CN103249714B - 山椒素类的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供工序短并且高立体选择性的山椒素类的制造方法以及对该制造方法有用的中间体羰基铁络合物。一种二烯铁络合物，其特征在于，由下述通式(I)表示。式(I)中，A表示CO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3或N(RA)2，RA表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基、或者碳原子数6～12的芳基。R1和R2中的任意一个表示氢原子，另一个具有下式(II)表示的结构。式(II)中，R表示氢原子、羟基或甲基。
Description
技术领域
本发明涉及山椒素类的制造方法以及对该制造方法有用的中间体二烯铁络合物，具体而言，涉及能够工序短并且高立体选择性地制造山椒素类的山椒素类的制造方法以及对该制造方法有用的中间体——新型的二烯铁络合物。
背景技术
山椒素类是生药“山椒”的主要成分。近年来有报导称HαS(羟基-α-山椒素)具有刺激TRPV1、TRPA1等作用，从而登上医药化学上的舞台。
以HαS为代表的山椒素类，由于具有来源于三烯部位的不稳定结构，因此难以以物质单体的形式常规地制造、供给。以往，以山椒提取物为原料利用硅胶和ODS柱色谱来分离、纯化山椒素类。
过去未曾报导HαS和HβS(羟基-β-山椒素)的全合成，但报导了作为它们的类似物的α-山椒素的全合成(参考非专利文献1、非专利文献2)。非专利文献1和2中记载的方法均为利用Wittig反应构建三烯部分的方法。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Sonnet P.E.,J.Org.Chem.,34,1147-1149(1969)
非专利文献2：Crombie L.,Fisher D.,TetrahedronLett.,26,2481-2484(1985)
发明内容
发明要解决的问题
但是，非专利文献1和2所述的方法中，收率和E/Z选择性均较低，很难说是实用的合成方法。
因此，本发明的目的在于提供能够工序短并且高立体选择性地制造山椒素类的山椒素类的制造方法以及对该制造方法有用的中间体——新型的二烯铁络合物。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题，进行了广泛深入的研究，结果发现，通过使用特定的新型二烯铁络合物，能够解决上述课题，从而完成了本发明。
本发明的二烯铁络合物和山椒素类的制造方法如下述[1]～[7]。
[1]一种二烯铁络合物，其特征在于，由下述通式(I)表示，
式(I)中，A表示CO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3或N(RA)2，RA表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基、或者碳原子数6～12的芳基，R1和R2中的任意一个表示氢原子，另一个具有下式(II)表示的结构，
式(II)中，R表示氢原子、羟基或甲基。
[2]一种二烯铁络合物，其特征在于，由下述通式(III)表示，
式(III)中，A表示CO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3或N(RA)2，RA表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基、或者碳原子数6～12的芳基，R3和R4中的任意一个表示氢原子，另一个表示2-氰基乙基。
[3]一种山椒素类的制造方法，其特征在于，其具有使下述通式(I)表示的二烯铁络合物与脱保护剂反应的工序，
式(I)中，A表示CO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3或N(RA)2，RA表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基、或者碳原子数6～12的芳基，R1和R2中的任意一个表示氢原子，另一个具有下式(II)表示的结构，
式(II)中，R表示氢原子、羟基或甲基。
[4]根据[3]所述的山椒素类的制造方法，其中，所述脱保护剂是选自由铈(IV)化合物、三甲胺N-氧化物、吡啶N-氧化物、氯化铁(III)、氯化铜(II)、二氯二氰基苯醌和过氧化氢组成的组中的物质。
[5]根据[3]所述的山椒素类的制造方法，其还具有：
将下述通式(III)表示的二烯铁络合物还原得到醛类化合物的工序，
式(III)中，A表示CO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3或N(RA)2，RA表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基、或者碳原子数6～12的芳基，R3和R4中的任意一个表示氢原子，另一个表示2-氰基乙基；
以及通过使所得醛类化合物与(异丁基氨基甲酰基)甲基膦酸二甲酯或(异丁基氨基甲酰基)甲基膦酸二乙酯反应而得到所述通式(I)表示的二烯铁络合物的工序。
[6]根据[3]所述的山椒素类的制造方法，其还具有：
将下述通式(III)表示的二烯铁络合物还原得到醛类化合物的工序，
式(III)中，A表示CO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3或N(RA)2，RA表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基、或者碳原子数6～12的芳基，R3和R4中的任意一个表示氢原子，另一个表示2-氰基乙基；
使所得醛类化合物与二乙基膦酰基乙酸反应得到下述通式(VII)表示的二烯铁络合物的工序，
式(VII)中，A表示CO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3或N(RA)2，RA表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基、或者碳原子数6～12的芳基，R9和R10中的任意一个表示氢原子，另一个具有下式(VIII)表示的结构；
以及将所得通式(VII)表示的二烯铁络合物与下述通式(IX)表示的胺反应得到所述通式(I)表示的二烯铁络合物的工序，
式(IX)中，R表示氢原子、羟基或甲基。
