JP7205482B2 - プロスタグランジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1] 式3で表される化合物。
R3は、水酸基の保護基を表し;
波線で結合したメチル基は、α-配置、β-配置、又はα-配置及びβ-配置の混合配置であるメチル基を表し;
Zは、炭素数1~4のアルキル基又は置換基を有する炭素数1~4のアルキル基を表す。
[2] 式1で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の製造方法であって、式3で表される化合物の水酸基を保護し、続くR3の除去及びCO2Z基の加水分解反応により上記式1で表される化合物に変換する製造方法。
R1及びR2は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を表し;
波線で結合したメチル基は、α-配置、β-配置、又はα-配置及びβ-配置の混合配置であるメチル基を表す。
Zは、炭素数1~4のアルキル基又は置換基を有する炭素数1~4のアルキル基を表し;R及び波線で結合したメチル基は、上記と同義を表す。
[3] 上記[2]に記載の式1で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の、水酸基を酸化した後に、R1及びR2を除去する、式2で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の製造方法。
[4] 上記式3で表される化合物が、式4で表される化合物のカルボニル基を還元した後に、R4を除去して製造される、上記[2]に記載の製造方法。
[5] 上記式4で表される化合物が、式5で表される化合物の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、式6で表される化合物と反応させる、上記[4]に記載の製造方法。
[6] 上記式5で表される化合物が、式7で表される化合物をアリールセレノ化することにより、式8で表される化合物に変換した後に、水酸基を保護した後に、R5を除去することにより、式9で表される化合物に変換後、アリールセレニル基を酸化的に脱離させて二重結合を導入する、上記[5]に記載の製造方法。
R5は、R3及びR4と異なる水酸基の保護基を表す。
Arは、アリール基又は置換基を有するアリール基を表す。
R4、Ar及びZは、上記と同義を表す。
[7] 式4で表される化合物。
R3は、水酸基の保護基を表し;
R4は、R3と異なる水酸基の保護基を表し;
波線で結合したメチル基は、α-配置、β-配置、又はα-配置及びβ-配置の混合配置であるメチル基を表し;
Zは、炭素数1~4のアルキル基又は置換基を有する炭素数1~4のアルキル基を表す。
[8] 式3で表される化合物の製造方法であって、式4で表される化合物のカルボニル基を還元した後に、R4を除去する、製造方法。
R3は、水酸基の保護基を表し;
波線で結合したメチル基は、α-配置、β-配置、又はα-配置及びβ-配置の混合配置であるメチル基を表し;
Zは、炭素数1~4のアルキル基又は置換基を有する炭素数1~4のアルキル基を表す。
R4は、R3と異なる水酸基の保護基を表す。
[9] 式5で表される化合物の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、式6で表される化合物と反応させる、式4で表される化合物の製造方法。
R4は、R3と異なる水酸基の保護基を表し;
Zは、炭素数1~4のアルキル基又は置換基を有する炭素数1~4のアルキル基を表す。
[10] 式2で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の製造方法であって、
式7で表される化合物をアリールセレノ化することにより、式8で表される化合物に変換し、
式8で表される化合物の水酸基を保護した後に、R5を除去することにより、式9で表される化合物に変換し、
式9で表される化合物のアリールセレニル基を酸化的に脱離させて二重結合を導入することにより、式5で表される化合物に変換し、
式5で表される化合物の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、式6で表される化合物と反応させて、式4で表される化合物に変換し、
式4で表される化合物のカルボニル基を還元した後に、R4を除去して、式3で表される化合物に変換し、
式3の化合物の水酸基を保護し、続くR3の除去及びCO2Z基の加水分解反応により、式1で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩に変換し、且つ式1で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の水酸基を酸化した後に、R1及びR2を除去することにより、上記式2で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩に変換する、製造方法。
波線で結合したメチル基は、α-配置、β-配置、又はα-配置及びβ-配置の混合配置であるメチル基を表す。
R4は、水酸基の保護基を表し;
R5は、R3及びR4と異なる水酸基の保護基を表す。
Arは、アリール基又は置換基を有するアリール基を表す。
R3は、R4と異なる水酸基の保護基を表す。
ただし、式1中、R1及びR2は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を表し;
