JP5648693B2

JP5648693B2 - サンショール類の製造方法

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Publication number: JP5648693B2
Application number: JP2012546870A
Authority: JP
Inventors: 勝之青木
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 2010-11-30
Filing date: 2011-11-28
Publication date: 2015-01-07
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Description

本発明は、サンショール類の製造方法および該製造方法に有用な中間体であるジエン鉄錯体化合物に関し、詳しくは、短工程でかつ高立体選択的にサンショール類を製造することのできるサンショール類の製造方法および該製造方法に有用な中間体である新規なジエン鉄錯体化合物に関する。

サンショール類は，生薬「サンショウ」の主要成分である。近年になってＨαＳ（ヒドロキシ−α−サンショール）がＴＲＰＶ１、ＴＲＰＡ１刺激などの作用を有することが報告され、医薬化学上の脚光を浴びている。

ＨαＳを初めとするサンショール類は、トリエン部位に由来する不安定構造が故に、物質単体として恒常的に製造・供給することが困難であった。従来は、サンショウエキスを原料としてシリカゲルおよびＯＤＳカラムクロマトグラフィーによってサンショール類が単離・精製されてきた。

ＨαＳとＨβＳ（ヒドロキシ―β−サンショール）の全合成は過去に報告されていないが、それらの類縁体であるα−サンショールの全合成が報告されている（非特許文献１、非特許文献２参照）。非特許文献１および２記載の方法は、どちらもＷｉｔｔｉｇ反応によってトリエン部分を構築する方法である。

Sonnet P. E., J. Org. Chem., 34,1147-1149(1969) Crombie L., Fisher D., TetrahedronLett., 26, 2481-2484(1985)

しかしながら、非特許文献１および２記載の方法は、収率もＥ／Ｚ選択性も低く、実用的な合成方法とは言い難いものであった。

そこで本発明の目的は、短工程でかつ高立体選択的にサンショール類を製造することのできるサンショール類の製造方法および該製造方法に有用な安定中間体である新規なジエン鉄錯体化合物を提供することにある。

本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定の新規なジエン鉄錯体化合物を用いることで、上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明のジエン鉄錯体化合物およびサンショール類の製造方法は、下記の［１］〜［７］である。

［１］下記一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするジエン鉄錯体化合物。

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^１およびＲ^２は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式（ＩＩ）で表される構造をとる。）

（式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。）

［２］下記一般式（ＩＩＩ）で表されることを特徴とするジエン鉄錯体化合物。

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が２−シアノエチル基を表す。）

［３］下記一般式（Ｉ）、

（式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。）
で表されるジエン鉄錯体化合物と脱保護剤とを反応させることを特徴とするサンショール類の製造方法。

［４］前記脱保護剤が、セリウム（ＩＶ）化合物、トリメチルアミンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ジクロロジシアノベンゾキノンおよび過酸化水素からなる群から選ばれるものである［３］のサンショール類の製造方法。

［５］
下記一般式（ＩＩＩ）、

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が２−シアノエチル基を表す。）で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程と、
得られたアルデヒド化合物をジメチル（イソブチルカルバモイル）メチルホスホネートまたはジエチル（イソブチルカルバモイル）メチルホスホネートと反応させることにより前記一般式（Ｉ）で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
をさらに備える［３］のサンショール類の製造方法。

［６］
下記一般式（ＩＩＩ）、

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が２−シアノエチル基を表す。）で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程と、
得られたアルデヒド化合物をジエチルホスホノ酢酸と反応させて、下記一般式（ＶＩＩ）、

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^９およびＲ^１０は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式（ＶＩＩＩ）で表される構造をとる。）

で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
得られた一般式（ＶＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物と、下記一般式（ＩＸ）、

（式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。）
で表されるアミンとを反応させて前記一般式（Ｉ）で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
をさらに備える［３］のサンショール類の製造方法。

［７］
下記式（Ｘ）、

で表される化合物と４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルホニル）ブタンニトリルとを反応させ、下記一般式（ＩＩＩ）、

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が２−シアノエチル基を表す。）で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程と、
得られたアルデヒド化合物をジエチルホスホノ酢酸と反応させて、下記一般式（ＶＩＩ）、

本発明により、短工程でかつ高立体選択的にサンショール類を製造することのできるサンショール類の製造方法および該製造方法に有用な中間体であるジエン鉄錯体化合物を提供することが可能となる。

実験例９における、曝光下での試料溶液中のヒドロキシ−α−サンショール（ＨαＳ）およびジエン鉄錯体化合物（化合物５、Ｆｅｃｐと表記）の含有量（％表記）の経時変化を示すグラフである。

以下に、本発明の実施形態について詳細に説明する。

［ジエン鉄錯体化合物］
本発明のジエン鉄錯体化合物は、下記一般式（Ｉ）、

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^１およびＲ^２は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式（ＩＩ）で表される構造をとる。）で表されるものである。

上記Ｒ^Ａが表す、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。また、上記炭素数６〜１２のアリール基としては、フェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チエニル基、３−チエニル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。

上記ジエン鉄錯体化合物を脱保護剤と反応させることにより、簡便に、α−サンショール、β−サンショール、ヒドロキシ−α−サンショール等のサンショール類を製造することができる。上記脱保護剤としては、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）などのセリウム（ＩＶ）化合物、トリメチルアミンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ジクロロジシアノベンゾキノン、過酸化水素等が挙げられ、好適なものとしては、セリウム（ＩＶ）化合物、トリメチルアミンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシドが挙げられ、少ない副生成物でサンショール類を製造できることからトリメチルアミンＮ−オキシドが最も好ましい。

