8 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10), dampft anschliessend im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 5 % Methanol erhält man 205 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3450, 2955, 1740, 1712, 975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt:
14 a) (lS,5R,6R)-6-[(E)-(3RS)-3-Hydroxy-3-methyI 1-octen--6-inyl-2-oxabicyclo[ 3.3.0]-octan-3-on 8 g (lS,5R,6R)-6-[(E)-3-Oxo-l-octen-6 inyl]-2-oxabi-cyclo[3.3.0]-octan-3-on [Herstellung siehe Beispiel 12 a)] werden analog Beispiel 6 a) mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt. Man erhält 6,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2952, 1765, 975 / cm.
14 b) (lS,5R,6R)-6-[(E)-(3RS)-3-methyl-3-(tetrahydropyran--2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[ 3.3.0 ]-octan--3-on
In Analogie zu Beispiel 8 c) erhält man aus 6 g der nach Beispie! 14 a) hergestellten Verbindung 7,1 g des THP-Äthers als Öl.
IR: 2955, 1768, 980 / cm.
14 c) (2RS,3aR,4R,6aS)-4-[(E)-(3RS)-3-methyl-3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l -octen-6-inyl ]-2-hydroxy-perhydro-cy clopen ta[ b ]-furan In Analogie zu Beispiel 8 d) erhält man aus 7,0 g des nach Beispiel 14 b) hergestellten THP-Äthers 6,85 g Lactol als farbloses Öl.
IR: 3600, 3505, 2950, 980 / cm.
14 d) (5Z,13E)-(9S, 15RS)-9-Hydroxy-l5-methyl-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure In Analogie zu Beispiel 8 e) erhält man aus 5,95 g des nach Beispiel 14 c) hergestellten Lactols 5,10 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2955, 1710, 978 / cm.
14 e) (5Z,13E)-(15RS)-15-Methyl-9-oxo-15-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure In Analogie zu Beispiel 8 f) erhält man aus 3,0 g der nach Beispiel 14 d) hergestellten Verbindung 2,55 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2955, 1738, 1710, 978 / cm.
Beispiel 15
(5Z, 13E)-(9SJ5RS)-9,15-Dihydroxy-l 5-methyl-5,13--prostadien-18-in-säure
In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 300 mg der nach Beispiel 14 d) hergestellten Verbindung 210 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2955, 1710, 976 / cm.
Beispiel 16
(5Z,10Z,13E)-(15R)-16,16-Dimethyl~15-Hydroxy-9-oxo--(5,10,13)-prostatrien-l 8-in-säure
Man rührt eine Mischung aus 220 mg der nach Präparat 1 hergestellten Prostadiensäure mit 15 ml einer 90% igen wässrigen Essigsäure 16 Stunden bei 55°C. Anschliessend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 3 % Isopropanol erhält man 140 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3410 (breit), 2940, 1705, 1588, 972 / cm.
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Beispiel 17
(5Z,10Z,13E)-(15S,16RS)-15-Hydroxy-16-methyl-9-oxo--(5,10,13)-prostatrien-18-in-säure
In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus 180 mg der nach Beispiel 2 hergestellten Prostadiensäure 110 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400 (breit), 2945, 1703, 1588, 975 / cm.
Beispiel 18
(5Z, 10Z, 13E)-( 15S)-15-Hydroxy-9-oxo(5,10,13)-prostatrien-
- 18-in-säure
In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus 250 mg der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung 160 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3605, 3400 (breit), 2935, 1705, 1588, 976 / cm.
Beispiel 19
(5Z,10Z, 13E)-( 15RS)-15-Hydroxy-l 5-methyl-9-oxo--(5,10,13)-prostatrien-l 8-in-säure
In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus 180 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Prostadiensäure 95 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400 (br.), 2940, 1704, 1588, 975 / cm.
Beispiel 20
(5Z, 13E)-( 11R,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-l 1,16,16-trimethyl--5,13-prostadien-l 8-in-säure
300 mg (5Z,13E)-(llR,15R)-9-Oxo 15-(tetrahydropyran--2-yloxy)-l l,16,16-trimethyl-5,13-prostadien-18-in-säure rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 10 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 2% Methanol erhält man 180 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 2945, 1740, 1710, 978 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt:
20 a) (lR,2S,3R)-2-Benzyloxymethyl-3-methyl-5-oxo-cyclo-pentylessigsäuremethylester
1,39 g Kupfer(I)jodid werden in 20 ml Äther suspendiert und bei 0°C mit 8 ml einer 1,6 m ätherischen Lösung von Methyllithium versetzt. Nach 15 Minuten wird auf —40°C gekühlt und eine Lösung von 1 g 2-Benzyloxymethyl-5-oxo-cycIopent-3-enylessigsäuremethylester (P. Crabbé et al., J. Chem. Soc. Perkin 1,1973, 810) in 15 ml Äther zugetropft. Nach 45 Minuten wird der Reagenzüberschuss vorsichtig mit Eisstückchen zerstört, mit 200 ml Äther verdünnt und diese Phase mit gesättigter Ammonchloridlösung geschüttelt. Die Ätherphase wird mit Sole neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 1,03 g der Titelverbindung als Öl. IR: 3005, 2958, 2875, 1740, 1730 / cm.
