JPH07304746A - 新規ベンゾアゼピンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】下式（Ｉ） 【化２】 で示される（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−オキソ−
２−ベンゾアゼピン−１−カルボン酸誘導体若しくはそ
のエナンチオマー又はその薬学的に許容される塩。 【効果】化合物（Ｉ）若しくはそのエナンチオマー又は
その薬学的に許容される塩は、コラゲナーゼ阻害活性を
有するのでコラゲナーゼ活性の亢進に起因すると考えら
れる各種疾患の治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はコラゲナーゼ阻害作用を
有する新規な４−アミノ−３−オキソ−１，２，４，５
−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン−１−カルボン酸
（以下、本願明細書においてはベンゾアゼピンカルボン
酸と表わす。）誘導体又はその薬学的に許容される塩に
関する。更に詳しくは、下式（Ｉ）

【０００２】

【化２】 で示される（１Ｒ，４Ｓ）−ベンゾアゼピンカルボン酸
誘導体若しくはそのエナンチオマー又はその薬学的に許
容される塩に関する。

【０００３】

【従来の技術】ベンゾアゼピンカルボン酸誘導体として
はこれまでアンジオテンシン変換酵素阻害剤〔J.Am.Che
m.Soc.,109,7915(1987)〕やレニン阻害剤〔J.Med.Che
m.,35,833(1992)〕の合成例が報告されている。又、第
２０回ヨーロッパペプチドシンポジウムにおいて下式(I
I)

【０００４】

【化３】 で示される部分構造を有する化合物が発表されているが
コラゲナーゼ阻害活性については述べられていない〔An
nual Reports in Medicinal Chemistry,Vol.24,247(198
9)〕。

【０００５】一方、動物の結合組織コラーゲンを分解す
るコラゲナーゼに対して阻害作用を有する化合物として
は、これまでチオール誘導体（特開昭６１−１５２６５
０）、ヒドロキサム酸誘導体（特開昭６２−１０３０５
２）、ホスフィン酸誘導体（特開昭６３−１５６７９
６）等が開示されており、これらの化合物は生体内のコ
ラゲナーゼ活性亢進に起因すると考えられる疾患、例え
ば関節炎や歯周炎、角膜潰瘍等の治療に有用とされてい
る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はコラゲ
ナーゼ阻害作用を有する新規なベンゾアゼピンカルボン
酸誘導体を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討の
結果下式（Ｉ）

【０００８】

【化２】 で示される（１Ｒ，４Ｓ）−ベンゾアゼピンカルボン酸
誘導体若しくはそのエナンチオマー又はその薬学的に許
容される塩にコラゲナーゼ阻害作用を確認し本発明を完
成した。下式

【０００９】

【化４】 の化合物には不斉炭素ａ、ｂ及びｃに由来する種々の立
体異性体が存在するが、本発明の化合物は、ｂの立体配
置がＲ又はＳである時に、ｃの立体配置がそれぞれＳ又
はＲであるもの及びこれらの混合物を包含する。

【００１０】具体的には本発明化合物は下記の各立体異
性体及びこれらの２種以上の混合物を包含する。 ・（１Ｒ，４Ｓ）−４−〔２（Ｒ）−ヒドロキシカルバ
モイルメチル−４−メチルバレリル〕アミノ−３−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾ
アゼピン−１−カルボン酸 ・（１Ｒ，４Ｓ）−４−〔２（Ｓ）−ヒドロキシカルバ
モイルメチル−４−メチルバレリル〕アミノ−３−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾ
アゼピン−１−カルボン酸 ・（１Ｓ，４Ｒ）−４−〔２（Ｒ）−ヒドロキシカルバ
モイルメチル−４−メチルバレリル〕アミノ−３−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾ
アゼピン−１−カルボン酸 ・（１Ｓ，４Ｒ）−４−〔２（Ｓ）−ヒドロキシカルバ
モイルメチル−４−メチルバレリル〕アミノ−３−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾ
アゼピン−１−カルボン酸

【００１１】各立体異性体の中では不斉炭素ａにおける
立体配置が（Ｒ）、不斉炭素ｂの立体配置が（Ｓ）であ
るものがそれぞれ好ましい。特に好ましいものは（１
Ｒ，４Ｓ）−４−〔２（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル
メチル−４−メチルバレリル〕アミノ−３−オキソ−
１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼ
ピン−１−カルボン酸である。

