TWI486353B - Production methods of sanshool - Google Patents

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TWI486353B
TWI486353B TW100144099A TW100144099A TWI486353B TW I486353 B TWI486353 B TW I486353B TW 100144099 A TW100144099 A TW 100144099A TW 100144099 A TW100144099 A TW 100144099A TW I486353 B TWI486353 B TW I486353B
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Katsuyuki Aoki
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Tsumura & Co
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Description

山椒醇(sanshool)類之製造方法
本發明係關於山椒醇類之製造方法及對該製造方法有用的中間體之二烯鐵錯合物，更詳細而言，係關於可步驟簡短且高立體選擇性地製造山椒醇類之山椒醇類之製造方法及對該製造方法有用的中間體之新穎的二烯鐵錯合物。
山椒醇類係生藥「山椒」的主要成份。近年來，報告H α S(羥基-α-山椒醇)具有刺激TRPV1、TRPA1等之作用，於醫藥化學上受到矚目。
以H α S為首的山椒醇類係來自三烯部位之不安定結構，所以難以作為物質單體恆久地製造、供應。傳統上係以山椒萃取物為原料，以矽膠及ODS管柱層析法單離、精製山椒醇類。
於過去報告中並無H α S及H β S(羥基-β-山椒醇)之全合成，但曾揭示此等異構物之α-山椒醇之全合成(參考非專利文獻1、非專利文獻2)。非專利文獻1及非專利文獻2記載之方法中任一種皆依據Wittig反應，建構三烯部份之方法。
先前技術文獻 非專利文獻
非專利文獻1：Sonnet P.E.,J.Org.Chem.,34,1147-1149(1969)
非專利文獻2：CrombieL.,FisherD.TetrahedronLett.,26,2481-2484(1985)
然而，非專利文獻1及2記載的方法係收率及E/Z選擇性皆低，很難說是實用的合成方法。
因此，本發明的目的係提供可步驟簡短且高立體選擇性地製造山椒醇類之山椒醇類之製造方法及對該製造方法有用的中間體之新穎的二烯鐵錯合物。
本發明者等為解決前述課題，努力檢討的結果，發現以使用特定新穎的二烯鐵錯合物，可解決前述課題，而達成完成本發明。
本發明之二烯鐵錯合物及山椒醇類之製造方法係如下述之[1]~[7]。
[1]以下述一般式(I)所表示為特徵之二烯鐵錯合物。
(式中，A係表示CO、P(RA )3 、CN、NO、SO(RA )3 或N(RA )2 ，RA 係表示碳數1至4之直鏈或支鏈的烷基、或 碳數6至12之芳基，R1 及R2 中任一方係表示氫原子，另一方係以下述式(Ⅱ)所表示之結構) (式中，R係表示氫原子、羥基或甲基。)
[2]以下述一般式(Ⅲ)所表示為特徵之二烯鐵錯合物。
(式中，A係表示CO、P(RA )3 、CN、NO、SO(RA )3 或N(RA )2 ，RA 係表示碳數1至4之直鏈或支鏈的烷基、或碳數6至12之芳基，R3 及R4 中任一方係表示氫原子，另一方係表示2-氰乙基。)
[3]使以下述一般式(I)所表示之二烯鐵錯合物與去保護劑反應為特徵之山椒醇類之製造方法。
(式中，A係表示CO、P(RA )3 、CN、NO、SO(RA )3 或N(RA )2 ，RA 係表示碳數1至4之直鏈或支鏈的烷基、或碳數6至12之芳基，R1 及R2 中任一方係表示氫原子，另一方係以下述式(Ⅱ)所表示之結構。)
(式中，R係表示氫原子、羥基或甲基。)
[4][3]之山椒醇類之製造方法中，前述去保護劑係選自鈰(Ⅳ)化合物、三甲基胺N-氧化物、吡啶N-氧化物、氯化鐵(Ⅲ)、氯化銅(Ⅱ)、二氯二氰基苯醌及過氧化氫所成群者。
[5][3]之山椒醇類之製造方法中，其更具備還原以下述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物而成為醛化合物之步驟、 (式中，A係表示CO、P(RA )3 、CN、NO、SO(RA )3 或N(RA )2 ，RA 係表示碳數1至4之直鏈或支鏈的烷基、或碳數6至12之芳基，R3 及R4 中任一方係表示氫原子，另一方係表示2-氰乙基。)
以及藉由使所得之醛化合物與二甲基(異丁基胺基甲醯基)甲基膦酸酯或二乙基(異丁基胺基甲醯基)甲基膦酸酯反應，得到以前述一般式(I)所表示之二烯鐵錯合物之步驟。
[6][3]山椒醇類之製造方法中，其更具備還原以下述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物而成為醛化合物之步 驟、 (式中，A係表示CO、P(RA )3 、CN、NO、SO(RA )3 或N(RA )2 ，RA 係表示碳數1至4之直鏈或支鏈的烷基、或碳數6至12之芳基，R3 及R4 中任一方係表示氫原子，另一方係表示2-氰乙基。)
使所得之醛化合物與二乙基磷酸乙酸(diethyl phosphonoacetic acid)反應，得到以下述一般式(Ⅶ)所表示之二烯鐵錯合物之步驟、 (式中，A係表示CO、P(RA )3 、CN、NO、SO(RA )3 或N(RA )2 ，RA 係表示碳數1至4之直鏈或支鏈的烷基、或碳數6至12之芳基，R9 及R10 中任一方係表示氫原子，另一方係以下述式(Ⅷ)所表示之結構。)
以及使所得之以一般式(Ⅶ)所表示之二烯鐵錯合物與以下述一般式(Ⅸ)所表示之胺反應，得到以前述一般式(I)所表示之二烯鐵錯合物之步驟。
(式中，R係表示氫原子、羥基或甲基)。
[7][3]之山椒醇(sanshool)類之製造方法中，其更具備使以下述式(X)所表示之化合物與4-(1-苯基-1H-四唑-5-基磺醯基)丁腈反應，得到以下述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物之步驟、
(式中，A係表示CO、P(RA )3 、CN、NO、SO(RA )3 或N(RA )2 ，RA 係表示碳數1至4之直鏈或支鏈的烷基、或碳數6至12之芳基，R3 及R4 中任一方係表示氫原子，另一方係表示2-氰乙基。)