R、波線で結合したメチル基は、上記と同義を表す。
[11] 式3において、波線で結合したメチル基が、上記[1]と同義であり、Rが、エチル基又はシクロプロピル基であり、R3が、アセチル基であり、且つZが、メチル基である、上記[1]に記載の化合物。
[12] 式4において、波線で結合したメチル基が、上記[7]と同義であり、Rが、エチル基又はシクロプロピル基であり、R3が、アセチル基であり、R4が、2-テトラヒドロピラニル基であり、且つZが、メチル基である、上記[7]に記載の化合物。
[13] 式1中の波線で結合したメチル基が、上記[2]と同義であり、Rが、エチル基又はシクロプロピル基であり、且つR1及びR2が、2-テトラヒドロピラニル基であり、並びに式3中の波線で結合したメチル基が、上記[2]と同義であり、Rが、式1中のRと同義であり、R3が、アセチル基であり、且つZが、メチル基である、上記[2]に記載の製造方法。
[用語の定義]
本明細書における用語の意味は以下の通りである。
「~」を用いて示された数値範囲は、「~」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
式で表される化合物は、「化合物」の後に式の番号を付して示す。例えば、式1で表される化合物は、「化合物(1)」と示す。
「炭素数1~4のアルキル基」は、炭素数1~4の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基を例示できる。
「炭素数1~8のアルキル基」は、炭素数1~8の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基を例示できる。
「置換基を有する炭素数2~3のアルキル基」、「置換基を有する炭素数1~4のアルキル基」は、上記アルキル基の水素原子の1個以上が、置換基で置換された基を意味する。該置換基としては、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択され、ハロゲン原子、炭素数1~8のアルコキシ基、アリール基が挙げられる。
「置換基を有する炭素数3~5のシクロアルキル基」は、置換基の炭素数を含めず、環を構成する炭素数が3~5であるシクロアルキル基を意味する。置換基を有する炭素数3~5のシクロアルキル基の例として、2-メチルシクロプロピル基、1-メチルシクロペンチル基を挙げることができる。
当該水酸基の保護基は、常法により容易に脱保護できる。具体的には、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」(T.W.Greene et.al, John Wiley & Sons, inc.,2007)に記載の方法により脱保護することができる。
保護された水酸基を脱保護することを、例えば、OR4から「R4を除去する」と表記する場合がある。その場合のR4除去後の基は、水酸基(-OH)となる。
無機塩基由来の塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩の他、リチウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩も挙げられ、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモニウム塩が好ましく、ナトリウム塩及びカリウム塩がより好ましい。
有機塩基由来の塩の例としては、第1級アミン、第2級アミン、第3級アミン、これらの置換アミン(天然に存在する置換アミンを含む)、環状アミン等の有機アミン、塩基性アミノ酸、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。有機アミン及び塩基性アミノ酸の例としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、エチレンジアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、モルホリン、N-エチル-モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ベタイン、カフェイン、コリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラブアミン、メチルグルカミン、リジン、アルギニン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミンが挙げられる。
以下のスキーム1に、本発明の製造ルートの概要を示す。以下、本発明の実施態様について、スキーム1の工程毎に詳細に説明するが、本発明の実施態様では、各工程をそれぞれ独立に実施してもよく、また一部又は全部を連続的に実施してもよい。複数の工程を連続的に実施する場合は、工程毎に反応を停止させた後に次の工程を行ってもよく、反応を停止させずに次の工程を行ってもよい。また、工程終了後に精製を行った後に次の工程を行ってもよく、精製を行わずに次の工程を行ってもよい。これらの工程を実施する、しないは、任意に選択すればよい。また複数の工程の反応は、同じ反応容器で行ってもよく、異なる反応容器で行ってもよい。
R’は、炭素数1~4のアルキル基を表す。
R1及びR2は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を表す。
R3は、R1及びR2と異なる水酸基の保護基を表す。
R4は、R3と異なる水酸基の保護基を表す。
