JPWO2004065346A1 - （−）−テトラヒドロリプスタチンおよびその中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、化合物（ＩＩＩ）をジアステレオ選択的還元反応に付して、化合物（ＩＶ）を得、得られた化合物（ＶＩＩＩ）をヘキセニル化、加水分解、スルホニルハライド類等との反応、脱保護および接触還元反応に順次付して、化合物（ＶＩＩＩ）を得、次いで、得られた化合物（ＶＩＩＩ）とＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンとを、カルボジイミド系縮合剤及び３級アミンの存在下、０℃未満の反応温度で縮合させることを特徴とする、化合物（ＩＶ）、化合物（ＶＩＩＩ）または（−）−テトラヒドロリプスタチンである化合物（ＸＩ）の製造方法に関する。本発明によれば、抗肥満薬として有用な（−）−テトラヒドロリプスタチンまたはその有用な合成中間体を、従来より短い工程で、高い光学純度かつ比較的高い収率で、効率的に製造できる方法を提供することができる。（式中、Ｐ２は水酸基の保護基を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル、ベンジルまたは４−ニトロベンジルを示す。）

Description

本発明は、抗肥満薬として有用な（−）−テトラヒドロリプスタチンおよびその有用中間体の製造方法に関する。

抗肥満薬として有用な式（ＸＩ）：

で表される（−）−テトラヒドロリプスタチンが知られている。
（−）−テトラヒドロリプスタチンの合成法は種々提案されているが、その効率的な製法の一つとして、以下の反応スキームに示される方法が知られている（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，１７４３−１７４４）。

（式中、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを示し、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルを示し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを示す。）
この製造方法においては、上記式１０で表される化合物からは、一般的な方法により、７工程で（−）−テトラヒドロリプスタチンに誘導できる。したがって、式１０で表される化合物に代表される一般式（ＩＶ）：

（式中、Ｐ^２は水酸基の保護基を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル、ベンジルまたは４−ニトロベンジルを示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）ともいう。）を鍵中間体として効率的に合成することは、（−）−テトラヒドロリプスタチンの工業的製造において意義のあることである。
上記製造方法では、化合物（ＩＶ）をケック（Ｋｅｃｋ）の不斉アリル化で合成される光学活性１−ペンタデセン−４−オールから８工程で合成しているが、工程が長いばかりでなく、有機セレン化合物を化学量論量用いなければならないなどの問題があり、工業的に有利な方法とは言えなかった。
また、上記製造方法では、式１０で表される化合物のエステルのα位をヘキシル化して式１１で表される化合物に導く際に、カルバニオンの求核性を上げて収率を向上させるために、ヘキサメチルリン酸アミド（以下、ＨＭＰＡともいう。）を添加しているが、ＨＭＰＡは毒性が高いために、工業的製造においては安全衛生上の問題がある。
さらに、上記製造方法では、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を（−）−テトラヒドロリプスタチンに誘導するために、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンとＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣともいう。）を大過剰用いて、４−ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰともいう。）存在下に縮合させた後、水素還元することによりベンジルオキシカルボニル基を脱保護し、さらに無水ホルミル酢酸でホルミル化するという３工程を要している。式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を中間体として経由するものとして他に報告されている（−）−テトラヒドロリプスタチンの製造方法においても、同様の方法が採用されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｒｓ，３１（２５），３６４５−３６４８，１９９０；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１７，２６７９−２６８６，１９９８）。
しかしながら、この方法では、縮合、脱保護およびホルミル化の３工程を要するため効率的ではない。そこで本発明者等は、係る縮合反応を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンを用いて、室温下ＤＣＣと０．１等量のＤＭＡＰを用いた通常の縮合条件で行ったところ、ホルミルアミノ基のエピメリ化が顕著に観察された。このエピメリ化反応は、ＤＭＡＰの添加量を減少させることにより多少抑制されるものの、顕著な効果は見られなかった。
このように式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から（−）−テトラヒドロリプスタチンに導く際に、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシンと直接縮合させず、迂回をしなければならない理由は、ＤＣＣとＤＭＡＰによるエステル化条件で、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシンのホルミルアミノ基のエピメリ化が起こるためであると考えられた。
このような迂回経路を要しない（−）−テトラヒドロリプスタチンの製造方法として、水酸基の立体配置がＲ配置である式（ＶＩＩＩ’）：

で表される化合物を光延反応により、水酸基の立体配置を反転させて、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシンと縮合させることにより製造する方法が知られている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，１２１８−１２２１，１９９８）。しかしながら、水酸基の立体配置がＲ配置である式（ＶＩＩＩ’）で表される化合物を製造するためには長い工程を要するため、必ずしも有利な方法とは言えなかった。

本発明は、上記に示した従来の（−）−テトラヒドロリプスタチンの製造方法が抱える様々な問題点を解決するためになされたものであって、その目的は、抗肥満薬として有用な（−）−テトラヒドロリプスタチンまたはその有用合成中間体を、従来より短い工程で、高い光学純度かつ比較的高い収率で、効率的に製造できる方法を提供することである。
本発明者等は、上記目的を達成するため鋭意研究した。その結果、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物をジアステレオ選択的な還元、特に不斉配位子を有する遷移金属触媒を用いた不斉水素化反応に付することにより、化合物（ＩＶ）を効率よく選択的に合成できることを見出した。さらに、化合物（ＩＶ）の出発原料としてこれまで用いられていなかった下記一般式（Ｉ）で表される化合物を用いることにより、従来法に比して工程数が少なく、しかも有機セレン化合物を用いない化合物（ＩＶ）の製造方法を見出した。
また、化合物（ＩＶ）のエステルα位をヘキシル化する工程において、ｎ−ヘキシルハライドの代わりに１−ハロ−２−ヘキセンを用いることにより、毒性が強いＨＭＰＡの代わりに比較的毒性が低いＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンを用いることで、高収率にヘキセニル化が進行し、かつ、接触還元により容易にヘキシルに変換できることも見出した。
さらには、下記式（ＶＩＩＩ）とＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンとのカルボジイミド系縮合剤（特にＤＣＣ）と３級アミンを用いた縮合反応において、反応温度を０℃未満、好ましくは−３５℃〜−５℃にすることにより、反応性を保ちながら、エピメリ化を顕著に抑制できることをも併せて見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］一般式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｐ^２は水酸基の保護基を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル、ベンジルまたは４−ニトロベンジルを示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）ともいう。）をジアステレオ選択的還元に付して、化合物（ＩＶ）を得る工程を含む、化合物（ＩＶ）の製造方法。
［２］以下の工程（ａ）および（ｂ）を含む、化合物（ＩＶ）の製造方法；
工程（ａ）：一般式（Ｉ）：

（式中、Ｐ^１は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘは水酸基、炭素数１〜４のアルコキシまたは塩素原子を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）と、一般式（ＩＩ）：

（式中、Ｙは水素原子または式（ＩＩ’）：−ＣＯＯＭ（式中、Ｍはカリウムまたはナトリウムを示す。）で表される基（以下、（ＩＩ’）基ともいう。）を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）ともいう。）とを反応させて、一般式（ＩＩＩ’）：

（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ’）ともいう。）を得て、さらに、Ｐ^１が水素原子である場合は、水酸基を保護して、化合物（ＩＩＩ）を得；
工程（ｂ）：得られた化合物（ＩＩＩ）をジアステレオ選択的還元に付して、化合物（ＩＶ）を得る。
［３］ジアステレオ選択的還元が、不斉配位子を有する遷移金属触媒を用いた不斉水素化反応である上記［１］または［２］記載の製造方法。
［４］不斉配位子が、下記一般式：

（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立して置換されてもよいフェニルまたはシクロヘキシルを示し、ＲｃおよびＲｆは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、または置換されてもよいフェニルを示し、ｌ、ｍ、ｎおよびｏは、それぞれ独立して１〜６の整数を示す。）で表される化合物（以下、それぞれ化合物（Ｌ１）〜（Ｌ６）ともいう。）から選ばれる光学活性ホスフィン化合物であり、遷移金属がルテニウムである遷移金属触媒を用いる、上記［３］記載の製造方法。
［５］遷移金属触媒が、ＲａおよびＲｂがフェニル基であり、Ｒｃが水素原子である化合物（Ｌ１）；ＲａおよびＲｂがｐ−トリル基であり、Ｒｃが水素原子である化合物（Ｌ１）；またはＲａおよびＲｂがｏ−トリル基であり、Ｒｃが水素原子である化合物（Ｌ１）から選ばれる光学活性ホスフィン化合物と、ルテニウム（ＩＩ）ハライドもしくはルテニウム（ＩＩ）アセテートまたはそれらの錯体とから調製される遷移金属錯体である、上記［４］記載の製造方法。
［６］化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを反応させて、化合物（ＩＩＩ’）を得る工程を含む、化合物（ＩＩＩ’）または化合物（ＩＶ）の製造方法。
［７］以下の工程（ｃ１）、（ｄ１）、（ｅ１）および（ｆ１）を含む、式（ＶＩＩＩ）：

で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう。）の製造方法；
工程（ｃ１）：化合物（ＩＶ）と１−ハロ−２−ヘキセンを、強塩基の存在下反応させて、一般式（Ｖ）：

（式中、波線はＥ体またはＺ体を示し、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう。）を得；
工程（ｄ１）：得られた化合物（Ｖ）を加水分解に付して、一般式（ＶＩ）：

（式中、波線および記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ）ともいう。）またはその塩を得；
工程（ｅ１）：得られた化合物（ＶＩ）またはその塩を塩基の存在下、スルホニルハライド類と反応させて、一般式（ＶＩＩ）：

（式中、波線および記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ）ともいう。）を得；
工程（ｆ１）：得られた化合物（ＶＩＩ）を脱保護および接触還元反応に付して、化合物（ＶＩＩＩ）を得る。
［８］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法によって製造される一般式（ＩＶ）で表される化合物を用いる、上記［７］記載の製造方法。
［９］以下の工程（ｃ２）、（ｄ２）、（ｅ２）および（ｆ２）を含む、化合物（ＶＩＩＩ）の製造方法；
工程（ｃ２）：上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法によって製造される化合物（ＩＶ）とｎ−ヘキシルハライドを、強塩基の存在下反応させて、一般式（Ｖ’）：

（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ’）ともいう。）を得；
工程（ｄ２）：得られた化合物（Ｖ’）を加水分解に付して、一般式（ＶＩ’）：

（式中、記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ’）ともいう。）またはその塩を得；
工程（ｅ２）：得られた化合物（ＶＩ’）またはその塩を塩基の存在下、スルホニルハライド類と反応させて、一般式（ＶＩＩ’）：

（式中、記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ’）ともいう。）を得；
工程（ｆ２）：得られた化合物（ＶＩＩ’）を脱保護して、化合物（ＶＩＩＩ）を得る。
［１０］化合物（ＶＩＩＩ）とＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンとを、カルボジイミド系縮合剤及び３級アミンの存在下、０℃未満の反応温度で縮合させる工程を含む、式（ＸＩ）：

で表される化合物（以下、化合物（ＸＩ）ともいう。）の製造方法。
［１１］反応温度が−３５℃〜−５℃である、上記［１０］記載の製造方法。
［１２］カルボジイミド系縮合剤がＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである、上記［１０］または［１１］記載の製造方法。
［１３］３級アミンが、式（Ａ）：

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なって、低級アルキル基を示すか、またはＲ^２およびＲ^３が、結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成してもよい。）で表される化合物（以下、化合物（Ａ）ともいう。）である、上記［１０］〜［１２］のいずれかに記載の製造方法。
［１４］化合物（ＶＩＩＩ）、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン及びカルボジイミド系縮合剤を予め混合した後に、３級アミンを添加することを特徴とする上記［１０］〜［１３］のいずれかに記載の製造方法。
［１５］上記［７］〜［９］のいずれかに記載の方法によって製造される化合物（ＶＩＩＩ）を用いる、上記［１０］〜［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［１６］以下の工程（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）を含む、化合物（ＸＩ）の製造方法；
工程（ｈ）：上記［７］〜［９］のいずれかに記載の方法によって製造される化合物（ＶＩＩＩ）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンとを、カルボジイミド系縮合剤及び３級アミンの存在下縮合させて、式（ＩＸ）：

（式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＸ）ともいう。）を得；
工程（ｉ）：得られた化合物（ＩＸ）を脱保護して、式（Ｘ）：

で表される化合物（以下、化合物（Ｘ）ともいう。）またはその塩を得；
工程（ｊ）：得られた化合物（Ｘ）をホルミル化反応に付して、化合物（ＸＩ）を得る。
［１７］一般式（Ｖａ）：

（式中、波線はＥ体またはＺ体を示し、Ｐ^２は水酸基の保護基を示し、Ｒ^１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル、ベンジルまたは４−ニトロベンジルを示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖａ）ともいう。）またはその塩。
［１８］Ｐ^２が、ベンジルである、上記［１７］記載の化合物またはその塩。
［１９］一般式（ＶＩＩ）：

（式中、波線はＥ体またはＺ体を示し、Ｐ^２は水酸基の保護基を示す。）で表される化合物。
［２０］Ｐ^２が、ベンジルである、上記［１９］記載の化合物。
上記［１］〜［６］、［９］および［１６］によれば、化合物（ＩＩＩ）をジアステレオ選択的還元、特に不斉配位子を有する遷移金属触媒を用いた不斉水素化反応に付することより、高いジアステレオ選択性と収率で化合物（ＩＶ）に変換できることが見出され、従来より短い工程数で、効率的かつ低コストに、抗肥満薬である（−）−テトラヒドロリプスタチンである化合物（ＸＩ）並びにその有用な合成中間体である化合物（ＩＶ）および化合物（ＶＩＩＩ）を合成できる製造方法が提供される。
また、上記［７］、［８］、［１２］および［１７］〜［２０］によれば、化合物（ＩＶ）を化合物（ＶＩＩＩ）に誘導する際にヘキシル化の代わりにヘキセニル化の工程を採用することにより、毒性が強いＨＭＰＡの代わりに比較的毒性が低いＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（以下、ＤＭＩともいう。）を用いてもＨＭＰＡと同様の高収率が達成できるため、安全衛生上の問題が改善され、さらには有用な新規中間体である化合物（Ｖａ）および化合物（ＶＩＩ）が提供される。
さらに、上記［１０］〜［１５］によれば、化合物（ＶＩＩＩ）とＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンの縮合反応において、反応温度を０℃未満に制御することにより、ホルミルアミノ基のエピメリ化を有効に抑制することができるので、従来のように化合物（ＶＩＩＩ）から３工程をかけて迂回をする必要がなく、化合物（ＶＩＩＩ）から（−）−テトラヒドロリプスタチンを１工程で直接製造することができる製造方法が提供される。
発明の詳細な説明
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本明細書で使用している各記号の定義を行う。
本発明におけるアルキルにおいて、語頭（例えば、イソ、ネオ、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−など）を付していない限り直鎖状であり、例えば単にプロピルとあれば、直鎖状のプロピルのことである。
Ｐ^１およびＰ^２で示される「水酸基の保護基」としては、特に限定はなく、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル等の（置換）ベンジルエーテル；メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、エトキシメチル、ジメチルメトキシメチル等の置換メチルエーテル；１−エトキシエチル、２−トリメチルシリルエチル、１−ブトキシエチル、１−ベンジルオキシエチル等の置換エチルエーテル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリ−ｎ−ブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等のシリルエーテル；ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、２，６−ジメチルベンゾイル等のエステル；メトキシカルボニル、アリロキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のカーボネート；その他の保護基として２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、フェニルアミノカルボニル等を挙げることができ、好ましくはベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリイソプロピルシリル、トリ−ｎ−ブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、２−テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル等が挙げられる。
ＲおよびＲ^１で示される「炭素数１〜４のアルキル」としては、炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
Ｒ^２およびＲ^３で示される「低級アルキル基」としては、炭素数１〜８の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル等が挙げられる。
Ｘで示される「炭素数１〜４のアルコキシ」としては、炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、ＲｍおよびＲｎで示される「置換されてもよいフェニル」における置換基としては、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ等が挙げられ、好ましくはハロゲン原子、アルキル等が挙げられる。該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
当該置換基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子である。
当該置換基のアルキルとしては、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられ、好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
当該置換基のアルコキシとしては、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
ＲｃおよびＲｆで示される「ハロゲン原子」としては、上記置換基のハロゲン原子と同様のものが挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子である。
ＲｃおよびＲｆで示される「アルキル」としては、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられ、好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
ＲｃおよびＲｆで示される「アルコキシ」としては、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
ＲｃおよびＲｆで示される「置換されてもよいフェニル」における置換基としては、上記Ｒａ等で示される「置換されてもよいフェニル」の置換基と同様のものが挙げられ、好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
化合物（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）における波線は、Ｅ体またはＺ体あるいはそれらの混合物であることを表す。
化合物（ＶＩ）、（ＶＩ’）および（Ｖａ）はカルボキシル基を有する場合があり、塩を形成してもよい。当該塩としては、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）；有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。
化合物（Ｘ）はアミノ基を有しており、塩を形成してもよい。当該塩としては、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）等が挙げられる。
本発明の製造方法の概要は、以下のスキームに示される。

