FI86849C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- FI86849C FI86849C FI880632A FI880632A FI86849C FI 86849 C FI86849 C FI 86849C FI 880632 A FI880632 A FI 880632A FI 880632 A FI880632 A FI 880632A FI 86849 C FI86849 C FI 86849C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- oxo
- azepine
- compound
- perhydrocyclopent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
1 86849
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten atsepi-nonijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita 5 Keksintö koskee uusien terapeuttisesti käyttökel poisten kaavan I mukaisten atsepinonijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta,
10 H
(X)
H- C ± H H
co2r3 15 * jossa n = 0 tai 1, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai (C1-C6)-alkyyliä, ja X on (Cx-C6)-alkyyli, (C^-C9)-sykloalkyyli tai fenyyli. Keksintö koskee 20 myös näiden yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita.
Bentsatsepin-2-oneja tunnetaan patenttijulkaisusta EP-A-72 352, bentstiatsepinoni- ja bentstiatsosinonijohdannaisia taas patenttijulkaisusta DE-A1 34 26 720. Täl-25 löin on kuvattu niiden valmistusmenetelmiä sekä niiden käyttöä angiotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE) estäjinä.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset atsepinoni johdannaiset vaikuttavat estävästi angiotensiiniä muut-30 tavaan entsyymiin. Tämä ominaisuus tekee nämä yhdisteet erittäin arvokkaiksi käytettäessä niitä imettäväisillä -edullisesti ihmisillä - hoidettaessa tai ennaltaehkäistäessä sairauksia, jotka reagoivat ACE-estoon, kuten sy-dän-verisuoniperäisiä häiriöitä (esimerkkinä kohonnut ve-35 renpaine), sydämestä johtuvia sairaustiloja (esimerkkinä sydämen toiminnanvajavuus) ja glaukoomaa eli viherkaihia.
86849 2
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: ( 5a-S,8a-S) -l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-etoksikarbo-nyyli-3-fenyyli-propyyliamino] -2-okso-perhydrosyklopent-5 [b]atsepiini, ( 5a-S, 8a-R)-l-karboksimetyyli-3-(S) — [1 — (S)-etoksikarbo-nyyli-3-fenyyli-propyyliamino] -2-okso-perhydrosyklopent-[b]atsepiini, ( 5a-R,8a-S)- l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-etoksikarbo-10 nyyli-3-fenyyli-propyyliamino] -2-okso-perhydrosyklopent- [b]atsepiini, ( 5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-etoksikarbo-nyyli-3-fenyyli-propyyliamino] -2-okso-perhydrosyklopent-[b]atsepiini, 15 (5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[l-(S)-karboksi-3-fe- nyylipropyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, (5a-S,8a-R)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-karboksi-3-fe-nyylipropyyliamino]-2-oksoperhydrosyklopent[b]atsepiini, (5a-R,8a-S)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[l-(S)-karboksi-3-fe-20 nyylipropyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, (5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-karboksi-3-fe-nyylipropyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, (5a-S,8a-S ) - l-karboksimetyyli-3-(S) — [1 — (S)-etoksikarbo-nyylibutyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, 25 ( 5a-S,(a-R) - l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-etoksikarbo- nyylibutyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, (5a-R,8a-S) - l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-etoksikarbo-nyylibutyyliamino] -2-okso-perhydrosyklopent [ b] atsepiini, ( 5a-R,8a-R) - l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-etoksikarbo-30 nyylibutyyliamino] -2-okso-perhydrosyklopent [b] atsepiini, (5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-karboksibu-tyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, (5a-S,8a-R)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-karboksibu-tyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, 35 (5a-R,8a-S)-1-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-karboksibu- tyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, I: 3 86849 ( 5a-R, 8a-R )-l-kaboksimetyyli-3- (S) - [ 1- (S) -karboksibutyyli-amino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini.
