DK167018B1 - 3-furylamino-1-benzazepiner samt fremgangsmaade til fremstillig deraf - Google Patents

Description

i DK 167018 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte 3-furylamino-l-benz-azepiner, der kan anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af ACE-inhibitorer. Opfindelsen angår tillige 5 en fremgangsmåde til fremstilling af 3-furylamino-l-benz-azepinerne ifølge opfindelsen.

3-Furylamino-l-benzazepinerne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har formlen /\/ \ f i 5 (s) ·—N—·=♦ .

V\_/ J i_/ s t \ </V (III), CH,

Rla 10 hvori R^a betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl.

Det er kendt at fremstille de angiotensinomdannende enzyminhibitorer (ACE-inhibitorer) med formlen S\S \ B (s) /’~*\ i il (M N—CH—CH2—CH2 ( )· (I) v|r< 1 hvori r! betyder carboxy og R^ carboxy eller lavalkoxy-15 carbonyl, ved anvendelse· af en bekostelig og tidskrævende fremgangsmåde med mange mellemtrin ud fra 3(S)-amino- 1- ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benzazepin- 2- on, dvs. en forbindelse med den i det følgende angivne formel (II), som omsættes med ethyl-2-brom-4-phenylbutyr at 20 i nærværelse af triethylamin under beskyttelsesgas og opvarmning til 70°C i 18 timer i dimethyl formamid. Efter oparbejdning af den dannede l-ethoxycarbonyl-3S-(l-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benz-azepin-2-on adskilles denne ved søjlekromatografi i de DK 167018 B1 2 rene (S,S)- og (S,R)-enantiomere. (S, S)-diastereomeren hydrolyseres til l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl- 3-phenylpropylamino )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benzazepin-5 2-on, som oparbejdes. Enkelthederne i denne fremgangsmåde fremgår af US-patentskrift nr. 4.410.520, eksemplerne 24 og 25. En specifik syntesevej er beskrevet i Drugs of the Future, bind 9, nr. 5, 1984.

Opfindelsens formål er at tilvejebringe nye mellem-10 produkter, der muliggør fremstilling af angiotensin-omdannende enzyminhibitorer (ACEI) med formlen I eller deres salte uden anvendelse af højtoksiske reagenser på enklere og billigere måde end ved den kendte fremgangsmåde.

15 Dette opnås ved at anvende de omhandlede 3-furylamino- 1-benzazepiner med formlen III som mellemprodukter ved fremstilling af ACE-inhibitoreme med formlen I,' idet forbindelserne med formlen III hydrogeneres, hvorved furanylringen mættes og åbnes. Den på denne måde dannede 20 hydroxyfunktion på benzylgruppen hydrogeneres, således at der opstår en diastereomer racemisk blanding, som kan adskilles i den næsten rene (S,S) diastereomer, idet produktet omkrystalliseres fra acetonitril eller opslæmmes deri. Ved fremstilling af forbindelserne med formlen I 25 under anvendelse af forbindelserne med formlen III, som omtales nærmere i det følgende, opnås forbindelserne med formlen I i et udbytte af den enantiomerrene forbindelse, der er væsentligt større end udbyttet ved ovennævnte kendte fremgangsmåde.

30 I det foranstående og i det følgende har de anvendte definitioner følgende betydning: R er gruppen [1 ]-benzazepin-2-on-(3S)-3-yl, som i 1-stil-lingen, dvs. på ringnitrogenatornet, er substitueret med

Rla-cH2-.

DK 167018 B1 3

Med undtagelse af forbindelserne med formlen I, hvori Rla udelukkende betyder carboxy, er Rla og R2 uafhængigt af hinanden carboxy eller lavalkoxycarbonyl.

5 Begrebet "lav" defineres som grupper med højst 7 carbon-atomer, fortrinsvis højst 4 carbonatomer og helst med 1 eller 2 carbonatomer.

Lavalkoxycarbonyl er f.eks. methoxycarbonyl, ethoxy-carbonyl, propoxycarbonyl eller butoxycarbonyl, såsom 10 tert-butoxycarbonyl.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 3-furylamino-l-benzazepinerne med formlen III er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen • --· / \/ v i i* (sy—nh2 (id ^ / \. / • Λ'—· 15 L N> li a hvori Rla betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl, med trans-2-oxo-4-phenyl-3-butensyre i nærværelse af en alkohol.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis 20 en lavalkanol, især ethanol.

Til fremstilling af forbindelser med formlen I

hydrogeneres mellemproduktet med formlen III katalytisk i nærværelse af en alkohol, fortrinsvis en lavalkanol, helst ethanol, til en forbindelse med formlen H (S,R) 25 R—N-CH—CH2—CH2—· ζ y (IV).

