CN104284886A

CN104284886A - 一种制备利马前列素的中间体、其制备方法以及通过其制备利马前列素的方法

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Publication number: CN104284886A
Application number: CN201380025035.4A
Authority: CN
Inventors: 张富尧; 张一平
Original assignee: UNITRIS BIOPHARMA CO LTD
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2012-09-13
Filing date: 2013-08-07
Publication date: 2015-01-14
Anticipated expiration: 2033-08-07
Also published as: WO2014040457A1; TWI623521B; CN104284886B; TW201410644A

Abstract

一种用于制备如式I所示的利马前列素的如式V所示的中间体，其制备方法，以及通过该化合物制备利马前列素的方法。所述方法通过如式V所示的化合物的还原，然后经过羟基的保护、脱保护和氧化得到如式II所示的化合物，然后如式II所示的化合物经过羟基和(或)羧基的脱保护制得如式I所示的利马前列素。

Description

一种制备利马前列素的中间体、其制备方法以及通过其制备利马前列素的方法技术领域

本发明涉及一种制备利马前列素的中间体、其制备方法以及通过其制备利马前列素的方法。背景技术

利马前列素（limaprast) 为前列腺素 El的衍生物，化学名称为：

(E)-7-[(lR,2R,3R)-3-羟基 -2-[(3S,5S)-(E)-3-羟基 -5-甲基 -1-壬烯 -1-基] -5- 羰基环戊基 ]-2- 庚烯酸 ( (E)-7-[(lR,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S,5S)-(E)-3-hydroxy-5-methyl-non-l -en- 1 -yl]-5-oxocyclopentyl] 结构式如式 I所不。

利马前列素在生理上可增加环磷酸腺苷（cAMP )含量，抑制血栓素 A2 (TXA2 ) 生成，具有血管扩张、增加血流和抑制血小板凝集与黏附的作用。临床上用于改善血栓闭塞性脉管炎引发的各类缺血性症状，如溃疡、疼痛、冷感，以及改善后天性腰椎管狭窄症的主观症状 (疼痛和麻木感）和行走能力。利马前列素由 Ono Pharmaceutical和 Dainippon共同开发，于 1988年最先在日本上市。

US4294849 (Ono Pharmaceutical, 1979 ) 首次披露了利马前列素的合成方法（如方案 1所示），通过该路线得到由四个非对映异构体组成的混合物，该混合物经过柱层析多次分离后得到目标产物利马前列素，该路线合成效率很低而且纯化困难。另外，多步反应中用到了含硒、铬等有毒危险试剂，从而在原料药重金属残留控制以及生产过程中废料废液后处理等方面存在很多问题。

Limaprost

方案 1. Ono Pharmaceutical合成路线

Chem. Lett. 1992, 2095 ( Sato Laboratory, 1992 ) 报道了一种用于合成利马前列素的新方法（如方案 2所示），该方法采用了两个金属试剂偶联的双组份反应分别连接了 pi和 ω两条侧链，虽然线性步骤有所缩短，但在合成过程中需使用特丁基锂等易燃危险试剂，同时还需使用对氧气和水敏感的铜锂试剂、铜锌试剂、钯试剂和含锡的试剂，使得该工艺对环境和操作要求极高，而且反应后处理和纯化困难，不适合工

Limaprost

方案 2. Sato合成路线发明内容

针对现有利马前列素合成工艺不适于放大合成的缺点，本发明提供了一条合成利马前列素的新路线，该路线从商业化 Corey 内酯（如式 XVII所示）出发，利用 Wittig反应构筑产物的骨架分子，得到如式 V所示的关键中间体，然后通过不对称还原和对羟基和（或）羧基的选择性保护和脱保护，以及对羟基进行选择性氧化等反应制备利马前列腺素。

本发明一方面提供了一种如式 V所示的化合物，该化合物可用作制备利马前列素的中间体，

V

其中， R为氢或羧酸保护基， P²和 P³各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选 P²为氢或取代或非取代的。垸基， P³为氢或 (C^。垸基或芳基:)酰基， R为氢或取代或非取代的垸基；更优选 P²为 THP, P³为乙酰基， R为甲基。