CD (in Dioxan): 2 [nm] A 6
(283 - 1,98)
294 - 2,70
300 - 2,76
(310 - 1,68)
20 b) (lS,5R,6S,7R)-6-Benzyloxymethyl-7-methyl-2-oxa-bicyclo[3.3.0 ]-octan-3-on
Eine Lösung von 2,5 g der nach Beispiel 20 a) hergestellten Verbindung in 200 ml THF wird bei —70°C unter
Argon mit 12,5 ml einer 1 m Lösung von L-Selectrid tropfenweise versetzt. Nach 45 Minuten fügt man 7,75 ml 3 n Natronlauge und 3,25 ml 30%ige H202-Lösung zu, entfernt das Kühlbad und rührt 10 Minuten. Anschliessend versetzt s man mit 2,5 ml conc. Salzsäure, 100 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Äther. Man wäscht den Extrakt mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1 + 1) 2,2 g der Titelverbindung als farbloses io Öl.
IR: 2960, 2933, 2870, 1765 / cm.
20 c) (lS,5R,6S,7R)-6-Hydroxymethyl-7-methyl-2-oxa-15 bicyclo[3.3.0]-octan-3-on
5,2 g der nach Beispiel 20 b) hergestellten Verbindung in 200 ml Essigester und 50 ml Äthanol schüttelt man mit 1 g Palladium (10%ig auf Kohle) 30 Minuten unter einer Wasserstoffatmosphäre, filtriert und dampft im Vakuum ein. 20 Dabei erhält man 3,30 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
IR: 3600, 2960, 2935, 1768 / cm.
20 d) (lS,5R,6S,7R)-6-Formyl-7-methyl-2-oxabicyclo[3.3.0]-25 -octan-3-on
Zu einer Lösung von 136 g frisch hergestelltem Collins-Reagenz in 11 abs. Methylenchlorid fügt man bei 5°C eine Lösung aus 15 g der nach Präparat 1 c) hergestellten Verbindung in 500 ml abs. Methylenchlorid, rührt 30 Minuten, 30 versetzt mit 2,5 1 Äther und schüttelt nacheinander viermal mit je 150 ml 4%iger Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 175 ml 10%iger Schwefelsäure und viermal mit je 150 ml Sole. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man im Vakuum ein. Man erhält 11,2 g der Titelverbindung 35 als braunes Öl.
IR: 2955, 2870, 2720, 1765, 1722 / cm.
20 e) (lS,5R,6R,7R)-[(E)-4,4-Dimethyl-3-oxo-l-octen-6--inyl]-7-methyl-2-oxabicyclo[3.3.0 ]-octan-3-on 40 In Analogie zu Beispiel 8 a) erhält man aus 10,5 g des nach Beispiel 20 d) hergestellten Aldehyds 12,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2965, 1768, 1688, 1625, 980 / cm.
45 20 f) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-hydroxy--l-octen-6-inyl]-7-methyl-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan--3-on
In Analogie zu Beispiel 8 b) erhält man aus 11g des nach Beispiel 20 e) hergestellten Ketons 4,1 g der Titelverbindung so sowie 3,8 g des entsprechenden ß-Alkohols (SS-Konfiguration) als farblose Öle.
IR: 3600, 3500, 2965, 1768, 976 / cm.
20 g) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-(tetra-55 hydropyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-7-methyl-2-oxa-
bicyclo[3.3,0]-octan-3-on In Analogie zu Beispiel 8 c) erhält man aus 2,6 g des nach Beispiel 20 f) hergestellten Alkohols 3,4 g der Titelverbindung als Öl.
60 IR: 2960, 1768, 978 / cm.
20 h) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-
-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-2-hydroxy--5-methyl-perhydrocyclopenta[b]-furan 65 In Analogie zu Beispiel 8 d) erhält man aus 3,4 g des nach Beispiel 20 g hergestellten THP Äthers 3,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3520, 2950, 978 / cm.
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20 i) (5Z,13E)-(9S, 11R,15R)-9-Hydroxy-l 1,16,16-trimethyl--15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in--säure
In Analogie zu Beispiel 8 e) erhält man aus 3,30 g des nach Beispiel 20 h) hergestellten Lactols 2,95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2950, 1710, 980 / cm.
20 j) (5Z,13E)-(llR,l5R)-9-oxo-ll,16,16-trimethyl-15-
-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure In Analogie zu Beispiel 8 f) erhält man aus 1,1 g der nach Beispiel 20 i) hergestellten 9-Hydroxyverbindung 0,98 g der 9-Oxo-Verbindung als hellgelbes Öl.
IR: 3500 - 3210, 2960, 1738, 1710, 975 / cm.
Beispiel 21
(5Z,13E)-(9S,llR,15R)-9,15-Dihydroxy-ll,16-trimethyl--5,13-prostadien-l 8-in-säure
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 180 mg der nach Beispiel 20 i) hergestellten Verbindung 93 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2935, 1710, 976 / cm.
Beispiel 22
(5Z,13E)-(llR,15S,16RS)-ll,16-Dimethyl-15-hydroxy--9-OXO-5,13-prostadien-l 8-in-säure
290 mg (5Z, 13E)-( 11 R, 15S, 16RS)-11,16-Dimethyl-9-oxo--15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-(5,13)-prostadien-18-in-säure rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 9 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchra-matographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 5% Methanol erhält man 160 mg der Titel Verbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400 br., 2965, 1738, 1710, 976 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
22 d) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-
-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-2-hydroxy--5-methyl-perhydrocyclopenta[b]furan In Analogie zu Beispiel 8 d) erhält man aus 1,7 g des nach Beispiel 22 c) hergestellten THP-Äthers 1,6 g des Lactols als Ö:
IR: 3600, 3500, 2955, 978 / cm.