R5は、R3及びR4と異なる水酸基の保護基を表す。
Arは、アリール基又は置換基を有するアリール基を表す。
波線で結合したメチル基は、α-配置、β-配置、又はα-配置及びβ-配置の混合配置であるメチル基を表す。
Zは、炭素数1~4のアルキル基又は置換基を有する炭素数1~4のアルキル基を表す。
化合物(7)をアリールセレノ化して、化合物(8)を製造することができる。以下、化合物(7)をアリールセレノ化することにより、化合物(8)に変換する工程を工程1という。
Zは、炭素数1~4のアルキル基又は置換基を有する炭素数1~4のアルキル基であり、好ましくは、メチル基又はエチル基である。
R4が2-テトラヒドロピラニル基(以下、「THP」という。)であり、R5がtert-ブチルジメチルシリル基(以下、「TBS」という。)であり、Zがメチルである化合物(7)が最も好ましい。
Arは、アリール基又は置換基を有するアリール基であり、好ましくは、アリール基、又はハロゲン原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数1~8のアルコキシ基若しくは炭素数1~3のアルキレンジオキシ基を有するアリール基であり、より好ましくはフェニル基又はハロゲン原子、炭素数1~8のアルキル基若しくは炭素数1~8のアルコキシ基を有するフェニル基(例えば、2-メチルフェニル基、3-メチルフェニル基、4-メチルフェニル基、2,4-ジ-tert-ブチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-クロロフェニル基等。)であり、さらに好ましくはフェニル基である。
セレニル化剤の使用量は、化合物(7)の1モルに対して、1.0~5.0モルが好ましく、1.2~4.0モルがより好ましく、1.5~3.5モルが更に好ましい。
塩基の使用量は、化合物(7)の1モルに対して、1.0~8.0モルが好ましく、1.5~6.0モルがより好ましく、2.0~4.0モルが更に好ましい。
化合物(8)の水酸基を保護した後に、R5を除去することにより、化合物(9)を製造することができる。以下、化合物(8)の水酸基を保護した後に、R5を除去することにより、化合物(9)に変換する工程を工程2という。
R4がTHPであり、R5がTBSであり、Zがメチル基であり、且つArがフェニル基である化合物(8)が最も好ましい。
R3は、R4及びR5と異なる水酸基の保護基であり、好ましくは、R3は塩基性条件により除去可能な基である。R3としては、アシル基がより好ましい。アシル基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基が好ましく、アセチル基がより好ましい。
具体的には、例えば、R3がアシル基の場合は、ハロゲン化アシル又は対応する酸無水物と水酸基との反応により水酸基をアシル基で保護することができる。当該反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
アシル化剤の使用量は、化合物(8)の1モルに対して、1.0~5.0モルが好ましく、1.0~4.0モルがより好ましく、1.2~3.0モルが更に好ましい。また、過剰量のアシル化剤を反応剤兼溶媒として使用することも可能である。アシル化剤を反応剤兼溶媒として用いる場合の塩基の使用量は、化合物(8)の1モルに対して、3.0~30モルが好ましく、4.0~20モルがより好ましく、5.0~15モルが更に好ましい。
塩基の使用量は、化合物(8)の1モルに対して、0.05~10モルが好ましく、1.0~5.0モルがより好ましく、1.2~2.0モルが更に好ましい。また、過剰量の塩基を反応剤兼溶媒として使用することも可能である。過剰の塩基を反応剤兼溶媒として用いる場合の塩基の使用量は、化合物(8)の1モルに対して、3~50モルが好ましく、4~40モルがより好ましく、5~30モルが更に好ましい。
具体的には、例えば、R5がトリオルガノシリル基である場合は、後述の脱保護剤との反応によりR5を容易に除去することができる。
脱保護剤の使用量は、化合物(8)の1モルに対して、1.0~5.0モルが好ましく、1.1~3.0モルがより好ましく、1.2~2.0モルが更に好ましい。
化合物(9)のアリールセレニル基を酸化的に脱離させて二重結合を導入することにより、化合物(5)を製造することができる。以下、化合物(9)のアリールセレニル基を酸化的に脱離させて二重結合を導入することにより、化合物(5)に変換する工程を工程3という。
R3がアセチル基であり、R4がTHPであり、Zがメチル基であり、且つArがフェニル基である化合物(9)が最も好ましい。
R3がアセチル基であり、R4がTHPであり、且つZがメチル基である化合物(5)が最も好ましい。
具体的には、例えば、塩基存在下、化合物(9)を酸化剤と反応させることにより、化合物(5)を製造することができる。
酸化剤の使用量は、化合物(9)の1モルに対して、1.0~10モルが好ましく、1.0~6.0モルがより好ましく、2.0~5.0モルが更に好ましい。
塩基の使用量は、化合物(9)の1モルに対して、1.0~5.0モルが好ましく、1.1~4.0モルがより好ましく、1.2~3.5モルが更に好ましい。
化合物(5)の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、化合物(6)とのホーナー・ワズワース・エモンズ反応により、化合物(4)を製造することができる。以下、化合物(5)の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、化合物(6)と反応させて、化合物(4)に変換する工程を工程4という。