Suoloina tulevat kyseeseen erityisesti alkali- ja maa-alkalimetallisuolat, fysiologisesti hyväksyttävien 5 amiinien kanssa muodostettavat suolat ja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten esim. HCl:n, Br:n, H2S04:n, maleiinihapon, fumaarihapon tai viinihapon kanssa muodostettavat suolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kiraalisia
10 C-atomeja, jotka on merkitty tähdellä. Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää sekä R- että S-konfiguraatiot. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä optisina isomeereinä, diastereomeereinä, rasemaatteina tai niiden seoksina. Edullisina pidetään kuitenkin sellaisia kaavan I
15 mukaisia yhdisteitä, joissa tähdellä [(*)] merkityillä C-atomeilla on S-konfiguraatio.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 20 (*) V-CH- [CH2]n-C-X (II)
C02R4 H
25 jossa n, X ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, mutta R4 ei kuitenkaan ole vety, ja V on nukleofiilisesti substi-tuoitavissa oleva poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on cQ-, i ° H-c-H I111) C02r3 35 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, mutta R3 ei kuitenkaan ole vety, ja i) haluttaessa funktionaalisten ryhmien 4 86849 väliaikaista suojaamista varten mahdollisesti liitetyt suojaryhmät lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla, ja ii) mahdollisesti ryhmät R3 ja/tai R4 (R3, R4 Φ H) lohkaistaan hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti vapaan karboksi-5 ryhmän (vapaiden karboksiryhmien) muodostuessa, tai vaiheet i)-ii) suoritetaan päinvastaisessa järjestyksessä; ja tällä tavalla saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi .
10 Nukleofiilisesti substituoitavissa oleva poistuva ryhmä V ("nukleofuginen ryhmä") on esimerkiksi kloori, bromi, jodi, mesyylioksi, tosyylioksi tai trifluorimetyy-lisulfonyylioksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III 15 mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tapahtuu sinänsä tunnettua nukleofiilistä substituutioreaktiota käyttäen. Erityisen edullisiksi osoittautuivat kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa V on trifluorimetyylisulfonyylioksi. Jos tällaisten yhdistei-20 den annetaan reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa R3 merkitsee samaa kuin edellä ja käytetään optisesti aktiivista kaavan II mukaista yhdistettä, esim. kaavan II mukaista yhdistettä, jolla on R-konfiguraatio tähdellä [(*)] merkityssä hiiliatomissa, niin tällöin saa-25 daan Walden-inversiolla vastaavia optisesti puhtaita S-konfiguroituja, kaavan I mukaisia johdannaisia. Reaktio voidaan suorittaa edullisesti aproottisessa polaarisessa tai ei-polaarisessa liuottimessa, kuten esim. metyleeni-kloridissa, kloroformissa, tolueenissa, dimetyyliformami- 30 dissa, dimetoksietaanissa, dimetyylisulfoksidissa, hiili- tetrakloridissa, etikkahappoetyyliesterissä, heksaanissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai heksametyylifosfori-happotriamidissa -80 °C:seen ja +150 °C:seen välisellä lämpötila-alueella, edullisesti -20 °C;seen ja reaktioseoksen 35 kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Jotta muodostuva yhdiste HV, kuten esim. trifluorimetaanisulfonihappo saa- I; 5 86849 täisiin siepattua, niin reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti, edullisesti vähintään yhden ekvivalentin emästä läsnäollessa, jolloin emäs ei voi reagoida kaavan I tai II tai III mukaisten yhdisteiden kanssa. Edullisiksi ovat 5 tällöin osoittautuneet tert. -amiinit, kuten trietyyli-amiini tai myös pyridiini. Myös muodostuneet aminohappo-johdannaiset voivat toimia hapon sieppaajina. Myös epäorgaaniset emäkset, kuten esim. Na2C03, K2C03, NaHC03 tai tri-flaattien tapauksessa myös Na2S04 soveltuvat hyvin ko. tar-10 koitukseen.