（式中、波線および各記号は前記と同義を示す。）
すなわち、本発明は、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを反応させて、化合物（ＩＩＩ’）を得て、さらに、Ｐ^１が水素原子である場合は（以下、Ｐ^１が水素原子である化合物（ＩＩＩ’）を化合物（ＩＩＩａ）ともいう。）、水酸基を保護して、化合物（ＩＩＩ）を得る工程（ａ）；化合物（ＩＩＩ）をジアステレオ選択的還元に付して、化合物（ＩＶ）を得る工程（ｂ）；化合物（ＩＶ）と１−ハロ−２−ヘキセンを、強塩基の存在下反応させて、化合物（Ｖ）を得る工程（ｃ１）；化合物（Ｖ）を加水分解に付して、化合物（ＶＩ）またはその塩を得る工程（ｄ１）；化合物（ＶＩ）またはその塩を塩基の存在下、スルホニルハライド類と反応させて、化合物（ＶＩＩ）を得る工程（ｅ１）；化合物（ＶＩＩ）を脱保護および接触還元反応に付して、化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程（ｆ１）；化合物（ＩＶ）とｎ−ヘキシルハライドを、強塩基の存在下反応させて、化合物（Ｖ’）を得る工程（ｃ２）；化合物（Ｖ’）を加水分解に付して、化合物（ＶＩ’）またはその塩を得る工程（ｄ２）；化合物（ＶＩ’）またはその塩を塩基の存在下、スルホニルハライド類と反応させて、化合物（ＶＩＩ’）を得る工程（ｅ２）；化合物（ＶＩＩ’）を脱保護して、化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程（ｆ２）；化合物（ＶＩＩＩ）とＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンとを、カルボジイミド系縮合剤及び３級アミンの存在下、０℃未満の反応温度で縮合させて、化合物（ＸＩ）を得る工程（ｇ）；化合物（ＶＩＩＩ）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンとを、カルボジイミド系縮合剤及び３級アミンの存在下縮合させて、化合物（ＩＸ）を得る工程（ｈ）；化合物（ＩＸ）を脱保護して、化合物（Ｘ）またはその塩を得る工程（ｉ）；化合物（Ｘ）またはその塩をホルミル化反応に付して、化合物（ＸＩ）を得る工程（ｊ）の各工程の一部を含む、（−）−テトラヒドロリプスタチンである化合物（ＸＩ）並びにその有用な合成中間体である化合物（ＩＶ）および化合物（ＶＩＩＩ）の製造方法である。
以下、各工程について説明する。
１．工程（ａ）
工程（ａ）は、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを反応させて、化合物（ＩＩＩ’）を得、化合物（ＩＩＩ’）のＰ^１が水酸基の保護基である場合、すなわち化合物（ＩＩＩ）である場合はそのまま次工程に供し、一方、Ｐ^１が水素原子である場合、すなわち化合物（ＩＩＩａ）である場合は、さらに水酸基を保護して、化合物（ＩＩＩ）を得る方法である。
化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを反応させて、化合物（ＩＩＩ’）を得る方法としては、種々のβ−ケトエステルの合成法が適用可能である。
例えば、溶媒中、Ｘが「炭素数１〜４のアルコキシ」である化合物（Ｉ）（以下、化合物（Ｉａ）ともいう。）とＹが水素原子である化合物（ＩＩ）（以下、化合物（ＩＩａ）ともいう。）を塩基の存在下、縮合させることによって化合物（ＩＩＩ’）を製造する工程（ａ−１）；溶媒中、Ｘが水酸基である化合物（Ｉ）（以下、化合物（Ｉｂ）ともいう。）とＹが（ＩＩ’）基である化合物（ＩＩ）（以下、化合物（ＩＩｂ）ともいう。）とを活性化剤および２価の金属塩の存在下、縮合、脱炭酸させることによって化合物（ＩＩＩ’）を製造する工程（ａ−２）；溶媒中、Ｐ^１が水酸基の保護基である化合物（Ｉｂ）（以下、化合物（Ｉｂ２）ともいう。）と化合物（ＩＩｂ）とを、脱離能を有する複素環、置換スルホニルハライドおよび２価の金属塩の存在下、縮合、脱炭酸させることによって化合物（ＩＩＩ）を製造する工程（ａ−３）；溶媒中、Ｘが塩素原子であり、かつＰ^１が水酸基の保護基である化合物（Ｉ）（以下、化合物（Ｉｃ）ともいう。）と化合物（ＩＩｂ）とを、２価の金属塩および塩基の存在下、縮合、脱炭酸させることによって化合物（ＩＩＩ）を製造する工程（ａ−４）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
なお、Ｐ^１が水素原子の場合は、工程（ａ−３）では水酸基が置換スルホニルハライドと反応する；工程（ａ−４）では水酸基が酸塩化物と反応するとの理由から、それぞれ適用することは出来ない。
上記工程（ａ−１）または工程（ａ−２）等で合成された化合物（ＩＩＩ’）のＰ^１が水素原子である場合は、化合物（ＩＩＩａ）の水酸基に公知の種々の方法で上記Ｐ^２で例示される保護基を導入することによって、化合物（ＩＩＩ）を製造することができるが、塩基性が高い条件で保護基を導入しようとすると、エステル交換や脱離反応等の副反応を起こしやすいため、２−テトラヒドロピラニル化反応、１−エトキシエチル化反応、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０３３（１９９８）やＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，５６８（１９８７）等に記載のベンジル化反応、またはシリル化反応等で行うことが好ましく、ベンジル化反応、２−テトラヒドロピラニル化反応、１−エトキシエチル化反応で行うことがより好ましい。
具体的には、溶媒中、化合物（ＩＩＩａ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランまたはエチルビニルエーテルを、酸の存在下反応させることによって２−テトラヒドロピラニル化または１−エトキシエチル化を行う工程（ａ’−１）；溶媒中、化合物（ＩＩＩａ）と芳香族アルデヒドを、アルキル置換シロキサン類、トリアルキルシリル化剤、還元剤の存在下反応させることによってベンジル化を行う工程（ａ’−２）；溶媒中、化合物（ＩＩＩａ）とベンジルアセトイミデート類を強酸の存在下、反応させることによってベンジル化を行う工程（ａ’−３）；溶媒中、化合物（ＩＩＩａ）とシリル化剤を弱塩基の存在下、反応させることによってシリル化反応を行う工程（ａ’−４）等が挙げられる。
以下、工程（ａ−１）〜（ａ−４）および工程（ａ’−１）〜（ａ’−４）について説明する。
１−１．工程（ａ−１）
工程（ａ−１）は、下記反応スキームに示すように、溶媒中、化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩａ）とを塩基の存在下、縮合させることによって化合物（ＩＩＩ’）を製造する方法である。

（式中、Ｒ’は炭素数１〜４のアルキルを示し、他の各記号は前記と同義を示す。）
Ｒ’で示される「炭素数１〜４のアルキル」としては、炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
工程（ａ）において、工程（ａ−１）を採用することにより、原料である化合物（Ｉａ）を調整する際、加水分解等の工程を経由しなくてもよいので、工程短縮が可能になるという利点がある。
工程（ａ−１）において、試薬の添加の順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＩａ）と塩基との混合物に、化合物（Ｉａ）を添加する、または、溶媒中に予め仕込んだ化合物（Ｉａ）に、化合物（ＩＩａ）と塩基の混合物を添加する等でもよい。
工程（ａ−１）において使用される塩基としては、いわゆる求核性の小さな強塩基であれば特に限定はなく、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド等のアルカリ金属アミド類；水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類等が挙げられ、好ましくはリチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
工程（ａ−１）において、化合物（ＩＩａ）の使用量は、Ｐ^１が水酸基の保護基の場合、化合物（Ｉａ）１モルに対して０．９モル〜４．０モルが好ましく、１．０モル〜２．０モルがより好ましい。Ｐ^１が水素原子の場合、化合物（Ｉａ）１モルに対して２．０モル〜６．０モルが好ましく、２．５モル〜５．０モルがより好ましい。化合物（ＩＩａ）の使用量がこの範囲より少ないと化合物（Ｉａ）が残存し、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えた場合、逆に化合物（ＩＩａ）が残存し、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ−１）において、塩基の使用量は、化合物（ＩＩａ）１モルに対して０．９モル〜５．０モルが好ましく、１．０モル〜２．０モルがより好ましい。塩基の使用量がこの範囲より少ないと反応の効率が低下する傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果は少なく、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ−１）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ヘプタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素類等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（Ｉａ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは２Ｌ〜２０Ｌである。
工程（ａ−１）の反応温度は、通常−１００℃〜８０℃、好ましくは−８０℃〜２０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．５時間〜２０時間である。
工程（ａ−１）で製造される化合物（ＩＩＩ’）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後、酸性とし、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＩＩ’）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（ＩＩＩ’）は精製することなく用いることもできる。
１−２．工程（ａ−２）
工程（ａ−２）は、下記反応スキームに示すように、溶媒中、化合物（Ｉｂ）と化合物（ＩＩｂ）とを活性化剤および２価の金属塩の存在下、縮合、脱炭酸させることによって化合物（ＩＩＩ’）を製造する方法である。

（式中、各記号は前記と同義を示す。）
工程（ａ）において、工程（ａ−２）を採用することにより、ワンポットで反応が可能で、酸に不安定な保護基を含め、高収率、高品質な化合物（ＩＩＩ’）を得ることができるという利点がある。
工程（ａ−２）において、試薬の添加の順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＩｂ）と２価の金属塩との混合物に、化合物（Ｉｂ）と活性化剤の混合物を添加する、または、溶媒中に予め仕込んだ化合物（Ｉｂ）と活性化剤との混合物に、化合物（ＩＩｂ）と２価の金属塩を添加する等でもよい。
工程（ａ−２）において使用される活性化剤は、カルボキシル基の活性化に通常使用されるものであれば特に限定はなく、例えばカルボニルジイミダゾール、カルボニルジトリアゾール等が挙げられ、好ましくはカルボニルジイミダゾールが挙げられる。
工程（ａ−２）において使用される２価の金属塩としては、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム等のマグネシウム塩が挙げられ、好ましくは塩化マグネシウムが挙げられる。
工程（ａ−２）において、化合物（ＩＩｂ）の使用量は、Ｐ^１が水酸基の保護基の場合、化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．９モル〜２．０モルが好ましく、１．１モル〜１．７モルがより好ましい。Ｐ^１が水素原子の場合、化合物（Ｉｂ）１モルに対して１．２モル〜３．０モルが好ましく、１．５モル〜２．５モルがより好ましい。化合物（ＩＩｂ）の使用量がこの範囲より少ないと化合物（Ｉｂ）が残存し、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えた場合、逆に化合物（ＩＩｂ）が残存し、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ−２）において、活性化剤の使用量は、化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．９モル〜２．０モルが好ましく、１．０モル〜１．３モルがより好ましい。活性化剤の使用量がこの範囲より少ないと化合物（Ｉｂ）が残存し、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果は少なく、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ−２）において、２価の金属塩の使用量は化合物（ＩＩｂ）１モルに対して０．７モル〜２．０モルが好ましく、０．８モル〜１．３モルがより好ましい。２価の金属塩の使用量がこの範囲より少ないと反応の効率が低下する傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果は少なく、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ−２）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ヘプタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジメチルスルホキシド等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（Ｉｂ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは２Ｌ〜２０Ｌである。
工程（ａ−２）の反応温度は、通常−４０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．５時間〜２０時間である。
工程（ａ−２）で製造される化合物（ＩＩＩ’）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後、酸性とし、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＩＩ’）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（ＩＩＩ’）は精製することなく用いることもできる。
１−３．工程（ａ−３）
工程（ａ−３）は、下記反応スキームに示すように、溶媒中、化合物（Ｉｂ２）と化合物（ＩＩｂ）とを脱離能を有する複素環、置換スルホニルハライドおよび２価の金属塩の存在下、縮合、脱炭酸させることによって化合物（ＩＩＩ）を製造する方法である。

（式中、各記号は前記と同義を示す。）
工程（ａ）において、工程（ａ−３）を採用することにより、ワンポットで反応が可能で、高価なカルボニル活性化剤を使用せず、かつ酸に不安定な保護基を含め使用できるという利点がある。
工程（ａ−３）において、試薬の添加の順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＩｂ）と２価の金属塩との混合物に、化合物（Ｉｂ２）、脱離能を有する複素環および置換スルホニルハライドの混合物を添加する、または、溶媒中に予め仕込んだ化合物（Ｉｂ２）、脱離能を有する複素環および置換スルホニルハライドの混合物に、化合物（ＩＩｂ）と２価の金属塩を添加する等でもよい。
工程（ａ−３）において使用される脱離能を有する複素環としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられ、好ましくは１−メチルイミダゾール等が挙げられる。
工程（ａ−３）において使用される置換スルホニルハライドとしては、例えばｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ジメチルアミノスルホニルクロリド等が挙げられ、好ましくはｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等が挙げられる。
工程（ａ−３）において使用される２価の金属塩としては、工程（ａ−２）で例示されたものと同様のものが挙げられ、好ましくは塩化マグネシウムが挙げられる。
工程（ａ−３）において、化合物（ＩＩｂ）の使用量は、化合物（Ｉｂ２）１モルに対して０．９モル〜５．０モルが好ましく、１．０モル〜３．５モルがより好ましい。化合物（ＩＩｂ）の使用量がこの範囲より少ないと化合物（Ｉｂ２）が残存し、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えた場合、逆に化合物（ＩＩｂ）が残存し、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ−３）において、脱離能を有する複素環の使用量は、化合物（Ｉｂ２）１モルに対して０．９モル〜５．０モルが好ましく、１．０モル〜３．５モルがより好ましい。脱離能を有する複素環の使用量がこの範囲より少ないと化合物（Ｉｂ２）が残存し、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果は少なく、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ−３）において、置換スルホニルハライドの使用量は、化合物（Ｉｂ２）１モルに対して０．９モル〜２．０モルが好ましく、１．０モル〜１．３モルがより好ましい。置換スルホニルハライドの使用量がこの範囲より少ないと化合物（Ｉｂ２）が残存し、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果は少なく、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ−３）において、２価の金属塩の使用量は化合物（ＩＩｂ）１モルに対して０．７モル〜２．０モルが好ましく、０．８モル〜１．３モルがより好ましい。２価の金属塩の使用量がこの範囲より少ないと反応の効率が低下する傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果は少なく、経済的に不利となる傾向があり好ましくない。
工程（ａ−３）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ヘプタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（Ｉｂ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは２Ｌ〜２０Ｌである。
工程（ａ−３）の反応温度は、通常−４０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．５時間〜２０時間である。
工程（ａ−３）で製造される化合物（ＩＩＩ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後、酸性とし、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＩＩ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（ＩＩＩ）は精製することなく用いることもできる。
１−４．工程（ａ−４）
工程（ａ−４）は、下記反応スキームに示すように、溶媒中、化合物（Ｉｃ）と化合物（ＩＩｂ）とを、２価の金属塩および塩基の存在下、縮合、脱炭酸させることによって化合物（ＩＩＩ）を製造する方法である。