【００１２】本発明化合物にはこれら化合物の薬学的に
許容される塩も包含される。薬学的に許容される塩とし
ては、そのカルボン酸及び／又はヒドロキサム酸部分に
おけるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の金
属塩、アンモニウム塩又はリジン、アルギニン等の塩基
性アミノ酸塩等が挙げられる。

【００１３】次に本発明化合物の製造方法について説明
する。本発明化合物のうち、（１Ｒ，４Ｓ）−ベンゾア
ゼピンカルボン酸誘導体は例えばＮ−フタロイル−
（Ｌ）−フェニルアラニンアミドを出発化合物として下
記の方法（スキーム１）により製造することができる。
更に、この（１Ｒ，４Ｓ）−ベンゾアゼピンカルボン酸
誘導体のエナンチオマーである（１Ｓ，４Ｒ）−ベンゾ
アゼピンカルボン酸誘導体もこれと同様の方法によりＮ
−フタロイル−（Ｄ）−フェニルアラニンアミドを出発
化合物として製造可能である。

【００１４】

【化５】 （式中、Ｐｈｔｈ＜はフタロイル基、Ｂｚｌはベンジル
基をそれぞれ表わす。）

【００１５】化合物(IV)はＮ−フタロイル−（Ｌ）−フ
ェニルアラニンアミド(III)〔J.Chem.Soc.(C),1969,809
に記載の方法で調製できる。〕に５〜１５当量のグリオ
キシル酸を加え、パラトルエンスルホン酸やメタンスル
ホン酸等の酸触媒の存在下、ベンゼン、テトラヒドロフ
ラン（以下、ＴＨＦと略記する。）等の不活性溶媒中で
６０℃〜溶媒の沸点温度で５〜１０時間加熱することに
より得られる。得られた化合物(IV)は結晶化させること
なく、そのまま次の反応に供するのが好ましい。

【００１６】化合物（Ｖ）は化合物(IV)を強酸性溶媒中
で閉環反応させることにより立体選択的に得られる。こ
こで強酸性溶媒としては濃硫酸、メタンスルホン酸、ト
リフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡと略記する。）、トリフ
ルオロメタンスルホン酸等の強酸又はこれらの混合物等
が挙げられ、０℃〜室温で５〜２４時間反応させるのが
好ましい。化合物(VI)は以下の方法により化合物（Ｖ）
を異性化して得ることができる。

【００１７】

【化６】 （式中、Ｐｈｔｈ＜は前記に同じ。）

【００１８】化合物（Ｖ）を酢酸溶媒中、２〜５当量の
パラホルムアルデヒド、１〜３当量の無水酢酸及び０．
２〜０．５当量の塩化チオニルの共存下８０〜１２０℃
で３〜１０時間加熱してオキサゾリジノン体（Ｘ）に導
く。オキサゾリジノン体（Ｘ）は結晶として単離するこ
となく、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（以下、ＤＭＦと略記する。）等の溶媒に溶解し、好ま
しくは０．５〜２．０当量のトリエチルアミン等の塩基
の存在下、３〜６時間、室温〜５０℃で反応させること
により容易に化合物(XI)へと異性化する。

【００１９】次いで、酸性条件下で化合物(XI)のオキサ
ゾリジノン環を切断して化合物(VI)を得る。この反応は
アニソール等の添加剤（１〜５当量）の共存下トリフル
オロメタンスルホン酸とＴＦＡの混合溶媒（例えば混合
比１：９）に化合物(XI)を溶解し０℃〜室温で５〜２４
時間行うのが好ましい。

【００２０】アミノ体(VII)は化合物(VI)のフタルイミ
ド基を脱離させることにより得られる。即ち、化合物(V
I)をメタノール又はエタノール等のアルコール性溶媒と
１〜１０％の酢酸よりなる混合溶媒に溶解又は懸濁し
１．０〜５．０当量のヒドラジンを加え６０℃〜溶媒の
沸点温度で２〜１０時間加熱することによりアミノ体(V
II)を得ることができる。

【００２１】化合物(VIII)はカルボン酸誘導体(IX)を以
下の方法で活性化した後アミノ体(VII)と縮合して得ら
れる。即ち、まずカルボン酸誘導体(IX)はジクロロメタ
ン、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒に溶解し、これに対し
１．０〜１．２倍モルの縮合剤と２〜１５時間、０℃〜
室温で反応させることにより容易に活性化される。縮合
剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（以
下、ＤＣＣと略記する。）、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（水
溶性カルボジイミド。以下、ＷＳＣと略記する。）等の
ペプチド合成に汎用される縮合剤を挙げることができ
る。