本发明另一方面提供了化合物 V的制备方法，其可以采用下列合成

其中， R为氢或羧酸保护基，优选 R为氢或取代或非取代的。垸基; R R²各自独立地为取代或非取代的垸基，优选 I ¹、 R²都为甲基; P²、 P³和 P⁴各自分别为氢或羟基保护基，优选 P²为氢或取代或非取代的 C^o垸基， P³为氢或垸基或芳基)酰基， P⁴为氢或垸基或芳基： )₃硅垸基。

具体来说，该方法包括下列步骤：

1 ) 如式 X所示的化合物与如式 XI所示的化合物反应后得到如式 IX所示的化合物，所述反应为 Wittig反应，优选在 0~50°C 下进行;

2) 化合物 IX经选择性脱保护后得到如式 VIII所示的化合物，优选在 0~50°C下进行；

3 ) 化合物 VIII 经氧化后得到如式 VI 所示的化合物，优选在 0~50°C下进行；

4) 化合物 VI与如式 VII所示的化合物反应后制得如式 V所示的化合物，所述反应为 HWE 反应，优选在碱性条件、 0~30°C 下进行。

Wittig反应可参见文献： Ber. 1954, 87, 1318.

HWE反应可参见文献： J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733.

在本发明的一个优选的具体实施方案中，步骤 3 )中的化合物 VIII 的羟基氧化方法优选为 Dess-Martin氧化或 Swern氧化。

Dess-Martin氧化和 Swern氧化是有机合成中常用的把伯醇或仲醇氧化成醛或酮的方法，可参见文献： J. Org. Chem. 1983, 48, 4155; Tetrahedron, 1978, 34, 1651.

在本发明的另一个优选的具体实施方案中，式 V 中的 P²优选为 THP, P³优选为乙酰基， R优选为甲基；式 VI和式 VIII中的 P²优选为 ΤΗΡ, P³优选为乙酰基， R优选为甲基；式 IX中的 P²优选为 THP, P³优选为乙酰基， P⁴优选为 TBS, R优选为甲基；式 X中的 P²优选为 THP, P³优选为乙酰基， P⁴优选为 TBS; 式 XI中的 R优选为甲基；式 VII中的 R¹为甲基， R²为甲基。

本发明还提供了一种如 X所示的化合物的制备方法，

其中， P²、 P³和 P⁴各自独立地分别为氢或羟基保护基，优选 P²为氢或取代或非取代的垸基， P³为氢或垸基或芳基:)酰基， P⁴为氢或 (Cwo垸基或芳基： )₃硅垸基。

该制备方法采用下列合成路线:

其中， P²、 P³和 P⁴如式 X中定义； z为卤素。

具体来说，该方法包括下列步骤：

1 ) 如式 XVII所示的化合物经选择性羟基保护后得到如式 XVI 所示的化合物；

化合物 XVI经还原后得到如式 XIV所示的化合物，所述还原为 DIBALH还原，优选在 -75〜- 20°C下进行；

如式 XV所示的化合物与化合物 XIV发生 Wittig反应，然后经过羟基保护后得到如式 XIII所示的化合物，所述 Wittig反应优选在碱的作用下于 -20~20°C进行；

化合物 XIII经过 Pd/C催化氢化得到如式 XII所示的化合物，所述催化氢化优选在 0~50°C下进行；

) 化合物 XII经氧化后制得如式 X所示的化合物，所述氧化优选在 0~50°C下进行。

在本发明的一个优选的具体实施方案中，步骤 5 ) 中的化合物 XII 的羟基氧化方法优选为 Dess-Martin氧化或 Swern氧化。

在本发明的另一个优选的具体实施方案中，式 X和 XII中的 P²优选为 ΤΗΡ, P³优选为乙酰基， P⁴优选为 TBS; 式 XIII中的 P²优选为 THP, P³优选为氢或乙酰基， P⁴优选为 TBS; 式 XIV和 XVI中的 P² 优选为 ΤΗΡ, P⁴优选为 TBS: 式 XV中的 Z优选为 Br。

