JP2700943B2 - 光学活性な４―モルホリノ―２―（１―ナフチルメチル）―４―オキソ酪酸２’―ヒドロキシ―１，１’―ビナフタレン―２―イル及びその製造方法 - Google Patents
光学活性な４―モルホリノ―２―（１―ナフチルメチル）―４―オキソ酪酸２’―ヒドロキシ―１，１’―ビナフタレン―２―イル及びその製造方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はヒトレニン阻害活性に基づく高血圧症治療剤
の製造原料として有用な、光学活性な４−モルホリノ−
２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒド
ロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イル及びその製造法
に関する。
の製造原料として有用な、光学活性な４−モルホリノ−
２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒド
ロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イル及びその製造法
に関する。
［従来の技術及びその課題］ ヒトレニン阻害活性を持つ高血圧症治療剤として有用
なもには、例えば次式（III） （式中、＊は不斉炭素を示す） で表される化合物等が知られている。
なもには、例えば次式（III） （式中、＊は不斉炭素を示す） で表される化合物等が知られている。
この式（III）の化合物は、Ａ部分のうち＊を付けた
不斉炭素原子が（Ｒ）−配置であるものの方が活性が高
いため、化合物（III）を製造するための出発原料とし
て＊の部分が不斉炭素であるものを使用することが重要
であり、この様な中間体の不斉合成が必要である。
不斉炭素原子が（Ｒ）−配置であるものの方が活性が高
いため、化合物（III）を製造するための出発原料とし
て＊の部分が不斉炭素であるものを使用することが重要
であり、この様な中間体の不斉合成が必要である。
化合物（III）の合成に使用される、この＊の部分の
不斉が制御された中間体の製造方法としては、光学活性
オキサゾリジノンのリチウム塩をアシルハロゲン化物で
アシル化し、そのアシル化物をLDA（リチウムジイソプ
ロピルアミド）の存在下、臭化酢酸ベンジルでジアステ
レオ選択的にアルキル化し、そのアルキル化物をPd−Ｃ
により脱ベンジル化を行ない、DEPC（ジエチルホスフォ
リルシアニド）及びトルエチルアミンの存在下モルホリ
ンと縮合させることにより次式（IV） で表される化合物を合成する方法が知られている（Che
m.Pharm.Bull.,38,103（1990））。
不斉が制御された中間体の製造方法としては、光学活性
オキサゾリジノンのリチウム塩をアシルハロゲン化物で
アシル化し、そのアシル化物をLDA（リチウムジイソプ
ロピルアミド）の存在下、臭化酢酸ベンジルでジアステ
レオ選択的にアルキル化し、そのアルキル化物をPd−Ｃ
により脱ベンジル化を行ない、DEPC（ジエチルホスフォ
リルシアニド）及びトルエチルアミンの存在下モルホリ
ンと縮合させることにより次式（IV） で表される化合物を合成する方法が知られている（Che
m.Pharm.Bull.,38,103（1990））。
しかし、このアルキル化における収率を考慮すると実
用化にあたっては問題が残されていた。
用化にあたっては問題が残されていた。
また、特開平２−157243号公報には、２−（１−ナフ
チルメチリデン）コハク酸をロジウム錯体触媒の存在
下、不斉水素添加することにより光学活性な（Ｒ）−２
−（１−ナフチルメチル）コハク酸を合成し、これにモ
ルホリノを導入して次式（Ｖ） で表される化合物を合成する方法が記載されている。
チルメチリデン）コハク酸をロジウム錯体触媒の存在
下、不斉水素添加することにより光学活性な（Ｒ）−２
−（１−ナフチルメチル）コハク酸を合成し、これにモ
ルホリノを導入して次式（Ｖ） で表される化合物を合成する方法が記載されている。
しかし、モルホリノを導入するにあたっての反応の工
程が多いことを考慮すると、実用化にあたってはなお課
題が残されていた。
程が多いことを考慮すると、実用化にあたってはなお課
題が残されていた。
従って、前記の化合物（III）の構成部分Ａの＊の不
斉部分を簡単に導くことのできる中間体およびこれを容
易に合成するための手段が求められていた。
斉部分を簡単に導くことのできる中間体およびこれを容
易に合成するための手段が求められていた。
［課題を解決するための手段］ このような実情において本発明者らは鋭意研究を行な
った結果、次式（II） で表される光学活性なビナフトール誘導体である４−モ
ルホリノ−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナ
フタレン−２−イルと１−ハロメチルナフタレンとを塩
基の存在下反応させ不斉アルキル化を行なうことにより
容易に得られる次式（Ｉ） で表される光学活性な４−モルホリノ−２−（１−ナフ
チルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−
ビナフタレン−２−イルは、例えば化合物（III）の中
間体として上記要求を満たすものであることを見出し、
本発明を完成した。
った結果、次式（II） で表される光学活性なビナフトール誘導体である４−モ
ルホリノ−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナ
フタレン−２−イルと１−ハロメチルナフタレンとを塩
基の存在下反応させ不斉アルキル化を行なうことにより
容易に得られる次式（Ｉ） で表される光学活性な４−モルホリノ−２−（１−ナフ
チルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−
ビナフタレン−２−イルは、例えば化合物（III）の中
間体として上記要求を満たすものであることを見出し、
本発明を完成した。
従って本発明は、医薬製造のための中間体として有用
な、式（Ｉ）で表される光学活性の４−モルホリノ−２
−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロ
キシ−1,1'−ビナフタレン−２−イルおよびその製造法
を提供するものである。
な、式（Ｉ）で表される光学活性の４−モルホリノ−２
−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロ
キシ−1,1'−ビナフタレン−２−イルおよびその製造法
を提供するものである。
本発明化合物（Ｉ）は下記の反応式１に従って製造す
ることができる。
ることができる。
［式中WSCは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩を示し、DMAPは４−ジメ
チルアミノピリジンを示し、THFはテトラヒドロフラン
を示し、HMPAはヘキサメチルホスフォルアミドを示し
（以下同じ）、Ｘはハロゲン原子を示す］ すなわち、目的化合物である光学活性な４−モルホリ
ノ−２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−
ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イル（Ｉ）は、
光学活性な1,1'−ビ−２−ナフトールのエステルを直接
不斉アルキル化する方法により簡単に得ることができ
る。
ロピル）カルボジイミド塩酸塩を示し、DMAPは４−ジメ
チルアミノピリジンを示し、THFはテトラヒドロフラン
を示し、HMPAはヘキサメチルホスフォルアミドを示し
（以下同じ）、Ｘはハロゲン原子を示す］ すなわち、目的化合物である光学活性な４−モルホリ
ノ−２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−
ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イル（Ｉ）は、
光学活性な1,1'−ビ−２−ナフトールのエステルを直接
不斉アルキル化する方法により簡単に得ることができ
る。
４−モノホリノ−４−オキソ酪酸（VI）は無水コハク
酸とモルホリンとをTHF中、N2気流下室温で反応させる
ことにより得られる。
酸とモルホリンとをTHF中、N2気流下室温で反応させる
ことにより得られる。
新規化合物である光学活性な４−モルホリノ−４−オ
キソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イ
ル（II）は、化合物（VI）と光学活性な1,1'−ビ−２−
ナフトールを塩化メチレン溶媒中、WSC及びDMAPの存在
下、N2気流中、室温で20〜26時間攪拌下反応させること
により得られる。
キソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イ
ル（II）は、化合物（VI）と光学活性な1,1'−ビ−２−
ナフトールを塩化メチレン溶媒中、WSC及びDMAPの存在
下、N2気流中、室温で20〜26時間攪拌下反応させること
により得られる。
ここで使用する光学活性な1,1'−ビ−２−ナフトール
は、例えば、特開昭61−172841号公報に示されるよう
に、無水の塩化第２鉄と２−ナフトール誘導体を反応さ
せることにより得られる1,1'−ビ−２−ナフトールを特
開昭61ー204138号公報又は特開昭63−148996号公報等に
記載の方法により光学分割することによってもその
（Ｒ）体、（Ｓ）体が得られるし、また市販のものをそ
のまま用いることもできる。
は、例えば、特開昭61−172841号公報に示されるよう
に、無水の塩化第２鉄と２−ナフトール誘導体を反応さ
せることにより得られる1,1'−ビ−２−ナフトールを特
開昭61ー204138号公報又は特開昭63−148996号公報等に
記載の方法により光学分割することによってもその
（Ｒ）体、（Ｓ）体が得られるし、また市販のものをそ
のまま用いることもできる。
また、原料として光学活性な1,1'−ビ−２−ナフトー
ルの代わりに1,1'−ビ−２−ナフトールのラセミ体を使
用した場合には、４−モルホリノ−４−オキソ酪酸2'−
ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イルのラセミ体
が得られる。
ルの代わりに1,1'−ビ−２−ナフトールのラセミ体を使
用した場合には、４−モルホリノ−４−オキソ酪酸2'−
ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イルのラセミ体
が得られる。
目的化合物である光学活性な４−モルホリノ−２−
（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキ
シ−1,1'−ビナフタレン−２−イル（Ｉ）は、化合物
（II）と１−ハロメチルナフタレンとをTHF−HMPA、ジ
エチルエーテル−HMPA等のエーテル系溶媒中、塩基の存
在下N2気流中で−78〜−45℃で攪拌下１〜２時間反応さ