（式中、各記号は前記と同義を示す。）
工程（ａ）において、工程（ａ−４）を採用することにより、カルボキシル基の活性化剤等を用いることなく、安価かつ高収率で、高品質な化合物（ＩＩＩ）が得られるという利点がある。
工程（ａ−４）において、試薬の添加の順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＩｂ）、２価の金属塩および塩基の混合物に、化合物（Ｉｃ）を添加する、または、溶媒中に予め仕込んだ化合物（Ｉｃ）に、化合物（ＩＩｂ）、２価の金属塩および塩基の混合物を添加する等でもよい。
工程（ａ−４）において使用される２価の金属塩としては、工程（ａ−２）で例示されたものと同様のものが挙げられ、好ましくは塩化マグネシウムが挙げられる。
工程（ａ−４）において使用される塩基としては、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
工程（ａ−４）において、化合物（ＩＩｂ）の使用量は、化合物（Ｉｃ）１モルに対して０．９モル〜３．０モルが好ましく、１．０モル〜２．２モルがより好ましい。化合物（ＩＩｂ）の使用量がこの範囲より少ないと化合物（Ｉｃ）が残存し、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えた場合、逆に化合物（ＩＩｂ）が残存し、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ−４）において、２価の金属塩の使用量は化合物（ＩＩｂ）１モルに対して０．７モル〜２．０モルが好ましく、０．８モル〜１．３モルがより好ましい。２価の金属塩の使用量がこの範囲より少ないと反応の効率が低下する傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果は少なく、経済的に不利となる傾向があり好ましくない。
工程（ａ−４）において、塩基の使用量は、化合物（Ｉｃ）１モルに対して０．９モル〜５．０モルが好ましく、１．０モル〜３．５モルがより好ましい。塩基の使用量がこの範囲より少ないと反応の効率が低下する傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果は少なく、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ−４）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ヘプタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（Ｉｃ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは２Ｌ〜２０Ｌである。
工程（ａ−４）の反応温度は、通常−４０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．５時間〜２０時間である。
工程（ａ−４）で製造される化合物（ＩＩＩ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後、酸性とし、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＩＩ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（ＩＩＩ）は精製することなく用いることもできる。
１−５．工程（ａ’−１）
工程（ａ’−１）は、下記反応スキームに示すように、溶媒中、化合物（ＩＩＩａ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランまたはエチルビニルエーテルを酸の存在下、反応させることによって、Ｐ^２が２−テトラヒドロピラニルまたは１−エトキシエチルである化合物（ＩＩＩ）（以下、化合物（ＩＩＩｂ）ともいう。）を製造する方法である。

（式中、Ｐ^３は２−テトラヒドロピラニルまたは１−エトキシエチルを示し、他の記号は前記と同義を示す。）
工程（ａ’−１）において、試薬の添加の順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＩＩａ）に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランまたはエチルビニルエーテルと酸の混合物を添加する、または、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＩＩａ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランまたはエチルビニルエーテルの混合物に酸を添加する等でもよい。
工程（ａ’−１）において使用される酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リン、酸性イオン交換樹脂等が挙げられ、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
工程（ａ’−１）において、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランまたはエチルビニルエーテルの使用量は、化合物（ＩＩＩａ）１モルに対して０．９モル〜２．０モルが好ましく、１．０モル〜１．５モルがより好ましい。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランまたはエチルビニルエーテルの使用量がこの範囲より少ないと化合物（ＩＩＩａ）が残存し、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ’−１）において、酸の使用量は、化合物（ＩＩＩａ）に対して０．０００１当量〜０．１当量が好ましく、０．００５当量〜０．０５当量がより好ましい。酸の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ’−１）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば塩化メチレン、トルエン、ＴＨＦ、クロロベンゼン、ｎ−ヘプタン等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（ＩＩＩａ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜３０Ｌであり、より好ましくは３Ｌ〜１５Ｌである。
工程（ａ’−１）の反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．１時間〜８時間である。
工程（ａ’−１）で製造される化合物（ＩＩＩｂ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を重層水に注いだ後、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＩＩｂ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（ＩＩＩｂ）は精製することなく用いることもできる。
１−６．工程（ａ’−２）
工程（ａ’−２）は、下記反応スキームに示すように、溶媒中、化合物（ＩＩＩａ）と芳香族アルデヒドをアルキル置換シロキサン類、トリアルキルシリル化剤および還元剤の存在下、反応させることによって、Ｐ^２が置換ベンジルエーテルである化合物（ＩＩＩ）（以下、化合物（ＩＩＩｃ）ともいう。）を製造する方法であり、後述の参考例３と類似の方法である。

（式中、Ｐ^４は置換基を有してもよいベンジルを示し、他の記号は前記と同義を示す。）
Ｐ^４で示される「置換基を有してもよいベンジル」の置換基としては、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ニトロ等が挙げられ、好ましくはメトキシ、ニトロ等が挙げられる。該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
工程（ａ’−２）において、試薬の添加の順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＩＩａ）と芳香族アルデヒドの混合物に、アルキル置換シロキサン類とトリアルキルシリル化剤の混合物を添加し、さらに還元剤を添加する、または、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＩＩａ）、芳香族アルデヒド、アルキル置換シロキサン類とトリアルキルシリル化剤の混合物に還元剤を添加するを添加する等でもよい。
工程（ａ’−２）において使用される芳香族アルデヒドとしては、例えばベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、４−ニトロベンズアルデヒド、３，５−ジニトロベンズアルデヒド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド等が挙げられ、好ましくはベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド等が挙げられる。
工程（ａ’−２）において使用されるアルキル置換シロキサン類としては特に限定はなく、例えばヘキサメチルジシロキサン、ポリジメチルシロキサン等が挙げられ、好ましくはヘキサメチルジシロキサン等が挙げられる。
工程（ａ’−２）において使用されるトリアルキルシリル化剤としては特に限定はなく、例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、トリメチルシリルブロミド、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルイミダゾール等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル等が挙げられる。
工程（ａ’−２）において使用される還元剤としては、ソフトな還元剤であれば特に限定はなく、例えばトリエチルシラン、トリブチルシラン、トリメチルシラン、テトラメチルシロキサン等が挙げられ、好ましくはトリエチルシラン等が挙げられる。
工程（ａ’−２）において、芳香族アルデヒドの使用量は、化合物（ＩＩＩａ）１モルに対して１モル〜５モルが好ましく、２モル〜４モルがより好ましい。芳香族アルデヒドの使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しない傾向があり、この範囲を越えた場合、経済的に不利となるばかりか分離も困難になる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ’−２）において、アルキル置換シロキサン類の使用量は、化合物（ＩＩＩａ）に対して１当量〜１０当量が好ましく、４当量〜８当量がより好ましい。アルキル置換シロキサン類の使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しない傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり経済的に不利となるばかりか分離も困難になる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ’−２）において、トリアルキルシリル化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩａ）に対して０．２当量〜２当量が好ましく、０．３当量〜１当量がより好ましい。トリアルキルシリル化剤の使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しない傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ’−２）において、還元剤の使用量は、化合物（ＩＩＩａ）に対して２当量〜５当量が好ましく、３当量〜５当量がより好ましい。還元剤の使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しない傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり経済的に不利となるばかりか分離も困難になる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ’−２）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジグリム、トルエン、キシレン等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（ＩＩＩａ）１ｋｇに対して通常３Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは５Ｌ〜３０Ｌである。
工程（ａ’−２）の反応温度は、通常−３０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
工程（ａ’−２）で製造される化合物（ＩＩＩｃ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を重層水に注いだ後、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＩＩｃ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（ＩＩ１ｃ）は精製することなく用いることもできる。
１−７．工程（ａ’−３）
工程（ａ’−３）は、下記反応スキームに示すように、溶媒中、化合物（ＩＩＩａ）とベンジルアセトイミデート類を強酸の存在下、反応させることによって、化合物（ＩＩＩｃ）を製造する方法であり、後述の参考例５と類似の方法である。

（式中、各記号は前記と同義を示す。）
工程（ａ’−３）において、試薬の添加の順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＩＩａ）とベンジルアセトイミデート類の混合物に、強酸を添加する、または、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＩＩａ）にベンジルアセトイミデート類と強酸の混合物を添加する等でもよい。
工程（ａ’−３）において使用されるベンジルアセトイミデート類としては特に限定はなく、例えばベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート、４−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート、４−ニトロベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート等が挙げられ、好ましくはベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート等が挙げられる。
工程（ａ’−３）において使用される強酸としては特に限定はなく、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、過塩素酸等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。
工程（ａ’−３）において、ベンジルアセトイミデート類の使用量は、化合物（ＩＩＩａ）１モルに対して０．９モル〜２モルが好ましく、１モル〜１．８モルがより好ましい。ベンジルアセトイミデート類の使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しない傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり、経済的に不利となるばかりか分離が困難になる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ’−３）において、強酸の使用量は、化合物（ＩＩＩａ）に対して０．０１当量〜０．５当量が好ましく、０．０３当量〜０．２当量がより好ましい。強酸の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり経済的に不利となり、また不純物も増加する傾向があるため好ましくない。
工程（ａ’−３）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばシクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（ＩＩＩａ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜３０Ｌであり、より好ましくは３Ｌ〜１５Ｌである。
工程（ａ’−３）の反応温度は、通常−１０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．１時間〜１２時間である。
工程（ａ’−３）で製造される化合物（ＩＩＩｃ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を重層水に注いだ後、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＩＩｃ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（ＩＩＩｃ）は精製することなく用いることもできる。
１−８．工程（ａ’−４）
工程（ａ’−４）は、下記反応スキームに示すように、溶媒中、化合物（ＩＩＩａ）とシリル化剤を弱塩基の存在下、反応させることによって、Ｐ^２がシリルエーテルである化合物（ＩＩＩ）（以下、化合物（ＩＩＩｄ）ともいう。）を製造する方法である。

（式中、Ｐ^５はシリルを示し、他の記号は前記と同義を示す。）
Ｐ^５で示されるシリルとしては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリ−ｎ−ブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等が挙げられ、好ましくはトリイソプロピルシリル、トリ−ｎ−ブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
工程（ａ’−４）において、試薬の添加の順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＩＩａ）とシリル化剤の混合物に、弱塩基を添加する；溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＩＩａ）にシリル化剤と弱塩基の混合物を添加する；または溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＩＩａ）に弱塩基を添加した後、シリル化剤を添加する等でもよい。
工程（ａ’−４）において使用されるシリル化剤としては、例えばトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、トリ−ｎ−ブチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド等が挙げられ、好ましくはトリイソプロピルシリルクロリド、トリ−ｎ−ブチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドが挙げられる。
工程（ａ’−４）において使用される弱塩基としては特に限定はなく、例えばトリエチルアミン、イミダゾール、１−メチルイミダゾール等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、イミダゾール等が挙げられる。
工程（ａ’−４）において、シリル化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩａ）１モルに対して０．９モル〜２．５モルが好ましく、１モル〜１．５モルがより好ましい。シリル化剤の使用量がこの範囲より少ないと化合物（ＩＩＩａ）が残存する傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり、経済的に不利となるばかりか分離が困難になる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ’−４）において、弱塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩａ）に対して０．９当量〜２．５当量が好ましく、１当量〜１．５当量がより好ましい。弱塩基の使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しない傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ａ’−４）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（ＩＩＩａ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜５０Ｌであり、より好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
工程（ａ’−４）の反応温度は、通常−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．２時間〜１２時間である。
工程（ａ’−４）で製造される化合物（ＩＩＩｄ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を重層水に注いだ後、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＩＩｄ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（ＩＩＩｄ）は精製することなく用いることもできる。
工程（ａ−１）で使用される化合物（ＩＩａ）は、市販の酢酸エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等を使用することができる。化合物（ＩＩａ）としては、安価で入手容易であることから、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が好適に用いられる。
工程（ａ−２）〜（ａ−４）で使用される化合物（ＩＩｂ）は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌｌ．ＩＶ，４１７（１９６３）の記載に従い、マロン酸ジエステルの部分加水分解によって合成することができ、また市販のものを使用することもできる。化合物（ＩＩｂ）としては入手容易であることからマロン酸エチルカリウムが好適に用いられる。
また、工程（ａ−１）〜（ａ−４）の原料である化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）および化合物（Ｉｃ）は公知化合物であり、公知の種々の方法で合成することができるが、本発明者らが提案する下記反応スキームに示される方法によって好適に調製することができる。