Kun saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 ja/tai R4 eivät merkitse vetyä, niin silloin niille voidaan mahdollisesti suorittaa hydrogenolyysi tai hapan tai emäksinen hydrolyysi, jotta saataisiin kaavan I mukaisia yh-15 disteitä, joissa R3 ja/tai R4 merkitsevät vetyä.
Kaavojen II-III mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää rasemaatteina, diastereomeereinä tai optisesti puhtaina yhdisteinä. Kaavan I mukaiset diastereomeerit voidaan erottaa toisistaan esimerkiksi kiteyttämällä tai 20 kromatografroimalla. Jos kuvatuilla reaktioilla ylipää tänsä tuotetaan diastereomeerejä, niin nämä voidaan erottaa kiteyttämällä tai kromatografioimalla.
Keksintö koskee myös yhdisteitä, joiden kaava on
25 CQ
h-4-2 1111' ) co2r3 30 jossa R3 on vety tai (C^-C^-alkyyli, sekä menetelmää näiden yhdisteiden valmistamiseksi. Menetelmän mukaan kaavan (XIII) mukainen yhdiste 35 6 86849 O^J.N3 (XIII) 1 o
H-C - H
5 I
co2r3 hydrataan katalyyttisesti metallikatalysaattoreilla tai 10 antamalla sen reagoida kompleksisten hydridien kanssa.
Kaavan XIII mukaiset atsidit voidaan muuttaa katalyyttisellä hydrauksella metallikatalysaattoreilla tai antamalla reagoida kompleksisten hydridien kanssa kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi. Atsidi-ryhmä esimerkiksi pel-15 kistetään Raney-nikkelillä alkoholissa, kuten esim. etanolissa huoneenlämpötilassa sekoittaen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat angiotensiinä muuttavan entsyymin (ACE) estäjiä, jolloin angiotensiiniä muuttava entsyymi katalysoi angiotensiini I:n muuttumista 20 verenpainetta kohottavaksi angiotensiini II:ksi. Sen jälkeen kun ainetta on annosteltu intraduodenaalsesti narkoosissa olevalle rotalle havaitaan voimakas estovaikutus, joka kohdistuu verenpainetta kohottavaan reaktioon, joka taas on saatu aikaan annostelemalla ruiskeena laskimoon 25 310 ng angiotensiini I:tä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on pitkään kestävä, intensiivinen verenpainetta alentava vaikutus. Niitä voidaan käyttää syntytavaltaan mitä erilaisimman kohonneen verenpaineen tai sydänsairauksien, 30 esim. sydämen toiminnan vajavuuden hoitoon. On myös mahdollista käyttää niitä yhdistelmänä muiden verenpainetta alentavien aineiden, esimerkiksi Ca2*-antagonistien eli vastavaikuttajien, verisuonia laajentavien tai diureetti-sesti eli virtsaneritystä edistäen vaikuttavien yhdistei-35 den kanssa. Näiden vaikutusryhmien tyypillisiä edustajia on kuvattu esimerkiksi julkaisussa "Erhardt-Ruschig, Arz- 7 86849 neimittel, 2. Auflage, Weinheim 1972". Käyttö voi tapahtua ruiskeena laskimoon, ihonalaiseen kudokseen tai suun kautta.