[7]根据[3]所述的山椒素类的制造方法，其还具有：
使下式(X)表示的化合物与4-(1-苯基-1H-四唑-5-基磺酰基)丁腈反应得到下述通式(III)表示的二烯铁络合物的工序，
式(III)中，A表示CO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3或N(RA)2，RA表示碳原子数1～4的直链或支链烷基、或者碳原子数6～12的芳基，R3和R4中的任意一个表示氢原子，另一个表示2-氰基乙基；
将所述通式(III)表示的二烯铁络合物还原得到醛类化合物的工序；
使所得醛类化合物与二乙基膦酰基乙酸反应得到下述通式(VII)表示的二烯铁络合物的工序，
式(VII)中，A表示CO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3或N(RA)2，RA表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基、或者碳原子数6～12的芳基，R9和R10中的任意一个表示氢原子，另一个具有下式(VIII)表示的结构；
以及使所得通式(VII)表示的二烯铁络合物与下述通式(IX)表示的胺反应得到所述通式(I)表示的二烯铁络合物的工序，
式(IX)中，R表示氢原子、羟基或甲基。
发明的效果
根据本发明，能够提供可工序短并且高立体选择性地制造山椒素类的山椒素类的制造方法以及对该制造方法有用的中间体二烯铁络合物。
附图说明
图1是表示实验例9中在曝光条件下试样溶液中的羟基-α-山椒素(HαS)和二烯铁络合物(记为化合物5、Fe cp)的含量(以%表示)的经时变化的图表。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。
[二烯铁络合物]
本发明的二烯铁络合物是由下述通式(I)表示的物质，
式(I)中，A表示CO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3或N(RA)2，RA表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基、或者碳原子数6～12的芳基，R1和R2中的任意一个表示氢原子，另一个具有下式(II)表示的结构，
式(II)中，R表示氢原子、羟基或甲基。
作为上述RA所表示的碳原子数1～4的直链或支链的烷基，可以列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等，优选甲基。另外，作为上述碳原子数6～12的芳基，可以列举：苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基等，优选苯基。
通过使上述二烯铁络合物与脱保护剂反应，能够简单地制造α-山椒素、β-山椒素、羟基-α-山椒素等山椒素类。作为上述脱保护剂，可以列举：硝酸铈铵(CAN)等铈(IV)化合物、三甲胺N-氧化物、吡啶N-氧化物、氯化铁(III)、氯化铜(II)、二氯二氰基苯醌、过氧化氢等，作为优选例，可以列举：铈(IV)化合物、三甲胺N-氧化物、吡啶N-氧化物，由于能够以较少的副产物制造山椒素类，因此最优选三甲胺N-氧化物。
另外，山椒素类不稳定，特别是羟基-α-山椒素在曝光条件下产生显著分解(异构化等)，但上述本发明的二烯铁络合物比较稳定，不易产生由光引起的异构化等。因此，通过保存本发明的二烯铁络合物，并在必要时进行脱保护反应，能够制造山椒素类。
本发明的另一个二烯铁络合物是由下述通式(III)表示的物质，
式(III)中，A表示CO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3或N(RA)2，RA表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基、或者碳原子数6～12的芳基。R3和R4中的任意一个表示氢原子，另一个表示2-氰基乙基。
上述通式(III)表示的二烯铁络合物是能够通过下述反应而工序短并且简便地制造山椒素类的山椒素类的制造方法的原料。通过分开使用R3为2-氰基乙基的物质、R4为2-氰基乙基的物质，能够任意地制造山椒素类的α体、β体。
例如以通式(III)中的A为CO的化合物为例，上述通式(III)表示的二烯铁络合物能够由下式表示的化合物1通过Wittig反应等来合成。
化合物1
也可以通过分开使用Wittig反应、Horner-Wadsworth-Emmons反应、Julia-Lythgoe烃类合成等，分别制作几何异构体。
Wittig反应可以参考例如Wittig,G.;Schollkopf,U.Ber.1954,87,1318.、Maryanoff,B.E.et al.Chem.Rev.1989,89,863.等文献记载的方法进行。
Horner-Wadsworth-Emmons反应可以参考例如Horner,L.;Hoffmann,H.M.R.;Wippel,H.G.;Klahre,G.Ber.1959,92,2499.、Maryanoff,B.E.;Reitz,A.B.Chem.Rev.1989,89,863.、Kelly,S.E.Comprehensive Organic Synthesis1991,1,729.等文献记载的方法进行。
Julia-Lythgoe烃类合成可以参考例如Julia,M.;Paris,J.M.TetrahedronLett.1973,4833、Blakemore,P.R.JCS PerkinTrans.12002,2563等文献记载的方法进行。
需要说明的是，上述化合物1能够通过将作为市售药剂而可容易得到的2,4-己二烯醛与Fe3(CO)12等铁络合物加热搅拌等方式而容易地合成。
[山椒素类的制造方法]
本发明的山椒素类的制造方法的特征在于，使上述通式(I)表示的二烯铁络合物与脱保护剂反应。作为脱保护剂，可以列举：硝酸铈铵(CAN)等铈(IV)化合物、三甲胺N-氧化物、吡啶N-氧化物、氯化铁(III)、氯化铜(II)、二氯二氰基苯醌、过氧化氢等，作为优选例，可以列举：铈(IV)化合物、三甲胺N-氧化物、吡啶N-氧化物，最优选三甲胺N-氧化物，因为其能够在抑制副产物产生的同时制造山椒素类。
与脱保护剂反应的反应温度没有特别限制，优选在-20℃～50℃下进行反应。另外，反应时间优选在1小时以内。
本发明的另一个山椒素类的制造方法的特征在于，其具有：
将上述通式(III)表示的二烯铁络合物还原得到醛类化合物的工序(A)；