また、サンショール類は、不安定であり、特にヒドロキシ−α−サンショールは曝光下で顕著に分解（異性化など）が生じるが、上記本発明のジエン鉄錯体化合物は、比較的安定であり、光による異性化などを生じにくい。その為、本発明のジエン鉄錯体化合物を保存し、必要時に脱保護反応を行うことによりサンショール類を製造することができる。

本発明の他のジエン鉄錯体化合物は、
下記一般式（ＩＩＩ）、

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１から４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表す。Ｒ^３およびＲ^４は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が２−シアノエチル基を表す。）で表されるものである。

上記一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物は、下記の反応により、短工程で簡便にサンショール類を製造することのできるサンショール類の製造方法の原料となるものである。Ｒ^３が２−シアノエチル基であるもの、Ｒ^４が２−シアノエチル基であるものを使い分けることにより、サンショール類のα体、β体を任意に製造することができる。

上記一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物は、例えば式中、ＡがＣＯである化合物を例にとると、下記式、

で表される化合物１から、Ｗｉｔｔｉｇ反応等により合成することができる。Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、Ｊｕｌｉａ−Ｌｙｔｈｇｏｅオレフィン合成等を使い分けることにより、幾何異性体を作り分けることもできる。
Ｗｉｔｔｉｇ反応は、例えば、Wittig, G.; Schollkopf, U. Ber. 1954, 87, 1318.、Maryanoff, B. E. et al. Chem. Rev. 1989,89,863.等の文献記載の方法を参考に行うことができる。
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、例えば、Horner, L.; Hoffmann, H. M. R.; Wippel,H. G.; Klahre, G. Ber. 1959, 92, 2499. 、Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev.1989,89,863. 、Kelly, S. E. Comprehensive Organic Synthesis 1991,1,729.等の文献記載の方法を参考に行うことができる。
Ｊｕｌｉａ−Ｌｙｔｈｇｏｅオレフィン合成は、例えば、Julia, M.; Paris, J. M. Tetrahedron Lett. 1973,4833、Blakemore, P. R.JCS PerkinTrans. 1 2002, 2563等の文献記載の方法を参考に行うことができる。
なお、上記化合物１は、市販試薬として容易に入手可能な２，４−ヘキサジエナ−ルとＦｅ_３（ＣＯ）_１２等の鉄錯体とを加熱攪拌するなどして容易に合成可能である。

［サンショール類の製造方法］
本発明のサンショール類の製造方法は、上記一般式（Ｉ）で表されるジエン鉄錯体化合物と脱保護剤とを反応させることを特徴とするものである。脱保護剤としては、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）などのセリウム（ＩＶ）化合物、トリメチルアミンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ジクロロジシアノベンゾキノン、過酸化水素等が挙げられ、好適なものとしては、セリウム（ＩＶ）化合物、トリメチルアミンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシドが挙げられ、副生成物の発生を抑えながらサンショール類を製造できることからトリメチルアミンＮ−オキシドが最も好ましい。
脱保護剤との反応温度は、特に制限はなく、−２０〜５０℃で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は、好ましくは１時間以内である。

本発明の他のサンショール類の製造方法は、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程（Ａ）と、
得られたアルデヒド化合物をジメチル（イソブチルカルバモイル）メチルホスホネートまたはジエチル（イソブチルカルバモイル）メチルホスホネートと反応させることにより上記一般式（ＩＶ）で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程（Ｂ）と、
得られた一般式（ＩＶ）で表されるジエン鉄錯体化合物と、脱保護剤とを反応させる工程（Ｃ）と、を備えることを特徴とするものである。

〈工程（Ａ）〉
上記工程（Ａ）の反応の一例は、下記式で表すことができる。下記反応式は、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物のうち、ＡがＣＯ、Ｒ^４が２−シアノエチル基であるものを用いた場合である。

還元剤としては、水素化トリ（エトキシ）アルミニウムリチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）等が挙げられ、ＤＩＢＡＬ−Ｈが好ましい。好適な反応形態としては、トルエンなどの有機溶媒中、−８０〜−２０℃に冷却しながら、一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物に対して、１．０〜２．０当量のＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて還元反応を行うことが挙げられる。

〈工程（Ｂ）〉
上記工程（Ｂ）の反応の一例は、下記式で表すことができる。

上記化合物３とともに、エナミド二重結合に由来する下記式で表される異性体（３−ｇｅｏ）が得られることがあるが、この異性体がなるべく少ない方が好ましい。下記式で表される異性体は、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより容易に分離することができる。さらに上記化合物３を再結晶することにより純度を上げることができる。

〈工程（Ｃ）〉
一般式（ＩＶ）で表されるジエン鉄錯体化合物と、脱保護剤とを反応させる工程については、上記と同様である。

本発明のさらに他のサンショール類の製造方法は、上記一般式（ＶＩ）で表されるサンショール類の製造方法であって、
上記一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程（Ｄ）と、
得られたアルデヒド化合物をジエチルホスホノ酢酸と反応させて、上記一般式（ＶＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程（Ｅ）と、
得られた一般式（ＶＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物と、上記一般式（ＩＸ）で表されるアミンとを反応させて縮合物を得る工程（Ｆ）と、
得られた縮合物に、脱保護剤を反応させる工程（Ｇ）と、を備えることを特徴とするものである。