Suun kautta tapahtuvassa käytössä annostus on 0,01-5 10 mg/kg/päivä, erityisesti 0,07-3,0 mg/kg/päivä. Vaikeis sa tapauksissa annostusta voidaan myös kohottaa, koska toksisia vaikutuksia ei ole tähän mennessä havaittu. Myös annoksen alentaminen on mahdollista ja ennen kaikkea silloin tarkoituksenmukaista, jos samanaikaisesti annostel-10 laan diureetteja tai kalsiumin antagonisteja eli vastavaikuttajia.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella suun kautta tai parenteraalisesti vastaavassa farmaseuttisessa valmisteessa. Suun kautta annosteltavassa käyt-15 tömuodossa aktiivisiin yhdisteisiin sekoitetaan tarkoitukseen soveltuvia tavanomaisia lisäaineita, kuten kantaja-aineita, stabilisaattoreita tai inerttejä laimennus-aineita ja ne saatetaan tavanomaisia menetelmiä käyttäen tarkoitukseen soveltuvaksi antomuodoksi, kuten tableteik-20 si, lääkerakeiksi, piilokapseleiksi, vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljymäisiksi suspensioiksi tai vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljymäisiksi liuoksiksi. Inertteinä kantaja-aineina tulevat kyseeseen esim. arabikumi, magnesiumkarbonaatti, kaliumfosfaatti, maitoso-25 keri, glukoosi tai tärkkelys, erityisesti maissitärkkelys. Tällöin valmistus voi tapahtua sekä kuiva- että myös kos-teagranulaattina. Öljymäisinä kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi kasvi- tai eläinkunnasta peräisin olevat öljyt, kuten auringonkukkaöljy tai ka-30 lanmaksaöljy.
Annosteltaessa aineita ruiskeena laskimoon tai ihonalaiseen kudokseen aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat saatetaan mahdollisesti tarkoitukseen soveltuvien tavanomaisten aineiden kuten 35 liukenemista edistävien aineiden tai muiden apuaineiden kanssa liuokseksi, suspensioksi tai emulsioksi.
β 86849
Uusissa aktiivisissa yhdisteissä ja niiden suoloissa käytettävinä liukenemista edistävinä aineina tulevat kyseeseen esimerkiksi: vesi, propaanidioli tai glyseroli, näiden ohella myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai 5 mannitoliliuokset tai myös mainittujen liuottimien seos.
Systeemisesti, ja erityisesti paikallisesti käytettynä, voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttää glaukooman eli viherkaihin hoitoon.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
10 Esimerkki I
(3-S, 5a-S, 8a-S )l-karboksimetyyli-3- [ 1- ( S ) -etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliamino] -2-okso-perhydro-syklopent[b]atsepiini (cis-ekso) (1) 4-[2-okso-syklopentyyli]-voihappo 15 28 g natriumhydridiä (55 %:sta) suspensoidaan 400 ml:aan kuivaa DMF:ää ja siihen tiputetaan 100 g syk-lopentanoni-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 400 ml:ssa kuivaa DMF:ää jäällä jäähdyttäen. Vedyn kehittymisen päätyttyä tiputetaan 4-bromivoihappoetyyliesteriä. Sen jäl- 20 keen kun on kuumennettu 14 tunnin ajan paluujäähdyttäen liuos haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Kuivaamisen jälkeen metyleenikloridi haihdutetaan ja jäännös tislataan.
25 Saanto: 144 g 4-[l-etoksikarbonyyli-2-okso-syklopentyy- li]-voihappoetyyliesteriä, kp 139-145 °C (0,09 mmHg).
Edellä saatu 136 g liuotetaan 312 ml:aan jääetik-kaa, lisätään 77 ml konsentroitua vesipitoista HCl:ää ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 16 tunnin ajan. Sen jälkeen 30 kun on käsitelty edelleen tavanomaisella tavalla jäännös tislataan.
Saanto: 52 g; Kp.: 142-158 °C/0,008 mmHg.
(2) 4-(2-okso-syklopentyyli)-voihappoetyyliesteri 17 g:n esimerkin I (1) ainetta annetaan seistä 14 35 tunnin ajan 170 ml:ssa etanolipitoista HCl:ää. Edelleen käsittelyn jälkeen jäännös tislataan.
Saanto: 15 g, Kp.: 98-104 °C/0,1 mmHg.