せることにより得られる。
（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキ
シ−1,1'−ビナフタレン−２−イル（Ｉ）は、化合物
（II）と１−ハロメチルナフタレンとをTHF−HMPA、ジ
エチルエーテル−HMPA等のエーテル系溶媒中、塩基の存
在下N2気流中で−78〜−45℃で攪拌下１〜２時間反応さ
せることにより得られる。
ここで使用する１−ハロメチルナフタレンのハロゲン
としては特に臭素が好ましく、使用する塩基としてはエ
ステルのα−位にエノレートを生成出来るものであれば
良いが、LDA（リチウムジイソプロピルアミド）、リチ
ウム−2,2,6,6,−テトラメチルピペラジドなどのいわゆ
るアミド塩基が特に好ましい。
としては特に臭素が好ましく、使用する塩基としてはエ
ステルのα−位にエノレートを生成出来るものであれば
良いが、LDA（リチウムジイソプロピルアミド）、リチ
ウム−2,2,6,6,−テトラメチルピペラジドなどのいわゆ
るアミド塩基が特に好ましい。
以上のようにビナフチルエステルの不斉アルキル化反
応を応用して簡単に光学活性な４−モルホリノ−２−
（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキ
シ−1,1'−ビナフタレン−２−イル（Ｉ）を合成するこ
とができる。
応を応用して簡単に光学活性な４−モルホリノ−２−
（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキ
シ−1,1'−ビナフタレン−２−イル（Ｉ）を合成するこ
とができる。
［発明の効果］ 上記のようにして得られた光学活性な４−モルホリノ
−２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒ
ドロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イルは、下記の式
で示すようにこれをLiOH、KOH等で加水分解することに
よりカルボン酸とし、アミンと通常のペプチド結合させ
ることにより、レニン阻害活性にとって重要な構成単位
Ａを簡単に導入することができるので、例えば前記化合
物（III）をはじめ、種々のレニン阻害剤等の医薬品の
合成に利用できる工業的に優れた物質である。
−２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒ
ドロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イルは、下記の式
で示すようにこれをLiOH、KOH等で加水分解することに
よりカルボン酸とし、アミンと通常のペプチド結合させ
ることにより、レニン阻害活性にとって重要な構成単位
Ａを簡単に導入することができるので、例えば前記化合
物（III）をはじめ、種々のレニン阻害剤等の医薬品の
合成に利用できる工業的に優れた物質である。
この発明により合成が容易となるレニン阻害剤として
は、上記の化合物（III）の他、ケミカル・アンド・フ
ァーマシューチカル・ブリテン（Chem.Pharm.Bull.（Ja
pan））38,103（1990）、ドラッグ・ザ・フューチャー
（Drugs Fut.）13,1042（1988）又は特開平１−172374
号公報等に記載された化合物を挙げることができる。
は、上記の化合物（III）の他、ケミカル・アンド・フ
ァーマシューチカル・ブリテン（Chem.Pharm.Bull.（Ja
pan））38,103（1990）、ドラッグ・ザ・フューチャー
（Drugs Fut.）13,1042（1988）又は特開平１−172374
号公報等に記載された化合物を挙げることができる。
また、本発明方法は医薬中間体として有用な、上記の
光学活性な４−モルホリノ−２−（１−ナフチルメチ
ル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタ
レン−２−イルを少ない工程で収率よく、かつ、光学純
度良く合成することができるので、工業的に有用なもの
である。
光学活性な４−モルホリノ−２−（１−ナフチルメチ
ル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタ
レン−２−イルを少ない工程で収率よく、かつ、光学純
度良く合成することができるので、工業的に有用なもの
である。
［実施例］ 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれら実施例に限定されるものではない。尚、
本実施例において使用するシリカゲルとしてはメルク社
製シリカゲル9385を用いた。
本発明はこれら実施例に限定されるものではない。尚、
本実施例において使用するシリカゲルとしてはメルク社
製シリカゲル9385を用いた。
実施例 １ ４−モルホリノ−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'
−ビナフタレン−２−イルの合成： 無水コハク酸1.814g（81.3mmol）をTHF10mlに溶か
し、これにN2気流下室温でモルホリン7.04ml（81.3mmo
l）をシリンジから滴下して加えた。１時間攪拌後、生
じた結晶を濾取し、酢酸エチル−ヘキサン（容量比1:
2）の混合溶液で洗浄し、粗結晶の４−モルホリノ−４
−オキソ酪酸14.3g（収率94％）を得た。
−ビナフタレン−２−イルの合成： 無水コハク酸1.814g（81.3mmol）をTHF10mlに溶か