22 e) (5Z,13E)-(9S, 11R,15S, 16RS)-11,16-Dimethyl-9-hy-droxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-- 18-in-säure
In Analogie zu Beispiel 8 e) erhält man aus 1,5 g des nach Beispiel 22 d) hergestellten Lactols 1,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2950, 1710, 978 / cm.
22 f) (5Z,13E)-(llR,15S,16RS)-ll,16-Dimethyl-9-oxo-15--(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure In Analogie zu Beispiel 8 f) erhält man aus 1,2 g der nach Beispiel 22 e) hergestellten 9-Hydroxyverbindung 0,9 g der 9-Oxo-Verbindung als farbloses Öl.
IR: 3600 - 3200, 2965, 1738, 1710, 976 / cm.
22 a) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(4RS)-4-Methyl-3-oxo-l-octen--6-inyl]-7-methyl~oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on In Analogie zu Beispiel 8 a) erhält man aus 3,9 g des nach Beispiel 2 b) hergestellten Phosphonats und 3,7 g des nach Beispiel 20 d) hergestellten Aldehyds 3,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2960, 1770, 1688, 1625, 979 / cm.
22 b) (1S,5R,6R, 7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl--l-octen-6-inyl]-7~methyl-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan--3-on
In Analogie zu Beispiel 8 b) erhält man aus 3,8 g des nach Beispiel 22 a) hergestellten Ketons 1,3 g der Titelver-bindüng sowie 0,95 g des entsprechenden ß-Alkohols (3R-Konfiguration) als farblose Öle.
IR: 3610, 3500, 2965, 1770, 976 / cm.
22 c) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-Methyl-3-(tetra-
hydropyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-7-methyl-2-oxa-bicyclo[3.3.0]-octan-3-on In Analogie zu Beispiel 8 c) erhält man aus 1,3 g des nach Beispiel 22 b) hergestellten Alkohols 1,75 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2965, 1770, 976 / cm.
Beispiel 23
(5Z,13E)-(11R,15RS)-11,15-Dimethyl-l 5-hydroxy-9-oxo--5,13-prostadien-l 8-in-säure
Eine Lösung von 450 mg (5Z,13E)-(11R,15RS)-11,15--Dimethyl-9 oxo-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-l 8-in-säure in 15 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10) rührt man 16 Stunden bei 25°C. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Durch Elution mit Methylenchlorid, das 1 bis 5 % Methanol enthält, isoliert man 305 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3490, 2945, 1740, 1708, 978 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
23 a) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-l-octen-6-inylJ-7-me-
thyl-2-oxabicyclo[3,3,0 ]-octan-3-on In Analogie zu Beispiel 8 a) erhält man aus (1S,5R,6S,-7R)-6-Formyl-7-methyl-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (Herstellung siehe Beispiel 20 d)] und 2-oxo-hept-5-in-phosphon-säuredimethylester [Herstellung siehe Beispiel 4 a)] die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2955, 1770, 1688, 1625, 975 / cm.
23 b) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3RS)-3-Hydroxy-3-methyl-l--octen-6-inyl]-7-methyl-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan--3-on
In Analogie zu Beispiel 6 a) erhält man aus 4,0 g des nach Beispiel 23 a) hergestellten Ketons 3,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2950, 1770, 975 / cm.
23 c) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3RS)-3-Methyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-7-methyl-2-oxabi-cyclof3.3.0J-octan-3-on Eine Lösung von 3,20 g des nach Beispiel 23 b) hergestellten tertiären Alkohols in 100 ml Methylenchlorid versetzt man bei 0°C mit 2,5 g Dihydropyran und 50 mg p-To-luolsulfonsäure und rührt 30 Minuten. Nach Verdünnen mit 200 ml Methylenchlorid schüttelt man mit Natriumbicarbo-natlösung und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel mit Äther/Pentan (7 + 3) erhält man 3,45 g des THP-Äthers als farbloses Öl.
IR: 2955, 1770, 980 / cm.
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16
23 d) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3RS)-3-Methyl-3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl]-2-hydroxy-5-me-thyl-perhydrocyclopenta[ b ]-furan In Analogie zu Beispiel 8 d) erhält man aus 3,30 g des nach Beispiel 23 c) hergestellten THP-Äthers mit Diisobutylaluminiumhydrid 3,15 g des Lactols als farbloses Öl. IR: 3600, 3510, 2955, 980 / cm.
23 e) (5Z,13E)-(9S,llR,15RS)-ll,15-Dimethyl-9-hydroxy--15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in--s'dure
In Analogie zu Beispiel 8 e) erhält man aus 2,85 g des nach Beispiel 23 d) hergestellten Lactols 2,20 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
IR: 3600, 3300 (br.), 2955, 1710, 980 / cm.
23 f) (5Z,13E)-llR,15RS)-ll,15-Dimethyl-9-oxo-15-tetra-
hydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-in-säure In Analogie zu Beispiel 8 f) erhält man aus 1,76 g der nach Beispiel 23 e) hergestellten 9-Hydroxy-Verbindung durch Oxydation mit Jones-Reagenz 1,40 g der 9-oxo-Ver-bindung als hellgelbes Öl.