還原以前述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物而成為醛化合物之步驟、使所得之醛化合物與二乙基磷酸乙酸反應，得到以下述一般式(Ⅶ)所表示之二烯鐵錯合物之步驟、 (式中，A係表示CO、P(RA )3 、CN、NO、SO(RA )3 或N(RA )2 ，RA 係表示碳數1至4之直鏈或支鏈的烷基、或碳數6至12之芳基，R9 及R10 中任一方係表示氫原子，另一方係以下述式(Ⅷ)所表示之結構。)
以及使所得之以一般式(Ⅶ)所表示之二烯鐵錯合物與以下述一般式(Ⅸ)所表示之胺反應，得到以前述一般式(I)所表示之二烯鐵錯合物之步驟。
(式中，R係表示氫原子、羥基或甲基。)
依據本發明，將可提供可步驟簡短且高立體選擇性地製造山椒醇類之山椒醇類之製造方法及對該製造方法有用的中間體之新穎的二烯鐵錯合物。
用以實施發明之最佳型態
下述係詳細地說明關於本發明之實施形態。
[二烯鐵錯合物]
本發明之二烯鐵錯合物係以下述一般式(I)所表示者。
(式中，A係表示CO、P(RA )3 、CN、NO、SO(RA )3 或N(RA )2 ，RA 係表示碳數1至4之直鏈或支鏈的烷基、或碳數6至12之芳基，R1 及R2 中任一方係表示氫原子，另一方係以下述式(Ⅱ)所表示之結構。)
(式中，R係表示氫原子、羥基或甲基。)
作為前述RA 表示的碳數1至4之直鏈或支鏈的烷基，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等，以甲基為宜。另外，作為前述碳數6至12之芳基，可列舉苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基等，以苯基為宜。
藉由使前述之二烯鐵錯合物與去保護劑反應，可簡易地得到α-山椒醇、β-山椒醇、羥基-α-山椒醇等之山椒醇類。作為前述去保護劑，可列舉硝酸鈰銨(CAN)等之鈰(Ⅳ)化合物、三甲基胺N-氧化物、吡啶N-氧化物、氯化 鐵(Ⅲ)、氯化銅(Ⅱ)、二氯二氰基苯醌、過氧化氫等，可舉適合例為鈰(Ⅳ)化合物、三甲基胺N-氧化物、吡啶N-氧化物，就可製造副產物少之山椒醇類，以三甲基胺N-氧化物最好。
另外，山椒醇類係不安定的，尤其羥基-α-山椒醇於曝光下明顯地發生分解(異構化)等，但前述本發明之二烯鐵錯合物係比較安定的，不易因光而發生異構化等。因此，保存本發明之二烯鐵錯合物，必要時藉由進行去保護反應，可製造山椒醇類。
本發明之其他二烯鐵錯合物係以下述一般式(Ⅲ)所表示者。
(式中，A係表示CO、P(RA )3 、CN、NO、SO(RA )3 或N(RA )2 ，RA 係表示碳數1至4之直鏈或支鏈的烷基、或碳數6至12之芳基。R3 及R4 中任一方係表示氫原子，另一方係表示2-氰乙基。)
前述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物係成為可藉由下述反應，步驟簡短且簡易地製造山椒醇類之山椒醇類之製造方法的原料。藉由分別使用R3 為2-氰乙基者，R4 為2-氰乙基者，可任意製造山椒醇之α體、β體。
前述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物係例如以式中A為CO之化合物為例時，可由下述式所表示之化合物 1，藉由Wittig反應等而合成。
藉由分別使用Wittig反應、Horner-Wadsworth-Emmons反應、Julia-Lythgoe烯烴合成等，亦可分別製作幾何異構物。
Wittig反應係可參考例如Wittig,G.；Schollkopf,U.Ber.1954,87,1318.、Maryanoff,B.E.et al.Chem.Rev.1989,89,863等文獻記載之方法進行。
Horner-Wadsworth-Emmons反應係可參考例如Horner,L.；Hoffmann,H.M.R.；Wippel,H.G.；Klahre,G.Ber.1959,92,2499.、Maryanoff,B.E.；Reitz,A.B.Chem.Rev.1989,89,863.、Kelly,S.E.Comprehensive Organic Systhesis 1991,1,729.等文獻記載之方法進行。
Julia-Lythgoe烯烴合成係可參考例如Julia,M.；Paris,J.M.Tetrahedron Lett.1973,4833、Blakemore,P.R.JCS PerkinTrans.1 2002,2563等文獻記載之方法進行。
另外，前述化合物1係將容易取得之市售試藥2,4-己二醛與Fe3 (CO)12 等之鐵錯體加熱攪拌等而可容易地合成。
[山椒醇類之製造方法]
本發明之山椒醇類之製造方法係以使以前述一般式 (I)所表示之二烯鐵錯合物與去保護劑反應為特徵者。作為去保護劑，可舉例如硝酸鈰銨(CAN)等之鈰(Ⅳ)化合物、三甲胺N-氧化物、N吡啶-氧化物、氯化鐵(Ⅲ)、氯化銅(Ⅱ)、二氯二氰基苯醌、過氧化氫等，可列舉適合物為鈰(Ⅳ)化合物、三甲胺N-氧化物、吡啶N-氧化物，但就抑制副產物發生下，可製造山椒醇類，以三甲胺N-氧化物最好。
與去保護劑反應之溫度，並無特別限制，以-20~50℃進行反應為宜。另外，反應時間係以1小時以內為宜。
本發明之其他山椒醇類之製造方法係具備還原以前述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物而成醛化合物之步驟(A)、藉由使所得之醛化合物與二甲基(異丁基胺基甲醯基)甲基膦酸酯或二乙基(異丁基胺基甲醯基)甲基膦酸酯反應，得到以前述一般式(Ⅳ)所表示之二烯鐵錯合物之步驟(B)、以及使所得之以一般式(Ⅳ)所表示之二烯鐵錯合物與去保護劑反應之步驟(C)為特徵者。
<步驟A>
前述步驟(A)反應之一例，可以下述式表示。下述反應式係前述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物中，使用A為CO，R4 為2-氰乙基者的情形。
作為還原劑，可列舉氫化三(乙氧基)鋁鋰、氫化三(仲丁基)硼化鋰、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)等，以DIBAL-H為宜。作為適合的反應型態，可列舉於甲苯等之有機溶劑中，冷卻成-80~-20℃下，相對於一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物，使用1.0~2.0當量之DIBAL-H，進行還原反應。