本发明还提供了一种化合物 V的制备方法，它包括上述制备化合物 X的步骤。本发明再一方面提供了一种通过化合物 V制备如式 I所示的利马前列素的方法，

I

该制备方法采用下列合成路线：

I

其中， R为氢或羧酸保护基，优选 R为氢或取代或非取代的。垸基; P¹ , P²和 P³各自独立地分别为氢或羟基保护基，优选 P¹为氢或取代或非取代的。垸基， P²为氢或取代或非取代的。垸基， P³为 (CMO 垸基

1 ) 如式 V所示的化合物经还原和羟基保护后得到如式 IV所示的化合物，优选在 -30~30°C下进行；

2 ) 化合物 IV经选择性脱保护后得到如式 III所示的化合物，优选在 -20~30°C下进行；

3 ) 化合物 III经氧化后得到如式 II所示的化合物，优选在 0~50°C 下进行;

4 ) 化合物 II经过羟基和（或）羧基的脱保护制得如式 I所示的利马前列素。

在本发明的一个优选的具体实施方案中，步骤 1 ) 中的化合物 V 的酮羰基还原方法优选为 CBS催化不对称还原。

CBS 催化不对称还原是把酮还原成手性醇的常用方法，可参见文献： J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551.

在本发明的另一个优选的具体实施方案中，步骤 3 )中的化合物 III 的羟基氧化方法优选为 Dess-Martin氧化或 Swern氧化。

在本发明的另一个优选的具体实施方案中，式 V 中的 P²优选为 THP, P³优选为乙酰基， R优选为甲基；式 IV中的 P¹优选为氢或 THP, P²优选为 ΤΗΡ, P³优选为乙酰基， R优选为甲基；式 III中的 P¹优选为 THP, P²优选为 THP, R优选为氢；式 II中的 P¹优选为 THP, P² 优选为 THP, R优选为氢。

本发明所述的利马前列素的制备方法具有操作安全、简单，产物的光学纯度高，适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。

本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义： "垸基 "指饱和的脂族烃基团，包含 1至 10个碳原子的直链和支链基团，优选包含 1至 6个碳原子。非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、 1,1-二甲基丙基、 1,2-二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1,1,2-三甲基丙基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基等。垸基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自垸基、烯基、炔基、垸氧基、垸硫基、垸基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环垸基、杂环垸基、芳基、杂芳基、环垸氧基、杂环垸氧基、环垸硫基、杂环垸硫基、氧代。

"芳基 "指 6至 10元全碳单环或稠合多环（也就是共享毗邻碳原子对的环）基团，其为具有共轭的 π 电子体系的环（即其带有相邻对碳原子的环）基团，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自垸基、烯基、炔基、垸氧基、垸硫基、垸基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环垸基、杂环垸基、芳基、杂芳基、环垸氧基、杂环垸氧基、环垸硫基、杂环垸硫基。 "羟基保护基"是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献 ("Protective Groups in Organic Synthesis" , 5^th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts) 中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是 (Cwo垸基或芳基 )₃硅垸基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是。垸基或取代垸基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基， 2-四氢吡喃基 (THP ) 等；可以是 (C_M。垸基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是 ( ₆垸基或 C_w。芳基:)磺酰基；也可以是 ((^_₆垸氧基或 C₆__1Q芳基氧基：)羰基。

"羧酸保护基"是本领域已知的适当的用于羧酸保护的基团，参见文献 ("Protective Groups in Organic Synthesis" , 5^th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts) 中的羧酸保护基团，作为示例，优选地，所述的羧酸保护基可以是取代或非取代的的直链或支链垸基、取代或非取代的 C_2-10的直链或支链烯基或炔基、取代或非取代的 C₃_₈的环状垸基、取代或非取代的 c₅__1Q的芳基或杂芳基、或 (d_₈垸基或芳基： )₃硅垸基。缩写表:

具体实施方式

以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明。具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。下表为实施例中所涉及的化合物的结构式。