〈工程（Ｄ）〉
上記工程（Ｄ）の反応の一例は、下記式で表すことができる。下記反応式は、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物のうち、ＡがＣＯ、Ｒ^４が２−シアノエチル基であるものを用いた場合である。

上記工程（Ｄ）は、上記工程（Ａ）と同様にして行うことができる。

〈工程（Ｅ）〉
上記工程（Ｅ）の反応の一例は、下記式で表すことができる。下記反応式は、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物のうち、Ｒ^４が２−シアノエチル基であるものを用いた場合である。

工程（Ｅ）は、例えばＳｃｈａｕｅｒ法によるジエチルホスホノ酢酸を用いたＨｏｎｏｒ− Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合等により行うことができる。
Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合は、例えば、Jones, G. Org. React. 1967, 15, 204.、Tietze, L. F.; Beifuss, U. Comprehensive Organic Synthesis 1991,2,341.等の文献記載の方法を参考に行うことができる。

〈工程（Ｆ）〉
上記工程（Ｆ）の反応の一例は、下記式で表すことができる。下記反応式は、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物のうち、Ｒ^４が２−シアノエチル基であるものを用いた場合である。

工程（Ｆ）は、一般的なアミド化反応により行なうことができるが、ヨウ化Ｎ−メチル−２−クロロピリジニウムを用いてアミンとの縮合反応を行う方法や、水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等）などの水溶性縮合剤と、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）とを組み合わせて使用して縮合反応を行う方法が好ましい。
なお、上記一般式（ＩＸ）で表されるアミンは公知の方法で合成できる。例えば、上記アミンのうちＲがヒドロキシ基のもの、即ち、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンは、１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（ＥＭＰ）に対して１．１等量のベンジルアミンを反応させた後、接触水素化反応で脱保護することにより得られる。上記反応は、例えば、Candice Menzzi-Smarrito et al., J. Agric. Food Chem. 57, 1982 (2009)記載の方法を参考に行うことができる。

〈工程（Ｇ）〉
上記工程（Ｆ）で得られた縮合物に、脱保護剤を反応させる工程は、上記一般式（Ｉ）で表されるジエン鉄錯体化合物と、脱保護剤とを反応させる方法と同様にして行うことができる。

〈工程（Ｈ）〉
上記一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物は、例えば式中、ＡがＣＯである化合物を例にとると、下記式、

で表される化合物１から、４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルホニル）ブタンニトリルを用いたＪｕｌｉａ−Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉオレフィン化反応によっても合成することができる。Ｊｕｌｉａ−Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉオレフィン化反応は、例えば、P.J. Kocienski, et al., Synlett, 1998, 26等の文献記載の方法を参考に行うことができる。本反応により、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物のうち、Ｒ^３が２−シアノエチル基であるもの（即ち、Ｅ，Ｅ，Ｅ−トリエン骨格を有するもの）を選択的に合成することができる。
その後、得られた一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物を用いて、上記工程（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）を経ることにより、β−サンショール類を製造することができる。

［実験例１］
トリカルボニル［（２，３，４，５−η）−（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエナ−ル］鉄の合成

室温下、２，４−ヘキサジエナ−ル（１．８１ｍＬ）を、トルエン（３０ｍＬ）中、Ｆｅ_３（ＣＯ）_１２（５．７ｇ）を懸濁した溶液に加え、混合液を６０℃で２４時間攪拌した。その後、反応液を８０℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）にかけ、得られた粗精製物を真空中乾燥して、油状のトリカルボニル［（２，３，４，５−η）−（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエナ−ル］鉄を２．８４ｇ得た（収率は７０．８％）。

得られた化合物のデータは下記の通り。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 1.26 (1H, dd, J=4.4, 8.3Hz), 1.51 (3H, d,J=6.1Hz), 1.70 (1H, dq, J=8.7, 6.1Hz), 5.30 (1H, dd, J=5.1, 8.7Hz), 5.77 (1H,dd, J=5.1, 8.3Hz), 9.26 (1H, d, J=4.4Hz);
ESI-LRMS:m/z: +ESI 259 [M+Na]⁺, 237 [M+H]⁺, -ESI 235 [M-H]^-;
ESI-HRMS:m/z: 258.9666 (Calcd for C₉H₈O₄FeNa:258.9670).

［実験例２−１］
トリカルボニル［（６，７，８，９−η）−（４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−デカ−４，６，８−トリエンニトリル］鉄の合成

１）３−シアノプロピルトリフェニルホスホニウムブロマイド（ＰＰｈ_３Ｐ＋（ＣＨ_２）_３ＣＮＢｒ⁻）（１２．３ｇ、３０．０ｍｏｌ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合液をアイスウォーターバスにて０℃に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁したナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。得られた赤色〜橙色の溶液を３０分間攪拌した。アイスバスを取り除いて、攪拌を停止し、ＮａＢｒが完全に沈殿して分離するまで１時間ほど静置し、イリド溶液を得た。

２）トリカルボニル［（２，３，４，５−η）−（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエナ−ル］鉄（４．２０ｇ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃、０．５ｍｏｌ／Ｌの上記イリド溶液（６０．０ｍＬ）を滴下した。その後、反応溶液を−７８℃下、１時間攪拌した。反応液の温度を徐々に上げながら１．５時間攪拌し、−２０℃とした。次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で、有機溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）にかけ、トリカルボニル［（６，７，８，９−η）−（４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−デカ−４，６，８−トリエンニトリル］鉄を４．６１ｇ得た（収率９０．４％）。