R3がアセチル基であり、R4がTHPであり、且つZがメチル基である化合物(5)が最も好ましい。
Rがエチル基又はシクロプロピル基であり、R’がメチル基である化合物(6)が最も好ましい。
Rがエチル基又はシクロプロピル基であり、R3がアセチル基であり、R4がTHPであり、且つZがメチル基である化合物(4)が最も好ましい。
具体的には、化合物(5)を酸化剤と反応させることにより、対応するアルデヒドを製造することができる。
ピリジン-三酸化硫黄(SO3―Py)-DMSOを使用する場合は、当該酸化反応は、塩基存在下で行われる。
酸化剤の使用量は、化合物(5)の1モルに対して、1.0~10モルが好ましく、1.1~6.0モルがより好ましく、1.2~4.0モルが更に好ましい。
塩基の使用量は、化合物(5)の1モルに対して、1.0~15モルが好ましく、1.1~10モルがより好ましく、1.2~8.0モルが更に好ましい。
具体的には、溶媒に化合物(6)を溶解させ、塩基を作用させてアニオンを発生させる。ここに化合物(5)の対応するアルデヒドを加え、一定時間反応させることにより、化合物(4)を製造することができる。
塩基の使用量は、化合物(5)の1モルに対して、1.0~5.0モルが好ましく、1.1~3.0モルがより好ましく、1.2~2.0モルが更に好ましい。
化合物(4)のカルボニル基を還元した後に、R4を除去することにより、化合物(3)を製造することができる。以下、化合物(4)のカルボニル基を還元した後に、R4を除去して、化合物(3)に変換する工程を工程5という。
Rがエチル基又はシクロプロピル基であり、R3がアセチル基であり、且つZがメチル基である化合物(3)が最も好ましい。
具体的には、化合物(4)を還元剤と反応させることにより、カルボニル基が水酸基に還元された化合物(以下、「ヒドロキシ体」という。)を製造することができる。
CBSキラルオキサザボロリジン触媒は、市販品をそのまま使用することが可能であり、また、自体公知の方法(例えば、米国特許7586015号に記載の方法。)又はそれに準じた方法により容易に製造することもできる。
還元剤の使用量は、化合物(4)の1モルに対して、0.2~5.0モルが好ましく、0.3~3.0モルがより好ましく、0.5~2.0モルが更に好ましい。
CBSキラルオキサザボロリジン触媒の使用量は、化合物(4)の1モルに対して、0.01~5.0モルが好ましく、0.2~3.0モルがより好ましく、1.0~2.0モルが更に好ましい。
具体的には、例えば、R4がメトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、tert-ブトキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル基、1-エトキシエチル基、1-メチル-1-メトキシエチル基等のアルコキシアルキル基;2-テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の環状エーテル構造を有する酸の添加により除去可能な1価の基である場合には、溶媒の存在下、脱保護剤として酸を添加することにより行うことができる。
酸の使用量は、化合物(4)のヒドロキシ体の1モルに対して、0.02~10モル、好ましくは0.05~5.0モル、より好ましくは0.1~4.0モルである。また、過剰量の酸を反応剤兼溶媒として使用することも可能である。過剰量の酸を反応剤兼溶媒として使用する場合の酸の使用量は、化合物(4)のヒドロキシ体の1モルに対して、3.0~50モル、好ましくは4.0~30モル、より好ましくは5.0~20モルである。
化合物(3)の2個の水酸基を保護し、続くR3の除去及びCO2Z基の加水分解反応により、化合物(1)又はその薬学的に許容できる塩を製造することができる。以下、化合物(3)の水酸基を保護し、続くR3の除去及びCO2Z基の加水分解反応により、化合物(1)又はその薬学的に許容できる塩に変換する工程を工程6という。
R1及びR2は、それぞれ独立に、R3と異なる水酸基の保護基を表す。R1及びR2は、好ましくは、メトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、tert-ブトキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル基、1-エトキシエチル基、1-メチル-1-メトキシエチル基等のアルコキシアルキル基;2-テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の環状エーテル構造を有する酸の添加により除去可能な1価の基であり、より好ましくは、R1及びR2が共にメトキシメチル基又は2-テトラヒドロピラニル基である。
Rがエチル基又はシクロプロピル基であり、R1及びR2が共にTHPである化合物(1)が最も好ましい。
具体的には、例えば、R1及びR2がTHPの場合は、酸触媒存在下、化合物(3)と3,4-ジヒドロ-2H-ピランとの反応により、化合物(3)の2個の水酸基をTHPで保護することができる。
3,4-ジヒドロ-2H-ピランの使用量は、化合物(3)の1モルに対して、2.0~6.0モルが好ましく、好ましくは2.4から4.0モルである。
酸触媒の使用量は、化合物(3)の1モルに対して、0.0001~0.5モルが好ましく、0.001~0.2モルがより好ましく、0.005~0.1モルが更に好ましい。