<步驟(B)>
前述步驟(B)反應之一例，可以下述式表示。
可與前述化合物3一同得到來自enamide雙鍵鍵結之以下述式所表示之異構物(3-geo)，但此異構物儘可能愈少愈好。以下述式所表示之異構物異係可藉由矽膠管柱層析法而容易地分離。進而，可藉由將前述化合物3再結晶而提升純度。
<步驟(C)>
關於使以一般式(Ⅳ)所表示之二烯鐵錯合物與去保護劑反應之步驟，與上述相同。
本發明之另外其他山椒醇類之製造方法係以前述一般式(Ⅵ)所表示之山椒醇類之製造方法，具備還原以前述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物而成為醛化合物之步驟(D)、使所得之醛化合物與二乙基磷酸乙酸反應，得到以前述一般式(Ⅶ)所表示之二烯鐵錯合物之步驟(E)、使所得之以一般式(Ⅶ)所表示之二烯鐵錯合物與以前述一般式(Ⅸ)所表示之胺反應，得到縮合物之步驟(F)、以及使所得之縮合物與去保護劑反應之步驟(G)為特徵者。
<步驟(D)>
前述步驟(D)反應之一例，可以下述式表示。下述反應式係前述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物中，使用A為CO，R4 為2-氰乙基者的情形。
前述步驟(D)係可與前述步驟(A)同樣地進行。
<步驟(E)>
前述步驟(E)反應之一例，可以下述式表示。下述反應式係前述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物中，使用R4 為2-氰乙基者的情形。
步驟(E)係可藉由例如依據Schauer法之使用二乙基磷酸乙酸之Honor-Wadsworth-Emmons反應、Knoevenagel縮合等而進行。
Knoevenagel縮合係可參考例如Jones,G.Org.React.1967,15,204.,Tietze,L.F.；Beifuss,U.Comprehensive Organic Synthesis 1991,2,341.等之文獻記載之方法而進行。
<步驟(F)>
前述步驟(F)反應之一例，可以下述式表示。下述反應式係前述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物中，使用R4 為2-氰乙基者的情形。
步驟(F)係可藉由一般的醯胺化反應進行，但以使用碘化N-甲基-2-氯吡啶鎓，進行與胺之縮合反應的方法、或組合使用水溶性碳化二亞胺(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等)等之水溶性縮合劑與羥基苯并三唑(HOBt)，進行縮合反應的方法為宜。
另外，前述一般式(Ⅸ)所表示的胺係可以已知的方法合成。例如，前述胺中的R係羥基者，亦即2-羥基-2-甲基丙基胺係可藉由使相對於1,2-環氧基-2-甲基丙烷(EMP)之1.1當量之苄胺反應後，以催化氫化反應去保護而得。前述反應係可參考例如Candice Menzzi-Smarrito et al.,J.Agric.Food Chem.57,1982(2009)記載方法而進行。
<步驟(G)>
使前述步驟(F)所得之縮合物與去保護劑反應之步驟係可與使前述一般式(I)所表示之二烯鐵錯合物與去保護劑反應的方法，同樣地進行。
<步驟(H)>
前述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物係以例如式中A為CO之化合物為例時，藉由自下述式 所表示之化合物1，使用4-(1-苯基-1H-四唑-5-基磺醯基)丁腈之Julia-Kocienski烯烴化反應亦可合成。Julia-Kocienski烯烴化反應係可參考例如P.J.Kocienski,et al.,Synlett,1998,26等之文獻記載的方法進行。藉由本反應，可選擇性地合成前述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物中，R3 為2-氰乙基者(亦即具有E,E,E-三烯骨架者)。
之後，藉由使用所得之以一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物，經由前述步驟(D)、(E)、(F)、(G)，可製造β-山椒醇類。
 實施例 「實施例1」 合成三羰[(2,3,4,5-η)-(2E,4E)-己-2,4-二醛]鐵
室溫下，加入2,4-己二醛(1.81ml)於懸濁Fe3 (CO)12 (5.7g)於甲苯(30ml)中之溶液，於60℃下攪拌混合液24小時。之後，於80℃攪拌反應液1小時。放入反應液於矽膠管柱層析儀(己烷→己烷/醋酸乙酯=10：1)，真空中乾燥所得之粗精製物，得到2.84g之油狀的三羰[(2,3,4,5-η)-(2E,4E)-己-2,4-二醛]鐵(收率為70.8%)。
所得化合物之數據如後所述。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.26(1H,dd,J=4.4,8.3Hz), 1.51(3H,d,J=6.1Hz),1.70(1H,dq,J=8.7,6.1Hz),5.30(1H,dd,J=5.1,8.7Hz),5.77(1H,dd,J=5.1,8.3Hz),9.26(1H,d,J=4.4Hz)；ESI-LRMS：m/z：+ESI 259[M+Na]+ ,237[M+H]+ ,-ESI 235[M-H]- ； ESI-LRMS：m/z：258.9666(Calcd for C9 H8 O4 FeNa：258.9670)。
「實施例2-1」 合成三羰[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-癸-4,6,8-三烯腈]鐵
1)將3-氰丙基三苯基溴化膦(PPh3 P+(CH2 )3 CNBr- )(12.3g，30.0ml)與THF(30ml)之混合液，於冰浴中冷卻成0℃，加入懸濁六甲基二矽胺化鈉(NaHMDS)(1.0mol/l)於THF(30ml)。攪拌所得之紅色~橙色溶液30分鐘。去除冰浴，停止攪拌，靜置約1小時直至NaBr完全沈澱，得到內鎓(ylide)溶液。