得られた化合物のデータは下記の通り。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 1.42-1.45 (4H, m), 1.75 (1H,dd, J=9.6, 10.7 Hz),2.36-2.47 (4H, m), 5.07 (1H, dd, J=4.9, 7.3 Hz), 5.19 (1H, dd, J=4.9, 8.2 Hz),5.32 (1H, td, J=7.3, 10.7 Hz), 5.54 (1H, t, J=10.7 Hz);
¹³C-NMR (CDCl₃,100MHz),δ: 17.05, 19.18, 23.83, 54.48, 57.60, 82.40, 85.97,119.13, 125.14, 134.15, 212.05;
ESI-MS m/z:+ESI 310 [M+Na]⁺, 288 [M+H]⁺, -ESI 286 [M-H]^-;
HRESI-MS m/z:310.0143 (Calcd for C₁₃H₁₃NO₃FeNa: 310.0143);
IR (KBr):cm^-1: 2033, 1952, 625, 568.

［実験例２−２〜２−５］
使用する塩基、溶媒、温度を下記表１に記載のように変えた以外は、上記実験例２−１と同様に反応を行った。トリカルボニル［（６，７，８，９−η）−（４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−デカ−４，６，８−トリエンニトリル］鉄の収率を下記表１に示す。

［実験例３］
ジエチル（イソブチルカルバモイル）メチルホスホネートの調製
ジエチルホスホノ酢酸（１．２９ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解したものに、室温、アルゴン雰囲気下、（ＣＯＣｌ）_２（２．９０ｍＬ）を滴下し、１６時間攪拌した。混合物を真空乾燥して濃縮し、油状の酸塩化物を得た。該酸塩化物をジエチルエーテル（２０．０ｍＬ）に溶解したものに、アルゴン雰囲気下０℃において、イソブチルアミン（１．６０ｍＬ）を加え、０℃にて攪拌した。その後、混合液を室温下で５時間攪拌した。沈殿した塩を濾過により除き、溶液を真空下で濃縮した。該溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後室温下、真空乾燥し、ジエチル（イソブチルカルバモイル）メチルホスホネートを１．１７ｇ得た。

得られた化合物のデータは下記の通り。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6Hz), 1.34 (6H, t, J=7.1Hz),1.82 (1H, m), 2.87 (2H, d, J=20.5Hz), 3.11 (2H, t, J=6.3Hz), 4.11-4.23 (4H, m),6.88 (1H,brs).

［実験例４−１］
トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−イソブチルドデカ−２，６，８，１０−テトラエナミド］鉄の合成

１）トリカルボニル［（６，７，８，９−η）−（４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−デカ−４，６，８−トリエンニトリル］鉄（１４３．７ｍｇ）のトルエン溶液（２．０ｍＬ）に、−２０℃、アルゴン雰囲気下ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．７ｍＬ）を滴下した。反応混合液を−２０℃で１時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え５分攪拌し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空乾燥により除いて、アルデヒド化合物を１４３．７ｍｇ得た。

２）ジエチル（イソブチルカルバモイル）メチルホスホネート（１３０．５ｍｇ）、ＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）（０．０９ｍＬ）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）（０．１６ｍＬ）、および、上記アルデヒド化合物をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解したものの混合溶液に、室温下、アルゴン雰囲気下においてＺｎ（ＯＴｆ）_２（亜鉛トリフラート）（２２６．２ｍｇ）を滴下し、室温で１５時間攪拌した。得られた反応液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で有機溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）にかけ、黄色の粘性油状物として、トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−イソブチルドデカ−２，６，８，１０−テトラエナミド］鉄を得た（１１８．６ｍｇ）。該化合物をエーテル−ヘキサン溶媒から再結晶化して、淡黄色固体を得、室温で真空乾燥した（９６．１ｍｇ）。

得られた化合物のデータは下記の通り。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.36 (1H, m), 1.43 (3H,d, J=5.8 Hz), 1.80 (1H, m), 1.87 (1H, dd, J=8.8, 10.5 Hz), 2.23-2.32 (4H, m),3.16 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.04 (1H, dd, J=4.9, 8.0 Hz), 5.16 (1H, dd, J=4.9, 8.8Hz), 5.32 (1H, td, J=6.6, 10.5 Hz), 5.42 (1H, t, J=10.5 Hz), 5.42 (1H, brs),5.84 (1H, d, J=15.1 Hz), 6.82 (1H, td, J=6.6, 15.1 Hz); ¹³C-NMR(CDCl₃, 100MHz), δ: 19.15, 20.11, 26.58, 28.58, 31.48,46.86, 56.13, 57.17, 82.23, 85.53, 124.28, 129.31, 131.62, 143.24, 165.87,212.36;
ESI-MS m/z:+ESI 410 [M+Na]⁺, 388 [M+H]⁺, -ESI 386 [M-H]^-.
HRESI-MSm/z: 410.1034 (Calcd for C₁₉H₂₅NO₄FeNa:410.1031);
IR (KBr):cm^-1: 3270, 2048, 1988, 1970, 1954, 1675, 1618, 1549, 563.