R3がアシル基のように塩基性条件下で除去可能な基である場合は、CO2Z基の加水分解反応も同時に進行するので、効率的に化合物(1)へと変換することができるという点で好ましい。
上記塩基の使用量は、化合物(3)の水酸基保護体1モルに対して、1.0~30モル、好ましくは1.2~15モルである。
化合物(1)又はその薬学的に許容できる塩の水酸基を酸化した後に、R1及びR2を除去することにより、化合物(2)又はその薬学的に許容できる塩を製造することができる。以下、化合物(1)又はその薬学的に許容できる塩の水酸基を酸化した後に、R1及びR2を除去することにより、化合物(2)又はその薬学的に許容できる塩に変換する工程を工程7という。
Rがエチル基又はシクロプロピル基である化合物(2)が最も好ましい。
具体的には、化合物(1)を酸化剤と反応させることにより、化合物(1)における水酸基をカルボニル基に変換した化合物(以下、「カルボニル体」という。)へと変換することができる。
酸化剤の使用量は、化合物(1)の1モルに対して、1.0~5.0モルが好ましく、1.1~3.0モルがより好ましく、1.2~1.5モルが更に好ましい。
具体的には、例えば、R1及びR2が上記のように酸の添加により除去可能な1価の基(好ましくは、2-テトラヒドロピラニル基)である場合は、酸の添加により、効率的に化合物(2)へと変換することができる。
酸の使用量は、化合物(1)のカルボニル体1モルに対して、0.02~10モル、好ましくは0.05~5.0モル、より好ましくは0.1~4.0モルである。また、過剰量の酸を溶媒として使用することも可能である。過剰量の酸を溶媒として使用する場合の酸の使用量は、化合物(1)のカルボニル体の1モルに対して、3.0~50モル、好ましくは4.0~30モル、より好ましくは5.0~20モルである。
本発明の製造方法によれば、合成の初期段階でプロスタグランジンの2位の二重結合を導入することにより、合成の最終段階で導入する場合に比べて、目的物の純度を向上させやすく、式2で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を簡便且つ高純度で製造できる。特に、該二重結合の導入反応で問題となる類縁物質の含有量を制御しやすく、医薬品に必要とされる高純度の化合物を安定的に且つ効率的に製造できる。
本発明の製造方法の具体的な特徴として、以下が挙げられる。
7-((1R,2R,3R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロペンチル)ヘプタン酸メチルエステル(化合物(7a))の製造
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.68 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.38 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 1H), 2.24 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.15 (m, 21H), 0.87(d, J=3.0 Hz, 9H), 0.03(d, J=3.0 Hz, 6H)
(S)-(+)-(6-シクロプロピル-3-メチル-2-オキソヘキサ-5-イン-1-イル)ホスホン酸ジメチルエステル(化合物(6a))の製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (ddd, J= 14.4, 22.8, 28.4 Hz, 2H), 2.91 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.33 (dddd, J= 2.0, 6.8, 16.8, 44.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.60 (m, 2H).
7-((1R,2R,3R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロペンチル)2-フェニルセレノヘプタン酸メチルエステル(化合物(8a))の製造(工程1)
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ヒドロキシメチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロペンチル)2-フェニルセレノヘプタン酸メチルエステル(化合物(9a))の製造(工程2)
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ヒドロキシメチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロペンチル)ヘプタ-2-エン酸メチルエステル(化合物(5a))の製造(工程3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.94 (dt, J= 15.6, 6.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.72 (m, 0.55H), 4.54 (m, 0.45H), 4.15-4.04 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.04 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.15 (m, 18H).