IR: 3600, 3300 (br.), 2960, 1740, 1712, 980 / cm.
Beispiel 24
(13E)-(11R,15R)-16,16-Dimethyl-ll ,15-dihydroxy-9-oxo--13-prosten-18-in-säure
290 mg (13E)-(llR,15R)-16,16-DimethyI-ll-hydroxy-9--oxo- 15-(tetrahydropyran-2 yloxy)- 13-prosten-18-in-säure rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 8 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 5 % Methanol erhält man 185 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2965, 1740, 1710, 976 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
24 a) (9S,11R)-9,11-Bis~(acetoxy)-12-formyl-13,14,15,16,-
17,18,19,20-octanor-prostansäuremethylester 5,3 g (5Z)-(9S,llR)-9,ll-Bis-(acetoxy)-12-formyl-13,14,-15,16,17,18,19-octanor-5-prostensäure-methylester (Herstellung siehe Deutsche Offenlegungsschrift 2 517 771.3, Seite 32) in 200 ml Essigester schüttelt man mit 400 mg Palladium (10%ig auf Kohle) 2 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre, filtriert und dampft bei 25°C im Vakuum ein. Dabei erhält man 5,2 g der dünnschichtchromatographischen einheitlichen Titel Verbindung als hellgelbes Öl.
IR: 2960, 2730, 1730 (breit), 1245 / cm.
24 b) (13E)-(9S,11R)-9,1 l-Bis-(acetoxy)-16,16-dimethyl-15--oxo-13-prosten-18-in-s'dure-methylester Zu einer Suspension von 530 mg Natriumhydrid (50%-ige Suspension in Öl) in 70 ml DME tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,70 g des nach Präparat 1 b) hergestellten Phosphonats in 10 ml DME und rührt 2 Stunden bei 20°C unter Argon. Anschliessend versetzt man bei —20°C mit einer Lösung von 3,50 g des nach Beispiel 25 a) hergestellten Aldehyds in 40 ml DME, rührt 1,5 Stunden bei — 10°C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1 +1) 3,41 g des ungesättigten Ketons als farbloses Öl.
IR: 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976 / cm.
24 c) (13E)-(9S,llR,15R)-9,U-Bis-(acetoxy)-16,16-dime-thyl-15-hydroxy-13-prosten-18-in-säure-methylesier Eine Lösung von 3,35 g des nach Beispiel 24 b) hergestellten Ketons in 200 ml DME versetzt man bei 0°C mit 5 200 ml ätherischer Zinkborhydridlösung und rührt 3 Stunden. Anschliessend tropft man vorsichtig 10 ml Wasser zu und rührt bis der Niederschlag sich gut absetzt. Nach Filtration und Eindampfen der Lösung wird das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther/Pentan io (8 + 2) gereinigt. Man erhält als unpolare Komponente zunächst die 15ß-Hydroxyverbindung (15S-Konfiguration) und als polareren Anteil 1,52 g 15a-Hydroxyverbindung (15R-Konfiguration) als Öl.
IR: 3600, 3500, 2965, 1735, 1245, 976 / cm.
15
24 d) (13E)-(9S,llR,15R)-9,ll-Bis-(acetoxy)-16,16-dime-thyl-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-prosten-18-in--säure-methylester 1,40 g des nach Beispiel 24 c) hergestellten Alkohols 20 rührt man mit 1 ml Dihydropyran und 12 mg p-Toluolsul-fonsäure in 30 ml Methylenchlorid 30 Minuten bei 5°C. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid schüttelt man mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration über 25 Kieselgel mit Äther/Pentan (3+7) erhält man 1,55 g des THP-Äthers als farbloses Öl.
IR: 2960, 1735, 1245, 978 / cm.
30 24 e) ( 13E)-(9S, 11R,15R)-9,11-Dihydroxy-l6,16-dimethyl--15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-prosten-18-in-säure 1,1 g des nach Beispiel 24 d) hergestellten THP-Äthers rührt man 16 Stunden bei 25°C mit einer Lösung von 1,80 g Natriumhydroxid in 60 Methanol und 10 ml Wasser. An-35 schliessend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 10 ml Sole, säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 an, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, schüttelt den Extrakt einmal mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration über wenig Kiesel-40 gel erhält man mit Chloroform / 10% Isopropanol 650 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3420, 2960, 1710, 978 / cm.
45 24 f) (13E)-(llR,15R)-16,16-Dimethyl-ll-hydroxy~9-oxo--15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-prosten-18-in-säure Man schüttel 2 g Platindioxid in 15 ml Essigester 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre. Man verdrängt den Wasserstoff durch Stickstoff, schüttelt 50 dann 3 Stunden unter einer Sauerstoffatmosphäre, versetzt anschliessend mit einer Lösung von 200 mg der nach Beispiel 24 e) hergestellten Säure in 5 ml Essigester und rührt 48 Stunden unter Sauerstoff. Man filtriert, dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromato-55 graphie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 5 % Isopropanol erhält man 105 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3510, 2960, 1738, 1710, 976 / cm.