I: 9 86849 (3) 4-(2-hydroksi-imino-syklopentyyli)-voihappo- etyyliesteri 13 g esimerkin I (2) ainetta tiputetaan lämpimään 60 °C:seen liuokseen, jossa on 6,8 g hydroksyyliamiinihyd-5 rokloridia ja 6,5 g natriumasetaattia 35 ml:ssa vettä. Sen jälkeen kun on sekoitettu 80 min. ajan uutetaan jäähdyttämisen jälkeen metyleenikloridilla. Haihduttamisen jälkeen jäljellejäävä jäännös erotetaan silikageelillä käyttäen sykloheksaani/etikkaesteriä 7:3 eluointiaineena.
10 Saanto: 12 g; Rf: 0,3 (silikageeli; CH2C12/CH30H 95:5) (4) 4-(2-amino-syklopentyyli)-voihappoetyyli- esteri 12,8 g oksiimia esimerkistä I (3) liuotetaan 128 ml:aan jääetikkaa, lisätään 1,3 g platinaoksidia ja hydra-15 taan autoklaavissa 8 tunnin ajan 10 atmosfäärin vetypai-neessa. Sen jälkeen kun katalysaattori on imusuodatettu, haihdutetaan vakuumissa, liuotetaan metyleenikloridiin ja uutetaan 2n vesipitoisella HCl:llä. HCl-faasi saatetaan natronlipeällä emäksiseksi ja uutetaan metyleenikloridil-20 la.
Saanto: 3,4 g.
(5) 4-(2-amino-syklopentyyli)-voihappo 3,4 g esimerkin I (4) amiiniesteriä liuotetaan 20 ml:aan 6n-vesipitoista HCltää ja kuumennetaan paluu-25 jäähdyttäen 5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan CH2Cl2:lla ja HCl-faasi haihdutetaan rotaatiohaihdut- timessa. Jäännös haihdutetaan useita kertoja tolueenin kanssa ja lisätään etikkaesteri/isopropanolia.
Saanto: 2,7 g; Jp: 174-177 °C (HCl-suola).
30 (6) 2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini 4,1 g esimerkin I (5) aminohappohydrokloridia lie-tetään 40 ml:aan metyleenikloridia, siihen lisätään jäällä jäähdyttäen 12,8 ml N-etyylimorfoliinia ja siihen tiputetaan 12,8 ml 50 %:sta n-propaanifosfonihappoanhydridiä 35 metyleenikloridissa 0 °C:ssa. Liuos seisoo 14 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten laimennetaan 200 ml:11a ίο 86 8 49 CH2Cl2:ta, uutetaan vedellä, 2n HClillä ja kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, CH2Cl2-faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saanto: 2,6 g; jp: 131-133 °C. Uudelleenkiteytys petroli-eetteristä jp: 133-135 °C.
5 (7) 2-okso-3,3-dikloori-perhydrosyklopent[b]atse- piini 1,0 g laktaamia esimerkistä I (6) liuotetaan 28 ml:aan ksylolia ja N2-atmosfäärissä lisätään 4,1 g PCl5:ttä, sitten kuumennetaan 30 min. ajan 50 °C:ssa, sit-10 ten edelleen 30 min. ajan 90 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutetaan vakuumissa. Jäännökseen lisätään kyllästettyä vesipitoista Na2C03-liuosta, sitten laimennetaan H20:lla. Seos uutetaan CH2Cl2:lla, metyleenikloridifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan di-isopropyylieet-15 terin kanssa.
Saanto: 1,0 g, jp: 135-140 °C.
Tämä 1 g on seos, joka erotetaan silikageelillä käyttäen sykloheksaani/etikkaesteriä 4:1. Ensiksi eluoitu tuote on cis-yhdiste (5a-RS,8aRS)-2-okso-3,3-dikloori-perhydrosyk-20 lopent[b]atsepiini (A), jp: 132-135 °C, 1H-NMR (CDClj): H8a: 4,08 ppm (ddd, J 2,3 + 5,5 + 5,5 Hz).
Tämän jälkeen eluoitu yhdiste on trans-tuote (5a-RS,8a-SR)-2-okso-3,3-dikloori-perhydrosyklopent[bjatsepiini 25 (B), jp: 194-196 °C; 1H-NMR (CDC13): H8a: 3,6 ppm (ddd, J^ 7,5 + 10 + 10 Hz) (A) ja (B) ovat rasemaatteja.