（式中、各記号は前記と同義を示す。）
すなわち、ドデカノイルクロリド（ＸＩＩ）と式（ＩＩｃ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩｃ）ともいう。）とを反応させて式（ＸＩＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＸＩＩＩ）ともいう。）を製造する工程（ｋ）；化合物（ＸＩＩＩ）を不斉水素化反応に付してＰ^１が水素原子である化合物（Ｉａ）（以下、化合物（Ｉａ１）ともいう。）を製造する工程（ｌ）；化合物（Ｉａ１）の水酸基を保護してＰ^１が水酸基の保護基である化合物（Ｉａ）（以下、化合物（Ｉａ２）ともいう。）を製造する工程（ｍ）；化合物（Ｉａ２）を加水分解して化合物（Ｉｂ２）を製造する工程（ｎ）；化合物（Ｉｂ２）を塩素化することによって化合物（Ｉｃ）を製造する工程（ｏ）；化合物（Ｉａ１）を加水分解してＰ^１が水素原子である化合物（Ｉｂ）（以下、化合物（Ｉｂ１）という）を製造する工程（ｎ’）により、各々製造することができる。
工程（ｋ）においては、ドデカノイルクロリド（ＸＩＩ）と化合物（ＩＩｃ）とを、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２５９５（１９７９）に記載の方法に従って反応させることにより化合物（ＸＩＩＩ）を製造することができる。
工程（ｌ）においては、後述の工程（ｃ）における不斉金属触媒存在下の不斉水素化反応と同様の方法、具体的にはＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌｌ．ＩＸ，５８９等に記載の方法に従って、化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（Ｉａ１）を製造することができる。
工程（ｍ）においては、化合物（Ｉａ１）の水酸基に、公知の種々の方法により上記で例示される保護基を導入することにより化合物（Ｉａ２）を製造することができるが、塩基性が高い条件で保護基を導入しようとするとエステル交換や脱離反応等の副反応を起こしやすいため、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０３３（１９９８）やＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，５６８（１９８７）等に記載のベンジル化反応等で行うことが好ましい。
工程（ｎ）および工程（ｎ’）においては、塩基性条件または酸性条件等の通常の加水分解条件により、化合物（Ｉａ２）から化合物（Ｉｂ２）を製造することができるが、工程（ｎ）では酸性条件で、保護基Ｐ^２が脱保護する場合が多いため、例えば、水あるいはメタノール、エタノール等のアルコール類等の単独または混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性条件下で加水分解することが好ましい。
工程（ｏ）においては、化合物（Ｉｂ２）を通常の酸塩化物を製造する条件に付することによって化合物（Ｉｃ）を製造することができる。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、シメン等の芳香族炭化水素系溶媒またはｎ−ヘプタン、ヘキサン、オクタン、イソオクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒等の単独または混合溶媒中、塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等の塩素化剤と反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を製造することができる。なお該酸塩化物を製造する条件は酸性条件であるため、化合物（Ｉｃ）において上記で例示された保護基Ｐ^２のうち、酸性条件で脱保護されやすい保護基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリ−ｎ−ブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等のシリルエーテル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル等）であるものは除かれる。
このようにして製造された化合物（Ｉａ１）、化合物（Ｉａ２）、化合物（Ｉｂ１）、化合物（Ｉｂ２）および化合物（Ｉｃ）は、常法によって単離、精製することができるが、精製することなく、工程（ａ−１）〜（ａ−４）の原料として用いることもできる。
工程（ａ’−１）に使用される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、エチルビニルエーテルおよび酸；工程（ａ’−２）に使用される芳香族アルデヒド、アルキル置換シロキサン類、トリアルキルシリル化剤および還元剤；工程（ａ’−３）に使用されるベンジルアセトイミデート類および強酸；並びに工程（ａ’−４）に使用されるシリル化剤または弱塩基は、それぞれ市販品を用いることができる。
２．工程（ｂ）
工程（ｂ）においては、化合物（ＩＩＩ）をジアステレオ選択的還元に付することによって、化合物（ＩＶ）を製造することができる。
工程（ｂ）におけるジアステレオ選択的還元の方法としては、種々の立体選択的還元反応が適用可能である。例えば光学活性オキサボロリジン誘導体存在下のボラン還元；光学活性アミノ酸存在下での水素化ホウ素アルカリ金属塩による還元；微生物または酵素を用いた生物的還元；不斉金属触媒存在下の不斉水素化反応；不斉金属触媒存在下の水素移動型還元反応；光学活性ＢＩＮＡＬ−Ｈ等の光学活性水素化金属試薬を用いる方法等が挙げられる。
上記で挙げられた立体選択的還元反応の中でも、少量の触媒で高ジアステレオ選択的に還元できるため、不斉金属触媒存在下の不斉水素化反応が好ましい。
以下、不斉金属触媒存在下の不斉水素化反応による工程（ｂ）（以下、工程（ｂ−１）ともいう。）について詳細に説明する。
工程（ｂ−１）においては、例えば溶媒中、不斉金属触媒存在下、化合物（ＩＩＩ）を水素と反応させることにより化合物（ＩＶ）を製造することができる。
工程（ｂ−１）における不斉金属触媒は特に限定はないが、不斉配位子を有する遷移金属触媒が好ましく、特に該不斉配位子と遷移金属とで形成される遷移金属錯体が好ましい。
該不斉配位子としては、例えば光学活性ホスフィン化合物、光学活性アミン誘導体、光学活性アミノアルコール誘導体等が挙げられるが、このうち光学活性ホスフィン化合物が好ましい。
該光学活性ホスフィン化合物としては、例えば、化合物（Ｌ１）〜化合物（Ｌ２）、光学活性な１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）フェロセン（ＢＰＰＦＡ）、２，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１−シクロヘキシル−１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、１，２−ビス（（Ｏ−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、５，６−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）等が挙げられる。
上記に例示された光学活性ホスフィン化合物のうち、化合物（Ｌ１）〜化合物（Ｌ２）が好ましく、化合物（Ｌ１）がより好ましく、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰもしくは（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰがさらに好ましい。
光学活性アミン誘導体としては、例えば、光学活性な１，２−ジフェニルエチレンジアミン（ＤＰＥＮ）、１，２−シクロヘキサンジアミン、１，２−シクロヘプタンジアミン、１−メチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−ベンジル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−Ｎ’−メチル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、３−アミノピロリジン、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン、３−（エチルアミノ）ピロリジンなどの光学活性ジアミン化合物等が挙げられ、好ましくは光学活性な１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン等が挙げられる。
光学活性アミノアルコール誘導体としては、例えば、光学活性な１−フェニル−２−メチルアミノプロパノール、１，２−ジフェニル−２−アミノエタノール、１，２−ジフェニル−２−メチルアミノエタノール、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−１−プロパノール、ノルエフェドリン、フェニルアラニノール、フェニルグリシノール、プロリノール、バリノール、イソロイシノール、ロイシノール、２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール等が挙げられ、好ましくは光学活性な２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール等が挙げられる。
上記遷移金属触媒における遷移金属としては、特に限定はなく、例えばルテニウム、ロジウム、パラジウム、イリジウム、白金等の第ＶＩＩＩ族遷移金属が好ましく、ルテニウム、ロジウムがより好ましく、ルテニウムが特に好ましい。
工程（ｂ−１）における該遷移金属錯体は、上記の一種類の不斉配位子が一の遷移金属に配位したものでもよく、二種以上の不斉配位子が一の遷移金属に同時に配位したもの、例えば［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］［ＤＰＥＮ］ＲｕＣｌ_２等であってもよい。
工程（ｂ−１）における不斉配位子を有する遷移金属触媒の調製法は特に限定はないが、例えば、好ましい遷移金属触媒である光学活性ホスフィン化合物とルテニウムとから形成される遷移金属錯体（以下、ホスフィン−ルテニウム錯体ともいう。）の場合は、公知の方法、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，９２２（１９８５）に記載の方法に従って調製することができる。具体的には、溶媒中、ルテニウム塩またはその錯体と光学活性ホスフィン化合物とを反応させることによってホスフィン−ルテニウム錯体を調製することができる。なお、このホスフィン−ルテニウム錯体はトリエチルアミン等の三級アミンをさらに配位させたものも好適に用いることができ、その場合該三級アミンをさらに添加する。
ルテニウム塩またはその錯体としては、例えば、ルテニウム（ＩＩ）ハライド（例、塩化ルテニウム（ＩＩ）、臭化ルテニウム（ＩＩ）等）、ルテニウム（ＩＩ）アセテート、ベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマー、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）ポリマー等が挙げられ、好ましくはベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマー、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）ポリマー等が挙げられる。
光学活性ホスフィン化合物としては、上記で例示されたものが挙げられ、好ましくは（Ｓ）−ＢＩＮＡＰまたは（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰである。
ホスフィン−ルテニウム錯体調製における光学活性ホスフィン化合物の使用量は、ルテニウム塩またはその錯体に対して０．５当量〜５当量が好ましく、１当量〜２当量がより好ましい。
ホスフィン−ルテニウム錯体がさらに三級アミンが配位したものである場合、使用される三級アミンとしては、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン等が挙げられる。
ホスフィン−ルテニウム錯体がさらに三級アミンが配位したものである場合、三級アミンの使用量としては、生成するホスフィン−ルテニウム錯体に対して１当量〜５０当量が好ましく、１０当量〜２０当量がより好ましい。
ホスフィン−ルテニウム錯体調製に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。溶媒の使用量は、ルテニウム塩またはその錯体１ｋｇに対して５Ｌ〜１０００Ｌが好ましく、１０Ｌ〜２００Ｌがより好ましい。なお、溶媒はホスフィン−ルテニウム錯体の溶媒和物として取り込まれてもよい。
ホスフィン−ルテニウム錯体調製時の反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１２０℃の範囲である。反応時間は、通常１分〜１２時間である。
調製したホスフィン−ルテニウム錯体は、通常の単離精製方法、例えば溶媒留去後、再結晶、溶媒洗浄等によって精製したものを（ｂ−１）工程において遷移金属触媒として用いることができるが、特に単離精製することなく溶液として用いることもできる。
また、ロジウム、イリジウム、パラジウム、白金等から形成される遷移金属錯体も、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５（１９８０），Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２１３（１９９２）等の記載に従い、同様に調製することができる。
工程（ｂ−１）における不斉金属触媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して０．００００１当量〜０．２当量が好ましく、０．０００５当量〜０．０５当量がより好ましい。不斉金属触媒の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果は少なく経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ｂ−１）に使用される水素の圧力は、１ｋｇｆ／ｃｍ^２〜１５０ｋｇｆ／ｃｍ^２の範囲から選択されるのが好ましく、２ｋｇｆ／ｃｍ^２〜１００ｋｇｆ／ｃｍ^２の範囲から選択されるのがより好ましい。水素の圧力がこの範囲より低い場合は反応の進行が遅くなる傾向がある一方、この範囲より高くなると特別の耐圧容器が必要となるため、上記範囲で行うのが経済的に好ましいからである。
工程（ｂ−１）における溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、キシレン等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。溶媒の使用量としては、化合物（ＩＩＩ）１ｋｇに対して通常０．５Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは１Ｌ〜２０Ｌである。
工程（ｂ−１）の反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬、反応温度や水素の圧力等にも依存するが、通常０．５時間〜２４時間である。
工程（ｂ−１）で製造される化合物（ＩＶ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後、溶媒で抽出し、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＶ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。
工程（ｂ）の原料である化合物（ＩＩＩ）は、例えば、工程（ａ）の方法に従って製造したものを用いることができる。
３．工程（ｃ１）
工程（ｃ１）は、化合物（ＩＶ）と１−ハロ−２−ヘキセンを、強塩基の存在下反応させて、化合物（Ｖ）を得る方法である。工程（ｃ１）は、後述の工程（ｃ２）において添加されるＨＭＰＡの代わりに毒性が比較的弱いＤＭＩを用いた場合にも、ＨＭＰＡと同様の収率改善効果が達成できるため、安全衛生上の問題が改善されるという利点がある。
工程（ｃ１）において、試薬の添加の順序は、例えば、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＶ）と強塩基との反応により予め調製した化合物（ＩＶ）のカルバニオンの溶液に、１−ハロ−２−ヘキセンを添加する、または、溶媒中に予め仕込んだ１−ハロ−２−ヘキセンに、化合物（ＩＶ）のカルバニオンの溶液を添加する等の順序が好ましい。
工程（ｃ１）において使用される強塩基としては、いわゆる求核性の小さな強塩基であれば特に限定はなく、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド等のアルカリ金属アミド類；水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類等が挙げられ、好ましくはリチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
工程（ｃ１）において、強塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して２モル〜４モルが好ましく、２．２モル〜４モルがより好ましい。塩基の使用量がこの範囲より少ないと反応の効率が低下する傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果は少なく、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ｃ１）において使用される１−ハロ−２−ヘキセンの幾何異性は特に限定はなく、Ｅ体またはＺ体あるいはそれらの混合物であってもよい。１−ハロ−２−ヘキセンとしては、例えば（Ｅ）または（Ｚ）−１−クロロ−２−ヘキセン、（Ｅ）または（Ｚ）−１−ブロモ−２−ヘキセン、（Ｅ）または（Ｚ）−１−ヨード−２−ヘキセン等が挙げられ、好ましくは（Ｅ）または（Ｚ）−１−ヨード−２−ヘキセン、（Ｅ）または（Ｚ）−１−ブロモ−２−ヘキセン等が挙げられる。
工程（ｃ１）において、１−ハロ−２−ヘキセンの使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して１モル〜１０モルが好ましく、３モル〜５モルがより好ましい。１−ハロ−２−ヘキセンの使用量がこの範囲より少ないと化合物（ＩＶ）が残存し、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ｃ１）においては、化合物（ＩＶ）のカルバニオンの求核性を上げ、１−ハロ−２−ヘキセンとの反応を促進するために、ＤＭＩを添加するのが好ましい。ＤＭＩを添加するタイミングは特に限定はないが、化合物（ＩＶ）のカルバニオンと１−ハロ−２−ヘキセンとの反応の直前または同時に添加するのが好ましい。
ＤＭＩの使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して２モル〜１０モルが好ましく、２．５モル〜４モルがより好ましい。ＤＭＩの使用量がこの範囲より少ないと、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えた場合、操作性が悪化し、また経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ｃ１）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ヘプタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素類等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（ＩＶ）１ｋｇに対して通常２Ｌ〜１０Ｌであり、より好ましくは２Ｌ〜５Ｌである。
工程（ｃ１）の反応温度は、通常−７０℃〜０℃、好ましくは−５０℃〜−２０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
工程（ｃ１）で製造される化合物（Ｖ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を希酸性水等に注いだ後、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（Ｖ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（Ｖ）は精製することなく用いることもできる。
４．工程（ｄ１）
工程（ｄ１）は、化合物（Ｖ）を加水分解に付して、化合物（ＶＩ）またはその塩を得る方法である。化合物（Ｖ）の加水分解は常法で行えばよく、例えば、溶媒中、化合物（Ｖ）とアルカリ金属化合物との反応することにより化合物（ＶＩ）の塩が得られ、その後、必要に応じて酸で中和することにより、あるいは、溶媒中、化合物（Ｖ）を無機酸と反応させることにより、化合物（ＶＩ）を得ることができる。
工程（ｄ１）で用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、水等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、メタノールと水との混合溶媒、エタノールと水との混合溶媒が好ましい。
工程（ｄ１）における当該溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）１ｋｇに対して、通常３Ｌ〜１５Ｌ、好ましくは４Ｌ〜６Ｌである。
工程（ｄ１）で用いるアルカリ金属化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。当該アルカリ金属化合物の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１モル〜５モル、好ましくは１．５モル〜３モルである。アルカリ金属化合物は、そのまま反応系に添加してもよいが、水溶液またはアルコール溶液として添加するのが好ましい。アルカリ金属化合物を溶解するための溶媒の使用量も、上記溶媒の使用量に含まれる。
工程（ｄ１）で用いる無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸などが挙げられ、塩酸、硫酸が好ましい。無機酸の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１モル〜５モル、好ましくは１．５モル〜３モルである。
工程（ｄ１）において、中和のために用いる酸としては、例えば上記の無機酸と同様なものが挙げられ、その使用量は反応液のｐＨが通常７以下、好ましくは６以下となる量であればよい。酸での中和を行わない場合、化合物（ＶＩ）のアルカリ金属塩が得られる。
工程（ｄ１）において、化合物（Ｖ）とアルカリ金属化合物との反応は、化合物（Ｖ）とアルカリ金属化合物の種類や使用量などに依存するが、通常３０℃〜８０℃、好ましくは５０℃〜６０℃の温度範囲で行われる。反応時間は、１時間〜３０時間、好ましくは３時間〜６時間である。
工程（ｄ１）において、化合物（Ｖ）と無機酸との反応は、用いる化合物（Ｖ）と無機酸の種類や使用量などに依存するが、通常０℃〜３０℃、好ましくは１０℃〜２０℃の温度範囲で行われる。
化合物（ＶＩ）の単離、精製は、常法により行うことができ、例えばｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン等で抽出後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＶＩ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできるが、以下の方法により精製するのが好ましい。すなわち、トリエタノールアミンとの塩を形成して水に溶解させ、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン等で洗浄し、さらに水層を酸性にしてｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン等で抽出することにより、化合物（ＶＩ）を精製することができる。
工程（ｃ１）および工程（ｄ１）で製造される化合物（Ｖａ）は新規化合物であり、（−）−テトラヒドロリプスタチンの有用な合成中間体である。
５．工程（ｅ１）
工程（ｅ１）は、化合物（ＶＩ）またはその塩を塩基の存在下、スルホニルハライド類と反応させることにより、オキセタン環を形成して、化合物（ＶＩＩ）を得る方法である。
工程（ｅ１）において、試薬の添加の順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＶＩ）と塩基との混合物に、スルホニルハライド類を添加する、または、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＶＩ）とスルホニルハライド類との混合物に、塩基を添加する等でもよい。
工程（ｅ１）において使用されるスルホニルハライド類としては、例えばｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等が挙げられ、好ましくはベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられる。
工程（ｅ１）において、スルホニルハライド類の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して１モル〜３モルが好ましく、１．５モル〜２．５モルがより好ましい。スルホニルハライド類の使用量がこの範囲より少ないと化合物（ＶＩ）が残存し、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果は少なく、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ｅ１）において使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられ、好ましくはピリジン等が挙げられる。
工程（ｅ１）において、塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して３モル〜１０モルが好ましく、５モル〜１０モルがより好ましい。塩基の使用量がこの範囲より少ないと反応効率が低下する傾向がある。また、塩基は１０モルより多く用いてもよく、１０モルを超えた部分は溶媒として機能する。
工程（ｅ１）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ヘプタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素類等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（ＶＩ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜３０Ｌであり、より好ましくは２Ｌ〜１５Ｌである。
工程（ｅ１）の反応温度は、通常−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常５時間〜４０時間である。
工程（ｅ１）で製造される化合物（ＶＩＩ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後、抽出し、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＶＩＩ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（ＶＩＩ）は精製することなく用いることもできる。
工程（ｅ１）で製造される化合物（ＶＩＩ）は新規化合物であり、（−）−テトラヒドロリプスタチンの有用な合成中間体である。
６．工程（ｆ１）
工程（ｆ１）は、化合物（ＶＩＩ）をＰ^２の脱保護およびオキセタン環２位のヘキセニルを接触還元反応に付してｎ−ヘキシルに還元することにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得る方法である。
工程（ｆ１）において、脱保護および接触還元反応の順番は特に限定はなく、化合物（ＶＩＩ）を接触還元反応に付して化合物（ＶＩＩ’）に導いた後に脱保護してもよく、あるいは、化合物（ＶＩＩ）を脱保護して、式（ＶＩＩ”）：