通过使所得醛类化合物与(异丁基氨基甲酰基)甲基膦酸二甲酯或(异丁基氨基甲酰基)甲基膦酸二乙酯反应而得到上述通式(IV)表示的二烯铁络合物的工序(B)；
以及使所得通式(IV)表示的二烯铁络合物与脱保护剂反应的工序(C)。
<工序(A)>
上述工序(A)的反应的一例可以由下式表示。下述反应式是使用上述通式(III)表示的二烯铁络合物中的A为CO、R4为2-氰基乙基的化合物的情况。
化合物2 醛类
作为还原剂，可以列举：三乙氧基氢化铝锂、三仲丁基氢化硼锂、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)等，优选DIBAL-H。作为优选的反应形式，可以列举：在甲苯等有机溶剂中，在冷却至-80℃～-20℃的同时，相对于通式(III)表示的二烯铁络合物使用1.0～2.0当量的DIBAL-H进行还原反应。
<工序(B)>
上述工序(B)的反应的一例可以由下式表示。
醛类 化合物3
在得到上述化合物3的同时，能够得到来源于烯酰胺双键的下式表示的异构体(3-geo)，但优选该异构体尽量少。下式表示的异构体能够容易地通过例如硅胶柱色谱进行分离。然后，通过将上述化合物3重结晶，可以提高纯度。
<工序(C)>
使通式(IV)表示的二烯铁络合物与脱保护剂反应的工序与上述相同。
本发明的再另一个山椒素类的制造方法为上述通式(VI)表示的山椒素类的制造方法，其特征在于，其具有：
将上述通式(III)表示的二烯铁络合物还原而得到醛类化合物的工序(D)；
使所得醛类化合物与二乙基膦酰基乙酸反应，得到上述通式(VII)表示的二烯铁络合物的工序(E)；
使所得通式(VII)表示的二烯铁络合物与上述通式(IX)表示的胺反应而得到缩合物的工序(F)；
以及使脱保护剂与所得缩合物反应的工序(G)。
<工序(D)>
上述工序(D)的反应的一例可以由下式表示。下述反应式是使用上述通式(III)表示的二烯铁络合物中的A为CO、R4为2-氰基乙基的化合物的情况。
化合物2 醛类
上述工序(D)可以与上述工序(A)同样地进行。
<工序(E)>
上述工序(E)的反应的一例可以由下式表示。下述反应式是使用上述通式(III)表示的二烯铁络合物中的R4为2-氰基乙基的化合物的情况。
醛类 化合物4
工序(E)可以通过例如基于Schauer法的使用二乙基膦酰基乙酸的Honor-Wadsworth-Emmons反应、Knoevenagel缩合等进行。
Knoevenagel缩合可以参考例如Jones,G.Org.React.1967,15,204.、Tietze,L.F.;Beifuss,U.Comprehensive Organic Synthesis1991,2,341.等文献记载的方法进行。
<工序(F)>
上述工序(F)的反应的一例可以由下式表示。下述反应式是使用上述通式(III)表示的二烯铁络合物中的R4为2-氰基乙基的化合物的情况。
化合物4 化合物5
工序(F)可通过常规的酰胺化反应进行，优选的方法是，使用碘化N-甲基-2-氯吡啶鎓盐与胺进行缩合反应的方法、组合使用水溶性碳二亚胺(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等)等水溶性缩合剂与羟基苯并三唑(HOBt)进行缩合反应的方法。
需要说明的是，上述通式(IX)表示的胺能够使用公知的方法合成。例如上述胺中的R为羟基的物质，即2-羟基-2-甲基丙基胺，能够通过使1,2-环氧基-2-甲基丙烷(EMP)与1.1当量的苄胺反应，然后通过催化氢化反应脱保护而得到。上述反应可以参考例如Candice Menzzi-Smarrito et al.,J.Agric.FoodChem.57,1982(2009)记载的方法进行。
<工序(G)>
使脱保护剂与上述工序(F)中得到的缩合物反应的工序可按照与使上述通式(I)表示的二烯铁络合物与脱保护剂反应的方法同样的方式进行。
<工序(H)>
例如以通式(III)中的A为CO的化合物为例，上述通式(III)表示的二烯铁络合物也能够由下式表示的化合物1通过使用4-(1-苯基-1H-四唑-5-基磺酰基)丁腈的Julia-Kocienski烯烃化反应来合成。
化合物1
Julia-Kocienski烯烃化反应可以参考例如P.J.Kocienski,et al.,Synlett,1998,26等文献记载的方法进行。通过本反应，能够选择性地合成上述通式(III)表示的二烯铁络合物中的R3为2-氰基乙基的化合物(即具有E,E,E-三烯骨架的化合物)。
然后，可通过使用所得通式(III)表示的二烯铁络合物，经由上述工序(D)、(E)、(F)、(G)来制造β-山椒素类。
实施例
[实验例1]
[(2,3,4,5-η)-(2E,4E)-2,4-己二烯醛]三羰基铁的合成
2,4-己二烯醛 化合物1
在室温下，将2,4-己二烯醛(1.81mL)加入到在甲苯(30mL)中悬浮Fe3(CO)12(5.7g)而得到的溶液中，并在60℃下将混合液搅拌24小时。然后，在80℃下将反应液搅拌1小时。将反应液通过硅胶柱色谱(己烷→己烷/乙酸乙酯=10:1)，将所得粗纯化物在真空中干燥，得到2.84g油状[(2,3,4,5-η)-(2E,4E)-2,4-己二烯醛]三羰基铁(收率为70.8%)。
所得化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.26(1H,dd,J=4.4,8.3Hz),1.51(3H,d,J=6.1Hz),1.70(1H,dq,J=8.7,6.1Hz),5.30(1H,dd,J=5.1,8.7Hz),5.77(1H,dd,J=5.1,8.3Hz),9.26(1H,d,J=4.4Hz);
ESI-LRMS:m/z：+ESI259[M+Na]+,237[M+H]+,-ESI235[M-H]-;
ESI-HRMS:m/z：258.9666(C9H8O4FeNa的计算值为258.9670)。
[实验例2-1]
[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-4,6,8-三烯癸腈]三羰基铁的合成
化合物1 化合物2
1)用冰水浴将3-氰基丙基三苯基溴化鏻(PPh3P+(CH2)3CN Br-)(12.3g、30.0摩尔)与THF(30mL)的混合液冷却至0℃，并加入悬浮于THF(30mL)的六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)(1.0摩尔/L)。将所得红色～橙色的溶液搅拌30分钟。移除冰水浴后停止搅拌，静置约1小时直至NaBr完全沉淀、分离，从而得到内鎓盐溶液。