C00H

DK 167018 B1 4

Hydrogeneringsreaktionen mætter dobbeltbindingen i 2,5-dihydro-f uranringen og bryder lactonbindingen, hvorved ringen åbnes. Da dette fører til en benzylhydroxyfunktion, 5 fortsætter hydrogeneringen til dannelse af produktet med formlen IV. Selv om de fleste hydrogeneringskatalysatorer principielt kan anvendes, foretrækkes særligt en pal ladiumkulkatalysator.

Det har overraskende vist sig, at adskillelsen af den S,SR 10 racemiske blanding i de ønskede S,S-forbindelser med formlen I kan gennemføres enkelt og hurtigt, idet blandingen omkrystalliseres fra acetonitril eller opslæmmes deri.

S,S-diastereomeren opnås normalt i en renhed på mere end 98%.

15 Når r2 betyder carboxy i den ønskede forbindelse med formlen I, og R^a allerede i udgangsmaterialet har betydningen carboxy, er fremgangsmåden tilendebragt efter omkrystalliseringen fra acetonitril eller opslæmningen deri. Når på den anden side R^a oprindelig betød 20 lavalkoxycarbonyl, giver omsætningen med hydrogenchlorid det ønskede produkt. Når r2 i det ønskede produkt skal betyde lavalkoxycarbonyl, kan produktet fra krystallisations- eller opslæmningstrinnet omsættes med den ønskede lavalkanol, særligt med ethanol, i nærværelse af 25 thionylchlorid. Yderligere behandling af dette produkt med f.eks. ca. 4 N saltsyre eller med en ca. 1 N

alkalimetalhydroxidopløsning, såsom natrium- eller kaliumhydroxidopløsning ved ca. 50°C i ca. mindst 1 time frigør selektivt Rla-carboxygruppen, uden at R^-esteren 30 påvirkes deraf. Videregående behandling med syrer eller baser frigør derefter også R^-carboxygruppen. Som syrer eller baser kan også her anvendes saltsyre eller alkali-metalhydroxider, såsom natrium- eller kaliumhydroxid. 1 hvert fald, når der ønskes en forbindelse med formlen I, 35 hvor r2 betyder den fri carboxygruppe, er alle de alkohol- DK 167018 B1 5 er egnede som midlertidig forestringsgruppe for r2, som ikke på et andet sted reagerer med resten af molekylet, og som på kendt måde nemt lader sig fjerne igen. Da den fri 5 R1-carboxygruppe ønskes i forbindelsen med formlen I, er en hvilken som helst esterificeringsgruppe for Rla-carboxygruppen i udgangsmaterialet egnet, forudsat at den nemt kan fjernes igen, selv om sådanne grupper her ikke er nærmere omtalt.

10 Opfindelsen og fremstillingen af forbindelser med formlen I forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 a) Fremstilling af ethyl-3-f(2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl- 15 5S-3-furany1)amino 1-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-(3S)-T 11-benz-

azepin-l-acetat med formlen III

Til en opløsning af 0,935 g (0,0055 mol) 2-oxo-4-phenyl-trans-3-butensyre i 8-10 ml koldt ethanol sættes ved 0°C dråbevis under omrøring en ethanolisk opløsning af 1,3 g 20 (0,005 mol) ethyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-(3S)- [1 ]-benzazepin-l-acetat. Efter endt tilsætning omrøres blandingen i 1 time ved 20°C, hvorefter den henstår til opvarmning til stuetemperatur. Efter 20-48 timer udfældes produktet, som derefter kan frafiltreres. Man opnår 25 således mellem 60 og 90% af det ønskede produkt alt efter reaktionstid og temperatur. Produktet har et smeltepunkt på 144-146°C (rå) eller 146-148°C efter omkrystallisering.

b) Fremstilling af forbindelsen, som svarer til formlen I, 30 hvori R1 betyder COOC^Hr; og r2 betyder COOH.

25 g (0,06 mol) af den umættede aminolacton med formlen III suspenderes i 1500 ml ethanol. Derpå tilsættes 50 g DK 167018 B1 6 4 Å molekylsi og 5 g 5%'s palladium-på-kul. Blandingen hydrogeneres ved stuetemperatur i ca. 20 timer, indtil den teoretiske mængde hydrogen er forbrugt. Reaktionsbiandin-5 gen filtreres til fjernelse af katalysatoren og molekyl-sien, og filterkagen vaskes med ca. 1000 ml friskt ethanol. De sammenblandede filtrater filtreres på ny over "Celite"® og inddampes, således at der fås 25 g af et hvidt fast stof (råprodukt). Råproduktet omkrystalliseres 10 fra acetonitril (ca. 200 ml, 80°C) og afkøles, således at der fås 8,3 g (første produkt) af S,S-diastereomeren med formlen I, hvori R1 betyder COOC2H5 og R2 betyder COOH.