［実験例４−２〜４−４］
使用する塩基、温度を下記表２に記載のように変えた以外は、上記実験例４−１と同様に反応を行った。トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−イソブチルドデカ−２，６，８，１０−テトラエナミド］鉄（３と表記）の収率を下記表２に示す。３−ｇｅｏは、３の幾何異性体である。なお、この異性体は、シリカゲルカラムで容易に分離でき、さらに再結晶によって高純度の３を得ることができた。

＊：単離収率
＊＊：痕跡程度

［実験例５−１］
（２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−イソブチルドデカ−２，６，８，１０−テトラエナミド（α−サンショール）の合成

トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−イソブチルドデカ−２，６，８，１０−テトラエナミド］鉄（９６．１ｍｇ）とトリメチルアミンＮ−オキシド（１９４．０ｍｇ）との混合物に対して、室温下、アルゴン雰囲気下において、アセトニトリル（２．０ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌した。水を反応液に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下、有機溶媒を除き、混合物を綿栓濾過した後、エバポレーションして淡黄色の非晶質の固体を得た（６０．６ｍｇ）。

得られた化合物のデータは下記の通り。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.78 (3H, d, J=6.6 Hz),1.78 (1H, m), 2.24-2.37 (4H, m), 3.15 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.37 (1H, td, J=7.5,10.7 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.73 (1H, qd, J=7.5, 13.8 Hz), 5.78 (1H, td, J=1.5,15.1 Hz), 6.02 (1H, t, J=10.7 Hz), 6.13 (1H, dd, J=10.2, 13.8 Hz), 6.17 (1H,dd, J=10.2, 13.8 Hz), 6.33 (1H, dd, J=10.7, 13.8 Hz), 6.82 (1H, td, J=6.6, 15.1Hz).

［実験例５−２］
トリメチルアミンＮ−オキシドの代わりに、ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）を用い、アセトニトリルの代わりに、アセトンを加え、その後の攪拌時間を１．５時間から１５分間に変えた以外は実験例５−１と同様に反応を行った。結果を下記表３に示す。

［実験例６］
トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ）−ドデカ−２，６，８，１０−テトラエン酸］鉄の合成

１）トリカルボニル［（６，７，８，９−η）−（４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−デカ−４，６，８−トリエンニトリル］鉄（２．０ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解したものに対して、−２０℃、アルゴン雰囲気下ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１３．９ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。反応混合液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下、有機溶媒を除去し、アルデヒド化合物を得た。

２）Ｚｎ（ＯＴｆ）_２（５．６２ｇ）、ＴＭＥＤＡ（１．２５ｍＬ）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン）（４．２ｍＬ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ジエチルホスホノ酢酸（１．３４ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌した。上記アルデヒド化合物をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解したものを反応液に加え、４時間室温下で攪拌した。その後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で有機溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４／１→２／１）にかけ、黄色の粘性油状物として、トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ）−ドデカ−２，６，８，１０−テトラエン酸］鉄を得た（１．７３ｇ）。

得られた化合物のデータは下記の通り。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 1.38-1.45 (4H, m), 1.89 (1H,dd, J=9.6, 10.6 Hz),2.43 (2H, dd, J=7.3, 14.3 Hz), 2.56 (2H, m), 5.05 (1H, dd, J=4.6, 7.3 Hz), 5.15(1H, dd, J=4.6, 8.5 Hz), 5.29 (1H, td, J=7.3, 10.6 Hz), 5.43 (1H, t, J=10.6Hz), 9.80 (1H, s);
¹³C-NMR(CDCl₃,100MHz), δ:19.15, 26.23, 31.79, 55.79, 57.18, 82.23, 85.58, 121.14, 128.59, 132.06,150.90, 171.12, 212.26;
ESI-MS m/z:+ESI 355 [M+Na]⁺, 333 [M+H]⁺, -ESI 331 [M-H]^-.
HRESI-MSm/z: 355.0246 (Calcd for C₁₅H₁₆NO₅FeNa:355.0245).
IR(film): cm^-1: 2036, 1964, 1696, 1652.

［実験例７−１］
トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ドデカ−２，６，８，１０−テトラエナミド］鉄の合成

トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ）−ドデカ−２，６，８，１０−テトラエン酸］鉄（１．７３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２０ｇ）、およびＨＯ−Ｂｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）（１．０２ｇ）をジクロロメタン（３６．５ｇ）に溶解し、アルゴン雰囲気下５分攪拌した。２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミン（１．０２ｇ）をジクロロメタン（１８．３ｍＬ）に溶解したものを、室温下、上記溶液に加え４．５時間攪拌した。室温下、飽和炭酸ナトリウム水溶液を反応液に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を真空下除いた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２→１／３）にかけ、黄色の粘性油状物を得た（１．７３ｇ）。得られた油状物をエーテル／ヘキサン混合液から再結晶し、淡黄色の固体を得た（１．４３ｇ）。

得られた化合物のデータは下記の通り。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 1.25 (6H, s), 1.36 (1H, m), 1.43 (3H, d, J=5.9 Hz),1.80 (1H, m), 1.87 (1H, dd J=8.8, 10.5 Hz), 2.21-2.36 (4H, m), 2.40 (1H, brs),3.34 (2H, d, J=6.1 Hz), 5.04 (1H, dd, J=4.9, 8.0 Hz), 5.16 (1H, dd, J=4.9, 8.8Hz), 5.31 (1H, td, J=6.6, 10.5 Hz), 5.42 (1H, t, J=10.5 Hz), 5.84 (1H, d,J=15.4 Hz), 5.86 (1H, brs), 6.87 (1H, td, J=6.3, 15.4 Hz); ¹³C-NMR(CDCl₃,100MHz), δ:19.15, 20.11, 26.58, 28.58, 31.48, 46.86, 56.13, 57.17, 82.23, 85.53, 124.28,129.31, 131.62, 143.24, 165.87, 212.36;
ESI-MS m/z:+ESI 426 [M+Na]⁺, 404 [M+H]⁺, -ESI 402 [M-H]^-.
HRESI-MS m/z:426.0977 (Calcd for C₁₉H₂₅NO₅FeNa: 426.0980).
IR (KBr):cm^-1: 3411, 3268, 2034, 1968, 1668, 1602, 1562, 622, 607, 566.