2)於溶解三羰[(2,3,4,5-η)-(2E,4E)-己-2,4-二醛]鐵(4.20g)於THF(35ml)之溶液，於氬環境下，滴入-78℃，0.5mol/l之前述內鎓溶液(60.0ml)。之後，於-78℃下，攪拌反應溶液1小時。緩慢地升高反應液的溫度下，攪拌 1.5小時，成為-20℃。接著，加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯萃取水層。有機層係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。真空下，去除有機溶劑後，放入殘渣於矽膠管柱層析儀(己烷/醋酸乙酯=5：1)，得到4.61g之三羰[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-癸-4,6,8-三烯腈]鐵(收率為90.4%)。
所得化合物之數據如後所述。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.42-1.45(4H,m),1.75(1H,dd,J=9.6,10.7Hz),2.36-2.47(4H,m),5.07(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),5.19(1H,dd,J=4.9,8.2Hz),5.32(1H,td,J=7.3,10.7Hz),5.54(1H,t,J=10.7Hz)；13 C-NMR(CDCl3 ,100MHz),δ：17.05,19.18,23.83,54.48,57.60,82.40,85.97,119.13,125.14,134.15,212.05；ESI-MS：m/z：+ESI 310[M+Na]+ ,288[M+H]+ ,-ESI 286[M-H]- ；HRESI-MS：m/z：310.0143(Calcd for C13 H13 NO3 FeNa：310.0143)；IR(KBr)：cm-1 ：2033,1952,625,568。
[實驗例2-2~2-5]
除了改變使用的鹼、溶劑、溫度如下述表1記載以外，與前述實驗例2-1同樣地進行反應。三羰[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-癸-4,6,8-三烯腈]鐵之收率如下述表1所示。
[實驗例3]
調製二乙基(異丁基胺基甲醯基)甲基膦酸酯
於溶解二乙基磷酸乙酸(1.29ml)於二氯甲烷(20ml)者中，於室溫之氬環境下，滴入(COCl)2 (2.90ml)，攪拌16小時。將混合物進行真空乾燥濃縮，得到油狀的醯氯。於溶解該醯氯於二乙醚(20.0ml)者中，於氬環境下，0℃下，加入異丁胺(1.60ml)，於0℃下攪拌。之後，於室溫下攪拌混合液5小時。藉由過濾去除沈澱的鹽，於真空下濃縮溶液。加入1mol/l鹽酸於該溶液，以醋酸乙酯萃取水層。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。之後，於室溫下進行真空乾燥，得到1.17g之二乙基(異丁基胺基甲醯基)甲基膦酸酯。
所得化合物之數據如後所述。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.34(6H,t,J=7.1Hz),1.82(1H,m),2.87(2H,d,J=20.5Hz),3.11(2H,t,J=6.3Hz),4.11-4.23(4H,m),6.88(1H,brs)。
[實驗例4-1]
合成三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-異丁基十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺]鐵
1)於三羰[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-癸-4,6,8-三烯腈]鐵(143.7mg)之甲苯溶液(2.0ml)，於-20℃之氬環境下，滴入DIBAL-H(0.7ml)。將反應混合液於-20℃下攪拌1小時。加入1mol/l鹽酸於反應液，攪拌5分鐘，以醋酸乙酯萃取水層。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。藉由真空乾燥去除有機溶劑，得到143.7mg之醛化合物。
2)於溶解二乙基(異丁基胺基甲醯基)甲基膦酸酯(130.5mg)、TMEDA(四甲基乙二胺)(0.09ml)、TEA(三乙胺)(1.6ml)、及前述的醛化合物於THF(1.5ml)之混合溶液，於室溫下，於氬環境下，滴入Zn(OTf)2 (三氟甲烷磺酸鋅/Zinc Triflate)(226.2mg)，於室溫下攪拌15小時。加入1mol/l的鹽酸於所得之反應液，以醋酸乙酯萃取水層。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。於真空下乾燥去除有機溶劑，放入殘渣於矽膠管柱層析儀(醋酸乙酯/己烷=2：1)，得到黃色黏性油狀物之三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-異丁基十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺]鐵(118.6mg)。將該化合物以醚-己烷溶 劑再結晶化，得到淡黃色固體，於室溫下真空乾燥(96.1mg)。
所得化合物之數據如後所述。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.36(1H,m),1.43(3H,d,J=5.8Hz),1.80(1H,m),1.87(1H,dd,J=8.8,10.5Hz),2.23-2.32(4H,m),3.16(2H,d,J=6.6Hz),5.04(1H,dd,J=4.9,8.0Hz),5.16(1H,dd,J=4.9,8.8Hz),5.32(1H,td,J=6.6,10.5Hz),5.42(1H,t,J=10.5Hz),5.42(1H,brs),5.84(1H,d,J=15.1Hz),6.82(1H,td,J=6.6,15.1Hz)；13 C-NMR(CDCl3 ,100MHz),δ：19.15,20.11,26.58,28.58,31.48,46.86,56.13,57.17,82.23,85.53,124.28,129.31,131.62,143.24,165.87,212.36；ESI-MS m/z：+ESI 410[M+Na]+ ,388[M+H]+ ,-ESI 386[M-H]- ；HRESI-MS m/z：410.1034(Calcd for C19 H25 NO4 FeNa：410.1031)；IR(KBr)：cm-1 ：3270,2048,1988,1970,1954,1675,1618,1549,563。