で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ”）ともいう。）に導いた後、接触還元反応に付してもよい。また、後述するようにＰ^２が置換基を有してもよいベンジルの場合には、接触還元反応によりヘキセニルの還元と脱保護を同時に行うことができるので好ましい。
工程（ｆ１）においては、Ｐ^２を公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄｎに記載の方法）により脱保護することができる。例えば、Ｐ^２が２−テトラヒドロピラニルまたは１−エトキシエチルである場合は、化合物（ＶＩＩ）または化合物（ＶＩＩ’）を酸と反応させることにより（以下、工程（ｆ１−１）ともいう。）；Ｐ^２が置換基を有してもよいベンジルである場合は、化合物（ＶＩＩ）を接触還元反応に付することにより（以下、工程（ｆ１−２）ともいう。）；Ｐ^２がシリルエーテルである場合は、化合物（ＶＩＩ）または化合物（ＶＩＩ’）を酸またはフッ化物塩と反応させることにより（以下、工程（ｆ１−３）ともいう。）それぞれ脱保護することができる。
以下、工程（ｆ１−１）〜（ｆ１−３）について説明する。
６−１．工程（ｆ１−１）
工程（ｆ１−１）は、例えば溶媒中、Ｐ^２が２−テトラヒドロピラニルまたは１−エトキシエチルである化合物（ＶＩＩ）または化合物（ＶＩＩ’）（以下まとめて、化合物（ＶＩＩａ）ともいう。）と酸を反応させることにより、それぞれ化合物（ＶＩＩ”）または化合物（ＶＩＩＩ）を得る方法である。
工程（ｆ１−１）で用いる酸としては特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（ＰＰＴＳ）等の有機酸が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。当該酸の使用量は、化合物（ＶＩＩａ）１モルに対して、通常０．０１モル〜０．５モル、好ましくは０．０５モル〜０．３モルである。酸の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があり、使用量が多すぎると副反応が進行する虞がある。
工程（ｆ１−１）で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、水；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、水、トルエンおよびメタノールの混合溶媒またはメタノールが好ましい。当該溶媒の使用量は、化合物（ＶＩＩａ）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
工程（ｆ１−１）における反応温度は、用いる試薬などに依存するが、通常−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜５０℃、さらに好ましくは１０℃〜４０℃である。反応時間は、通常１時間〜１０時間、好ましくは３時間〜６時間である。
工程（ｆ１−１）で得られる化合物（ＶＩＩ”）または化合物（ＶＩＩＩ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（ＶＩＩ”）または化合物（ＶＩＩＩ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（ＶＩＩ”）または化合物（ＶＩＩＩ）は、精製することなしに次反応に供することもできる。
６−２．工程（ｆ１−２）
工程（ｆ１−２）は、例えば溶媒中、Ｐ^２が置換基を有してもよいベンジルである化合物（ＶＩＩ）（以下、化合物（ＶＩＩｂ）ともいう。）を接触還元反応に付することにより、脱保護とヘキセニルの還元を同時に行い、化合物（ＶＩＩＩ）を得る方法である。
工程（ｆ１−２）の水素圧は、通常１ｋｇｆ／ｃｍ^２〜１５ｋｇｆ／ｃｍ^２であり、好ましくは１ｋｇｆ／ｃｍ^２〜６ｋｇｆ／ｃｍ^２である。水素圧がこの範囲より低いと反応速度が遅くなり、高いと特別な耐圧装置が必要となるため好ましくない。
工程（ｆ１−２）に用いられる触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム等が挙げられ、パラジウム炭素が好ましい。当該触媒の使用量は、化合物（ＶＩＩｂ）に対して、通常３〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。
当該接触還元反応で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えばエタノール、メタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等を単独または混合して使用することができ、好ましくは酢酸エチル、ＴＨＦである。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。溶媒の使用量は、化合物（ＶＩＩｂ）１ｋｇに対して、通常２Ｌ〜３０Ｌであり、好ましくは３Ｌ〜１５Ｌである。
工程（ｆ１−２）の反応温度は、通常１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度、圧力にも依存するが、通常５時間〜６０時間である。
工程（ｆ１−２）により得られる化合物（ＶＩＩＩ）の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、濾過等により触媒を除去し、濃縮することにより、化合物（ＶＩＩＩ）を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンなど）等を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクラマトグラフィーに付すことにより、化合物（ＶＩＩＩ）を精製することができる。
６−２．工程（ｆ１−３）
工程（ｆ１−３）は、例えば、溶媒中、Ｐ^２がシリルエーテルである化合物（ＶＩＩ）または化合物（ＶＩＩ’）（以下、まとめて化合物（ＶＩＩｃ）ともいう。）を酸またはフッ化物塩と反応させることにより、化合物（ＶＩＩ”）または化合物（ＶＩＩＩ）を得る方法である。
工程（ｆ１−３）で用いる酸としては特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（ＰＰＴＳ）等の有機酸が挙げられ、好ましくは塩酸である。
工程（ｆ１−３）で用いるフッ化物塩としては特に限定されないが、例えば、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ化水素ピリジニウム等が挙げられ、好ましくはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムである。
当該酸またはフッ化物塩の使用量は、化合物（ＶＩＩｃ）１モルに対して、通常０．０５モル〜１．５モル、好ましくは０．１モル〜１モルである。酸またはフッ化物塩の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があり、多いと副反応が進行する虞がある。
工程（ｆ１−３）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ヘプタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。溶媒の使用量としては、化合物（ＶＩＩｃ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜３０Ｌであり、より好ましくは３Ｌ〜１５Ｌである。
工程（ｆ１−３）は、通常−２０〜６０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲内で行う。反応時間は、通常０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜８時間である。
工程（ｆ１−３）で得られる化合物（ＶＩＩ”）または化合物（ＶＩＩＩ）の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を水で洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（ＶＩＩ”）または化合物（ＶＩＩＩ）を単離することができる。さらに、晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクラマトグラフィーに付すことにより、化合物（ＶＩＩ”）または化合物（ＶＩＩＩ）を単離することができる。
化合物（ＶＩＩ”）を接触還元反応に付して、化合物（ＶＩＩＩ）を得る方法は、化合物（ＶＩＩ”）を原料として工程（ｆ１−２）と同様の条件で行えばよい。
工程（ｃ１）〜工程（ｆ１）の原料である化合物（ＩＶ）は、公知の方法、例えばＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，１７４３−１７４４に記載の方法により製造されたものを用いてもよいが、効率的に化合物（ＩＶ）を製造できることから、上記［１］〜［５］のいずれかの方法によって製造された化合物（ＩＶ）を用いることが好ましい。
７．工程（ｃ２）
工程（ｃ２）は、化合物（ＩＶ）とｎ−ヘキシルハライドを、強塩基の存在下反応させて、化合物（Ｖ’）を得る方法である。
工程（ｃ２）において、試薬の添加の順序は、例えば、溶媒中に予め仕込んだ化合物（ＩＶ）と強塩基との反応により予め調製した化合物（ＩＶ）のカルバニオンの溶液に、ｎ−ヘキシルハライドを添加する、または、溶媒中に予め仕込んだｎ−ヘキシルハライドに、化合物（ＩＶ）のカルバニオンの溶液を添加する等の順序が好ましい。
工程（ｃ２）において使用される強塩基としては、いわゆる求核性の小さな強塩基であれば特に限定はなく、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド等のアルカリ金属アミド類；水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類等が挙げられ、好ましくはリチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
工程（ｃ２）において、強塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して２モル〜４モルが好ましく、２．２モル〜３．５モルがより好ましい。塩基の使用量がこの範囲より少ないと反応の効率が低下する傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果は少なく、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ｃ２）において使用されるｎ−ヘキシルハライドとしては、特に限定はなく、例えば塩化ｎ−ヘキシル、臭化ｎ−ヘキシル、ヨウ化ｎ−ヘキシル等が挙げられ、好ましくはｎ−ヘキシルヨージド等が挙げられる。
工程（ｃ２）において、ｎ−ヘキシルハライドの使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して１モル〜１０モルが好ましく、２モル〜５モルがより好ましい。ｎ−ヘキシルハライドの使用量がこの範囲より少ないと化合物（ＩＶ）が残存し、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり、経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ｃ２）においては、化合物（ＩＶ）のカルバニオンの求核性をあげ、ｎ−ヘキシルハライドとの反応を促進するために、ＨＭＰＡを添加するのが好ましい。ＨＭＰＡを添加するタイミングは特に限定はないが、化合物（ＩＶ）のカルバニオンとｎ−ヘキシルハライドとの反応の直前または同時に添加するのが好ましい。
ＨＭＰＡの使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して１モル〜１０モルが好ましく、２モル〜４モルがより好ましい。ＨＭＰＡの使用量がこの範囲より少ないと、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えた場合、操作性が悪化し、また経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
工程（ｃ２）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ヘプタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素類等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（ＩＶ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜２０Ｌであり、より好ましくは２Ｌ〜５Ｌである。
工程（ｃ２）の反応温度は、通常−７０℃〜２０℃、好ましくは−５０℃〜２０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常５時間〜２４時間である。
工程（ｃ２）で製造される化合物（Ｖ’）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を希酸性水等に注いだ後に、分液し、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（Ｖ’）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（Ｖ’）は精製することなく用いることもできる。
８．工程（ｄ２）
工程（ｄ２）は、化合物（Ｖ’）を加水分解に付して、化合物（ＶＩ’）またはその塩を得る方法であり、上記工程（ｄ１）と同様の条件で行うことができる。
９．工程（ｅ２）
工程（ｅ２）は、化合物（ＶＩ’）またはその塩を塩基の存在下、スルホニルハライド類と反応させて、化合物（ＶＩＩ’）を得る方法であり、上記工程（ｅ１）と同様の条件で行うことができる。
１０．工程（ｆ２）
工程（ｆ２）は、化合物（ＶＩＩ’）を脱保護して、化合物（ＶＩＩＩ）を得る方法であり、上記工程（ｆ１−１）〜（ｆ１−３）と同様の方法により行うことができる。
工程（ｃ２）〜工程（ｆ２）の原料である化合物（ＩＶ）は、公知の方法、例えばＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，１７４３−１７４４に記載の方法により製造されたものを用いてもよいが、効率的に化合物（ＩＶ）を製造できることから、上記［１］〜［５］のいずれかの方法によって製造された化合物（ＩＶ）を用いることが好ましい。
１１．工程（ｇ）
工程（ｇ）は、例えば、溶媒中、化合物（ＶＩＩＩ）とＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンとを、カルボジイミド系縮合剤及び３級アミンの存在下、０℃未満の反応温度で縮合させて、化合物（ＸＩ）を得る方法である。
係る縮合反応の反応温度を、０℃未満という低温で行うことにより、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシンのホルミルアミノ基のエピメリ化を工業的生産が可能な程度にまで抑制することができるという利点がある。
このように工程（ｇ）の縮合反応においては反応温度が重要であり、上述のように０℃未満に制御することにより、ホルミルアミノ基のエピメリ化を有効に抑制することができるが、さらにエピメリ化を抑制し、精製の負担を少なくするためには、−５℃以下が好ましく、−１５℃以下がより好ましい。反応温度の下限としては特に限定はないが反応速度、反応時間、収率を考慮すると、−３５℃以上が好ましく、−２５℃以上がより好ましい。０℃以上の反応温度では、ホルミルアミノ基がエピメリ化する割合が多くなるため、精製が困難になり工業的に不利になる傾向があるため好ましくない。また、−３５℃未満の反応温度では反応性が悪くなり、反応時間が長くなったり、収率が低下する傾向があるため好ましくない。
工程（ｇ）の縮合反応においては、試薬の添加順序に特に限定はなく、化合物（ＶＩＩＩ）および各試薬を同時または順次添加すればよいが、操作性およびホルミルアミノ基のエピメリ化を効率的に抑制し得るという観点からは、溶媒中、化合物（ＶＩＩＩ）、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン及びカルボジイミド系縮合剤を予め混合することによりＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンとカルボジイミド系縮合剤の付加体を形成した後に、３級アミンを添加するのが好ましい。この場合において、当該付加体を充分形成させるために、３級アミンを添加する前に、化合物（ＶＩＩＩ）、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン及びカルボジイミド系縮合剤の混合物を攪拌するのが好ましい。当該攪拌の時間は特に限定されないが、付加体を充分形成させるためには、通常１０分以上であり、１５分間〜１２０分間が好ましく、２０分間〜６０分間がより好ましい。
工程（ｇ）に使用されるＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して１．１モル〜５モルが好ましく、１．５モル〜３モルがより好ましい。Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシンの使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しにくくなり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり、経済的に不利になる傾向があるため好ましくない。
工程（ｇ）で使用されるカルボジイミド系縮合剤としては特に限定はされず、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが挙げられ、特にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましい。
カルボジイミド系縮合剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して１．１モル〜５モルが好ましく、１．５モル〜３モルがより好ましい。カルボジイミド系縮合剤の使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しにくくなり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり、また縮合剤との分離が困難になる傾向があるため好ましくない。
工程（ｇ）で使用される３級アミンとしては特に限定はなく、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、２−ジメチルアミノピリジンまたは化合物（Ａ）（例えば、４−ピロリジノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられ、好ましくは２−ジメチルアミノピリジンまたは化合物（Ａ）が挙げられ、特に４−ピロリジノピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。
３級アミンの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して０．００５モル〜０．５モルが好ましく、０．０１モル〜０．１モルがより好ましい。３級アミンの使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があるため効率が悪くなり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なく経済的に不利になりやすく、さらにはホルミルアミノ基のエピメリ化が起こる虞があるため好ましくない。
工程（ｇ）の縮合反応に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン等のハロゲン系溶媒、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、トルエン、キシレン、アセトニトリル等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（ＶＩＩＩ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜３０Ｌであり、より好ましくは３Ｌ〜１５Ｌである。
反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．５時間〜５時間である。なお、上述の化合物（ＶＩＩＩ）、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン及びカルボジイミド系縮合剤を予め混合させ攪拌する時間は、当該反応時間に含まれる。
本発明の縮合反応で製造される化合物（ＸＩ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後に、分液し、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＸＩ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできるが、これに限定されるものではない。
工程（ｇ）の縮合反応の原料であるＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンは、Ｌ−ロイシンをホルミル酢酸等の通常のホルミル化剤と反応させることにより製造することができ、また市販品を使用してもよい。
工程（ｇ）の縮合反応の原料である化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の方法、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，１７４３−１７４４、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｒｓ，３１（２５），３６４５−３６４８，１９９０またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１７，２６７９−２６８６，１９９８等に記載の方法によって製造することができるが、効率的に化合物（ＶＩＩＩ）を製造することから、上記［７］〜［９］のいずれかに記載の方法によって製造された化合物（ＶＩＩＩ）を使用することが好ましい。
１２．工程（ｈ）〜工程（ｊ）
工程（ｈ）〜工程（ｊ）は、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，１７４３−１７４４、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｒｓ，３１（２５），３６４５−３６４８，１９９０またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１７，２６７９−２６８６，１９９８等に記載されているものと同様の方法であるが、工程（ｈ）において、反応温度を厳密に制御せずとも、ベンジルオキシカルボニルアミノ基のエピメリ化が進行しにくいため、上記［７］〜［９］の何れかの方法によって製造された化合物（ＶＩＩＩ）を（−）−テトラヒドロリプスタチンに導く有効な反応経路の一つとなり得る。
１２−１．工程（ｈ）
工程（ｈ）は、例えば溶媒中、化合物（ＶＩＩＩ）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンとを、カルボジイミド系縮合剤及び３級アミンの存在下縮合させて、化合物（ＩＸ）を得る方法である。
工程（ｈ）の縮合反応においては、試薬の添加順序に特に限定はなく、化合物（ＶＩＩＩ）および各試薬を同時または順次添加すればよいが、操作性の観点からは、溶媒中、化合物（Ｉ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン及びカルボジイミド系縮合剤を予め混合することによりＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンとカルボジイミド系縮合剤との付加体を形成した後に、３級アミンを添加するのが好ましい。この場合において、当該付加体を充分形成させるために、３級アミンを添加する前に、化合物（ＶＩＩＩ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン及びカルボジイミド系縮合剤の混合物を攪拌するのが好ましい。当該攪拌の時間は特に限定されないが、付加体を充分形成させるためには、通常１０分以上であり、１５分間〜１２０分間が好ましく、２０分間〜６０分間がより好ましい。
工程（ｈ）に使用されるＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して１．１モル〜５モルが好ましく、１．５モル〜３モルがより好ましい。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンの使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しにくくなり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり、経済的に不利になる傾向があるため好ましくない。
工程（ｈ）で使用されるカルボジイミド系縮合剤としては特に限定はされず、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが挙げられ、特にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましい。
カルボジイミド系縮合剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して１．１モル〜５モルが好ましく、１．５モル〜３モルがより好ましい。カルボジイミド系縮合剤の使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しにくくなり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり、また縮合剤との精製が困難になる傾向があるため好ましくない。
工程（ｈ）で使用される３級アミンとしては特に限定はなく、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、２−ジメチルアミノピリジンまたは化合物（Ａ）（例えば、４−ピロリジノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられ、好ましくは２−ジメチルアミノピリジンまたは化合物（Ａ）が挙げられ、特に４−ピロリジノピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。
３級アミンの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して０．００５モル〜０．５モルが好ましく、０．０１モル〜０．１モルがより好ましい。３級アミンの使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があるため効率が悪くなり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なく経済的に不利になりやすい。
工程（ｈ）の縮合反応に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン等のハロゲン系溶媒、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、トルエン、キシレン、アセトニトリル等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（ＶＩＩＩ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜３０Ｌであり、より好ましくは３Ｌ〜１５Ｌである。
反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．５時間〜５時間である。反応温度は、通常−３０℃〜２０℃、好ましくは−２０℃〜０℃である。なお、上述の化合物（ＶＩＩＩ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン及びカルボジイミド系縮合剤を予め混合させ攪拌する時間は、当該反応時間に含まれる。
工程（ｈ）の縮合反応で製造される化合物（ＩＸ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後に、分液し、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＸ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできるが、これに限定されるものではない。
１２−２．工程（ｉ）
工程（ｉ）は、化合物（ＩＸ）のベンジルオキシカルボニル基を脱保護して、化合物（Ｘ）またはその塩を得る方法であり、例えば溶媒中、化合物（ＩＸ）を接触還元反応に付することにより行うことができる。
当該接触還元反応で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えばエタノール、メタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン等を単独または混合して使用することができ、好ましくはＴＨＦである。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＸ）１ｋｇに対して、通常２Ｌ〜１５Ｌであり、好ましくは３Ｌ〜１０Ｌである。
工程（ｉ）の水素圧は、通常１ｋｇｆ／ｃｍ^２〜５ｋｇｆ／ｃｍ^２である。水素圧がこの範囲より低いと反応速度が遅くなり、高いと特別な耐圧装置が必要となるため好ましくない。
工程（ｉ）に用いられる触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム等が挙げられ、パラジウム炭素が好ましい。当該触媒の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、通常０．１〜２０重量％、好ましくは１〜８重量％である。
工程（ｉ）の反応温度は、通常１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度、圧力にも依存するが、通常２時間〜５時間である。
工程（ｉ）により得られる化合物（Ｘ）の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、濾過等により触媒を除去し、濃縮することにより、化合物（Ｘ）を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンなど）等を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクラマトグラフィーに付すことにより、化合物（Ｘ）を精製することができる。
１２−３．工程（ｊ）
工程（ｊ）は、化合物（Ｘ）をホルミル化反応に付して、化合物（ＸＩ）を得る方法である。当該ホルミル化反応は、公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄｎの３４９〜３５０頁に列挙された方法）により行うことができるが、ラセミ化が最小限に抑えられ、副生成物も少なく抑えられるため、例えば、溶媒中化合物（Ｘ）とギ酸とを、カルボジイミド系縮合剤及び３級アミンの存在下縮合させて、化合物（ＸＩ）を得る方法が好ましい態様として挙げられる。以下、当該態様について説明するが、工程（ｊ）はこれに限定されるものではない。
当該縮合反応においては、試薬の添加順序に特に限定はなく、化合物（Ｘ）および各試薬を同時または順次添加すればよい。
ギ酸の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して２．２モル〜５．０モルが好ましく、４．０モル〜４．５モルがより好ましい。ギ酸の使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しにくくなり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり、経済的に不利になる傾向があるため好ましくない。
カルボジイミド系縮合剤としては特に限定はされず、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが挙げられ、特にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましい。
カルボジイミド系縮合剤の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して１．１モル〜３モルが好ましく、２モル〜２．５モルがより好ましい。カルボジイミド系縮合剤の使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しにくくなり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり、また縮合剤との分離が困難になる傾向があるため好ましくない。
使用される３級アミンとしては特に限定はなく、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、２−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、好ましくはピリジンが挙げられる。
３級アミンの使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して１モル〜５モルが好ましく、２モル〜４モルがより好ましい。３級アミンの使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があるため効率が悪くなり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なく経済的に不利になりやすい。
当該縮合反応に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン等のハロゲン系溶媒、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、トルエン、キシレン、アセトニトリル等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（Ｘ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜１５Ｌであり、より好ましくは３Ｌ〜１０Ｌである。
反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．５時間〜５時間である。反応温度は、通常−２０℃〜２０℃、好ましくは−５℃〜１０℃である。
工程（ｊ）で製造される化合物（ＸＩ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後、酸性水（例えば、クエン酸水溶液等）、アルカリ性水溶液（例えば、重曹水溶液等）または食塩水等で順次洗浄し、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＸＩ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは結晶化等に付して精製することもできるが、これに限定されるものではない。