60 Beispiel 25
(13E)-(llR,15S,16RS)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-16-methyl--13-prosten-18-in-säure
Verfährt man nach Beispiel 24, jedoch unter Verwen-65 dung von 3-Methyl 2-oxo-hept-5-inphosphonsäuredimethyl-ester [Herstellung: Beispiel 2 b)], so erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3510, 2955, 1740, 1710, 978 / cm.
17
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Beispiel 26
( 13E)-( 1 lR,15RS)-ll,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-13--prosten-18-in-säure
Aus 270 mg (13E)-(llR,15RS)-ll-Hydroxy-15-methyl--9-oxo-15-(tetrahydropyran-2- yloxy)- 13-prosten-18-in-säure and 9 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser-THF (65/ 35/10) erhält man in üblicher Weise 190 mg der Titelverbindung als öl.
IR: 3600, 2965, 1738,1710, 978 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
26 a) (13E)-(9S,llR)-9,1 l-Bis-(acetoxy)-15-oxo-13-prosten--18-in-säure-methylester In Analogie zu Beispiel 24 b) erhält man aus 1,70 g des nach Beispiel 24 a) hergestellten Aldehyds und 1,30 g des nach Beispiel 4 a) hergestellten Phosphonats 1,65 g der Titelverbindung als farbloses öl.
IR: 2965, 1730, 1690, 1628, 1250, 978 / cm.
26 b) (13E)-(9S,llR,15RS)-9,ll-Bis(acetoxy)-15-hydroxy--15-methyl-13-prosten-18-in-säure-methylester In Analogie zu Beispiel 6 a) erhält man aus 1,50 g der nach Beispiel 26 a) hergestellten Verbindung durch Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid 1,32 g der Titelverbindung als ein Öl.
IR: 3600, 2955, 1730, 1245, 978 / cm.
26 c) (13E)-(9S,llR,15RS)-9,ll-Bis(acetoxy)-15-methyl-15--(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-prosten-18-in-säure--methylester
In Analogie zu Beispiel 24 d) erhält man aus 1,25 g der nach Beispiel 26 b) hergestellten Verbindung durch Umsetzung mit Dihydropyran 1,40 g des THP-Äthers als farbloses Öl.
IR: 2960, 1735, 1245, 980 / cm.
26 d) (13E)-(9S,llR,15RS)-9,ll-Dihydroxy-15-methyl-15--( tetrahydropyran-2-yloxy)-l 3-prosten-l 8-in-säure In Analogie zu Beispiel 24 e) erhält man aus 1,25 g des nach Beispiel 26 c) hergestellten THP-Äthers durch Umsetzung mit Natronlauge 705 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3350 (breit), 2955, 1712, 980 / cm.
26 e) (13E)-(llR,15RS)-ll-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-15--(etrahydropyran-2-yloxy)-l 3-prosten-l 8-in-säure In Analogie zu Beispiel 24 f) erhält man aus 600 mg der nach Beispiel 26 d) hergestellten Verbindung durch Umsetzung mit Sauerstoff in Gegenwart von Platin 295 mg der 9-Oxo-Verbindung als Öl.
IR: 3600, 3405, 2955, 1740, 1710, 980 : cm.
Beispiel 27
(13E)-(15R)-16,16-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-13-prosten--18-in-säure
280 mg (13E)-(15R)-16,16-Dimethyl-9-oxo-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-13 prosten-18-in-säure rührt man 17 Stunden bei 23°C mit 8 ml einer Mischung aus Eisessig/ Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 5% Methanol erhält man 185 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3500, 1738, 1710, 978 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
27 a) (lS,5R,6S)-6-Diäthoxymethyl-2-oxabicyclo[3.3.0]--octan-3-on
4,3 g (lS,5R,6S)-6-Formyl-2 oxabicyclo[3.3.0]-octan-3--on [siehe Beispiel 8 a)], 15 ml Orthoameisensäure-triäthyl-5 ester, 40 mg p-Toluolsulfonsäure in 15 ml abs. Äthylalkohol rührt man 16 Stunden bei 20°C unter Argon, verdünnt anschliessend mit Äther, schüttelt nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 4,8 g io der Titelverbindung als dünnschichtchromatographisch völlig einheitliches Öl.
27 b) (2RS,3aR,4S,6aS)-4-Diäthoxymethyl-2-hydroxy-per-hydro-cyclopenta[ b J-furan 15 Zu einer auf —70°C gekühlten Lösung von 4,7 g des nach Beispiel 27 a hergestellten Acetats in 250 ml abs. Toluol tropft man unter Argon 40 ml einer 20% igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührt 30 Minuten bei —70°C und beendet die Reaktion durch tropfen-20 weise Zugabe von Isopropanol. Man versetzt mit 20 ml Wasser, rührt eine Stunde bei 20°C, filtriert und dampft im Vakuum ein. Man erhält 4,65 g der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3500, 2960 / cm.
25 27 c) (5Z)-(9S)-l3,13-Diäthoxy-9-hydroxy-14,15,16,17,18,-19,20-heptanor-5-prostensäuremethylester In Analogie zu Beispiel 8 e) erhält man aus 4,50 g des nach Beispiel 27 b) hergestellten Lactols 4,75 g der Prosten-säure, die man in üblicher Weise mit ätherischer Diazo-30 methanlösung bei 5°C in den Methylester überführt. IR: 3600, 3500, 1730 / cm.