し、これにN2気流下室温でモルホリン7.04ml（81.3mmo
l）をシリンジから滴下して加えた。１時間攪拌後、生
じた結晶を濾取し、酢酸エチル−ヘキサン（容量比1:
2）の混合溶液で洗浄し、粗結晶の４−モルホリノ−４
−オキソ酪酸14.3g（収率94％）を得た。
この４−モルホリノ−４−オキソ酪酸1.58g（1.2e
q）、（Ｒ）−（＋）−1,1'−ビ−２−ナフトール2.00g
（1eq）およびDMAP 91.0mg（0.1eq）を塩化メチレン15
0mlに溶かし、これにN2気流下室温でWSC2.04g（1.5eq）
を加えて25時間攪拌した。この溶液を５％−HCl水溶液
に加えた後、塩化メチレンで抽出を行ない、この抽出液
を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、４−モル
ホリノ−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフ
タレン−２−イルを2.43g（収率76％）を得た。これを
塩化メチレン−ジエチルエーテルの混合溶媒で結晶化
し、４−モルホリノ−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−
1,1'−ビナフタレン−２−イルの結晶を得た。
q）、（Ｒ）−（＋）−1,1'−ビ−２−ナフトール2.00g
（1eq）およびDMAP 91.0mg（0.1eq）を塩化メチレン15
0mlに溶かし、これにN2気流下室温でWSC2.04g（1.5eq）
を加えて25時間攪拌した。この溶液を５％−HCl水溶液
に加えた後、塩化メチレンで抽出を行ない、この抽出液
を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、４−モル
ホリノ−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフ
タレン−２−イルを2.43g（収率76％）を得た。これを
塩化メチレン−ジエチルエーテルの混合溶媒で結晶化
し、４−モルホリノ−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−
1,1'−ビナフタレン−２−イルの結晶を得た。
［α］Ｄ 24.0＝＋77.5゜ （Ｃ＝1.0,CHCl3）1 HNMR（200MHz,CDCl3,δ）： 2.10（t,2H,J＝7.2Hz）,2.34〜2.61（m,2H）,3.11
〜3.16（m,2H）,3.50〜3.64（m,6H）,5.44（s,1H）,7.0
4〜8.10,（m,12H） IR（CHCl3,cm-1）： 3530,3010,1750,1640 MS m/e: 455,286,170 High MS C28H25NO5: 計算値 455.173 実測値 455.172 実施例 ２ （2R）−４−モルホリノ−２−（１−ナフチルメチル）
−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン
−２−イルの合成： 実施例１で得た４−モルホリノ−２−４−オキソ酪酸
2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イル453.2m
g（0.995mmol,leq）のTHF（7.0ml）溶液を、LDA（2.09m
mol,2.leq）のTHF）5.0ml）−HMPA（1.64ml,9.95mmol,1
0eq）の混合溶液にN2気流下、−78℃で攪拌下滴加し
た。１時間攪拌後、この溶液に１−臭化メチルナフタレ
ン485.2mg（2.19mmol,2.2eq）のTHF（3.0ml）溶液をブ
リッジで加え、−78℃で１時間、−45℃で２時間攪拌し
た。この溶液を１％−HCl水溶液に加えて、ジエチルエ
ーテルで抽出を行ない、この抽出液を水及び食塩水で洗
浄し、塩水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。残渣の一部を分取用TLC（酢酸エチル：ヘキサン
＝1:1（容量比））に付し、４−モルホリノ−２−（１
−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−
1,1'−ビナフタレン−２−イルのジアステレオマー混合
物16.1mgを得た。400MHz1HNMRよりこのジアステレオマ
ー比は85:15（RR:RS）であった。残りの残渣をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝3:2→4:1（容量比））に付し、４−モルホリ
ノ−２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−
ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イルのジアステ
レオマー混合物465.7mgを得、合計481.8mg（収率81％）
を得た。これを塩化メチレン−ジエチルエーテルの混合
溶媒で結晶化し、４−モルホリノ−２−（１−ナフチル
メチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナ
フタレン−２−イルの（R,R）−ジアステレオマーを得
た。
〜3.16（m,2H）,3.50〜3.64（m,6H）,5.44（s,1H）,7.0
4〜8.10,（m,12H） IR（CHCl3,cm-1）： 3530,3010,1750,1640 MS m/e: 455,286,170 High MS C28H25NO5: 計算値 455.173 実測値 455.172 実施例 ２ （2R）−４−モルホリノ−２−（１−ナフチルメチル）