[實驗例4-2~4-4]
改變使用的鹼、溫度如下述表2記載以外，與前述實驗例4-1同樣地進行反應。三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-異丁基十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺]鐵(記為3)之收率如下述表2所示。3-geo係3的幾何異構物。 另外，此異構物係可容易地以矽膠管柱分離，再藉由再結晶，可得到高純度的3。
[實驗例5-1] 合成(2E,6Z,8E,10E)-N-異丁基十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺(α-山椒醇)
相對於三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-異丁基十二碳-2,4,8,10-四烯醯胺]鐵(96.1mg)與三甲基胺N-氧化物(194.0mg)之混合物，於室溫下，於氬環境下，加入乙腈(2.0ml)，攪拌1.5小時。加水於反應液，以醋酸乙酯萃 取水層。以無水硫酸鈉乾燥有機層。於真空下，去除有機溶劑，將混合物以棉塞過濾後，進行蒸發而得到淡黃色之非晶質固體(60.6mg)。
所得化合物之數據如後所述。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.78(3H,d,J=6.6Hz)，1.78(1H,m),2.24-2.37(4H,m),3.15(2H,t,J=6.8Hz),5.37(1H,td,J=7.5,10.7Hz),5.42(1H,brs),5.73(1H,qd,J=7.5,13.8Hz),5.78(1H,td,J=1.5,15.1Hz),6.02(1H,t,J=10.7Hz),6.13(1H,dd,J=10.2,13.8Hz),6.17(1H,dd,J=10.2,13.8Hz),6.33(1H,dd,J=10.7,13.8Hz),6.82(1H,td,J=6.6,15.1Hz)。
[實驗例5-2]
除了使用CAN(硝酸鈰銨)以取代三甲基胺N-氧化物，加入丙酮以取代乙腈，之後，攪拌時間由1.5小時改為15分鐘以外，與實驗例5-1同樣地進行反應。結果如下述表3所示。
[實驗例6]
合成三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺]鐵
1)相對於溶解三羰[(6,7,8,9-η)-(4Z,6E,8E)-癸-4,6,8-三烯腈]鐵(2.0g)於甲苯溶液(50ml)者，於-20℃，於氬環境下，滴入DIBAL-H(13.9ml)，攪拌1小時。加入1mol/l鹽酸於反應混合液，以醋酸乙酯萃取水層。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。於真空乾燥下去除有機溶劑，得到醛化合物。
2)相對於溶解Zn(OTf)2 (5.62g)、TMEDA(1.25ml)、DBU(1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯)(4.2ml)於THF(20.0ml)之混合溶液，加入二乙基磷酸乙酸(1.34ml)，於室溫下攪拌2小時，加入溶解前述醛化合物於THF(20.0ml)者於反應液，於室溫下攪拌4小時。之後，加入1mol/l的鹽酸於反應液，以醋酸乙酯萃取水層。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。於真空下去除有機溶劑後，放入殘渣於矽膠管柱層析儀(醋酸乙酯/己烷=4/1→2/1)，得到黃色黏性油狀物之三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺]鐵(1.73g)。
所得化合物之數據如後所述。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.38-1.45(4H,m),1.89(1H,dd,J=9.6,10.6Hz),2.43(2H,dd,J=7.3,14.3Hz),2.56(2H,m),5.05(1H,dd,J=4.6,7.3Hz),5.15(1H,dd,J=4.6, 8.5Hz),5.29(1H,td,J=7.3,10.6Hz),5.43(1H,t,J=10.6Hz),9.80(1H,s)；13 C-NMR(CDCl3 ,100MHz),δ：19.15,26.23,31.79,55.79,57.18,82.23,85.58,121.14,128.59,132.06,150.90,171.12,212.26；ESI-MS m/z：+ESI 355[M+Na]+ ,333[M+H]+ ,-ESI 331[M-H]- 。
HRESI-MS m/z：355.0246(Calcd for C15 H16 NO5 FeNa：355.0245)；IR(film)：cm-1 ：2036,1964,1696,1652。
[實驗例7-1] 合成三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺]鐵
溶解三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺]鐵(1.73g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.20g)、及HO-Bt(羥基苯并三唑)(1.02g)於二氯甲烷(36.5g)，於氬環境下攪拌5分鐘。將溶解2-羥基-2-甲基丙基胺(1.02g)於二氯甲烷(18.3ml)者，於室溫下，加入前述溶液，攪拌4.5小時。於室溫 下，加入飽和碳酸鈉水溶液於反應液，以醋酸乙酯萃取水層。以飽和食鹽水洗淨有機層。於真空下去除有機層後，放入殘渣於矽膠管柱層析儀(己烷/醋酸乙酯=1/1→1/2→1/3)，得到黃色黏性油狀物(1.73g)。將所得油狀物以醚-己烷溶劑再結晶，得到淡黃色固體(1.43g)。