(8 ) (5a-RS,8a-RS)-2-okso-3-kloori-perhydrosyklo-pent[b]atsepiini (cis) 30 100 mg cis-yhdistettä (A) esimerkistä I (7) liuo tetaan 10 ml:aan jääetikkaa, joka sisältää 55 mg vedetöntä natriumasetaattia, lisätään 10 mg Pd/C:tä (5 %:sta) ja hydrataan normaalipaineessa huoneenlämpötilassa, kunnes on otettu 1 mooliekvivalentti vetyä. Suodatettiin erilleen 35 katalysaattorista, liuos haihdutettiin, lisättiin kylläs tettyä vesipitoista NaHC03-liuosta, uutettiin CH2Cl2:lla ja 11 86849 CH2Cl2-faasi haihdutettiin kuivaamisen jälkeen. Jäännös koostuu kahdesta diastereomeerisestä monoklooriyhdistees-tä, jotka erotettiin silikageelillä käyttäen sykloheksaa-ni/etikkaesteriä 1:1. Ensiksi eluoitu tuote on "cis-ekso"-5 yhdiste (A) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-2-okso-3-kloori-perhydro- syklopent[b]atsepiini, sp: 112-113 °C.
^-NMR (CDClj): H3: 4,25 ppm (multipletti) H8a: 4,52 ppm (multipletti)
Seuraavaksi eluoitu yhdiste on "cis-endo"-yhdiste (B) (3-10 SR,5a-RS,8a-RS)-2-okso-3-kloori-perhydrosyklopent[b]atse- piini, sp: 130-131 °C.
JH-NMR (CDClj): H3: 3,92 ppm (multipletti) H8a: 4,71 ppm (dd).
(9) (3-SR,5a-SR,8a-RS)-2-okso-3-kloori-perhydrosyk- 15 lopent[b]atsepiini (trans) 100 mg trans-yhdistettä (B) esimerkistä I (7) hyd-rataan, kuten esimerkissä I (8). Muodostuu monokloori-yhdiste, jp: 180-183 °C.
lH-NMR (CDC13): H3: 3,3 ppm (multipletti) 20 H8a: 4,65 ppm (dd)
Suhteellinen konfiguraatio määritettiin ^-NMR-NOE (Nuc-lear-Overhauser-Effekt) mittauksilla.
(10) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-2-okso-3-atsido-perhydro-syklopent[b]atsepiini (cis-endo) 25 100 mg "cis-endo"-yhdistettä (A) esimerkistä I (8) liuotetaan 2 ml:aan DMS0:ta ja lisätään 41,5 mg natrium-atsidia. Kuumennetaan 6 tuntia 80 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja lopuksi uutetaan metyleeniklo-ridilla. Kuivaamisen jälkeen CH2Cl2-faasi haihdutetaan. 30 Jäännöstä sekoitetaan di-isopropyylieetterin kanssa.
Saanto: 77 mg, jp: 108-110 °C.
1H-NMR (CDCI3): H3: 3,85 ppm (multipletti) H8a: 4,02 ppm (dd) (11) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-2-okso-3-atsido-perhydro- 35 syklopentfb]atsepiini (cis-ekso)
100 mg:n "cis-endo"-yhdistettä (B) esimerkistä I
(8) annetaan reagoida kuten esimerkissä I (10) kuvattiin.
i2 86849
Saanto: 81 mg, jp: 68-69 °C.
^-NMR (CDClj): H3: 4,12 (multipletti ) H8a: 4,27 (multipletti; H/D-vaihdon jälkeen dd).
(12) (3-RS,5a-SR,8a-RS) -2-okso-3-atsido-perhydro- 5 syklopent[b]atsepiini (trans) 1,5 g:n trans-yhdistettä esimerkistä I (9) annetaan reagoida, kuten esimerkissä I (10) on kuvattu.