27 d) (9S)-9-A cetoxy-12-Formyl-13,14,15,16,17,18,19,20-35 -octanor-prostansäuremethylester
4,5 g des nach Beispiel 27 c) hergestellten 9-AlkohoIs, 10 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur, dampft im Vakuum zur Trockne und löst den Rückstand in 200 ml Essigester. Man 40 fügt 500 mg Palladium (5%ig auf Kohle) zu und schüttelt 2 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nach Filtration und Eindampfen der Lösung rührt man den Rückstand mit 100 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/ 35/10) 16 Stunden bei 20°C, dampft im Vakuum ein und 45 filtriert den Rückstand über Kieselgel. Mit Pentan/Äther (7+3) erhält man 4,3 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 2730, 1730, 1245 / cm.
27 e) (13E)-(9S)-9-Acetoxy-16,16-dimethyl-15-oxo-13-50 -prosten-18-in-säuremethylester
In Analogie zu Beispiel 23 b) erhält man aus 4 g des nach Beispiel 27 d) hergestellten Aldehyds durch Umsetzung mit dem nach Präparat 1 b) hergestellten Phosphonats 4,2 g der Titelverbindung als Ö.
55 IR: 2960, 2730, 1730, 1690, 1630, 1245, 977 / cm.
27 f) (13E)-(9S,15R)-9-Acetoxy-16,16-dimethyl-15-hydroxy--13-prosten-18-in-säuremethylester In Analogie zu Beispiel 24 c) erhält man aus 4,1 g des 60 nach Beispiel 27 e) hergestellten Ketons und ätherischer Zinkborhydridlösung 1,85 g der Titelverbindung (15a-Hy-droxy) als öliges polareres Isomeres.
IR: 3600, 3520, 2960, 1734, 1245, 978 / cm.
65 27 g) ( 13E)-(9S, 15R)-16,16-Dimethyl-9-hydroxy-l5-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-13-prosten-18-in-säure In Analogie zu Beispiel 24 d) erhält man aus 1,6 g der nach Beispiel 28 f) hergestellten Verbindung den 15-THP-
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18
-Äther, den man analog Beispiel 24 e) zur Titelverbindung verseift. Man erhält 1,5 g als Öl.
IR: 3600, 3400, 2955, 1710, 978 / cm.
27 h) (13E)-(15R)-16,16-Dimethyl-9-oxo-15-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-13-prosten-18-insäure In Analogie zu Beispiel 8 f) erhält man aus 900 mg der nach Beispiel 28 g) hergestellten Prostensäure 750 mg der Oxoverbindung als Öl.
IR: 3610, 3500, 2965, 1740, 1710, 978 / cm.
Beispiel 28
(13E)-(15S,16RS)-15-Hydroxy-l 6-methyl-9-oxo-l 3-prosten--18-in-säure
Verfährt man nach Beispiel 27, so erhält man ausgehend vom im Beispiel 27 d) hergestellten Aldehyd und 3-Methyl--2-oxohept 5-in-phosphonsäuredimethylester die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3605, 3500, 1740, 1710, 976 / cm.
Beispiel 29
(135)-(llR,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-ll,16,16-trimethyl--13-prosten-18-in-säure
Verfährt man nach Beispiel 27, so erhält man, ausgehend vom im Beispiel 20 d) beschriebenen Aldehyd, die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3510, 1738, 1710, 976 / cm.
Beispiel 30
(13E)-(llR,15S,16RS)-ll,16-Dimethyl-15-hydroxy-9-ozo--13-prosten-l 8-in-säure
Verfährt man nach Beispiel 27, so erhält man, ausgehend vom im Beispiel 20 d) beschriebenen Aldehyd unter Verwendung von 3-Methyl-2-oxo-hept-5-inphosphonsäuredime-thylester, die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3500, 1740, 1712, 975 / cm.
Beispiel 31
(5Z,13E)-( 11R,15R)-16,16-Dimethyl-11,15-dihydroxy-9--oxo-5,13-prostadien-18-in-säuremethylester
Man versetzt eine Lösung von 100 mg der nach Präparat 1 hergestellten Säure in 10 ml Methylenchlorid bei 0°C tropfenweise mit einer ätherischen Diozamethanlösung.
Nach Eindampfen der Lösung im Vakuum filtriert man den Rückstand mit Methylenchlorid über wenig Kieselgel und erhält 90 mg des Methylesters als farbloses Öl.
IR: 3600, 2965, 1735, 975 / cm.
Beispiel 32
(5Z,13E)-(11R,15R)-16,16-Dimethyl-ll ,15-dïhydroxy-9--oxo-5,13-prostadien-18-in-säure-methylsulfonamid
400 mg (5Z,13E)-(11R,15R)-16,16-Dimethyl-9-oxo-11,15--bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-insäure--methylsulfonamid rührt man 16 Stunden bei 25°C mit 12 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 2-5 % Methanol erhält man 202 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3590, 3400, 2950, 1738, 1720, 975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
32 a) (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-16,16-Dimethyl-9-hydroxy--ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien--18-insäure-methylsulfonamid Zu einer Lösung von 2,6 g [4-(Methansulfonylamino-carbonyl)-butyl]-triphenylphosphoniumbromid in 10 ml DMSO tropft man bei 15-20°C 10 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium [Herstellung siehe Präparat 1 h)] in abs. DMSO und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. In diese rote Ylenlösung tropft man eine Lösung von 450 mg des nach Präparat 1 g) hergestellten Lactols in 6 ml DMSO und rührt 4 Stunden bei 40°C. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 4 angesäuert und viermal mit je 40 ml eines Gemisches aus Äther/Pentan (1 +1) extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Methylenchlorid/Isopropanol (9 + 1) 430 mg der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
IR: 3600, 3400, 2940, 1720, 978 / cm.