实施例 1：制备化合物 Xa

步骤 1 ):

在 N₂保护下，将 Corey内酯 XVII ( 1.72 g，购自台州奥翔医药科技有限公司）悬浊于二氯甲垸（60 mL)，加入 4二甲胺基吡啶（122 mg)，三乙胺（ 13.4 mL )，冷至 -20°C后缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅垸（ 1.48 g ) 的二氯甲垸（20 mL)溶液，然后升至 20°C反应 24小时。反应结束后，加入甲基叔丁醚（50 mL)和饱和氯化铵（50 mL)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水 Na₂S0₄干燥，过滤浓缩，得白色固体。将该白色固体（2.86 g) 溶于二氯甲垸（30 mL), 加入 PPTS (500 mg)， DHP (4.6 mL), 20°C反应 3 小时。反应结束后，加入甲基叔丁醚和饱和 NaHC0₃溶液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水 Na₂S0₄干燥，过滤浓缩，分离得产物 XVIa 3.52 g。

XVIa: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 5.01-4.93 (m, IH), 4.65 (s, IH), 4.22-4.01 (m, IH), 3.90-3.78 (m, IH), 3.58-3.47 (m, 3H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.63-2.03 (m, 4H)， 1.81-1.48 (m, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm. 步骤 2):

在 N₂保护下，将 XVIa (3.71 g) 溶于甲苯（40 mL)，冷至 -75°C，缓慢滴入 DIBALH溶液（1M， 20.0 mL)，滴完后 -75°C反应 lh，反应结束后缓慢滴入甲醇淬灭反应，加甲基叔丁醚， 20°C搅拌 2小时，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水 Na₂S0₄干燥，过滤浓缩，分离得产物 XIVa 3.42 g。

XI Va: ¾ NMR (400 MHz, -DMSO) δ 5.99-5.86 (m, IH), 5.42-5.35 (m, IH), 4.62-4.52 (m, IH), 4.42-4.25 (m, IH), 3.98-3.53 (m, 4H), 3.41-3.35 (m, IH), 2.46-2.14 (m, 2H), 2.00-1.23 (m, 10H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H) ppm.

歩骤 3 ):

在 N₂保护下，将膦叶立德 XVa( 12.28 g)悬浊于四氢呋喃（lOO mL) 中，冷至 -5°C，缓慢滴入三甲基硅基氨基锂溶液（1M, 27 mL), 于 -5°C 反应 30分钟，慢慢滴加入 XlVa溶液（3.73 g，溶于 20 mL四氢呋喃），于 0°C反应 2小时。反应结束后加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水 Na₂S0₄干燥，过滤浓缩，加入石油醚和乙酸乙酯，析出大量白色固体，搅拌，滤去固体，滤液浓缩，分离得产物 XHIa 3.89 g (77%)。

XHIa: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.34-7.25 (m, 5H), 5.57-5.50

(m, IH), 5.47-5.40 (m,lH), 4.70-4.67 (m, IH), 4.55-4.48 (m, 2H)， 4.20-4.17 (m, IH), 4.08-4.05 (m, IH), 3.92-3.82 (m, IH), 3.78-3.64 (m, IH), 3.56-3.37 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, IH), 2.57-2.30 (m,3H), 2.25-2.15 (m IH), 2.00-1.43 (m, 10H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm.

在 N₂保护下，将 Xllla (5.05 g ) 溶于二氯甲烷（50 mL) 中，加入 4-二甲胺基吡啶（244 mg)，三乙胺（27.7 mL)，然后加入乙酸酐（9.45 mL), 于 20°C反应 5小时。反应结束后，加入甲基叔丁醚和饱和氯化铵，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水 Na₂S0₄干燥，过滤浓缩，分离得产物 Xlllb 5.19 g。

Xlllb: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.36-7.25 (m, 5H), 5.45-5.39

(m, 2H), 5.08-5.03 (m, IH), 4.64-4.55 (m, IH), 4.50 (s, 2H), 4.18-3.99 (m, IH), 3.72-3.55 (m, 3H), 3.45 (m, 3H), 2.40-2.07 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.63 (m, 5H), 1.56-1.41 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm.