2)在氩气气氛、-78℃下，向在THF(35mL)中溶解有[(2,3,4,5-η)-(2E,4E)-2,4-己二烯醛]三羰基铁(4.20g)的溶液中滴加0.5摩尔/L的上述内鎓盐溶液(60.0mL)。然后，在-78℃下将反应溶液搅拌1小时。在使反应液的温度缓慢上升的同时搅拌1.5小时，并使其达到-20℃。接着，加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠将其干燥。在真空条件下除去有机溶剂后，将残渣通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯=5:1)，得到4.61g[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-4,6,8-三烯癸腈]三羰基铁(收率90.4%)。
所得化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.42-1.45(4H,m),1.75(1H,dd,J=9.6,10.7Hz),2.36-2.47(4H,m),5.07(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),5.19(1H,dd,J=4.9,8.2Hz),5.32(1H,td,J=7.3,10.7Hz),5.54(1H,t,J=10.7Hz);
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ：17.05,19.18,23.83,54.48,57.60,82.40,85.97,119.13,125.14,134.15,212.05;
ESI-MS m/z：+ESI310[M+Na]+,288[M+H]+,-ESI286[M-H]-;
HRESI-MS m/z：310.0143(C13H13NO3FeNa的计算值为310.0143);
IR(KBr)：cm-1：2033,1952,625,568。
[实验例2-2～实验例2-5]
将所使用的碱、溶剂、温度如下表1所述进行改变，除此以外，与上述实验例2-1同样地进行反应。在下表1中示出[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-4,6,8-三烯癸腈]三羰基铁的收率。
[表1]
[实验例3]
(异丁基氨基甲酰基)甲基膦酸二乙酯的制备
在室温、氩气气氛下，向在二氯甲烷(20mL)中溶解有二乙基膦酰基乙酸(1.29mL)的混合液中滴加(COCl)2(2.90mL)，并搅拌16小时。将混合物进行真空干燥而浓缩，得到油状酰氯化物。在氩气气氛、0℃下，向溶解有该酰氯化物的二乙醚(20.0mL)中加入异丁基胺(1.60mL)，并在0℃下进行搅拌。然后，在室温下将混合液搅拌5小时。过滤除去沉淀出的盐，并在真空下将溶液浓缩。向该溶液中加入1摩尔/L的盐酸，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠将其干燥。然后，在室温下，进行真空干燥，得到1.17g(异丁基氨基甲酰基)甲基膦酸二乙酯。
所得化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.34(6H,t,J=7.1Hz),1.82(1H,m),2.87(2H,d,J=20.5Hz),3.11(2H,t,J=6.3Hz),4.11-4.23(4H,m),6.88(1H,brs)。
[实验例4-1]
[N-异丁基-(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酰胺]三羰基铁的合成
化合物2 醛类 3-geo 化合物3
1)在-20℃、氩气气氛下，向[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-4,6,8-三烯癸腈]三羰基铁(143.7mg)的甲苯溶液(2.0mL)中滴加DIBAL-H(0.7mL)。在-20℃下将反应混合液搅拌1小时。向反应液中加入1摩尔/L的盐酸并搅拌5分钟，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠将其干燥。利用真空干燥除去有机溶剂后，得到143.7mg醛类化合物。
2)在室温、氩气气氛下，向在THF(1.5mL)中溶解(异丁基氨基甲酰基)甲基膦酸二乙酯(130.5mg)、TMEDA(四甲基乙二胺)(0.09mL)、TEA(三乙胺)(0.16mL)和上述醛类化合物而得到的混合溶液中滴加Zn(OTf)2(三氟甲磺酸锌)(226.2mg)，并在室温下搅拌15小时。向所得反应液中加入1摩尔/L的盐酸，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠将其干燥。在真空条件下除去有机溶剂后，将残渣通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷=2/1)，得到黄色粘性油状物形式的[N-异丁基-(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酰胺]三羰基铁(118.6mg)。用醚-己烷溶剂将该化合物重结晶，得到淡黄色固体，并在室温下进行真空干燥(96.1mg)。
所得化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.36(1H,m),1.43(3H,d,J=5.8Hz),1.80(1H,m),1.87(1H,dd,J=8.8,10.5Hz),2.23-2.32(4H,m),3.16(2H,d,J=6.6Hz),5.04(1H,dd,J=4.9,8.0Hz),5.16(1H,dd,J=4.9,8.8Hz),5.32(1H,td,J=6.6,10.5Hz),5.42(1H,t,J=10.5Hz),5.42(1H,brs),5.84(1H,d,J=15.1Hz),6.82(1H,td,J=6.6,15.1Hz);13C-NMR(CDCl3,100MHz),δ：19.15,20.11,26.58,28.58,31.48,46.86,56.13,57.17,82.23,85.53,124.28,129.31,131.62,143.24,165.87,212.36;
ESI-MS m/z：+ESI410[M+Na]+,388[M+H]+,-ESI386[M-H]-.