【００２２】又、カルボン酸誘導体(IX)は混合酸無水物
法によっても活性化させることができる。即ち、ＴＨＦ
又はＤＭＦ等の非プロトン性溶媒にカルボン酸誘導体(I
X)を溶解し１．０〜１．２当量のトリエチルアミンやＮ
−メチルモルホリン等の三級アミンの存在下に、好まし
くは−２０〜５℃で１．０〜１．２当量のエチルクロロ
ホルメート等のクロロ炭酸エステル又は塩化ピバロイル
等の酸クロリドと反応させることにより活性化が可能で
ある。

【００２３】カルボン酸誘導体(IX)は上記方法で活性化
した後、単離することなくＴＨＦ又はＤＭＦに溶解して
アミノ体(VII)との縮合反応に供される。この縮合反応
はアミノ体(VII)をアミノ体と当量の塩基（例えばトリ
エチルアミン等の三級アミン又は水酸化ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム等の無機塩基）の混合水溶液として、
活性化したカルボン酸誘導体と３〜１０時間、０℃〜室
温で反応させるのが好ましい。

【００２４】最後に化合物(VIII)を水素化分解すること
によりベンジル基を脱離させ本発明化合物（Ｉ）を得
る。水素化分解は、通常、メタノール、エタノール等の
低級アルコール、ＴＨＦ又はこれらの混合溶媒中、パラ
ジウム−炭素等の触媒と要すれば水又は塩酸、酢酸等の
酸の存在下に、常圧又は加圧の水素雰囲気下で行う。

【００２５】光学的に純粋な本発明化合物（Ｉ）は以下
の三つの方法により容易に得られる。第一の方法は、前
記のスキーム１において光学活性なカルボン酸誘導体(I
X)を用いる方法である。カルボン酸誘導体（ラセミ体）
(IX)及びその光学活性体は例えば以下の方法により得る
ことができる。

【００２６】

【化７】 即ち、公知の酸無水物(XII)をエ−テル、ＴＨＦ又はこ
れらの混合溶媒中、−７８〜０℃で当量のＯ−ベンジル
ヒドロキシルアミンと１〜５時間反応することによりカ
ルボン酸誘導体(IX)をラセミ体として得る。

【００２７】カルボン酸誘導体(IX)の光学活性体は、例
えばシンコニジン又はＤ−フェネチルアミン等の光学活
性アミンを分割剤として使用し、常法に従って当該ラセ
ミ体(IX)を光学分割することにより容易に得られる。光
学分割に使用する溶媒としては分割剤としてシンコニジ
ンを用いた場合は酢酸エチル、Ｄ−フェネチルアミンを
用いた場合はＤＭＦがそれぞれ好ましい。

【００２８】光学的に純粋な本発明化合物（Ｉ）を得る
第二の方法はカルボン酸誘導体(IX)のラセミ体とアミノ
体(VII)を反応させて、その結果２種の立体異性体混合
物として得られる化合物(VIII)を分離して水素化分解し
光学活性な化合物（Ｉ）を得る方法である。

【００２９】第三の方法はカルボン酸誘導体(IX)のラセ
ミ体とアミノ体(VII)を反応させて、その結果得られる
化合物(VIII)を２種の立体異性体混合物のまま水素化分
解し、立体異性体混合物として得られる化合物（Ｉ）よ
り光学活性体を分離する方法である。尚、化合物(VIII)
又は化合物（Ｉ）の立体異性体混合物の分離精製には、
再結晶の他各種のクロマトグラフィーを用いることがで
きるが、逆相カラムを用いる高速液体クロマトグラフィ
ーが有用である。

【００３０】

〔試験例〕

１．供試化合物 実施例１の化合物 ２．試験方法 コラゲナ−ゼは特願平１−２３８９４１号記載の方法に
より精製したものを用いた。試験化合物を測定用緩衝液
（０．２Ｍ食塩，５mM塩化カルシウム，０．０５容量％
Ｂｒｉｊ−３５および０．０２容量％アジ化ナトリウム
を含有する５０mMトリス塩酸緩衝液、pH７．５）に溶解
した液と既知量のコラゲナ−ゼ溶液とを混合し、フルオ
レッセインイソチオシアネ−トで標識されたＩ型コラ−
ゲン（コスモバイオ社製）を基質として用い、永井らの
方法（Japanese Journal of Inflamation、４巻、１２
３頁、１９８４年参照）に準じコラゲナ−ゼ活性を測定
することにより行った。 ３．試験結果 供試化合物のＩＣ₅₀値は０．３５（μM）であった。