步骤 4):

在 N₂保护下，向装有 Xlllb (5.47 g), Pd/C ( 10%, 547 mg) 反应瓶中加入无水甲醇（lOO mL), 加氢（H₂ 1 atm)，于 20°C反应 8小时。反应结束后滤去钯碳，浓缩，分离得产物 XIIa 4.27 g。

Xlla: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 5.14-5.09 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.90-3.55 (m, 5H), 3.51-3.44 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.64 (m, 5H), 1.60-1.20 (m, 13H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm.

步骤 5 ):

将 Xlla (4.59 g)溶于二氯甲垸（50 mL)中，加入 Dess-Martin试剂（8.48 g)，于 20°C反应 30分钟。反应结束后加入饱和 NaHCO^ 液和饱和 Na₂S₂0^§液混合溶液，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水 Na₂S0₄干燥，过滤浓缩，分离得产物 Xa 3.65 g。

Xa: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 9.75 (s, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H),

4.62-4.54 (m, 1H), 4.16-3.97 (m, 1H), 3.90-3.55 (m, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.98-1.21 (m, 15H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm. 实施例 2: 制备化合物 Va

步骤 1 ):

将 Xa (3.65 g)溶于二氯甲垸（50 mL)中，加入膦试剂 XIa ( 16.72 g)，于 20°C反应 6小时。反应结束后，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，搅拌，滤去固体，固体用少量混合溶剂洗涤，滤液浓缩，分离得产物 IXa 4.10 g。

IXa: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.00-6.91 (m, 1H), 5.85-5.79 (m, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.19-3.99 (m, 1H), 3.90-3.78 (m,2H), 3.72 (s, 3H), 3.67-3.44 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98-1.24 (m, 15H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm.

步骤 2):

将 IXa (5.13 g) 溶于四氢呋喃（50 mL) 中，加入 TBAF ( 1M， 50 mL), 于 20°C反应 15小时。反应结束后，加入甲基叔丁醚和饱和氯化铵，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水 Na₂S0₄干燥，过滤浓缩，分离得产物 Villa 3.39 g。

Villa: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 6.98-6.91 (m, IH), 5.85-576 (m IH), 5.11-5.04 (m, IH), 4.73-4.53 (m, IH), 4.17-3.47 (m, 8H), 2.39-2.10 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.93-1.20 (m, 15H) ppm.

步骤 3 ):

将 Villa (3.98 g)溶于二氯甲垸 (50 mL)中，加入 Dess-Martin试剂（8.48 g)，于 20°C反应 30分钟。反应结束后，加入饱和 NaHC0₃ 溶液和饱和 Na₂S₂0^§液混合溶液，搅拌，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水 Na₂S0₄干燥，过滤浓缩得粗产物 Via 3.96 g，直接投下一步反应。

Via: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 9.82-9.757 (m, IH) , 6.97-6.91 (m, IH), 5.83-578 (m, IH), 5.14-5.10 (m, IH), 4.58-4.53 (m, IH), 4.44-4.40 (m, IH), 3.82-3.68 (m, 4H), 3.48-4.45 (m, IH), 2.38-1.98 (m, 6H), 1.90-1.21 (m, 15H) ppm.

步骤 4):

在 N ¾护下，向无水氯化锂（10.6 g) 的乙腈悬浊液中加入二异丙基乙胺（12.3 mL),冷至 0°C后滴入膦试剂 Vila (6.25 g，溶于 10 mL 乙腈中，按照 Chem. Pharm. Bull. 1985， 2359的方法制得）溶液，滴入醛 Via (3.96 g，溶于 10 mL乙腈中），滴完后缓慢升至 20°C反应 8小时。反应结束后，加入甲基叔丁醚和饱和氯化铵溶液，分液，有机相饱和食盐水洗涤，无水 Na₂S0₄干燥，过滤浓缩，分离得产物 Va 4.69 g。