所得化合物之數據如後所述。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.25(6H,s),1.36(1H,m),1.43(3H,d,J=5.9Hz),1.80(1H,m),1.87(1H,dd,J=8.8,10.5Hz),2.21-2.36(4H,m),2.40(1H,brs),3.34(2H,d,J=6.1Hz),5.04(1H,dd,J=4.9,8.0Hz),5.16(1H,dd,J=4.9,8.8Hz),5.31(1H,td,J=6.6,10.5Hz),5.42(1H,t,J=10.5Hz),5.84(1H,d,J=15.4Hz),5.86(1H,brs),6.87(1H,td,J=6.3,15.4Hz)；13 C-NMR(CDCl3 ,100MHz),δ：19.15,20.11,26.58,28.58,31.48,46.86,56.13,57.17,82.23,85.53,124.28,129.31,131.62,143.24,165.87,212.36；ESI-MS m/z：+ESI 426[M+Na]+ ,404[M+H]+ ,-ESI 402[M-H]- 。
HRESI-MS m/z：426.0977(Calcd for C19 H25 NO5 FeNa：426.0980)；IR(KBr)：cm-1 ：3411,3268,2034,1968,1668,1602,1562,622,607,566。
[實驗例7-2]
改變使用的試藥如下述表4記載者以外，與前述實驗 例7-1同樣地進行反應。三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺]鐵之收率如下述表4所示。
[實驗例8] 合成(2E,6Z,8E,10E)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺(羥基-α-山椒醇)
相對於三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺]鐵(50.0mg)及三甲基胺N-氧化物(102.1mg)的混合物，於室溫之氬環境下，加入乙腈(2.0ml)，攪拌2小時。藉由過濾沈澱物，加水於濾液。以醋酸乙酯萃取水層。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。於真空下，去除有機溶劑，將混合物以棉塞過濾後，進行蒸發而得到淡黃色之非晶質固體(30.5mg)。收率為93.4%。
所得化合物之數據如後所述。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.24(6H,s),1.78(3H,d,J=6.7Hz),2.25-2.38(4H,m),3.33(2H,d,J=6.1Hz),5.37(1H,td,J=7.1,10.9Hz),5.73(1H,qd,J=7.1,13.8Hz),5.84(1H,td,J=1.6,15.4Hz),5.85(1H,brs),6.02(1H,t,J=10.9Hz),6.10(1H,dd,J=10.4,13.8Hz),6.18(1H,dd,J=10.4,13.8Hz),6.33(1H,dd,J=10.9,13.8Hz),6.86(1H,td,J=6.5,15.4Hz)。
[實驗例9] 羥基-α-山椒醇(H α S)、及三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6Z,8E,10E)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺]鐵(化合物5)之安定性試驗 (HPLC分析條件)
管柱：TSK-GEL 80TS(4.6mm ＊ 150)(TOSOH,Japan)，管柱溫度：40℃，流速：1.0ml/min，測定波長：200-400nm，移動相：A液乙腈，B液0.1%Na2 S2 O3 水溶液，(A液40%，B液60%)，測定模式：等度(isocratic)
(測定方法)
將H α S(27.6mg)及化合物5(50.4mg)，以無水乙腈(HPLC級)稀釋至100ml的量，調整0.26mg/ml以及0.49mg/ml之試料溶液。將分注成50ml的試料溶液，放 置於螢光燈曝光下，室溫下24小時。以前述HPLC分析條件進行定量分析，測量H α S及二烯鐵錯合物(化合物5)之波峰面積值。
H α S經螢光燈照射後，於24小時後，減少至原本的10%程度。另一方面，二烯鐵錯合物(化合物5)係停留於降低至原本的80%程度。由此結果明顯地可知，對光的溶液安定性係二烯鐵錯合物(化合物5)比H α S自身高。
[實驗例10] 合成4-(1-苯基-1H-四唑-5-基磺醯基)丁腈
1)懸濁碳酸鉀(15.6g)與1-苯基-5-巰基-1H-四唑(10g)於二甲基甲醯胺(100ml)中之混合液，於室溫下加入4-氯丁腈(1.2ml)，於80℃下攪拌2小時。加水於反應液，以醋酸乙酯萃取水層。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。於真空下，去除有機溶劑，得到硫化物。
2)於懸濁前述硫化物與Mo27 O24 (NH4 )6 ．4H2 O(2.08g)於乙醇(500ml)中之混合液，於0℃下，滴入30%之過氧化氫水(63ml)，於0℃下攪拌0.5小時。之後，於室溫下攪拌混合液19小時。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(0.6mol/200ml)於反應液，停止反應。於真空下濃縮反應液。以醋酸乙酯萃取水層，以飽和食鹽水洗淨有機層，以 無水硫酸鈉乾燥。於真空下，去除有機溶劑後，放入殘渣於矽膠管柱層析儀(己烷/醋酸乙酯=1/1)。濃縮混合液，以己烷/二氯乙烯再結晶，得到11.9g之白色固體之目的物(收率為76.5%)。
所得化合物之數據如後所述。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：2.43(2H,qui,J=7.1Hz),2.68(2H,t,J=7.1Hz),3.92(2H,t,J=7.1Hz),7.60-7.71(5H,m).13 C-NMR(CDCl3 ,100MHz),δ：16.13,19.15,54.28,117.5,124.93,129.86,131.68,132.80,153.12；ESI-LRMS：m/z：+ESI 300[M+Na]+ ,278[M+H]+ ,-ESI 276[M-H]- 。
[實驗例11-1] 合成三羰[(6,7,8,9-η)-(4E,6E,8E)-癸-4,6,8-三烯腈]鐵