以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において見掛け収率とは、得られた得量が全て目的の化合物であると仮定し、目的化合物の分子量で割って得られたモル数をもとに算出した収率のことをいう。
参考例１：３−オキソテトラデカン酸エチル
無水塩化マグネシウム（４７．９ｇ，０．５０ｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁させ、マロン酸エチルカリウム（７７．８ｇ，０．４６ｍｏｌ）を添加した。その後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（６９．４ｇ，０．６９ｍｏｌ）を滴下し、３５〜５０℃で１時間攪拌した。これにドデカノイルクロリド（５０．０ｇ，０．２３ｍｏｌ）を２５〜３５℃で滴下し、３時間反応させた。３５％塩酸（９２．９ｇ）を水（３００ｍＬ）で希釈し、得られた反応溶液に滴下し、抽出した。その後、飽和重曹水及び１５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水濾過後、濃縮して表題化合物（６１．３ｇ）を得た。収率９８％
参考例２：（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸エチル
乾燥した容器にアルゴン雰囲気下、ベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマー（１２２．４ｍｇ，０．２４４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（３３５．２ｍｇ，０．５３８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ，モレキュラーシーブ４Ａで乾燥後、蒸留）を仕込み、１００℃で１０分間加熱攪拌してＲｕＣｌ_２（Ｃ_６Ｈ_６）（Ｓ）−ＢＩＮＡＰのＤＭＦ溶液を調製した。
３−オキソテトラデカン酸エチル（２０．０ｇ，７４．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、アルゴン脱気を行い、アルゴン置換した２００ｍＬ容量のオートクレーブに入れ、上記で調製したＲｕＣｌ_２（Ｃ_６Ｈ_６）（Ｓ）−ＢＩＮＡＰのＤＭＦ溶液を仕込み、水素圧５ｋｇｆ／ｃｍ^２、反応温度１００℃で３時間攪拌して不斉水素化反応を行った。反応終了後、反応溶液を濾過、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，１２０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を濃縮することにより、光学純度８７％ｅ．ｅ．の表題化合物（２０．０ｇ）を得た。この表題化合物（１９．５ｇ）をＭＴＢＥ溶液中で活性炭処理した後、ｎ−ヘプタン（７０ｍＬ）により再結晶することにより、光学純度９８％ｅ．ｅ．の表題化合物（９．５ｇ）を得た。収率４７％
参考例３：（Ｓ）−３−ベンジルオキシテトラデカン酸エチル
（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸エチル（８ｇ，２９．３７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（９．３５ｇ，８８．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷却した。これに、ヘキサメチルジシロキサン（２８．６０ｇ，１７６．１３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（３．２ｇ，１４．４０ｍｍｏｌ）を加え１．５時間攪拌した。その後、トリエチルシラン（１２．０９ｇ，１０３．９７ｍｍｏｌ）を加え０〜５℃で終夜反応を行った。得られた反応溶液に飽和重曹水（３０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて中和、抽出し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせて１５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して表題化合物の粗抽出物（２２．８ｇ、ヘキサメチルジシロキサン重合物等を含む）を得た。
参考例４：（Ｓ）−３−ベンジルオキシテトラデカン酸
参考例３で得られた（Ｓ）−３−ベンジルオキシテトラデカン酸エチルの粗抽出物（２２．８ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液（２２．５ｇ）を添加し、５０℃で５時間攪拌した。反応終了後、酢酸を加えてｐＨ６とし、メタノールを留去した。その後、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を用いて抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５）により精製して淡黄色透明の液体として表題化合物（７．６１ｇ）を得た。収率７７．５％（参考例３の（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸エチルからの収率）
実施例１：（Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−オキソヘキサデカン酸エチル
（Ｓ）−３−ベンジルオキシテトラデカン酸（７．６０ｇ，２２．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（４．４２ｇ，２７．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に−５〜０℃で滴下し、そのまま１．５時間攪拌した。これを、無水塩化マグネシウム（２．９２ｇ，３０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にマロン酸エチルカリウム（５．８０ｇ，３４．０８ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した混合物に０〜５℃で滴下し、室温で５時間反応させた。得られた反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）、トルエン（５０ｍＬ）を加え抽出し、有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５）により精製して無色透明の液体として表題化合物（７．９２ｇ）を得た。収率８６．２％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．４３（ｍ，２１Ｈ），１．４５−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
実施例２：（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル
乾燥した容器にアルゴン雰囲気下、ベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマー（１０４．６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（２６６．９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ，モレキュラーシーブ４Ａで乾燥後、蒸留）を仕込み、１００℃で１０分間加熱攪拌後、冷却してＲｕＣｌ_２（Ｃ_６Ｈ_６）（Ｓ）−ＢＩＮＡＰのＤＭＦ溶液を調製した。
（Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−オキソヘキサデカン酸エチル（５．４ｇ，１３．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、アルゴン脱気を行い、あらかじめアルゴン置換された２００ｍＬ容量のオートクレーブに入れた。
これに、前述のＲｕＣｌ_２（Ｃ_６Ｈ_６）（Ｓ）−ＢＩＮＡＰのＤＭＦ溶液を加え、水素圧５ｋｇｆ／ｃｍ^２、反応温度１００℃で３時間攪拌して不斉水素化反応を行った。反応終了後、反応溶液を濾過しＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘプタン：ＭＴＢＥ＝７０：３０）により精製し、淡黄色透明の液体として表題化合物（５．３６ｇ）を得た。収率９８．８％
これをＨＰＬＣにより分析を行った結果、３，５−ｓｙｎ−ジオール体の選択率は９６％ｄ．ｅ．であった。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ４．６×２５０ｍｍ，移動相：Ａ ヘキサン，Ｂ ２０％２−プロパノール／ヘキサン，Ａ／Ｂ＝８７．５／１２．５，流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ，検出器：ＵＶ２５４ｎｍ．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．８５（ｍ，２５Ｈ），２．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
参考例５：（Ｓ）−３−ベンジルオキシテトラデカン酸エチル
（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸エチル（７．０ｇ，２５．７０ｍｍｏｌ）、ベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（７．２５ｇ，２８．７２ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン（３５ｍＬ）に溶解した。これに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．３４ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。その後、２５〜３０℃で３時間、さらにベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（３．４２ｇ，１３．５５ｍｍｏｌ）を加え１時間反応を行った。反応終了後、沈殿物を濾過して得られた溶液を飽和重曹水（３０ｍＬ）、１５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、溶液を濃縮して表題化合物の粗抽出物（１０．４５ｇ）を得た。
実施例３：（Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−オキソヘキサデカン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
リチウムビストリメチルシリルアミド（１．０ＭＴＨＦ溶液，５４ｍＬ，５４．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に希釈して−６０℃に冷却した。これに−６０〜−５０℃で酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９７ｇ，５１．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した溶液を滴下し３０分間攪拌した。その後、参考例５で得られた（Ｓ）−３−ベンジルオキシテトラデカン酸エチルの粗抽出物（５．２３ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を−４０℃で滴下し、１時間反応を行った。反応終了後、水（３０ｍＬ）、トルエン（７０ｍＬ）を加えて１０℃まで昇温し分液後、有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、濃縮して得られた橙色透明の液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５）により精製し、淡黄色透明の液体として表題化合物（３．４２ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を得た。収率６１．５％（参考例５の（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸エチルからの収率）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．６５（ｍ，２０Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
実施例４：（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシヘキサデカン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥した容器にアルゴン雰囲気下、ベンゼンルテニウムクロリドダイマー（１９．２７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（５２．７７ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ，モレキュラーシーブ４Ａで乾燥後、蒸留）を仕込み、１００℃で１０分間加熱攪拌した。その後、室温まで冷却したＲｕＣｌ_２（Ｃ_６Ｈ_６）（Ｓ）−ＢＩＮＡＰのＤＭＦ溶液をそのまま水素化反応に用いた。
（Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−オキソヘキサデカン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン脱気を行い、あらかじめアルゴン置換された２００ｍＬ容量のオートクレーブに入れた。
これに、前述のＲｕＣｌ_２（Ｃ_６Ｈ_６）（Ｓ）−ＢＩＮＡＰのＤＭＦ溶液を加え、水素圧５ｋｇｆ／ｃｍ^２、反応温度１００℃で３時間攪拌して水素化反応を行った。反応終了後、反応溶液を濾過しトルエン（３０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を濃縮した残渣をｎ−ヘプタンで希釈して濾過した後濃縮し、淡黄色透明の液体として表題化合物（０．９７ｇ，収率９６．６％）を得た。このものをＨＰＬＣにより分析を行った結果、３，５−ｓｙｎ−ジオール体の選択率は９７％ｄ．ｅ．であった。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ４．６×２５０ｍｍ，移動相：Ａ ヘキサン，Ｂ ２０％２−プロパノール／ヘキサン，Ａ／Ｂ＝９７／３，流量：０．５ｍｌ／ｍｉｎ，検出器：ＵＶ２５４ｎｍ．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．８５（ｍ，２２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
参考例６：（Ｓ）−３−ベンジルオキシテトラデカン酸
参考例５で得られた（Ｓ）−３−ベンジルオキシテトラデカン酸エチルの粗抽出物（５．２３ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液（１１．１ｇ）を添加し、５０℃で５時間攪拌した。反応終了後、メタノールを留去し、酢酸を加えてｐＨ６とした。その後、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を用いて抽出し、水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５）により精製し、淡黄色透明の液体として表題化合物（３．６３ｇ）を得た。収率８４．４％（参考例５の（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸エチルからの収率）
実施例５：（Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−オキソヘキサデカン酸エチル
参考例６で得られた（Ｓ）−３−ベンジルオキシテトラデカン酸（１．００ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、１−メチルイミダゾール（０．７４ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃に冷却した。その後ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．６８ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加し、そのまま１時間攪拌した。これを、無水塩化マグネシウム（０．６３ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にマロン酸エチルカリウム（１．０２ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した混合物に０〜５℃で滴下し、室温で４時間反応させた。得られた反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）を加え抽出し、有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５）により精製して表題化合物（０．６１ｇ）を得た。収率５０．４％
実施例６：（Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−オキソヘキサデカン酸エチル
参考例４と同様の方法で得られた（Ｓ）−３−ベンジルオキシテトラデカン酸（１．００ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解し、オキザリルクロリド（０．４４ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、１時間攪拌した。その後反応液を濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した溶液を、無水塩化マグネシウム（０．６３ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にマロン酸エチルカリウム（１．０２ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を加え、さらにトリエチルアミン（０．９１ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）を滴下し１時間攪拌した混合物に２０〜３０℃で滴下し、室温で３時間反応させた。得られた反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）を加え抽出し、有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、濃縮して表題化合物（１．０１ｇ）を得た。収率８３．５％（（Ｓ）−３−ベンジルオキシテトラデカン酸からの収率）
実施例７：（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル
乾燥した容器にアルゴン雰囲気下、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）ポリマー（１３．８５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（３５．４０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１．５２ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５ｍＬ、モレキュラーシーブ４Ａで乾燥後、蒸留）を仕込み、還流下４時間加熱攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液をそのまま水素化反応に用いた。
（Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−オキソデカン酸エチル（１．０ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン脱気を行い、あらかじめアルゴン置換された２００ｍＬの容量のオートクレーブに入れた。
これに、前述のＲｕ_２Ｃｌ_４［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］_２・Ｅｔ_３ＮのＴＨＦ溶液を加え、水素圧５ｋｇｆ／ｃｍ^２、反応温度１００℃で３時間攪拌して水素化反応を行った。反応終了後、反応溶液を濾過し、有機層を濃縮した残渣をｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）に溶解して析出した不溶物を濾過した。得られた溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５）により精製し、淡黄色透明の液体として表題化合物（０．８２ｇ）を得た。収率８１．６％
このものをＨＰＬＣにより分析を行った結果、３，５−ｓｙｎ体の選択率は９８％ｄ．ｅ．であった。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ４．６×２５０ｍｍ，移動相：Ａ ヘキサン，Ｂ ２０％２−プロパノール／ヘキサン，Ａ／Ｂ＝８７．５／１２．５，流量：０．５ｍｌ／ｍｉｎ，検出器：ＵＶ２５４ｎｍ．
参考例７：（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸
参考例２と同様な方法で得られた（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸エチル（１０ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２．２ｇ，５５ｍｍｏｌ）、水（２００ｍＬ）を添加し、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、３５％塩酸を加え、ｐＨ２とした。析出した結晶を濾過し、これをｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）で再結晶を行なうことにより、白色結晶をして表題化合物（５．８ｇ）を得た。収率６４％
実施例８：（Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸エチル
参考例７で製造された（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸（１．０ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．８０ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に−５〜０℃で滴下し、そのまま１．５時間攪拌した。これを、無水塩化マグネシウム（０．８６ｇ，９．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にマロン酸エチルカリウム（１．３９ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した混合物に０〜５℃で滴下し、室温で終夜反応させた。得られた反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）、トルエン（５０ｍＬ）を加え抽出し、有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５）により精製し、白色結晶として表題化合物（０．９９ｇ）を得た。収率７７．０％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．６０（ｍ，２３Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．０２−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例９：（５Ｓ）−５−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−オキソヘキサデカン酸エチル
（Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸エチル（０．９９ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷却した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３２ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１５．８ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、徐々に昇温して室温で２時間反応した。反応終了後、飽和重層水（３ｍＬ）で中和分液し、続いて１５％食塩水により洗浄を行い、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５）により精製して微黄色液体として表題化合物（０．８８ｇ）を得た。収率７０．０％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．８０（ｍ，２９Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５４，４．６５（ｔ−ｌｉｋｅ，ｅａｃｈ０．５Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）．
実施例１０：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−（２’−ヘキセニル）−３−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル
−５０℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液（２６重量％，７６．０ｇ，１８４．５ｍｍｏｌ）に、実施例２と同様の方法で合成した（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル（２５ｇ，６１．５ｍｍｏｌ（純度換算値１９．７５ｇ，４８．６ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下、−７０〜−５０℃で滴下し、−７０〜−６５℃で１時間攪拌し、その後１．５時間で−１０℃とした。続いて溶液を−６５℃に冷却し、１−ブロモ−２−ヘキセン（３７．５ｇ，２３０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（１７．６ｇ，１５３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、−７０〜−６５℃で１．５時間、−２０℃で８時間反応を行った。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｇ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え抽出した。水層は再度酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて１５％食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、濃縮して表題化合物の粗抽出物（４８．８ｇ，見掛け収率１６２％）を得た。この粗抽出物の含量をＨＰＬＣで測定し（絶対検量線法）、収率を求めたところ、８０．６％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．４３−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．４３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，２３Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１：（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−ヒドロキシトリデシル］−２−オキセタノン
（ａ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−（２’−ヘキセニル）−３−ヒドロキシヘキサデカン酸
実施例１０で得られた粗製の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−（２’−ヘキセニル）−３−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル（４８．８ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３．９ｇ，９７．２ｍｍｏｌ）、水（１００ｍｌ）を加え、５０〜６０℃で４時間反応した。反応終了後、反応液を濃縮して水（１００ｍｌ）で希釈し、１０％塩酸水で中和しｐＨ６とした。その後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出し、有機層を１０％食塩水（１００ｍｌ）で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後濃縮し、褐色の液体として（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−（２’−ヘキセニル）−３−ヒドロキシヘキサデカン酸（３２．５ｇ，見掛け収率７４．５％）の粗抽出物を得た。
この粗抽出物（１１．４ｇ）をｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）に溶解し、トリエタノールアミン（１１ｇ）、メタノール（１１ｍｌ）、水（１１ｍｌ）を加え攪拌した。攪拌後分液し、水層をｎ−ヘプタン（３０ｍｌ）で洗浄した。水層にｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）、１０％塩酸水（３０ｇ）を加え中和抽出して有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄した後、有機層に無水硫酸マグネシウム、活性炭を加え攪拌した。硫酸マグネシウム、活性炭を濾過して濃縮し、橙色透明の液体として（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−（２’−ヘキセニル）−３−ヒドロキシヘキサデカン酸（７．１４ｇ，見掛け収率６２．５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．４６−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．９５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，２０Ｈ），０．８５−０．９２（ｍ，６Ｈ）．
（ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２’−ヘキセニル）−４−［（Ｓ）−２”−ベンジルオキシトリデシル］−２−オキセタノン
（ａ）で得られた（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−（２’−ヘキセニル）−３−ヒドロキシヘキサデカン酸（７．１４ｇ）を無水ピリジン（２１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、ベンゼンスルホニルクロリド（５．７ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で終夜反応した。反応終了後ｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加え抽出し、有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した後、シリカゲル、活性炭を加え攪拌した。シリカゲル、活性炭を濾過した後濃縮し、橙色透明の液体として（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２’−ヘキセニル）−４−［（Ｓ）−２”−ベンジルオキシトリデシル］−２−オキセタノン（４．９３ｇ，見掛け収率７１．９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３．δｐｐｍ）；７．２３−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．４８−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．４０（ｍ，２０Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，６Ｈ）．
（ｃ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−ヒドロキシトリデシル］−２−オキセタノン
（ｂ）で得られた（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２’−ヘキセニル）−４−［（Ｓ）−２”−ベンジルオキシトリデシル］−２−オキセタノン（４．９０ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解して５％Ｐｄ炭素（０．７５ｇ）を加え、常圧、室温下で３日間水素化反応を行った。反応終了後、Ｐｄ炭素を濾過し、濃縮し、残渣をｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）で再結晶して白色結晶の表題化合物（２．１０ｇ，見掛け収率５３．２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；４．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．２０−２．０５（ｍ，３３Ｈ），０．８６−０．９０（ｍ，６Ｈ）．
実施例１２：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル
−６０℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液（２６重量％，１５２．３ｇ，３６９．７ｍｍｏｌ）に、実施例２と同様の方法で製造した（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル（５０．０ｇ，１２３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下で滴下し、−１０℃まで１．５時間で昇温した。溶液を−２０℃に冷却し、ヨウ化ｎ−ヘキシル（７８．４ｇ，３６９．７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（６４．１ｇ，３５７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、４５分で０℃に、ついで１時間で１５℃に昇温した。その後、１５℃〜２５℃で１６時間反応を行った。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｇ）、水（８０ｇ）、酢酸エチル（４５ｍｌ）を加え抽出した。水層は再度酢酸エチル（７０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて５％食塩水（９０ｇ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、濃縮して表題化合物の粗抽出物（７０．５ｇ，見掛け収率１１７．１％）を得た。この粗抽出物の含量をＨＰＬＣで測定し（絶対検量線法）、収率を求めたところ、７２．５％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．２０−１．７１（ｍ，３５Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，６Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；１４．１６，１４．２４，１４．４３，２２．６５，２２．７９，２７．５６，２８．７８，２９．２９，２９．４３，２９．６９，２９．７１，２９．７４，２９．９２，３１．７２，３１．９９，３３．４７，３８．７０，５１．８０，６０．２９，７０．５６，７１．９１，７９．０７，１２７．５０，１２７．６３，１２８．２４，１３７．９４，１７４．７６．
ＩＲ（ｆｉｌｍ）；ν＝３５０４，２９２９，２８５５，１７３４，１４９６，１３７６，１０９４（ｃｍ^−１）．
実施例１３：（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−ヒドロキシトリデシル］−２−オキセタノン
（ａ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサデカン酸
実施例１２で得られた（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル（７０．５ｇ）をエタノール（２４０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（９．９ｇ，２４６．５ｍｍｏｌ）、水（２４０ｍｌ）を加え、５０〜６０℃で４時間攪拌した。その後水を加え更に４時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮してｎ−ヘプタン（１２０ｍｌ）、１０％塩酸（３２０ｇ）を加えｐＨを３として中和抽出した。水層は再度ｎ−ヘプタン（６０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて１０％食塩水（２５０ｇ）で洗浄し、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサデカン酸のｎ−ヘプタン溶液を得た。この溶液にトリエタノールアミン（８４．１ｇ）、水（８３ｇ）、メタノール（８３ｇ）を加えて攪拌後分液し、水層をｎ−ヘプタン（１８０ｍｌ）で２度洗浄した。その後５％塩酸（２２０ｍｌ）、ｎ−ヘプタン（１８０ｍｌ）を加え中和抽出した。有機層を５％食塩水（２３０ｇ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えて攪拌した後、硫酸マグネシウムおよび活性炭を濾過、濃縮して（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサデカン酸（３８．９ｇ，見掛け収率６８．５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；０．８５−０．９０（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．８２（ｍ，３３Ｈ），２．３７（ｄｔ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｔｂｒ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｔｂｒ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ＡＢ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ＡＢ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（Ａｒ，５Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；１４．２８，２２．８３，２５．２６，２６．８７，２７．９１，２９．０７，２９．４６，２９．７７，３１．６０，３２．０３，３８．２７，５６．５５，７０．７７，７５．２６，７５．７０，１２７．５５，１２８．２８，１３８．１５，１７１．３５．
ＩＲ（ｆｉｌｍ）；ν＝３０３０，２９３５，２８５６，１７０５，１４９６，１２０６，１０６８（ｃｍ^−１）．
（ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−ベンジルオキシトリデシル］−２−オキセタノン
（ａ）で得られた（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサデカン酸（３５．９ｇ）を無水ピリジン（１６０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、ベンゼンスルホニルクロリド（１８．０ｇ，１５６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、３時間攪拌した。反応終了後、ｎ−ヘプタン（１６０ｍｌ）、水（１００ｇ）を加え、抽出した。水層は再度ｎ−ヘプタン（１６０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて２．５％塩酸（２１０ｇ）と水（１００ｍｌ）で洗浄した。水層は再度ｎ−ヘプタン（６０ｍｌ）で抽出し、その有機層を水（１６０ｍｌ）で洗浄した後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウム、シリカゲル（１７．５ｇ）および活性炭（１．８ｇ）を加え攪拌した。硫酸マグネシウム、シリカゲルおよび活性炭を濾過した後濃縮し、橙色透明の液体として（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−ベンジルオキシトリデシル］−２−オキセタノン（２８．１ｇ，見掛け収率８１．４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）１．２０−１．８０（ｍ，３０Ｈ），１．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４，６，４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１１，４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１２，５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（Ａｒ，５Ｈ）．
（ｃ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−ヒドロキシトリデシル］−２−オキセタノン
（ｂ）で得られた（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−ベンジルオキシトリデシル］−２−オキセタノン（２８．１ｇ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、あらかじめ窒素置換されたオートクレーブに入れた。これに１０％Ｐｄ炭素（２．７ｇ）を加え、水素圧５ｋｇｆ／ｃｍ^２、室温下１３時間水素化反応を行った。その後、さらに１０％Ｐｄ炭素（５．４ｇ）を加え、水素圧５ｋｇｆ／ｃｍ^２、５０℃で３０時間攪拌した。反応終了後、Ｐｄ炭素を濾過し、濃縮して粗製の表題化合物を得た。これをｎ−ヘプタン（１２０ｍｌ）で再結晶して白色結晶の表題化合物（９．６ｇ，見掛け収率４３．５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；４．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．２０−２．０５（ｍ，３３Ｈ），０．８６−０．９０（ｍ，６Ｈ）．
実施例１４：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル
−５０℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液（２６重量％，４．４６ｇ，１０．８２ｍｍｏｌ）に、（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル（２．０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下で滴下し、−１０℃で１．５時間攪拌した。溶液を−１５℃に冷却し、ヨウ化ｎ−ヘキシル（３．１ｇ，１４．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（２．５ｍｌ）を滴下し、−２０〜１５℃で６時間、室温下１８時間反応を行った。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え抽出した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせて１５％食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、濃縮して表題化合物の粗抽出物（４．０３ｇ，見掛け収率１６６．９％）を得た。この粗抽出物の含量をＨＰＬＣで測定し（絶対検量線法）、収率を求めたところ、６５．２％であった。
実施例１４にみられるように、（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシヘキサデカン酸エチルとヨウ化ｎ−ヘキシルとの反応において、実施例１２のＨＭＰＡの代わりにＤＭＩを用いると収率が低下した。しかし、１−ブロモ−２−ヘキセンとの反応においては、ＤＭＩを用いた場合においても、ＨＰＭＡと同等の収率で反応が進行した。
実施例１５：（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−（Ｎ−ホルミルアミノ）−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン〔（−）−テトラヒドロリプスタチンの合成〕
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−ヒドロキシトリデシル］−２−オキセタノン（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（５６．１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．３ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６６．９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。その後、４−ジメチルアミノピリジン（１７２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した溶液（０．０５ｍｌ，０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃で６時間反応を行った。
反応終了後、溶液を濃縮乾固して酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて沈殿物を濾過し、濾液を１５％クエン酸水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、飽和重曹水（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）でそれぞれ洗浄した。有機層を濃縮して粗製の表題化合物（６３．７ｍｇ，収率９３％）を得た。これについて^１Ｈ−ＮＭＲを測定し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−（Ｎ−ホルミルアミノ）−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン〔（−）−テトラヒドロリプスタチン〕と（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｒ）−４”−メチル−２”−（Ｎ−ホルミルアミノ）−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン（以下、単にエピマー体ともいう）の４．２７−４．３１ｐｐｍと４．３３−４．３９に帰属される水素原子の積分値より、（−）−テトラヒドロリプスタチンとエピマー体との比（以下、単に異性体比ともいう）を求めたところ、８：１であった。また同様に、原料である（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−ヒドロキシトリデシル］−２−オキセタノンの積分値を（Ａ）、（−）−テトラヒドロリプスタチンの積分値を（Ｂ）、エピマー体の積分値を（Ｃ）とし、下式（１）により反応率を求めたところ、１００％であった。
反応率（％）＝〔（Ｂ）＋（Ｃ）／（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ）〕×１００ （１）
粗製の表題化合物は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な（−）−テトラヒドロリプスタチン（５０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）；８．２２（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．０６−５．００（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，８，５Ｈｚ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，８，４Ｈｚ），２．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，８，８Ｈｚ），２．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，５，４Ｈｚ），１．８６−１．１７（ｍ，３３Ｈ），０．９８−０．９６（ｍ，６Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，６Ｈ）．
実施例１６〜１８：（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−（Ｎ−ホルミルアミノ）−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン〔（−）−テトラヒドロリプスタチン〕の合成
（反応温度の検討）
温度および反応時間を表１に示したとおりにした以外は実施例１５と同様に操作を行い、異性体比および反応率を求めた。結果を表１に示す。
比較例１：（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−（Ｎ−ホルミルアミノ）−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン〔（−）−テトラヒドロリプスタチンの合成〕
反応温度を１５℃、反応時間を１２時間とした以外は実施例１と同様に行い、異性体比および反応率を求めた。結果を表１に示す。
実施例１９：（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−（Ｎ−ホルミルアミノ）−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン〔（−）−テトラヒドロリプスタチンの合成〕
反応温度を−３０℃、反応時間を２０時間とし、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと４−ジメチルアミノピリジンを同時に添加した以外は実施例１と同様に行い、異性体比および反応率を求めた。結果を表１に示す。
比較例２：（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−（Ｎ−ホルミルアミノ）−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン〔（−）−テトラヒドロリプスタチンの合成〕
反応温度を１５℃にした以外は実施例５と同様に行い、異性体比および反応率を求めた。結果を表１に示す。