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((1E,4S)-7-シクロプロピル-4-メチル-3-オキソヘプタ-1-エン-6-イン-1-イル)-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロペンチル)ヘプタ-2-エン酸メチルエステル(化合物(4a))の製造(工程4)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.92 (dt, J= 15.6, 6.9 Hz, 1H),δ6.80-6.68 (m, 1H), δ6.32-6.24 (m, 1H), 5.79 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.12 (brt, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.83-3.58 (m, 2H), 3.65 (s, 3H),3.50-3.38 (m, 1H), 3.14-2.83 (m, 1H), 2.75-2.16 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 1.95-1.05 (m, 22H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.75-0.54 (m, 4H).
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((1E,3S,4S)-7-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-4-メチルヘプタ-1-エン-6-イン-1-イル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)ヘプタ-2-エン酸メチルエステル(化合物(3a))の製造(工程5)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.93 (dt, J= 15.6, 6.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 15.6 Hz, 1H), δ5.65-5.45 (m, 2H), 5.15 (brs, 1H), 4.14-3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.60-2.30 (m, 1H), 2.28 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.30-2.13 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85-1.10 (m, 12H), 0.96 (m, 3H),0.72-0.58 (m, 4H).
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-シクロプロピル-4-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ヘプタ-1-エン-6-イン-1-イル)-5-ヒドロキシ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロペンチル)ヘプタ-2-エン酸(化合物(1a))の製造(工程6)
上記化合物(3a´)の粗生成物(7.19g)をTHF(46.0mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(4.91g)を加えた後、40℃に昇温し、15時間撹拌して第2の混合物を得た。該第2の混合物を酢酸エチル(46.0mL)で希釈し、1Nの塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、ヘキサン:酢酸エチル=1:1(vol)の混合溶液から、ヘキサン:酢酸エチル=1:3(vol)の混合溶液へとグラジェントをかけた移動相を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物(1a)(5.21g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.00-6.87 (m, 1H), 5.81 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 5.63-5.41, 5.30-5.18 (m, 2H), 4.82-4.60 (m, 2H), 4.13 -3.75 (m, 6H), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.59-1.00 (m, 28H), 0.92 (m, 3H), 0.74-0.63 (m, 2H), 0.60-0.52 (m, 2H).
(2E)-7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-4-メチルヘプタ-1-エン-6-イン-1-イル)-3-ヒドロキシ-5-オキソシクロペンチル)ヘプタ-2-エン酸(化合物(2a))の製造(工程7)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.98 (dt, J= 15.6, 6.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.66 (brs, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 18.2, 7.4 Hz, 1H), 2.40-1.00 (m, 16H), 0.89 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H).
また、本発明による化合物(3)及び化合物(4)は、化合物(2)又はその薬学的に許容できる塩を製造するための合成中間体として有用である。
さらに、本発明の製造方法は、取り扱いの容易な化合物を経由し、簡便な操作にて行うことができることから、工業的な大量合成法として有用である。
Claims (13)
- 式1で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の製造方法であって、式3で表される化合物の水酸基を保護し、続くR3の除去及びCO2Z基の加水分解反応により前記式1で表される化合物に変換する製造方法。