於前述化合物7(3.63g,13mmol)及化合物1(2.06g,8.72mmol)之THF溶液(100ml)，於-78℃之氬環境下，以60分鐘滴入KHMDS(Potassium Hexamethyldisilazide，六甲基二矽基胺基鉀)之THF溶液(0.2mol/l,100ml)。於-78℃下攪拌混合液2小時。之後，於室溫下攪拌反應液22小時，加入飽和食鹽水。以醋酸乙酯萃取水層。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，以過濾器進行過濾，於真空下濃縮。放入殘渣於矽膠管柱層析儀(己烷/醋 酸乙酯=6/1)，得到黃色油狀產物。放入產物於使用ODS管柱之層析儀，得到1.52g之淡黃色油狀目的物。
所得化合物之數據如後所述。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.30-1.37(1H,m),1.42(3H,d,J=6.1Hz),1.70(1H,t,J=8.5Hz),2.28-2.40(4H,m),5.02(1H,dd,J=4.9,8.5Hz),5.15(1H,dd,J=5.8,9.4Hz),5.54(1H,dd,J=9.4,15.1Hz),5.62(1H,dd,J=5.8,15.1Hz)；13 C-NMR(CDCl3 ,100MHz),δ：17.32,19.19,57.33,59.67,81.25,85.37,119.00,126.14,134.94；ESI-MS m/z：+ESI 310[M+Na]+ ,288[M+H]+ ,-ESI 286[M-H]- ；HRESI-MS m/z：310.0145(Calcd forC13 H13 NO3 FeNa：310.0143)；IR(film)：cm-1 ：2036,1964,622,610,568。
[實驗例11-2~11-18]
除了改變化合物7的量比(eq)、使用的鹼、溫度、溶劑、反應條件如下述表5記載以外，與前述實驗例11-1同樣地進行反應。三羰[(6,7,8,9-η)-(4E,6E,8E)-癸-4,6,8-三烯腈]鐵(化合物2-geo)之收率如下述表5所示。化合物2-geo係化合物2的幾何異構物。另外，此異構物係可容易地以矽膠管柱分離，可再藉由再結晶而得到高純度的化合物2-geo。
另外，藉由滴入化合物1之溶液於經鹼處理之化合物7之溶液之步驟者記為A法，與前述實驗例11-1同樣地，藉由滴入鹼於化合物7及化合物1之溶液之步驟者記 為B法。
[實施例12-1] 合成三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6E,8E,10E)-十二碳-2,6,8,10-四烯酸]鐵
1)於前述化合物2-geo(3.9g)之甲苯溶液(100ml)，於-20℃之氬環境下，滴入DIBAL-H(27.2ml)，於-20℃下攪 拌1小時。加入1mol/l鹽酸於反應液，攪拌5分鐘，停止反應。以醋酸乙酯萃取水層。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。於真空下去除有機溶劑，得到醛-geo。
2)相對於溶解Zn(OTf)2 (11.0g)、TMEDA(2.43ml)、及DBU(8.1ml)於THF(40ml)之混合溶液，於室溫之氬環境下，加入二乙基磷酸乙酸(2.62ml)，攪拌2小時。加入溶解前述醛-geo之THF溶液(40ml)，於室溫下攪拌混合液18小時。
加入1mol/l的鹽酸於反應液，攪拌5分鐘，停止反應。以醋酸乙酯萃取水層。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。於真空下去除有機溶劑後，放入殘渣於矽膠管柱層析儀(己烷/醋酸乙酯=4/1→1/1)，得到黃色黏性油狀物。將產物以己烷/二氯甲烷再結晶，得到2.43g之黃色固體目的物(收率為53.7%)。
所得化合物之數據如後所述。
mp 111.6-111.8℃(CH2 Cl2 /hexane)；1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.30(1H,m),1.40(3H,d,J=6.0Hz),1.75(1H,t,J=9.6Hz),2.12-2.32(4H,m),5.00(1H,dd,J=5.1,8.7Hz),5.11(1H,dd,J=5.1,8.7Hz),5.43(1H,dd,J=9.6,15.1Hz),5.62(1H,td,J=6.8,15.1Hz),5.83(1H,d,J=14.9Hz),7.03(1H,td,J=6.8,14.9Hz)；13 C-NMR(CDCl3 ,100MHz),δ：19.18,30.91,31.83,56.89,61.20,81.07,84.94,121.18,129.64,132.83,151.04,171.66,212.43；ESI-MS m/z： +ESI 355[M+Na]+ ,333[M+H]+ ,-ESI331[M-H]-.HRESI-MS m/z：355.0250(Calcd for C15 H16 NO5 FeNa：355.0245).IR(KBr)：cm-1 ：2924,2038,1953,1689,1644。
[實施例12-2~12-3]
除了改變前述2)中之攪拌時間(反應時間)、化合物2-geo的量如下述表6記載以外，與前述實施例12-1同樣地進行反應。三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6E,8E,10E)-十二碳-2,6,8,10-四烯酸]鐵(化合物4-geo)之收率如下述表6所示。
[實驗例13]
三羰[(8,9,10,11-η)-(2E,6E,8E,10E)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺]鐵
加入前述化合物4-geo(101.3g)、1-乙基-3-(3-二甲基 胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(71.0mg)及HO-Bt(61.9mg)於二氯甲烷(2.1ml)，於室溫之氬環境下攪拌5分鐘。加入羥基異丁胺(59.8g)之二氯甲烷溶液(1.0ml)於混合液，攪拌4.5小時。加入飽和碳酸鈉水溶液於混合液，以醋酸乙酯萃取水層。以飽和食鹽水洗淨有機層。於真空下去除有機溶劑後，放入殘渣於矽膠管柱層析儀(己烷/醋酸乙酯=1/1→1/2)，得到118.0mg之黃色黏性油狀目的物(收率為97.5%)。