−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン
−２−イルの合成： 実施例１で得た４−モルホリノ−２−４−オキソ酪酸
2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イル453.2m
g（0.995mmol,leq）のTHF（7.0ml）溶液を、LDA（2.09m
mol,2.leq）のTHF）5.0ml）−HMPA（1.64ml,9.95mmol,1
0eq）の混合溶液にN2気流下、−78℃で攪拌下滴加し
た。１時間攪拌後、この溶液に１−臭化メチルナフタレ
ン485.2mg（2.19mmol,2.2eq）のTHF（3.0ml）溶液をブ
リッジで加え、−78℃で１時間、−45℃で２時間攪拌し
た。この溶液を１％−HCl水溶液に加えて、ジエチルエ
ーテルで抽出を行ない、この抽出液を水及び食塩水で洗
浄し、塩水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。残渣の一部を分取用TLC（酢酸エチル：ヘキサン
＝1:1（容量比））に付し、４−モルホリノ−２−（１
−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−
1,1'−ビナフタレン−２−イルのジアステレオマー混合
物16.1mgを得た。400MHz1HNMRよりこのジアステレオマ
ー比は85:15（RR:RS）であった。残りの残渣をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝3:2→4:1（容量比））に付し、４−モルホリ
ノ−２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸2'−
ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イルのジアステ
レオマー混合物465.7mgを得、合計481.8mg（収率81％）
を得た。これを塩化メチレン−ジエチルエーテルの混合
溶媒で結晶化し、４−モルホリノ−２−（１−ナフチル
メチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナ
フタレン−２−イルの（R,R）−ジアステレオマーを得
た。
（R,R）体 ［α］Ｄ 24.0＝＋53.9゜ （Ｃ＝1.0,CHCl3）1 HNMR（400MHz,CDCl3,δ）： 2.01（dd,1H,J＝6.0,16.3Hz,−ＣＨ 2Ar）,2.10（dd,1
HJ＝7.9,16.3Hz,−ＣＨ 2Ar）,2.56（dd,1H,J＝9.2,13.9
Hz,−ＣＨ 2CO−）,2.86（dd,1H,J＝5.9,13.9Hz,−ＣＨ 2
CO−）,3.04（m,2H,）,3.19（m1H）,3.39〜3.51（m,6H,
モルホリン−ＣＨ ２−）,5.46（s,1H,−ＯＨ ２）,7.07
〜8.06（m,19H,ArＨ） IR （CHCl3,cm-1）： 3540,3010,1750,1640 MS m/e: 595,310,286 High MS C39H33NO5: 計算値 595.236 実測値 595.235 （R,S）体1 HNMR（400MHz,CDCl3,δ）： 2.04（dd,IH,J＝4.6,16.3Hz）,2.39〜2.54（m,3
H）,3.03〜3.19（m,3H）,3.35〜3.81（m,6H）,5.29（s,
1H）7.05〜8.11（m,19H） IR （CHCl3,cm-1）： 3540,3010,1750,1640
HJ＝7.9,16.3Hz,−ＣＨ 2Ar）,2.56（dd,1H,J＝9.2,13.9
Hz,−ＣＨ 2CO−）,2.86（dd,1H,J＝5.9,13.9Hz,−ＣＨ 2
CO−）,3.04（m,2H,）,3.19（m1H）,3.39〜3.51（m,6H,
モルホリン−ＣＨ ２−）,5.46（s,1H,−ＯＨ ２）,7.07
〜8.06（m,19H,ArＨ） IR （CHCl3,cm-1）： 3540,3010,1750,1640 MS m/e: 595,310,286 High MS C39H33NO5: 計算値 595.236 実測値 595.235 （R,S）体1 HNMR（400MHz,CDCl3,δ）： 2.04（dd,IH,J＝4.6,16.3Hz）,2.39〜2.54（m,3
H）,3.03〜3.19（m,3H）,3.35〜3.81（m,6H）,5.29（s,
1H）7.05〜8.11（m,19H） IR （CHCl3,cm-1）： 3540,3010,1750,1640
Claims (3)
- 【請求項１】次式（Ｉ） （式中、＊は不斉炭素を示す） で表される光学活性な４−モルホリノ−２−（１−ナフ
チルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−
ビナフタレン−２−イル。 - 【請求項２】次式（II） で表される４−モルホリノ−４−オキソ酪酸2'−ヒドロ
キシ−1,1'−ビナフタレン−２−イル。 - 【請求項３】次式（II） で表される光学活性な４−モルホリノ−４−オキソ酪酸
2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−２−イルと１−
ハロメチルナフタレンとを塩基の存在下反応させること
を特徴とする次式（Ｉ） （式中、＊は不斉炭素を示す） で表される光学活性な４−モルホリノ−２−（１−ナフ