32 b) (5Z,13E)-(11R,15R)-16,16-Dimethyl-9-oxo-ll,15-bis-
-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-l 8-insäure--metkylsulfonamid Zu einer Lösung von 420 mg der nach Beispiel 32 a) hergestellten Verbindung in 14 ml Aceton fügt man bei —20°C 0,5 ml Jones Reagenz, rührt 30 Minuten, zerstört den Re-agenzüberschuss durch Zugabe von Isopropanol, verdünnt mit Äther, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther 320 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 1738, 1720, 978 / cm.
Beispiel 33
(5Z,13E)-(llR,15R)-16,16-Dimethyl-ll,15-dihydroxy-9--oxo-5,13-prostadien-18-in-säure-acetylamid
400 mg (5Z,13E)-(llR,15R)-16,16-DimethyI-9-oxo-ll,15--bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) 5,13-prostadien-18-in-säure--acetylamin rührt man 16 Stunden bei 25°C mit 12 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 2-5% Methanol erhält man 190 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3410, 2940, 1735, 1705, 975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
33 a) (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-16,16-Dimethyl-9-hydroxy-
-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien--18-insäure-acetylamin Zu einer Lösung von 2,5 g [4-(Acetylaminocarbonyl)--butyl]-triphenylphosphoniumbromid in 10 ml DMSO tropft man bei 15°C 10 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSO ([siehe Präparat 1 h)] und rührt 15 Minuten bei 20°C. Zur roten Ylenlösung tropft man 445 mg des nach Präparat 1 g) hergestellten Lactols, gelöst in 6 ml DMSO, und rührt 4 Stunden bei 40°C. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 4 angesäuert und dreimal mit Äther/ Pentan (1 +1) ausgeschüttelt. Der Extrakt wird mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Methylenchlorid/Isopropanol (9 + 1) 410 mg der Titelverbindung als Öl IR: 3600, 3410, 2950, 1705, 980 / cm.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
636 082
33 b) (5Z,13E)-(11R,15R)-16,16-Dimethyl-9-oxo-ll ,15-bis--(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-18-insäure--acetylamid
405 mg der nach Beispiel 33 a) hergestellten Verbindung in 14 ml Aceton werden bei — 20°C mit 0,45 ml Jones-Reagenz versetzt. Nach 30 Minuten wird der Reagenzüber-schuss mit Isopropanol zerstört, mit Äther verdünnt und mit Sole neutral gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther 290 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2950, 1740, 1718, 978 / cm.
Beispiel 34
Verfährt man nach Beispiel 32 unter Verwendung der entsprechenden in den voranstehenden Beispielen hergestellten Zwischenverbindüngen, so erhält man die folgenden Methylsulfonylamide:
(5Z, 13E)-( 11 R, 15S, 16RS)-11,15-Dihydroxy-l 6-methyl-9-
-oxo-5,13-prostadien-18-insäure-methylsulfonamid
(5Z,13E) (11R,15RS)-1 l,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-
-5,13-prostadien-18-insäure-methylsulfonamid
(5Z, 13E)-( 15R)-16,16-Dimethyl- 15-hydroxy-9-oxo-5,13-
■ prostadien-18-insäure-methylsulfonamid
(5Z, 13E)-( 15S, 16RS)-16-methyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-
-prostadien-18-insäure-methylsulfonamid
(5Z, 13E)-(11 R, 15R)-15 Hydroxy-9-oxo-l 1,16,16-trimethyl-
-5,13-prostadien-18-insäure-methylsulfonamid
(5Z, 13E)-(11R,15S,16RS)-11,16-Dimethyl-15-hy droxy-9-
-oxo-5,13-prostadien-18-insäure-methylsulfonamid
(13E)-(15R)-16,16-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-13-prosten--18-insäure-methylsulfonamid
(13E) (15S,16RS)-15-Hydroxy-16-methyl-9-oxo-13-prosten--18-insäure-methylsulfonamid 5(13E)-(-l 1 R, 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-11,16,16-trimethyl-13--prosten-18 insäure-methylsulfonamid.
Beispiel 35
Verfährt man nach Beispiel 33 unter Verwendung der io entsprechenden in den voranstehenden Beispielen hergestellten Zwischenverbindungen, so erhält man die folgenden Acetylamide:
(5Z, 13E)-(11 R, 15S, 16RS)-11,15-Dihydroxy- 16-methyl-9-oxo--5,13-prostadien-18-insäure-acetylamid 15 (5Z,13E)-(llR,15RS)-ll,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo--5,13-prostadien-18-insäure-acetylamid (5Z, 13E)-( 15R)-16,16-Dimethyl-l 5-hydroxy-9-oxo-5,13--prostadien-18-insäure-acetylamid (5Z, 13E)-( 15S, 16RS)-16-methyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-20 -prostadien-18-insäure-acetylamid
(5Z,13E)-(llR,15S,16RS)-ll,16-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo--5,13-prostadien-18 insäure-acetylamid (5Z, 13E)-( 1 IR, 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-11,16,16-trimethyl--5,13-prostadien-18-insäure-acetylamid 25 (13E)-(15R)-16,16-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-13-prosten--18-insäure-acetylamid
( 13E)-(15S, 16RS)- 15-Hydroxy-16-methyl-9-oxo-13-prosten--18-insäure-acetylamid
(13E)^(llR,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-ll,16,16-trimethyl-13-30 -prosten-18-insäure-acetylamid.