所得化合物之數據如後所述。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.19-1.34(1H,m),1.24(6H,m),1.76(1H,t,J=9.0Hz),2.13(2H,dd,J=6.8,13.8Hz),2.25(2H,dd,J=6.8,13.8Hz),3.33(2H,d,J=6.1Hz),4.99(1H,dd,J=4.9,8.8Hz),5.11(1H,dd,J=4.9,8.8Hz),5.44(1H,dd,J=9.8,15.3Hz),5.64(1H,td,J=6.8,14.9Hz),5.81(1H,d,J=15.3Hz),5.83(1H,s),6.82(1H,td,J=6.8,15.3Hz)；13 C-NMR(CDCl3 ,100MHz),δ：19.21,27.35,31.16,31.62,50.45,56.98,61.52,71.10,81.09,84.94,123.77,130.28,132.55,144.20,166.89；ESI-MS m/z：+ESI 426[M+Na]+ ,404[M+H]+ ,-ESI 402[M-H]- .HRESI-MS m/z：426.0972(Calcd for C19 H25 NO5 FeNa：426.0980).IR(film)：cm-1 ：3302,2918,2035,1961,1669,1627,622,610,571。
[實驗例14] 合成(2E,6E,8E,10E)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)十二碳-2,6,8,10-四烯醯胺(羥基-β-山椒醇)
於前述化合物5-geo(98.8mg)及三甲基胺-N-氧化物(368mg)之混合物中，於室溫下加入乙腈(2.0ml)，攪拌0.5小時。放入反應液於矽膠管柱層析儀，得到淡黃色產物。將產物以己烷/二氯甲烷再結晶，得到53.4mg之白色固體目的物。
所得羥基-β-山椒醇之數據如後所述。
mp 84.0-85.0℃(CH2 Cl2 /hexane)；1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.24(6H,s),1.76(3H,d,J=7.1Hz),2.25-2.30(4H,m),3.33(2H,d,J=6.1Hz),5.60-5.73(2H,m),5.82(1H,d,J=15.4Hz),5.84(1H,s),6.02-6.14(4H,m),6.86(1H,td,J=6.6,15.4Hz).13 C-N MR(CDCl3 ,100MHz),δ：18.28,27.37,31.38,31.90,50.43,71.12,123.64,129.39,130.08,131.47,131.58,131.67,132.04,144.49,166.90。
[圖1]表示實驗例9中，曝光下之試料溶液中之羥基-α-山椒醇(H α S)及二烯鐵錯合物(化合物5，記為Fe cp)之含量(記為%)之經時變化圖。

Claims (7)

  1. 一種二烯鐵錯合物，其特徵係以下述一般式(I)所表示； (式中，A係表示CO，R1 及R2 中任一方係表示氫原子，另一方係以下述式(Ⅱ)所表示之結構) (式中，R係表示氫原子、羥基或甲基)。
  2. 一種二烯鐵錯合物，其特徵係以下述一般式(Ⅲ)所表示； (式中，A係表示CO，R3 及R4 中任一方係表示氫原子，另一方係表示2-氰乙基)。
  3. 一種山椒醇(sanshool)類之製造方法，其特徵係具備使以下述一般式(I)所表示之二烯鐵錯合物與去保護劑反應之步驟； (式中，A係表示CO，R1 及R2 中任一方係表示氫原子，另一方係以下述式(Ⅱ)所表示之結構) (式中，R係表示氫原子、羥基或甲基)。
  4. 如申請專利範圍第3項之山椒醇(sanshool)類之製造方法，其中前述去保護劑係選自鈰(Ⅳ)化合物、三甲基胺N-氧化物、吡啶N-氧化物、氯化鐵(Ⅲ)、氯化銅(Ⅱ)、二氯二氰基苯醌及過氧化氫所成群者。
  5. 如申請專利範圍第3項之山椒醇(sanshool)類之製造方法，其更具備還原以下述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物而成為醛化合物之步驟、 (式中，A係表示CO，R3 及R4 中任一方係表示氫原子，另一方係表示2-氰乙基)以及藉由使所得之醛化合物與二甲基(異丁基胺基甲醯基)甲基膦酸酯或二乙基(異丁基胺基甲醯基)甲基膦酸酯反應，得到以前述一般式(I)所表示之二烯鐵錯合物之步驟。
  6. 如申請專利範圍第3項之山椒醇(sanshool)類之製造方法，其更具備還原以下述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物而成為醛化合物之步驟、 (式中，A係表示CO，R3 及R4 中任一方係表示氫原子，另一方係表示2-氰乙基)、及使所得之醛化合物與二乙基磷酸乙酸(diethyl phosphonoacetic acid)反應，得到以下述一般式(Ⅶ)所表示之二烯鐵錯合物之步驟、 (式中，A係表示CO，R9 及R10 中任一方係表示氫原子，另一方係以下述式(Ⅷ)所表示之結構) 以及使所得之以一般式(Ⅶ)所表示之二烯鐵錯合物與以下述一般式(Ⅸ)所表示之胺反應，得到以前述一般式(I)所表示之二烯鐵錯合物之步驟； (式中，R係表示氫原子、羥基或甲基)。
  7. 如申請專利範圍第3項之山椒醇(sanshool)類之製造方法，其更具備使以下述式(X)所表示之化合物與4- (1-苯基-1H-四唑-5-基磺醯基)丁腈反應，得到以下述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物之步驟、 (式中，A係表示CO，R3 及R4 中任一方係表示氫原子，另一方係表示2-氰乙基)還原以前述一般式(Ⅲ)所表示之二烯鐵錯合物而成為醛化合物之步驟、使所得之醛化合物與二乙基磷酸乙酸(diethyl phosphonoacetic acid)反應，得到以下述一般式(Ⅶ)所表示之二烯鐵錯合物之步驟、 (式中，A係表示CO，R9 及R10 中任一方係表示氫原子，另一方係以下述式(Ⅷ)所表示之結構) 以及使所得之以一般式(Ⅶ)所表示之二烯鐵錯合物與以下述一般式(Ⅸ)所表示之胺反應，得到以前述一般式(I)所表示之二烯鐵錯合物之步驟； (式中，R係表示氫原子、羥基或甲基)。
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