［実験例７−２］
使用した試薬を下記表４記載のものに変更した以外は、実験例７−１と同様に反応を行った。トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ドデカ−２，６，８，１０−テトラエナミド］鉄の収率を下記表４に示す。

［実験例８］
（２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ドデカ−２，６，８，１０−テトラエナミド（ヒドロキシ−α−サンショール）の合成

トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ドデカ−２，６，８，１０−テトラエナミド］鉄（５０．０ｍｇ）とトリメチルアミンＮ−オキシド（１０２．１ｍｇ）との混合物に対して、室温、アルゴン雰囲気下、アセトニトリル（２．０ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。沈殿物を濾過により除き、濾液に水を加えた。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下、有機溶媒を除去し、混合物を綿栓濾過した後、エバポレーションして淡黄色の非晶質の固体を得た（３０．５ｍｇ）。収率９３．４％。

得られた化合物のデータは下記の通り。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 1.24 (6H, s), 1.78 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.25-2.38(4H, m), 3.33 (2H, d, J=6.1 Hz), 5.37 (1H, td, J=7.1, 10.9 Hz), 5.73 (1H, qd,J=7.1, 13.8 Hz), 5.84 (1H, td, J=1.6, 15.4 Hz), 5.85 (1H, brs), 6.02 (1H, t,J=10.9 Hz), 6.10 (1H, dd, J=10.4, 13.8 Hz), 6.18 (1H, dd, J=10.4, 13.8 Hz),6.33 (1H, dd, J=10.9, 13.8 Hz), 6.86 (1H, td, J=6.5, 15.4 Hz).

［実験例９］
ヒドロキシ−α−サンショール（ＨαＳ）、および、トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ドデカ−２，６，８，１０−テトラエナミド］鉄（化合物５）の安定性試験

（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ８０ＴＳ（φ４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）（ＴＯＳＯＨ，Ｊａｐａｎ），カラム温度：４０℃，流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ，測定波長：２００−４００ｎｍ，移動相：Ａ液アセトニトリル，Ｂ液０．１％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液，（Ａ液４０％，Ｂ液６０％）、測定モード：アイソクラティック

（測定方法）
ＨαＳ（２７．６ｍｇ）および化合物５（５０．４ｍｇ）を無水アセトニトリル（ＨＰＬＣｇｒａｄｅ）で１００ｍＬにメスアップし、０．２６ｍｇ／ｍＬおよび０．４９ｍｇ／ｍＬの試料溶液を調整した。５０ｍＬに分注した試料溶液を、蛍光灯曝光下で２４時間室温放置した。上記ＨＰＬＣ分析条件にて定量分析を行い、ＨαＳおよびジエン鉄錯体化合物（化合物５）のピーク面積値を計測した。

ＨαＳは、蛍光灯を照射後、２４時間後には元の１０％程度まで減少した。一方、ジエン鉄錯体化合物（化合物５）は、元の８０％程度までの低下に留まった。この結果から明らかなように、ジエン鉄錯体化合物（化合物５）は、ＨαＳそのものよりも光に対する溶液安定性が高いことがわかった。

［実験例１０］
４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルホニル）ブタンニトリルの合成

１）ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に、炭酸カリウム（１５．６ｇ）と１−フェニル−５−メルカプト−１Ｈ−テトラゾール（１０ｇ）を懸濁した混合液に、４−クロロブチロニトリル（１．２ｍＬ）を室温下、加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で有機溶媒を除き、硫化物を得た。
２）エタノール（５００ｍＬ）中に、上記硫化物とＭｏ_２７Ｏ_２４（ＮＨ_４）_６・４Ｈ_２Ｏ（２．０８ｇ）を懸濁した混合液に、０℃において、３０％過酸化水素水（６３ｍＬ）を滴下し、０℃で０．５時間攪拌した。その後、混合液を室温で１９時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．６ｍｏｌ／２００ｍＬ）を加えて反応を止めた。反応液を真空下濃縮した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下、有機溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にかけた。混合液を濃縮し、ヘキサン／塩化メチレンで再結晶して、白色固体の目的物を１１．９ｇ得た（収率は７６．５％）。

得られた化合物のデータは下記の通り。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 2.43 (2H, qui, J = 7.1 Hz), 2.68 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.92 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.60-7.71 (5H, m). ¹³C-NMR(CDCl₃, 100 MHz),δ:16.13, 19.15, 54.28, 117.5, 124.93, 129.86,131.68, 132.80, 153.12; ESI-LRMS: m/z: +ESI 300 [M+Na]⁺, 278 [M+H]⁺,-ESI 276 [M-H]^-

［実験例１１−１］
トリカルボニル［（６，７，８，９−η）−（４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−デカ−４，６，８−トリエンニトリル］鉄の合成