チルメチル）−４−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−
ビナフタレン−２−イルの製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2177296A JP2700943B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 光学活性な４―モルホリノ―２―（１―ナフチルメチル）―４―オキソ酪酸２’―ヒドロキシ―１，１’―ビナフタレン―２―イル及びその製造方法 |
| US07/724,628 US5106970A (en) | 1990-07-06 | 1991-07-02 | Optically active 4-morpholino-2-(1-naphthylmethyl)-4-oxobutyric acid 2'-hydroxy-1,1'binaphthalen-2-yl |
| EP91306108A EP0470702B1 (en) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | An optically active morpholino oxobutyric acid hydroxy binaphthalene derivative and its preparation |
| DE69113365T DE69113365T2 (de) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | Optisch aktives Morpholinooxobutansäure-Hydroxybinaphthalinderivat und seine Herstellung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2177296A JP2700943B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 光学活性な４―モルホリノ―２―（１―ナフチルメチル）―４―オキソ酪酸２’―ヒドロキシ―１，１’―ビナフタレン―２―イル及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0469384A JPH0469384A (ja) | 1992-03-04 |
| JP2700943B2 true JP2700943B2 (ja) | 1998-01-21 |
Family
ID=16028533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5106970A (ja) |
| EP (1) | EP0470702B1 (ja) |
| JP (1) | JP2700943B2 (ja) |
| DE (1) | DE69113365T2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6436972B1 (en) | 2000-04-10 | 2002-08-20 | Dalhousie University | Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes |
| WO2010011666A2 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-28 | University Of South Florida | Indoline scaffold shp-2 inhibitors and cancer treatment method |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656269A (en) * | 1986-04-15 | 1987-04-07 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Histidine derivatives |
-
1990
- 1990-07-06 JP JP2177296A patent/JP2700943B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-02 US US07/724,628 patent/US5106970A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 EP EP91306108A patent/EP0470702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 DE DE69113365T patent/DE69113365T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69113365D1 (de) | 1995-11-02 |
| US5106970A (en) | 1992-04-21 |
| JPH0469384A (ja) | 1992-03-04 |
| DE69113365T2 (de) | 1996-05-09 |
| EP0470702B1 (en) | 1995-09-27 |
| EP0470702A1 (en) | 1992-02-12 |
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