反応を０℃未満に制御することにより、ホルミルアミノ基のエピメリ化が有効に抑制された。また、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと４−ジメチルアミノピリジンを同時に添加することにより、エピメリ化が促進された。
実施例２０：（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−（Ｎ−ホルミルアミノ）−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン〔（−）−テトラヒドロリプスタチンの合成〕
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−ヒドロキシトリデシル］−２−オキセタノン（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（５６．１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．３ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６６．９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。その後、４−ピロリジノピリジン（１．０ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、−２０℃で１２時間反応を行った。
反応終了後、溶液を濃縮乾固して酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて沈殿物を濾過し、濾液を１５％クエン酸水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、飽和重曹水（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）でそれぞれ洗浄した。有機層を濃縮して粗製の表題化合物（６２．４ｍｇ，収率８９％）を得た。これについて^１Ｈ−ＮＭＲを測定し、実施例１と同様にして異性体比および反応率を求めたところ、異性体比は１５：１、反応率は１００％であった。粗製の表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な（−）−テトラヒドロリプスタチン５５ｍｇを得た。
実施例２１：（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−（Ｎ−ホルミルアミノ）−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン〔（−）−テトラヒドロリプスタチンの合成〕
（ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン
実施例１１と同様の方法により合成した（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−ヒドロキシトリデシル］−２−オキセタノン（１．５０ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシン（１．６８ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、−１５℃に冷却した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１４ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を−１０〜−１５℃で滴下し、３０分間攪拌した。その後、４−ジメチルアミノピリジン（２５．８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を１ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶液を滴下し、−１５℃で終夜反応を行った。反応終了後、水（０．５ｍｌ）を添加して３０分間攪拌した後、溶液を濃縮乾固してｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を加えて沈殿物を濾過し、１５％クエン酸水溶液（８ｍｌ）、５％食塩水（８ｍｌ）、５％重曹水（８ｍｌ）、５％食塩水（８ｍｌ）でそれぞれ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過後、有機層を濃縮して（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン（２．５４ｇ，収率９９．８％）を得た。
（ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−アミノ−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン
（ａ）で得られた（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン（２．４４ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ炭素（９０ｍｇ）を添加し、常圧下、室温で終夜水素化反応を行った。反応終了後、Ｐｄ炭素を濾過し、溶液を濃縮して（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−アミノ−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン（１．９５ｇ，収率１０２．８％）を得た。
（ｃ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−（Ｎ−ホルミルアミノ）−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．７２ｇ，８．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解して、０〜２℃に冷却し、ギ酸（０．７７ｇ，１６．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を０〜２℃で滴下し、３０分間攪拌した。その後、（ｂ）で得られた（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｓ）−２’−［（Ｓ）−４”−メチル−２”−アミノ−ペンタノイロキシ］トリデシル］−２−オキセタノン（１．９５ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．３２ｇ，１６．６８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解した溶液を滴下し、０〜３℃で終夜反応した。反応終了後、水（０．５ｍｌ）を添加して３０分間攪拌した後、溶液を濃縮乾固して酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて沈殿物を濾過し、１５％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）、５％食塩水（１０ｍｌ）、５％重曹水（１０ｍｌ）、５％食塩水（１０ｍｌ）でそれぞれ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過後、有機層を濃縮して、粗製の表題化合物（２．０９ｇ）を得た。これをｎ−ペンタンにより再結晶を行い、白色結晶として表題化合物（１．３７ｇ，収率６６．３％）を得た。