Va: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 6.97-6.88 (m, IH), 6.72-6.62 (m, IH), 6.26-6.17 (m, IH), 5.82-5.77 (m, IH), 5.16-5.11 (m, IH), 4.60-4.51 (m, IH), 4.14-3.97 (m, IH), 3.84-3.67 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, IH), 2.70-2.30 (m, 6H), 2.20-1.95 (m, 6H), 1.87-1.16 (m, 20H), 0.92-0.86 (m, 6H) ppm. 实施例 3 : 制备利马前列素

步骤 1 ):

在护下，向反应瓶中依次加入四氢呋喃（100 mL)，硼垸的四氢呋喃溶液（1M, 125 mL) , (R)-CBS催化剂（1M甲苯溶液， 2.5 mL), 于 20°C搅拌半小时后冷至 -30°C，滴入 Va (5.21 g，溶于 20 mL四氢呋喃中）溶液，于 -30°C反应半小时，反应结束后，小心滴入甲醇淬灭反应，升至 20°C，浓缩，分离得产物 IVa 4.18 g。

将 IVa (5.23 g)溶于二氯甲垸（50 mL)中，力口入 PPTS (500 mg), DHP (4.6 mL), 于 20°C反应 4小时。反应结束后，加入甲基叔丁醚和饱和 NaHC0₃溶液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水 Na₂S0₄ 干燥，过滤浓缩，分离得产物 IVb 5.58 g。

IVa: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.00-6.89 (m, 1H), 5.83-5.77 (m, 1H), 5.64-5.45 (m, 2H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.68-4.57 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.00-3.79 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 1H), 2.54-2.35 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.82-1.10 (m, 24H), 0.91-0.86 (m, 6H) ppm.

IVb: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 6.98-6.89 (m, 1H), 5.83-5.77 (m, 1H), 5.60-5.28 (m, 2H), 5.12-5.07 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 2H), 4.21-3.78 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.58-2.35 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.70-1.13 (m, 29H), 0.90-0.85 (m, 6H) ppm.

步骤 2):

将 IVb (6.07g) 加入到四氢呋喃（40 mL) 和甲醇（80 mL) 中溶解，冷至 0°C，加入氢氧化钠（8.0 g，溶于 80 mL水中），升至 20°C 反应 12小时。反应结束后，去除大部分有机溶剂，加入水，加入 NaH₂P0₄ 调节 pH 至 5，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水 Na₂S0₄干燥，过滤浓缩的粗产物 Ilia 5.51 g，直接投下一步反应。

Ilia: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.06-7.02 (m, 1H), 5.82-5.79 (m, 1H), 5.755-5.49 (m, 2H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.15-3.83 (m, 6H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.47-2.22 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.22-1.13 (m, 29H), 0.91-0.82 (m, 6H) ppm.

步骤 3 ):

将 Ilia (5.51 g) 溶于二氯甲垸（50 mL) 中，加入 Dess-Martin试剂（8.48 g)，于 20°C反应半小时。反应结束后，加入饱和 NaHCO^ 液和饱和 Na₂S₂0^§液混合溶液，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水 Na₂S0₄干燥，过滤浓缩，分离得产物 IIa 3.40 g。

Ila: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.07-6.99 (m, 1H), 5.84-5.78 (m, 1H), 5.70-5.32 (m, 2H), 4.77-4.65 (m, 2H), 4.25-3.94 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.65-2.47 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.14-1.10 (m, 31H), 0.91-0.85 (m, 6H) ppm.