ただし、式1中、Rは、炭素数2~3のアルキル基、置換基を有する炭素数2~3のアルキル基、炭素数3~5のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数3~5のシクロアルキル基を表し;
R1及びR2は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を表し;
波線で結合したメチル基は、α-配置、β-配置、又はα-配置及びβ-配置の混合配置であるメチル基を表す。
ただし、式3中、R3は、R1及びR2と異なる水酸基の保護基を表し;
Zは、炭素数1~4のアルキル基又は置換基を有する炭素数1~4のアルキル基を表し;R及び波線で結合したメチル基は、前記と同義を表す。 - 式3で表される化合物の製造方法であって、式4で表される化合物のカルボニル基を還元した後に、R4を除去する、製造方法。
ただし、式3中、Rは、炭素数2~3のアルキル基、置換基を有する炭素数2~3のアルキル基、炭素数3~5のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数3~5のシクロアルキル基を表し;
R3は、水酸基の保護基を表し;
波線で結合したメチル基は、α-配置、β-配置、又はα-配置及びβ-配置の混合配置であるメチル基を表し;
Zは、炭素数1~4のアルキル基又は置換基を有する炭素数1~4のアルキル基を表す。
ただし、式4中、R3、R、波線で結合したメチル基、及びZは前記と同義を表し;
R4は、R3と異なる水酸基の保護基を表す。 - 式5で表される化合物の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、式6で表される化合物と反応させる、式4で表される化合物の製造方法。
ただし、式5中、R3は、水酸基の保護基を表し;
R4は、R3と異なる水酸基の保護基を表し;
Zは、炭素数1~4のアルキル基又は置換基を有する炭素数1~4のアルキル基を表す。
ただし、式6中、R’は、炭素数1~4のアルキル基を表し、Rは、炭素数2~3のアルキル基、置換基を有する炭素数2~3のアルキル基、炭素数3~5のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数3~5のシクロアルキル基を表し、波線で結合したメチル基は、α-配置、β-配置、又はα-配置及びβ-配置の混合配置であるメチル基を表す。
ただし、式4中、R3、R4、R、波線で結合したメチル基及びZは、前記と同義を表す。 - 式2で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の製造方法であって、
式7で表される化合物をアリールセレノ化することにより、式8で表される化合物に変換し、
式8で表される化合物の水酸基を保護した後に、R5を除去することにより、式9で表される化合物に変換し、
式9で表される化合物のアリールセレニル基を酸化的に脱離させて二重結合を導入することにより、式5で表される化合物に変換し、
式5で表される化合物の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、式6で表される化合物と反応させて、式4で表される化合物に変換し、
式4で表される化合物のカルボニル基を還元した後に、R4を除去して、式3で表される化合物に変換し、
式3の化合物の水酸基を保護し、続くR3の除去及びCO2Z基の加水分解反応により、式1で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩に変換し、且つ式1で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の水酸基を酸化した後に、R1及びR2を除去することにより、前記式2で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩に変換する、製造方法。
ただし、式2中、Rは、炭素数2~3のアルキル基、置換基を有する炭素数2~3のアルキル基、炭素数3~5のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数3~5のシクロアルキル基を表し;
波線で結合したメチル基は、α-配置、β-配置、又はα-配置及びβ-配置の混合配置であるメチル基を表す。
ただし、式7中、Zは、炭素数1~4のアルキル基又は置換基を有する炭素数1~4のアルキル基を表し;
R4は、水酸基の保護基を表し;
R5は、R3及びR4と異なる水酸基の保護基を表す。
ただし、式8中、R4、R5及びZは、前記と同義を表し;
Arは、アリール基又は置換基を有するアリール基を表す。
ただし、式9中、R4、Ar及びZは、前記と同義を表し;
R3は、R4と異なる水酸基の保護基を表す。
ただし、式5中、R3、R4及びZは、前記と同義を表す。
ただし、式6中、R’は、炭素数1~4のアルキル基を表し、R及び波線で結合したメチル基は、前記と同義を表す。
ただし、式4中、R、R3、R4、波線で結合したメチル基及びZは、前記と同義を表す。
ただし、式3中、R、R3、波線で結合したメチル基及びZは、前記と同義を表す。
ただし、式1中、R1及びR2は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を表し;
R、波線で結合したメチル基は、前記と同義を表す。 - 式3において、波線で結合したメチル基が、請求項1と同義であり、Rが、エチル基又はシクロプロピル基であり、R3が、アセチル基であり、且つZが、メチル基である、請求項1に記載の化合物。
- 式4において、波線で結合したメチル基が、請求項7と同義であり、Rが、エチル基又はシクロプロピル基であり、R3が、アセチル基であり、R4が、2-テトラヒドロピラニル基であり、且つZが、メチル基である、請求項7に記載の化合物。
- 式1中の波線で結合したメチル基が、請求項2と同義であり、Rが、エチル基又はシクロプロピル基であり、且つR1及びR2が、2-テトラヒドロピラニル基であり、並びに式3中の波線で結合したメチル基が、請求項2と同義であり、Rが、式1中のRと同義であり、R3が、アセチル基であり、且つZが、メチル基である、請求項2に記載の製造方法。
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