HRESI-MSm/z：410.1034(C19H25NO4FeNa的计算值为410.1031);
IR(KBr)：cm-1：3270,2048,1988,1970,1954,1675,1618,1549,563.
[实验例4-2～实验例4-4]
将所使用的碱、温度如下表2所述进行改变，除此以外，与上述实验例4-1同样地进行反应。在下表2中示出[N-异丁基-(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酰胺]三羰基铁(记载为3)的收率。3-geo为3的几何异构体。需要说明的是，该异构体能够通过硅胶柱容易地进行分离，并且能够通过重结晶得到高纯度的3。
[表2]
*：分离收率
**：痕量程度
[实验例5-1]
N-异丁基-(2E,6Z,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酰胺(α-山椒素)的合成
化合物3 化合物6
在室温、氩气气氛下，向[N-异丁基-(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酰胺]三羰基铁(96.1mg)与三甲胺N-氧化物(194.0mg)的混合物中加入乙腈(2.0mL)，并搅拌1.5小时。向反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠将有机层干燥。在真空条件下除去有机溶剂并将混合物棉塞过滤后，进行蒸发，得到淡黄色非晶固体(60.6mg)。
所得化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.78(3H,d,J=6.6Hz),1.78(1H,m),2.24-2.37(4H,m),3.15(2H,t,J=6.8Hz),5.37(1H,td,J=7.5,10.7Hz),5.42(1H,brs),5.73(1H,qd,J=7.5,13.8Hz),5.78(1H,td,J=1.5,15.1Hz),6.02(1H,t,J=10.7Hz),6.13(1H,dd,J=10.2,13.8Hz),6.17(1H,dd,J=10.2,13.8Hz),6.33(1H,dd,J=10.7,13.8Hz),6.82(1H,td,J=6.6,15.1Hz)。
[实验例5-2]
使用CAN(硝酸铈铵)代替三甲胺N-氧化物，加入丙酮代替乙腈，并将之后的搅拌时间由1.5小时变更为15分钟，除此以外，与实验例5-1同样地进行反应。将结果表示在下表3中。
[表3]
[实验例6]
[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酸]三羰基铁的合成
化合物2 化合物4
1)在-20℃、氩气气氛下，向溶解有[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-4,6,8-三烯癸腈]三羰基铁(2.0g)的甲苯(50mL)中滴加DIBAL-H(13.9mL)，并搅拌1小时。向反应混合液中加入1摩尔/L的盐酸，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠将其干燥。在真空条件下除去有机溶剂，得到醛类化合物。
2)向在THF(20.0mL)中溶解Zn(OTF)2(5.62g)、TMEDA(1.25mL)、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)(4.2mL)而得到的溶液中加入二乙基膦酰基乙酸(1.34mL)，并在室温下搅拌2小时。将溶解有上述醛类化合物的THF(20.0mL)加入到反应液中，并在室温下搅拌4小时。然后，向反应液中加入1摩尔/L的盐酸，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠将其干燥。在真空条件下除去有机溶剂后，将残渣通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷=4/1→2/1)，得到黄色粘性油状物形式的[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酸]三羰基铁(1.73g)。
所得化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.38-1.45(4H,m),1.89(1H,dd,J=9.6,10.6Hz),2.43(2H,dd,J=7.3,14.3Hz),2.56(2H,m),5.05(1H,dd,J=4.6,7.3Hz),5.15(1H,dd,J=4.6,8.5Hz),5.29(1H,td,J=7.3,10.6Hz),5.43(1H,t,J=10.6Hz),9.80(1H,s);
13C-NMR(CDCl3,100MHz),δ：19.15,26.23,31.79,55.79,57.18,82.23,85.58,121.14,128.59,132.06,150.90,171.12,212.26;
ESI-MS m/z：+ESI355[M+Na]+,333[M+H]+,-ESI331[M-H]-.
HRESI-MSm/z：355.0246(C15H16NO5FeNa的计算值为355.0245)。
IR(薄膜):cm-1:2036,1964,1696,1652.