本発明は、抗肥満薬である（−）−テトラヒドロリプスタチンの従来より効率的な製造方法及び有用な合成中間体を提供できるため、有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００３−１２８９４および特願２００３−１３９１７５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (20)

1. 一般式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｐ^２は水酸基の保護基を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル、ベンジルまたは４−ニトロベンジルを示す。）で表される化合物をジアステレオ選択的還元に付して、一般式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得る工程を含む、一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法。
2. 以下の工程（ａ）および（ｂ）を含む、一般式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｐ^２は水酸基の保護基を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル、ベンジルまたは４−ニトロベンジルを示す。）で表される化合物の製造方法；
   工程（ａ）：一般式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｐ^１は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘは水酸基、炭素数１〜４のアルコキシまたは塩素原子を示す。）で表される化合物と、一般式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｙは水素原子または式（ＩＩ’）：−ＣＯＯＭ（式中、Ｍはカリウムまたはナトリウムを示す。）で表される基を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物とを反応させて、一般式（ＩＩＩ’）：
   

   

   （式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得て、さらに、Ｐ^１が水素原子である場合は、水酸基を保護して、一般式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
   工程（ｂ）：得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物をジアステレオ選択的還元に付して、上記一般式（ＩＶ）で表される化合物を得る。
3. ジアステレオ選択的還元が、不斉配位子を有する遷移金属触媒を用いた不斉水素化反応である請求項１または２記載の製造方法。
4. 不斉配位子が、下記一般式：
   

   

   （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立して置換されてもよいフェニルまたはシクロヘキシルを示し、ＲｃおよびＲｆは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、または置換されてもよいフェニルを示し、ｌ、ｍ、ｎおよびｏは、それぞれ独立して１〜６の整数を示す。）で表される化合物から選ばれる光学活性ホスフィン化合物であり、遷移金属がルテニウムである遷移金属触媒を用いる、請求項３記載の製造方法。
5. 遷移金属触媒が、ＲａおよびＲｂがフェニル基であり、Ｒｃが水素原子である一般式（Ｌ１）で表される化合物；ＲａおよびＲｂがｐ−トリル基であり、Ｒｃが水素原子である一般式（Ｌ１）で表される化合物；またはＲａおよびＲｂがｏ−トリル基であり、Ｒｃが水素原子である一般式（Ｌ１）で表される化合物から選ばれる光学活性ホスフィン化合物と、ルテニウム（ＩＩ）ハライドもしくはルテニウム（ＩＩ）アセテートまたはそれらの錯体とから調製される遷移金属錯体である、請求項４記載の製造方法。
6. 一般式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｐ^１は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘは水酸基、炭素数１〜４のアルコキシまたは塩素原子を示す。）で表される化合物と一般式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｙは水素原子または式（ＩＩ’）：−ＣＯＯＭ（式中、Ｍはカリウムまたはナトリウムを示す。）で表される基を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物とを反応させて、一般式（ＩＩＩ’）：
   

   

   （式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得る工程を含む、一般式（ＩＩＩ’）で表される化合物または一般式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｐ^２は水酸基の保護基を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物の製造方法。
7. 以下の工程（ｃ１）、（ｄ１）、（ｅ１）および（ｆ１）を含む、式（ＶＩＩＩ）：
   

   

   で表される化合物の製造方法；
   工程（ｃ１）：一般式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｐ^２は水酸基の保護基を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル、ベンジルまたは４−ニトロベンジルを示す。）で表される化合物と１−ハロ−２−ヘキセンを、強塩基の存在下反応させて、一般式（Ｖ）：
   

   

   （式中、波線はＥ体またはＺ体を示し、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
   工程（ｄ１）：得られた一般式（Ｖ）で表される化合物を加水分解に付して、一般式（ＶＩ）：
   

   

   （式中、波線および記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を得；
   工程（ｅ１）：得られた一般式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩を塩基の存在下、スルホニルハライド類と反応させて、一般式（ＶＩＩ）：
   

   

   （式中、波線および記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
   工程（ｆ１）：得られた一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を脱保護および接触還元反応に付して、上記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
8. 請求項１〜５のいずれかに記載の方法によって製造される一般式（ＩＶ）で表される化合物を用いる、請求項７記載の製造方法。
9. 以下の工程（ｃ２）、（ｄ２）、（ｅ２）および（ｆ２）を含む、式（ＶＩＩＩ）：
   

   

   で表される化合物の製造方法；
   工程（ｃ２）：請求項１〜５のいずれかに記載の方法によって製造される一般式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｐ^２は水酸基の保護基を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル、ベンジルまたは４−ニトロベンジルを示す。）で表される化合物とｎ−ヘキシルハライドを、強塩基の存在下反応させて、一般式（Ｖ’）：
   

   

   （式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
   工程（ｄ２）：得られた一般式（Ｖ’）で表される化合物を加水分解に付して、一般式（ＶＩ’）：
   

   

   （式中、記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を得；
   工程（ｅ２）：得られた一般式（ＶＩ’）で表される化合物またはその塩を塩基の存在下、スルホニルハライド類と反応させて、一般式（ＶＩＩ’）：
   

   

   （式中、記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
   工程（ｆ２）：得られた一般式（ＶＩＩ’）で表される化合物を脱保護して、上記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
10. 式（ＶＩＩＩ）：
    

    

    で表される化合物とＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンとを、カルボジイミド系縮合剤及び３級アミンの存在下、０℃未満の反応温度で縮合させる工程を含む、式（ＸＩ）：
    

    

    で表される化合物の製造方法。
11. 反応温度が−３５℃〜−５℃である、請求項１０記載の製造方法。
12. カルボジイミド系縮合剤がＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである、請求項１０または１１記載の製造方法。
13. ３級アミンが、式（Ａ）：
    

    

    （式中、Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なって、低級アルキル基を示すか、またはＲ^２およびＲ^３が、結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成してもよい。）で表される化合物である、請求項１０〜１２のいずれかに記載の製造方法。
14. 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン及びカルボジイミド系縮合剤を予め混合した後に、３級アミンを添加することを特徴とする請求項１０〜１３のいずれかに記載の製造方法。
15. 請求項７〜９のいずれかに記載の方法によって製造される式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を用いる、請求項１０〜１４のいずれかに記載の製造方法。
16. 以下の工程（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）を含む、式（ＸＩ）：
    

    

    で表される化合物の製造方法；
    工程（ｈ）：請求項７〜９のいずれかに記載の方法によって製造される式（ＶＩＩＩ）：
    

    

    で表される化合物とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンとを、カルボジイミド系縮合剤及び３級アミンの存在下縮合させて、式（ＩＸ）：
    

    

    （式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを示す。）で表される化合物を得；
    工程（ｉ）：得られた式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｘ）：
    

    

    で表される化合物またはその塩を得；
    工程（ｊ）：得られた式（Ｘ）で表される化合物をホルミル化反応に付して、上記式（ＸＩ）で表される化合物を得る。
17. 一般式（Ｖａ）：
    

    

    （式中、波線はＥ体またはＺ体を示し、Ｐ^２は水酸基の保護基を示し、Ｒ^１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル、ベンジルまたは４−ニトロベンジルを示す。）で表される化合物またはその塩。
18. Ｐ^２が、ベンジルである、請求項１７記載の化合物またはその塩。
19. 一般式（ＶＩＩ）：
    

    

    （式中、波線はＥ体またはＺ体を示し、Ｐ^２は水酸基の保護基を示す。）で表される化合物。
20. Ｐ^２が、ベンジルである、請求項１９記載の化合物。