【００３１】

【実施例】以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。 参考例１（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−４−フタルイミド−１，
２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン
−１−カルボン酸〔化合物（Ｖ）〕の製造 Ｎ−フタロイル−Ｌ−フェニルアラニンアミド(III)
９．８２ｇ、グリオキシル酸一水和物２４ｇ、メタンス
ルホン酸０．５ｍｌをＴＨＦ１２０ｍｌに溶解し、約６
時間加熱還流した。ＴＨＦを減圧留去し得られた残渣を
炭酸水素ナトリウム２２ｇを含む水３００ｍｌ中に加え
て酢酸エチルで洗浄した。濃塩酸を加えて酸性とした
後、酢酸エチルで抽出し水洗して硫酸マグネシウム上で
乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られる油状残渣
〔化合物(IV)〕をＴＦＡ１５ｍｌに溶解し氷冷下濃硫酸
１００ｍｌを加えて終夜撹拌した。反応溶液を氷に注
ぎ、析出した固体を濾取し水洗して乾燥した。エタノー
ルとＤＭＦの混合溶媒（１：１）より再結晶して目的と
する化合物（Ｖ）６．７ｇを得た。 融点：２４０〜２４５℃ ［α］_D ＝ ＋６３°（ｃ＝０．２，ＤＭＦ）

【００３２】参考例２（６Ｓ，１１ｂＲ）−６−フタルイミド−５，６，７，
１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［４，
３−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１，５−ジオン〔化合
物(XI)〕の製造 化合物（Ｖ）５．２５ｇ、パラホルムアルデヒド１．３
５ｇ、無水酢酸３．０６ｇ及び塩化チオニル０．３ｍｌ
に酢酸１５０ｍｌを加え約１００℃で５時間加熱した。
無水酢酸及び酢酸を減圧留去し、残渣を酢酸エチル約２
００ｍｌに溶解して水洗後、トリエチルアミン２．０ｍ
ｌを加えて室温で４時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸
次いで水でそれぞれ洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。酢酸エチルを減圧留去して得られた油状残渣を少量
のメタノールより結晶化して化合物(XI)３．３６ｇを得
た。

【００３３】融点：２１４〜２１７℃ ［α］_D ＝ ＋７２°（ｃ＝０．２，ＴＨＦ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ:3.11(1H,dd),3.94(1H,t),4.
56(1H,dd),5.53(1H,d),5.55(1H,d),6.26(1H,s),7.40〜
7.50(4H,m),7.80〜8.00(4H,m).

【００３４】参考例３（１Ｒ，４Ｓ）−３−オキソ−４−フタルイミド−１，
２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン
−１−カルボン酸〔化合物(VI)〕の製造 化合物(XI)１．９ｇにアニソール２．３ｍｌ、ＴＦＡ４
５ｍｌ及びトリフルオロメタンスルホン酸５ｍｌを加え
氷冷下で３時間次いで室温で終夜撹拌した。ＴＦＡを減
圧留去し、得られた残渣を氷に注ぎ、析出した固体を濾
取した。これを炭酸水素ナトリウム約１ｇを含む水６０
ｍｌに溶解し酢酸エチルで洗浄した。濃塩酸を加えて再
び析出した結晶を濾取し水次いでエーテルで順次洗浄し
て目的とする化合物(VI)１．３７ｇを得た。

【００３５】融点：２５４〜２５７℃ ［α］ _D ＝ −７６°（ｃ＝０．２，ＤＭＦ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ:3.21(1H,dd),3.83(1H,dd),
5.11(1H,dd),5.20(1H,d),7.16〜7.30(4H,m),7.87(4H,b
s),8.17(1H,d),13.7(1H,bs).

【００３６】参考例４４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブ
チルコハク酸〔化合物(IX)の光学活性体〕の製造 ジヒドロ−３（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）−２，
５−フランジオン１２４ｇをエーテル４００ｍｌに溶解
し、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン１２８ｇを炭
酸カリウムで中和したエーテル溶液４００ｍｌを０℃で
滴下した。３．５時間攪拌後生じる白色固体をろ取し
た。エーテルと酢酸エチルの混合溶媒（エーテル／酢酸
エチル＝２／１）３００ｍｌで洗浄することにより４−
（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−イソブチ
ルコハク酸９８．６ｇを得た。