[实验例7-1]
[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酰胺]三羰基铁的合成
化合物4 化合物5
将[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酸]三羰基铁(1.73g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.20g)和HO-Bt(羟基苯并三唑)(1.02g)溶解到二氯甲烷(36.5g)中，并在氩气气氛下搅拌5分钟。在室温下，将溶解有2-羟基-2-甲基丙基胺(1.02g)的二氯甲烷(18.3mL)加入到上述溶液中，并搅拌4.5小时。在室温下，向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层。在真空条件下除去有机溶剂后，将残渣通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯=1/1→1/2→1/3)，得到黄色粘性油状物(1.73g)。用醚/己烷混合液将所得油状物重结晶，得到淡黄色固体(1.43g)。
所得化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.25(6H,s),1.36(1H,m),1.43(3H,d,J=5.9Hz),1.80(1H,m),1.87(1H,dd,J=8.8,10.5Hz),2.21-2.36(4H,m),2.40(1H,brs),3.34(2H,d,J=6.1Hz),5.04(1H,dd,J=4.9,8.0Hz),5.16(1H,dd,J=4.9,8.8Hz),5.31(1H,td,J=6.6,10.5Hz),5.42(1H,t,J=10.5Hz),5.84(1H,d,J=15.4Hz),5.86(1H,brs),6.87(1H,td,J=6.3,15.4Hz);13C-NMR(CDCl3,100MHz),δ：19.15,20.11,26.58,28.58,31.48,46.86,56.13,57.17,82.23,85.53,124.28,129.31,131.62,143.24,165.87,212.36;
ESI-MS m/z：+ESI426[M+Na]+,404[M+H]+,-ESI402[M-H]-.
HRESI-MS m/z：426.0977(C19H25NO5FeNa的计算值为426.0980)。
IR(KBr)：cm-1：3411,3268,2034,1968,1668,1602,1562,622,607,566.
[实验例7-2]
将所使用的试剂变更为下表4所述的物质，除此以外，与实验例7-1同样地进行反应。在下表4中示出[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酰胺]三羰基铁的收率。
[表4]
[实验例8]
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-(2E,6Z,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酰胺(羟基-α-山椒素)的合成
化合物5 化合物6(HαS)
在室温、氩气气氛下，向N-(2-羟基-2-甲基丙基)-[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酰胺]三羰基铁(50.0mg)与三甲胺N-氧化物(102.1mg)的混合物中加入乙腈(2.0mL)，并搅拌2小时。过滤除去沉淀物，并向滤液中加入水。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠将其干燥。在真空条件下除去有机溶剂并将混合物棉塞过滤后，进行蒸发，得到淡黄色非晶固体(30.5mg)。收率为93.4%。
所得化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.24(6H,s),1.78(3H,d,J=6.7Hz),2.25-2.38(4H,m),3.33(2H,d,J=6.1Hz),5.37(1H,td,J=7.1,10.9Hz),5.73(1H,qd,J=7.1,13.8Hz),5.84(1H,td,J=1.6,15.4Hz),5.85(1H,brs),6.02(1H,t,J=10.9Hz),6.10(1H,dd,J=10.4,13.8Hz),6.18(1H,dd,J=10.4,13.8Hz),6.33(1H,dd,J=10.9,13.8Hz),6.86(1H,td,J=6.5,15.4Hz)。
[实验例9]
羟基-α-山椒素(HαS)和[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酰胺]三羰基铁(化合物5)的稳定性试验
(HPLC分析条件)
柱：TSK-GEL80TS(φ4.6mm*150mm)(日本东曹公司)，柱温度：40℃，流速：1.0mL/分钟，测定波长：200-400nm，流动相：A液乙腈、B液0.1%Na2S2O3水溶液(A液40%、B液60%)、测定模式：等度洗脱(isocraticelution)
(测定方法)
用无水乙腈(HPLC级)将HαS(27.6mg)和化合物5(50.4mg)定容至100mL，并调节为0.26mg/mL和0.49mg/mL的试样溶液。将分出的50mL的试样溶液在曝露于荧光灯的条件下在室温下放置24小时。在上述HPLC分析条件下进行定量分析，并测量HαS和二烯铁络合物(化合物5)的峰面积值。
HαS在照射荧光灯后，在24小时后减少至原来的10%左右。另一方面，二烯铁络合物(化合物5)下降至原来的80%左右。从该结果可以清楚地知道，二烯铁络合物(化合物5)对光的溶液稳定性比HαS本身高。
[实验例10]
4-(1-苯基-1H-四唑-5-基磺酰基)丁腈的合成
化合物7
1)在室温下，向在二甲基甲酰胺(100mL)中悬浮有碳酸钾(15.6g)和1-苯基-5-巯基-1H-四唑(10g)的混合液中加入4-氯丁腈(1.2mL)，并在80℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠将其干燥。在真空条件下除去有机溶剂，得到硫化物。
2)在0℃下，向在乙醇(500mL)中悬浮有上述硫化物和Mo27O24(NH4)6·4H2O(2.08g)的混合液中滴加30%双氧水(63mL)，并在0℃下搅拌0.5小时。然后，在室温下将混合液搅拌19小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(0.6摩尔/200mL)终止反应。在真空下将反应液浓缩。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠将其干燥。在真空条件下除去有机溶剂后，将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/1)。将混合液浓缩并用己烷/二氯甲烷将其重结晶，得到11.9g白色固体目标产物(收率为76.5%)。
所得化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：2.43(2H,qui,J=7.1Hz),2.68(2H,t,J=7.1Hz),3.92(2H,t,J=7.1Hz),7.60-7.71(5H,m)。13C-NMR(CDCl3,100MHz),δ：16.13,19.15,54.28,117.5,124.93,129.86,131.68,132.80,153.12;ESI-LRMS:m/z：+ESI300[M+Na]+,278[M+H]+,-ESI276[M-H]-
[实验例11-1]
[(6,7,8,9-η)-(4E,6E,8E)-4,6,8-三烯癸腈]三羰基铁的合成
化合物1 化合物7 化合物2 化合物2-geo