步骤 4):

将 Ila (5.49 g) 用醋酸、水和四氢呋喃（60 mL:30 mL: 15 mL) 混合溶液溶解，加热至 80°C搅拌半小时，反应结束后，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水 Na₂S0₄干燥，过滤，加入石油醚和乙酸乙酯搅拌，过滤，得到固体产物利马前列素 1 3.31 g，纯度>99.5%，光学纯度>99.5%66。

I: ^!H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.05-6.96 (m, 1Η), 5.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.52-5.68 (m, 2H), 4.21 (dd, Jj = 6.4 Hz, J₂ = 13.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, Ji = 8.8 Hz, J₂ = 17.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, Ji = 7.6 Hz, J₂ = 18.4 Hz, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.64-1.11 (m ,15H), 0.88 (m, 6H) ppm. 由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims

权利要求书

1、如式 V所示的化

其中， R为氢或羧酸保护基， P²和 P³各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选 P²为氢或取代或非取代的垸基， P³为氢或 (d__1Q垸基或芳基)酰基， R为氢或取代或非取代的 C_14Q垸基；更优选 P²为 THP, P³为乙酰基， R为甲基。

2、一种根据权利要求 1所述的如式 V所示的化合物的制备方法，其特

其中， R、 P²、 P³如权利要求 1中定义； R R²各自独立地为取代或非取代的垸基，优选、 R²都为甲基。

其中， R、 P²、 P³如权利要求 1中定义。其中， R、 P²、 P^j如权利要求 1中定义； P⁴为羟基保护基，优选 P⁴为 (d 10 垸基或芳基) ₃硅垸基，更优选 P⁴为 TBS。

5、根据权利要求 3或 4所述的如式 V所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法还包括化合物 X与化合物 XI反应后得到化合物 IX的步骤，

其中， R、 P²、 P³如权利要求 1 中定义； P⁴为氢或羟基保护基，优选 P⁴为氢或垸基或芳基) ₃硅垸基，更优选 TBS。

6、如式 VI所示的化 ^

其中， R、 P²、 P³如权利要求 1中定义 ₍

7、一种化合物 X的制备方法，其包括化合物 ΧΠΙ经催化氢化得到化合物 XII，化合物 ΧΠ经氧化后制得如式 X所示的化合物的步骤，其中，化合物 ΧΠΙ的催化氢化优选 Pd/C催化氢化，化合物 ΧΠ的羟基氧化方法优选为 Dess-Martin氧化或 Swern氧化，

其中， P²、 P³如权利要求 1中定义； P⁴如权利要求 4中定义。

8、根据权利要求 7所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括化合物 XIV与化合物 XV反应，然后经过羟基保护后得到化合物 ΧΠΙ 的步骤，

其中， P²、 P³、 P⁴如权利要求 7中定义； Z为卤素，优选为 Br。

9、根据权利要求 8所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括化合物 XVII经选择性羟基保护后得到化合物 XVI，然后还原化合物 XVI得到化 XIV的步骤，

其中， Ρ²、 Ρ⁴如权利要求 7中定义。

10、根据权利要求 5所述的如式 V所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法还包括根据权利要求 7-9中任一项所述的步骤。

11、一种通过化合物的利马前列素的方法，

其特征在于，所述方法包括化合物 V经还原和羟基保护后得到如式 IV 的化合物，然后通过如式 IV所示的化合物制备如式 I所示的利马前列素的步骤，化合物 V的酮羰基还原方法优选为 CBS催化不对称还原，

其中， R、 P²、 P³如权利要求 1 中定义； P¹为氢或羟基保护基，优选 P¹为氢或取代或非取代的 C K)垸基，更优选 P¹为氢或 THP。 12、根据权利要求 11所述的方法，其特征在于，所述通过如式 IV 所示的化合物制备如式 I所示的利马前列素的步骤为多步，其包括化合物 IV经选择性脱保护后得到化合物 m的步骤和通过化合物 m制备如式 I所示的

其中， R、 P P²和 P³如权利要求 11定义。

13、根据权利要求 12所述的方法，其特征在于，所述通过化合物 in制备如式 I所示的利马前列素的步骤为多步，其包括化合物 m经羟基氧化后得到化合物 Π的步骤和通过化合物 II制备如式 I所示的利马前列素的步骤，化合物 III的羟基氧化方法优选为 Dess-Martin氧化或 Swern氧化，

其中， R、 P¹和 P²如权利要求 12定义。 14、根据权利要求 13所述的方法，其特征在于，所述通过化合物

II制备如式 I所示的利马前列素的步骤为羟基和 /或羧基的脱保护的步骤， 20