上記化合物７（３．６３ｇ、１３ｍｍｏｌ）および化合物１（２．０６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、−７８℃のアルゴン雰囲気下、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）のＴＨＦ溶液（０．２ｍｏｌ／Ｌ、１００ｍＬ）を６０分かけて滴下した。混合液を−７８℃で２時間攪拌した。その後、反応液を室温で２２時間攪拌し、飽和食塩水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルターによる濾過を行い、真空下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にかけ、黄色の油状の生成物を得た。生成物は、ＯＤＳカラム（５０％アセトニトリル）を用いたクロマトグラフィーにかけ、淡黄色の油状の目的物を１．５２ｇ得た。

得られた化合物のデータは下記の通り。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ:1.30-1.37 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.70 (1H, t, J = 8.5 Hz),2.28-2.40 (4H, m), 5.02 (1H, dd, J = 4.9, 8.5 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 5.8, 9.4Hz), 5.54 (1H, dd, J = 9.4, 15.1 Hz), 5.62 (1H, dd J = 5.8, 15.1 Hz); ¹³C-NMR(CDCl₃,100 MHz), δ: 17.32, 19.19, 57.33, 59.67, 81.25,85.37, 119.00, 126.14, 134.94; ESI-MS m/z: +ESI 310 [M+Na]⁺, 288[M+H]⁺, -ESI 286 [M-H]^-; HRESI-MS m/z: 310.0145 (Calcdfor C₁₃H₁₃NO₃FeNa: 310.0143); IR (film): cm^-1:2036, 1964, 622, 610, 568.

［実験例１１−２〜１１−１８］
化合物７の量比（ｅｑ）、使用する塩基、温度、溶媒、反応条件を下記表５に記載のように変えた以外は、上記実験例１１−１と同様に反応を行った。トリカルボニル［（６，７，８，９−η）−（４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−デカ−４，６，８−トリエンニトリル］鉄（化合物２−ｇｅｏ）の収率を下記表５に示す。化合物２−ｇｅｏは、化合物２の幾何異性体である。なお、この異性体は、シリカゲルカラムで容易に分離でき、さらに再結晶によって高純度の化合物２−ｇｅｏを得ることができた。
また、塩基処理した化合物７の溶液に化合物１の溶液を滴下する手順によったものはＡ法とし、上記実験例１１−１と同様に、化合物７と化合物１の溶液に塩基を滴下する手順によったものはＢ法と表記する。

［実験例１２−１］
トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ）−ドデカ−２，６，８，１０−テトラエン酸］鉄の合成

１）上記化合物２−ｇｅｏ（３．９ｇ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）に、−２０℃のアルゴン雰囲気下、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２７．２ｍＬ）を滴下し、−２０℃で１時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、５分間攪拌して反応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空下除き、アルデヒド−ｇｅｏを得た。
２）Ｚｎ（ＯＴｆ）_２（１１．０ｇ）、ＴＭＥＤＡ（２．４３ｍＬ）、およびＤＢＵ（８．１ｍＬ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した混合液に対して、室温、アルゴン雰囲気下、ジエチルホスホノ酢酸（２．６２ｍＬ）を加えて２時間攪拌した。上記アルデヒド−ｇｅｏのＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を加えて、混合液を１８時間室温で攪拌した。
反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、５分間攪拌して反応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空下、除いた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にかけ、黄色の粘性油状物を得た。生成物をヘキサン／塩化メチレンで再結晶して、黄色固体の目的物を２．４３ｇ得た（収率５３．７％）。

得られた化合物のデータは下記の通り。
mp 111.6-111.8 °C(CH₂Cl₂/hexane); ¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 1.30 (1H, m), 1.40 (3H. d, J = 6.0 Hz), 1.75 (1H, t, J = 9.6 Hz),2.12-2.32 (4H, m), 5.00 (1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 5.11 (1H, dd, J = 5.1, 8.7Hz), 5.43 (1H, dd, J = 9.6, 15.1 Hz), 5.62 (1H, td, 6.8, 15.1 Hz), 5.83 (1H, d,J = 14.9 Hz), 7.03 (1H, td, J = 6.8, 14.9 Hz);¹³C-NMR (CDCl₃,100 MHz),δ: 19.18, 30.91, 31.83, 56.89, 61.20, 81.07, 84.94, 121.18, 129.64,132.83, 151.04, 171.66, 212.43; ESI-MS m/z: +ESI 355 [M+Na]⁺, 333 [M+H]⁺, -ESI331 [M-H]^-. HRESI-MS m/z: 355.0250 (Calcd for C₁₅H₁₆NO₅FeNa:355.0245). IR (KBr): cm^-1: 2924, 2038, 1953, 1689, 1644

［実験例１２−２〜１２−３］
上記２）における攪拌時間（反応時間）、化合物２−ｇｅｏの量を下記表６に記載のように変えた以外は、上記実験例１２−１と同様に反応を行った。トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ）−ドデカ−２，６，８，１０−テトラエン酸］鉄（化合物４−ｇｅｏ）の収率を下記表６に示す。

［実験例１３］
トリカルボニル［（８，９，１０，１１−η）−（２Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ドデカ−２，６，８，１０−テトラエンアミド］鉄