在-78℃的氩气气氛下，用60分钟，向上述化合物7(3.63g、13毫摩尔)和化合物1(2.06g、8.72毫摩尔)的THF溶液(100mL)中滴加KHMDS(六甲基二硅基胺基钾)的THF溶液(0.2摩尔/L、100mL)。在-78℃下将混合液搅拌2小时。然后，在室温下将反应液搅拌22小时，并加入饱和食盐水。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠将其干燥并用过滤器进行过滤，在真空下进行浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=6/1)，得到黄色油状生成物。将生成物通过使用ODS柱(50%乙腈)的色谱，得到1.52g淡黄色油状目标产物。
所得化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.30-1.37(1H,m),1.42(3H,d,J=6.1Hz),1.70(1H,t,J=8.5Hz),2.28-2.40(4H,m),5.02(1H,dd,J=4.9,8.5Hz),5.15(1H,dd,J=5.8,9.4Hz),5.54(1H,dd,J=9.4,15.1Hz),5.62(1H,dd J=5.8,15.1Hz);13C-NMR(CDCl3,100MHz),δ：17.32,19.19,57.33,59.67,81.25,85.37,119.00,126.14,134.94;ESI-MS m/z：+ESI310[M+Na]+,288[M+H]+,-ESI286[M-H]-;HRESI-MS m/z：310.0145(C13H13NO3FeNa的计算值为310.0143);IR(薄膜):cm-1:2036,1964,622,610,568。
[实验例11-2～实验例11-18]
将化合物7的量比(eq)、所使用的碱、温度、溶剂、反应条件如下表5所述进行改变，除此以外，与上述实验例11-1同样地进行反应。在下表5中示出[(6,7,8,9-η)-(4E,6E,8E)-4,6,8-三烯癸腈]三羰基铁(化合物2-geo)的收率。化合物2-geo为化合物2的几何异构体。需要说明的是，该异构体能够通过硅胶柱容易地进行分离，并且能够通过重结晶得到高纯度的化合物2-geo。
另外，将按照向碱处理后的化合物7的溶液中滴加化合物1的溶液的顺序的方法记载为A法；将与上述实验例11-1同样地按照向化合物7与化合物1的溶液中滴加碱的顺序的方法记载为B法。
[表5]
[实验例12-1]
[(8,9,10,11-η)-(2E,6E,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酸]三羰基铁的合成
化合物2-geo 化合物4-geo
1)在-20℃的氩气气氛下，向上述化合物2-geo(3.9g)的甲苯溶液(100mL)中滴加DIBAL-H(27.2mL)，并在-20℃下搅拌1小时。向反应液中加入1摩尔/L的盐酸，搅拌5分钟后停止反应。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠将其干燥。在真空条件下除去有机溶剂，得到醛类-geo。
2)在室温、氩气气氛下，向在THF(40mL)中溶解Zn(OTf)2(11.0g)、TMEDA(2.43mL)和DBU(8.1mL)而得到的混合液中加入二乙基膦酰基乙酸(2.62mL)，并搅拌2小时。加入上述醛类-geo的THF溶液(40mL)，并在室温下将混合液搅拌18小时。
向反应液中加入1摩尔/L的盐酸，搅拌5分钟后停止反应。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠将其干燥。在真空条件下除去有机溶剂后，将残渣通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)，得到黄色粘性油状物。用己烷/二氯甲烷将生成物重结晶，得到2.43g黄色固体目标产物(收率为53.7%)。
所得化合物的数据如下所述。
mp111.6-111.8°C(CH2Cl2/己烷);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.30(1H,m),1.40(3H.d,J=6.0Hz),1.75(1H,t,J=9.6Hz),2.12-2.32(4H,m),5.00(1H,dd,J=5.1,8.7Hz),5.11(1H,dd,J=5.1,8.7Hz),5.43(1H,dd,J=9.6,15.1Hz),5.62(1H,td,6.8,15.1Hz),5.83(1H,d,J=14.9Hz),7.03(1H,td,J=6.8,14.9Hz);13C-NMR(CDCl3,100MHz),δ：19.18,30.91,31.83,56.89,61.20,81.07,84.94,121.18,129.64,132.83,151.04,171.66,212.43;ESI-MS m/z：+ESI355[M+Na]+,333[M+H]+,-ESI331[M-H]-.HRESI-MS m/z：355.0250(C15H16NO5FeNa的计算值为355.0245)。IR(KBr):cm-1:2924,2038,1953,1689,1644
[实验例12-2～实验例12-3]
将上述2)中的搅拌时间(反应时间)、化合物2-geo的量如下表6所述进行改变，除此以外，与上述实验例12-1同样地进行反应。在下表6中示出[(8,9,10,11-η)-(2E,6E,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酸]三羰基铁(化合物4-geo)的收率。
[表6]
[实验例13]
[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-(8,9,10,11-η)-(2E,6E,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酰胺]三羰基铁的合成
化合物4-geo 化合物5-geo
将上述化合物4-geo(101.3mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(71.0mg)和HO-Bt(61.9mg)加入到二氯甲烷(2.1mL)中，并在氩气气氛、室温下搅拌5分钟。向混合液中加入羟基异丁基胺(59.8g)的二氯甲烷溶液(1.0mL)，并搅拌4.5小时。向混合液中加入饱和碳酸钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层。在真空条件下除去有机溶剂后，将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/1→1/2)，得到118.0mg黄色粘性油状目标产物(收率为97.5%)。
所得化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.19-1.34(1H,m),1.24(6H,m),1.76(1H,t,J=9.0Hz),2.13(2H,dd,J=6.8,13.8Hz),2.25(2H,dd,J=6.8,13.8Hz),3.33(2H,d,J=6.1Hz),4.99(1H,dd,J=4.9,8.8Hz),5.11(1H,dd,J=4.9,8.8Hz),5.44(1H,dd,J=9.8,15.3Hz),5.64(1H,td,J=6.8,14.9Hz),5.81(1H,d,J=15.3Hz),5.83(1H,s),6.82(1H,td,J=6.8,15.3Hz);13C-NMR(CDCl3,100MHz),δ：19.21,27.35,31.16,31.62,50.45,56.98,61.52,71.10,81.09,84.94,123.77,130.28,132.55,144.20,166.89;ESI-MS m/z：+ESI426[M+Na]+,404[M+H]+,-ESI402[M-H]-.HRESI-MSm/z：426.0972(C19H25NO5FeNa的计算值为426.0980)。IR(薄膜):cm-1:3302,2918,2035,1961,1669,1627,622,610,571.