【００３７】次いで得られた４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−２（ＲＳ）−イソブチルコハク酸９８．６ｇ
をＤＭＦ２０００ｍｌに溶解し、Ｄ−１−フェニルエチ
ルアミン４２．８ｇをＤＭＦ１０００ｍｌに溶解して加
え終夜室温で放置した。得られた結晶を再びＤＭＦ２０
００ｍｌから再結晶した。得られた結晶に２Ｎ塩酸６０
０ｍｌを加え、酢酸エチル５００ｍｌで抽出し水洗後硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去する
ことにより４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルコハク酸３０．５ｇを得た。

【００３８】融点：９３〜９５℃ ［α］_D ＝ ＋２１°（Ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ:0.85(6H,t),1.12〜1.22(1H,
m),1.37〜1.60(2H,m),2.05(1H,dd),2.24(1H,dd),2.64〜
2.73(1H,m),4.76(2H,s),7.38(5H,s),11.0(1H,s),12.2(1
H,s).

【００３９】実施例１（１Ｒ，４Ｓ）−４−［２（Ｒ）−ヒドロキシカルバモ
イル−３−メチルバレリル］アミノ−３−オキソ−１，
２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン
−１−カルボン酸〔化合物（Ｉ）の光学活性体〕の製造 （１）（１Ｒ，４Ｓ）−４−［２（Ｒ）−Ｎ−ベンジル
オキシアミノカルボニル−３−メチルバレリル］アミノ
−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−
２−ベンゾアゼピン−１−カルボン酸〔化合物（VIII）
の光学活性体〕：抱水ヒドラジン０．５１ｇ、メタノー
ル５０ｍｌ及び酢酸２．５ｍｌの混合物に参考例３で調
製した化合物(VI)１．２１ｇを加え５時間加熱還流し
た。生じた沈澱を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して結晶
化させエタノール次いでジエチルエーテルで洗浄してア
ミノ体(VII)０．２０ｇを得た。

【００４０】カルボン酸誘導体(IX)の光学活性体（参考
例４参照）０．２５ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解
しＷＳＣ０．１７ｇを加えて室温で終夜撹拌した。ジク
ロロメタンを減圧留去して得られる残渣をＴＨＦ５ｍｌ
に溶解し、活性化されたカルボン酸誘導体のＴＨＦ溶液
を調製した。このＴＨＦ溶液に上記のアミノ体(VII)
０．２０ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム０．９１ｍｌ及び水
４ｍｌよりなる水溶液を加えて室温で５時間撹拌した。
水２０ｍｌを加えた後、酢酸エチルで洗浄し、水層に塩
酸を加えて酸性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水洗してから硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢
酸エチルを減圧留去し、得られた固形物をエーテルで洗
浄して化合物(VIII)の光学活性体０．２ｇを得た。 融点：１８８〜１９１℃ ［α］_D ＝ ＋２２°（ｃ＝０．２，ＴＨＦ）

【００４１】（２）（１Ｒ，４Ｓ）−４−［２（Ｒ）−
ヒドキシカルバモイル−３−メチルバレリル］アミノ−
３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２
−ベンゾアゼピン−１−カルボン酸〔化合物（Ｉ）の光
学活性体〕：化合物(VIII)の光学活性体０．１９ｇをメ
タノール及びＴＨＦの混合溶媒（１：１）２０ｍｌに溶
解し、１０％パラジウム−炭素触媒８０ｍｇの存在下で
水素ガスを吹き込むことにより水素化分解を行った。触
媒を濾別して溶媒を減圧留去し、得られた固形残渣を分
取用ＨＰＬＣ（カラム：shim-pack prep.ODS(H) kit、
溶媒：０．１％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝７／
３）にて精製し、化合物（Ｉ）の光学活性体６３ｍｇを
得た。

【００４２】融点：１８８〜１８９℃(分解) ［α］_D ＝ ＋２３°（ｃ＝０．２，ＤＭＦ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ:0.83(3H,d),0.87(3H,d),1.0
3〜1.15(1H,m),1.38〜1.58(2H,m),2.00(1H,dd),2.16(1
H,dd),2.71〜3.04(3H,m),4.68〜4.78(1H,m),5.03(1H,
d),7.10〜7.36(4H,m),7.82(1H,d),8.33(1H,d),8.70(1H,
s),10.4(1H,s),13.3(1H,bs).

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/06 8318−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 53/00 7419−4Ｈ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下式（Ｉ） 【化１】 で示される（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−オキソ−
   ２−ベンゾアゼピン−１−カルボン酸誘導体若しくはそ
   のエナンチオマー又はその薬学的に許容される塩。