上記化合物４−ｇｅｏ（１０１．３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７１．０ｍｇ）およびＨＯ−Ｂｔ（６１．９ｍｇ）を塩化メチレン（２．１ｍＬ）に加え、アルゴン雰囲気下室温で５分攪拌した。混合液に、ヒドロキシイソブチルアミン（５９．８ｇ）の塩化メチレン溶液（１．０ｍＬ）を加え、４．５時間攪拌した。混合液に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機溶媒を真空下で除いた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２）にかけ、黄色で粘性油状の目的物を１１８．０ｍｇ得た（収率９７．５％）。

得られた化合物のデータは下記の通り。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.19-1.34 (1H, m), 1.24 (6H,m), 1.76 (1H, t, J = 9.0 Hz), 2.13 (2H, dd, J = 6.8, 13.8 Hz), 2.25 (2H, dd, J= 6.8, 13.8 Hz), 3.33 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.99 (1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 5.11(1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 9.8, 15.3 Hz), 5.64 (1H, td, J =6.8, 14.9 Hz), 5.81 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.83 (1H, s), 6.82 (1H, td, J = 6.8,15.3 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃,100 MHz), δ: 19.21,27.35, 31.16, 31.62, 50.45, 56.98, 61.52, 71.10, 81.09, 84.94, 123.77, 130.28,132.55, 144.20, 166.89; ESI-MS m/z: +ESI 426 [M+Na]⁺, 404 [M+H]⁺,-ESI 402 [M-H]^-. HRESI-MS m/z: 426.0972 (Calcd for C₁₉H₂₅NO₅FeNa:426.0980). IR (film): cm^-1: 3302, 2918, 2035, 1961, 1669, 1627, 622,610, 571.

［実験例１４］
（２Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ドデカ−２，６，８，１０−テトラエンアミド（ヒドロキシ−β−サンショール）の合成

上記化合物５−ｇｅｏ（９８．８ｍｇ）とトリメチルアミン−Ｎ−オキシド（３６８ｍｇ）の混合物に、アセトニトリル（２．０ｍＬ）を室温下加え、０．５時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、淡黄色の生成物を得た。生成物をヘキサン／塩化メチレンで再結晶して、白色固体の目的物を５３．４ｍｇ得た。

得られたヒドロキシ−β−サンショールのデータは下記の通り。
mp 84.0-85.0 °C(CH₂Cl₂/hexane); ¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 1.24 (6H, s), 1.76 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25-2.30 (4H, m), 3.33 (2H, d,J = 6.1 Hz), 5.60-5.73 (2H, m), 5.82 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.84 (1H, s),6.02-6.14 (4H, m), 6.86 (1H, td, J = 6.6, 15.4 Hz).¹³C-NMR (CDCl₃,100 MHz), δ: 18.28, 27.37, 31.38, 31.90, 50.43, 71.12, 123.64, 129.39,130.08, 131.47, 131.58, 131.67, 132.04, 144.49, 166.90

Claims

下記一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするジエン鉄錯体化合物。

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^１およびＲ^２は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式（ＩＩ）で表される構造をとる。）

（式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。）
下記一般式（ＩＩＩ）で表されることを特徴とするジエン鉄錯体化合物。

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が２−シアノエチル基を表す。）
下記一般式（Ｉ）、

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^１およびＲ^２は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式（ＩＩ）で表される構造をとる。）

（式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。）
で表されるジエン鉄錯体化合物と脱保護剤とを反応させる工程を備えることを特徴とするサンショール類の製造方法。
前記脱保護剤が、セリウム（ＩＶ）化合物、トリメチルアミンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ジクロロジシアノベンゾキノンおよび過酸化水素からなる群から選ばれるものである請求項３記載のサンショール類の製造方法。
下記一般式（ＩＩＩ）、

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が２−シアノエチル基を表す。）で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程と、
得られたアルデヒド化合物をジメチル（イソブチルカルバモイル）メチルホスホネートまたはジエチル（イソブチルカルバモイル）メチルホスホネートと反応させることにより前記一般式（Ｉ）で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
をさらに備える請求項３記載のサンショール類の製造方法。
下記一般式（ＩＩＩ）、

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が２−シアノエチル基を表す。）で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程と、
得られたアルデヒド化合物をジエチルホスホノ酢酸と反応させて、下記一般式（ＶＩＩ）、

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^９およびＲ^１０は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式（ＶＩＩＩ）で表される構造をとる。）

で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
得られた一般式（ＶＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物と、下記一般式（ＩＸ）、

（式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。）
で表されるアミンとを反応させて前記一般式（Ｉ）で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
をさらに備える請求項３記載のサンショール類の製造方法。
下記式（Ｘ）、

で表される化合物と４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルホニル）ブタンニトリルとを反応させ、下記一般式（ＩＩＩ）、

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が２−シアノエチル基を表す。）で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程と、
得られたアルデヒド化合物をジエチルホスホノ酢酸と反応させて、下記一般式（ＶＩＩ）、

（式中、ＡはＣＯ、Ｐ（Ｒ^Ａ）_３、ＣＮ、ＮＯ、ＳＯ（Ｒ^Ａ）_３またはＮ（Ｒ^Ａ）_２を表し、Ｒ^Ａは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ^９およびＲ^１０は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式（ＶＩＩＩ）で表される構造をとる。）

で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
得られた一般式（ＶＩＩ）で表されるジエン鉄錯体化合物と、下記一般式（ＩＸ）、

（式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。）
で表されるアミンとを反応させて前記一般式（Ｉ）で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
をさらに備える請求項３記載のサンショール類の製造方法。