[实验例14]
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-(2E,6E,8E,10E)-2,6,8,10-十二碳四烯酰胺(羟基-β-山椒素)的合成
化合物5-geo 化合物6-geo(HβS)
在室温下，向上述化合物5-geo(98.8mg)与三甲胺-N-氧化物(368mg)的混合物中加入乙腈(2.0mL)，并搅拌0.5小时。将反应液通过硅胶柱色谱，得到淡黄色生成物。用己烷/二氯甲烷将生成物再结晶，得到53.4mg白色固体目标产物。
所得羟基-β-山椒素的数据如下所述。
mp84.0-85.0°C(CH2Cl2/己烷);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.24(6H,s),1.76(3H,d,J=7.1Hz),2.25-2.30(4H,m),3.33(2H,d,J=6.1Hz),5.60-5.73(2H,m),5.82(1H,d,J=15.4Hz),5.84(1H,s),6.02-6.14(4H,m),6.86(1H,td,J=6.6,15.4Hz)。13C-NMR(CDCl3,100MHz),δ：18.28,27.37,31.38,31.90,50.43,71.12,123.64,129.39,130.08,131.47,131.58,131.67,132.04,144.49,166.90
Claims (6)
1.一种二烯铁络合物，其特征在于，由下述通式(I)表示，
式(I)中，A表示CO，R1和R2中的任意一个表示氢原子，另一个具有下式(II)表示的结构，
式(II)中，R表示氢原子、羟基或甲基。
2.一种二烯铁络合物，其特征在于，由下述通式(III)表示，
式(III)中，A表示CO，R3和R4中的任意一个表示氢原子，另一个表示2-氰基乙基。
3.一种山椒素类的制造方法，其特征在于，其具有使下述通式(I)表示的二烯铁络合物与脱保护剂反应的工序，其中，所述脱保护剂是选自由铈(IV)化合物、三甲胺N-氧化物、吡啶N-氧化物、氯化铁(III)、氯化铜(II)、二氯二氰基苯醌和过氧化氢组成的组中的物质，
式(I)中，A表示CO，R1和R2中的任意一个表示氢原子，另一个具有下式(II)表示的结构，
式(II)中，R表示氢原子、羟基或甲基。
4.根据权利要求3所述的山椒素类的制造方法，其还具有：
将下述通式(III)表示的二烯铁络合物还原得到醛类化合物的工序，
式(III)中，A表示CO，R3和R4中的任意一个表示氢原子，另一个表示2-氰基乙基；
以及通过使所得醛类化合物与(异丁基氨基甲酰基)甲基膦酸二甲酯或(异丁基氨基甲酰基)甲基膦酸二乙酯反应而得到所述通式(I)表示的二烯铁络合物的工序。
5.根据权利要求3所述的山椒素类的制造方法，其还具有：
将下述通式(III)表示的二烯铁络合物还原得到醛类化合物的工序，
式(III)中，A表示CO，R3和R4中的任意一个表示氢原子，另一个表示2-氰基乙基；
使所得醛类化合物与二乙基膦酰基乙酸反应得到下述通式(VII)表示的二烯铁络合物的工序，
式(VII)中，A表示CO，R9和R10中的任意一个表示氢原子，另一个具有下式(VIII)表示的结构；
以及将所得通式(VII)表示的二烯铁络合物与下述通式(IX)表示的胺反应得到所述通式(I)表示的二烯铁络合物的工序，
式(IX)中，R表示氢原子、羟基或甲基。
6.根据权利要求3所述的山椒素类的制造方法，其还具有：
使下式(X)表示的化合物与4-(1-苯基-1H-四唑-5-基磺酰基)丁腈反应得到下述通式(III)表示的二烯铁络合物的工序，
式(III)中，A表示CO，R3和R4中的任意一个表示氢原子，另一个表示2-氰基乙基；
将所述通式(III)表示的二烯铁络合物还原得到醛类化合物的工序；
使所得醛类化合物与二乙基膦酰基乙酸反应得到下述通式(VII)表示的二烯铁络合物的工序，
式(VII)中，A表示CO，R9和R10中的任意一个表示氢原子，另一个具有下式(VIII)表示的结构；
以及使所得通式(VII)表示的二烯铁络合物与下述通式(IX)表示的胺反应得到所述通式(I)表示的二烯铁络合物的工序，
式(IX)中，R表示氢原子、羟基或甲基。
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