Claims (11)
- 636082
- 2. (5Z, 13E)-(11R, 15R)-16,16-Dimethyl-11,15-dihydroxy--9 oxo-(5,13)-prostadien-18-in-säure als Verbindung nach Anspruch 1.2PATENTANSPRÜCHE 1. Prostanderivate der Formel IB6 f7?8?9/lOC-C-C = C-R.eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH- oder trans-CH=CH-(I)11worinRi den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocycli-schen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt undA eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH- oder trans -CH=CH--Gruppe,Z eine Carbonylgruppe oder eine -CH-Gruppe, in derOR,der OR4-Rest a-oder ß-ständig sein kann, und R4 Wasserstoff, einen Äther- oder Esterrest bedeutet undX—Y für -CH2-CH- mit R4 in der obenangegebenenOR.Bedeutung oder -CH2-CH2- oder -CH2-CH-, in dem R5 Alkyl
- 3636082worinR,g die Hydroxygruppe ist und Z' die Carbonylgruppe bedeutet, herstellt und diese anschliessend durch Behandlung mit einer organischen Säure dehydratisiert und erhaltene Verbindungen, welche als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.3. (5Z, 13E)-(11R,15S,16RS)-11,15 Dihydroxy-9-oxo-16--methyI-(5,13)-prostadien-18-in-säure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. (5Z, 13E)-( 15R)-16,16-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo--5,13 prostadien-18-in-säure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 5. (5Z, 13E)-( 15S, 16RSM 6-Methyl-15-hydroxy-9-oxo--5,13-prostadien-18-in-säure als Verbindung nach Anspruch 1.5.mit 1-5-C-Atomen bedeutet, steht,wenn Z eine Carbonylgruppe oder • CH-Gruppe bedeutet,OR4X-ttttY für -CH=CH- steht, wenn Z die Carbonylgruppe bedeutetRk, R,, R„, Rq und R,„ ein Wasserstoffatom oder eineRx den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen hetero-cyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt und A-Gruppe,Z' die Carbonylgruppe oder eine -CH-Gruppe, in derOHio der OH-Rest a- oder ß-ständig ist, bedeutet, R13 Wasserstoff, Cj-g-Alkyl oder OH ist, R6, R„ R8 und R10 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, bedeuten undRu eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen darstellt, sowie, 15 falls R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II2025 worin Z"R^RoBqS,n o i 7yà i9/i°_ C - C - CH,S C"*11ODAlkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,Ru eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen darstellen sowie, falls R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit Basen.
- 6. (13E)-(11R,15S,16RS)-1 l,15-Dihydroxy-9-oxo-16-me-thyl-13-prosten-18-in-säure als Verbindung nach Anspruch 1.
- ?7*8®9/lO e - c - c ~= C - R(IB)11worinRj den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen hetero-50 cyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt undA eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH- oder trans-CH=CH--Gruppe bedeutet, Z die Carbonylgruppe ist,R6, R7, R8, Rs und R10 ein Wasserstoffatom oder eine 55 Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,Ru eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen darstellen sowie, falls R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach den Verfahren gemäss Anspruch 9 eine Ver-60 bindung der Formel IAr6-C-C-CSC-B.11worinBryRoKoB,, n i?yo iSylOC - C - C.H(IA)- B.117. ( 13E)-(15R)-16,16-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-l 3-prosten-18-in-säure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 8. (13E)-(15S,16RS)-15-Hydroxy-16-methyl-9-oxo-13--prosten-18-in-säure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 9. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostanderivaten der Formel eine Carbonylgruppe oder eine -CH-Gruppe ist, inOR430 der der OR4-Rest a- oder ß-ständig sein kann, und R4 Wasserstoff, einen Äther- oder Esterrest bedeutet, R13 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, eine Hydroxygruppe oder eine -ORI2-Grup-pe bedeutet, worin R12 ein Ätherrest ist, und die restlichen Substituenten weiter oben definiert sind, einer Hydrolyse 35 unterwirft und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
- 10. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostanderivaten der Formel4045
- 11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine neue Verbindung der Formel(l:^ ^ |— C-C-C = C- R'11 OHworinRi den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen hetero-cyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt undA eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH- oder trans-CH=CH--Gruppe,Z eine Carbonylgruppe oder eine -CH-Gruppe, in derOR4der OR4-Rest a- oder ß ständig sein kann, undR4 Wasserstoff, einen Äther- oder Esterrest bedeutet und XttttY für -CH2-CH- mit R4 in der obenangegebenen Be-ÖR4deutung oder -CH2-CH2- oder -CH2-CH-, in dem R5 AlkylR5mit 1-5 C Atomen bedeutet, steht,wenn Z eine Carbonylgruppe oder -CH-Gruppe bedeutet,OR4X—Y für -CH=CH- steht, wenn Z eine Carbonylgruppe bedeutetR6, R„ Rs, R9 und R10 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,Rn eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen darstellen sowie, falls R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, enthalten.
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