25

Smeltepunkt 185-186°C, specifik drejning [or]D = -156,87° (1% i ethanol).

15 c) Fremstilling af forbindelsen, som svarer til formlen I, hvori R1 ogR2 er COOC-aHg

Til en suspension af 8,0 g (0,0188 mol) af forbindelsen fremstillet ovenfor under b) i ca. 80 ml ethanol, afkølet til 6°C, sættes dråbevis 3,2 ml (4,88 g, 0,41 mol) 20 thionylchlorid. Der dannes derved en klar opløsning. Blandingen opvarmes i ca. 40 timer under tilbagesvaling. Dernæst undersøges blandingen tyndtlagskromatografisk med toluen/ethylacetat (1:1) og ethylacetat, methanol, ammoniumhydroxidopløsning (17:3:3). Omsætningen viser sig 25 at være mere end 90%. Blandingen inddampes til tørhed. Der fås et råprodukt, som ifølge HPLC-analyse indeholder mere end 91% rent S,S-diastereomer med formlen I, hvori R^ og R2 betyder COOC2H5.

d) Fremstilling af forbindelsen med formlen I, hvori R^ 30 betyder C00H, og R2 betyder COOC7H5 (basiske betingelser)

Til en opløsning af 1 g (0,002 mol) af den under c) fremstillede diester i 10 ml ethanol sættes en opløsning af 212 mg (0,002 mol) natriumcarbonat i 8 ml vand og DK 167018 B1 7 derefter en 1-molær opløsning af 1,8 ml (0,0018 mol) natriumhydroxid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur og kontrolleres ved hjælp af HPLC (C^g-søjle ved anvendelse 5 af en vand -» methanol gradient i løbet af 20 minutter).

Når reaktionen er afsluttet, fjernes ethanolet under vakuum, og den vandige remanens ekstraheres to gange med diethylether (for at fjerne ureageret udgangsmateriale), og den vandige fase indstilles derefter med 12 N saltsyre 10 på pH-værdien 4,3. Den vandige fase ekstraheres intensivt med dichlormethan. Ekstrakterne blandes, tørres med natriumsulfat og koncentreres. Man får på denne måde ca.

400 mg (ca. 46%) af forbindelsen med formlen I, hvori R1 betyder carboxy, og R2 betyder ethoxycarbonyl, dvs.

15 l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]-benzazepin-2-on.

e) Fremstilling af forbindelsen med formlen I, hvori R^ betyder C00H og R2 betyder C00C?Hc; (sure betingelser)

En suspension af 0,5 g (0,01 mol) af den ovenfor under c) 20 fremstillede diester i 10 ml 4 N saltsyre opvarmes i ca. 4 timer til 50°C. Derefter bliver blandingen homogen, og omsætningen følges ved hjælp af HPLC (vand/methanol 25:75). Man får således mere end 88,5% af den ønskede monoester med formlen I. Blandingen afkøles, og produktet 25 udkrystalliserer. Krystallerne filtreres fra og tørres.

Man får således som råprodukt forbindelsen med formlen I, hvori R1 betyder carboxy, og R2 betyder ethoxycarbonyl, dvs. l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenyl- propylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]-benzazepin-2-on, 30 som ifølge HPLC er mere end 96% rent (urenheder er ca. 1% disyre og 2% diester).

f) Fremstilling af forbindelsen med formlen I, hvori R1 og R2 betyder COOH, som hydrochloridsalt.

Til en suspension af 1 g (0,002 mol) af den ovenfor under DK 167018 B1 8 d) fremstillede forbindelse i ca. 10 ml ethanol sættes 4 ml af en 1,9 N opløsning af kaliumhydroxid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, opvarmes i 10 minut-5 ter til 50°C og afkøles derefter. Ethanolet fjernes under vakuum, og pH-værdien i den resterende vandige opløsning indstilles med 12 N saltsyre til 1. Det ønskede produkt udfældes fra opløsningen. Produktet filtreres fra, vaskes med acetone og tørres. Man får således 600 mg hydrochlorid 10 af forbindelsen med formlen I, hvori R1 og R^ betyder carboxy, smp. 278-280°C.

Eksempel 2-4

Eksempel 1 gentages med den undtagelse, at Rla betyder methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl eller carboxy i 15 forbindelsen med formlen II. I det tilfælde, hvor R^a er carboxy, fører hydrogeneringen af forbindelsen med formlen III og omkrystalliseringen fra acetonitril direkte til disyren.

Claims (1)

1. 2. Fremgangsmåde til fremstilling af 3-furylamino-1-benzazepiner ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen é · — —- · ' y \/ \ i ϋ (Si·—NH2 (II) l»a 10 hvori Rla betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl, med trans-2-oxo-4-phenyl-3-butensyre i nærværelse af en alkohol.