Saanto: 1,4 g, jp: 116-118 °C.
'H-NMR (CDClj): H3: 3,65 ppm (multipletti) 10 H8a: 4,38 ppm (dupletti ) (13) ( 3-SR,5a-RS,8a-RS)-l-tert-butoksikarbonyyli-metyyli-2-okso-3-atsido-perhydrosyklopent[b]-atsepiini (cis-endo) 122 mg natriumhydridi-suspensiota (55-60 %:sta) 15 pestään n-heksaanilla ja natriumhydridi lietetään 27 ml:aan kuivaa DMF:ää. 0 °C:ssa tiputetaan sitten 900 mg "cis-endo"-atsidi-yhdistettä esimerkistä I (10) ja sekoitetaan edelleen 45 min. ajan. Lopuksi tiputetaan 0 °C:ssa 994 mg bromietikkahappotert-butyyliesteriä kuivassa 20 DMF:ssä; annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan edelleen yön ajan. DMF haihdutetaan rotaatiohaihdut-timessa, jäännös lisätään 50 ml:aan metyleenikloridia. Vesifaasi uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Kuivaamisen jälkeen metyleenikloridifaasit haihdutetaan ja 25 jäännöstä sekoitetaan petrolieetterin kanssa.
Saanto: 0,65 g, jp: 102-105 °C.
^-NMR (CDC13): 1,45 ppm (singletti, 9H) 4,07 ppm (multipletti (multipletti) 4,16 ppm (kvartetti).
30 (14) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-1-tert-butoksikarbonyyli- metyyli-2-okso-3-atsido-perhydrosyklopent[b]-atsepiini (cis-ekso)
Vastaavasti kuten esimerkissä I (13) annetaan 900 mg:n "cis-ekso"-atsidiyhdistettä esimerkistä I (11) rea-35 goida, jp: 75-77 °C.
'H-NMR (CDCI3): 1,45 ppm (singletti, 9H) 3,74 ppm (multipletti, 1H) i3 86 8 49 3,78 ppm (dupletti, 1H) 3,95 ppm (multipletti, 1H) 4,45 ppm (dupletti, 1H).
(15) (3-RS,5a-SR,8a-RS)-1-tert-butoksikarbonyyli-5 metyyli-2-okso-3-atsido-perhydrosyklopent[b]atse- piini (trans)
Vastaavasti kuten esimerkissä I (14) annetaan 600 mg:n trans-atsidiyhdistettä esimerkistä I (12) reagoida. Saanto: 0,6 g öljyä.
10 1H-NMR (CDC13): 1,45 ppm (singletti, 9H) 3,98 ppm (dupletti, 1H) 4,08 ppm (multipletti, 1H) 4,22 ppm (dupletti, 1H) 4,56 ppm (dd, 1H).
15 (16) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-1-tert-butoksikarbonyyli- metyyli-2-okso-3-amino-perhydrosyklopent[b]atse-piini (cis-endo) 600 mg atsidiyhdistettä esimerkistä I (13) liuotetaan 10 ml:aan etanolia, lisätään 100 mg Pd/C:tä (10 20 %:sta) ja hydrataan huoneenlämpötilassa normaalipaineessa. Sen jälkeen kun katalysaattori on imusuodatettu haihdutetaan.
Saanto: kvantitatiivinen.
1H-NMR (CDCI3): 3,73 ppm (dd, 1H) 25 4,0 ppm (dupletti, 1H) 4,14 ppm (kvartetti, 1H) 4,28 ppm (dupletti, 1H) (17) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-l-tert-butoksikarbonyyli-metyyli-2-okso-3-amino-perhydrosyklopent[b]atse-30 piini (cis-ekso)
Vastaavasti kuten esimerkissä I (16) hydrataan 205 mg "cis-ekso"-atsidiyhdistettä esimerkistä I (14).
Saanto: 104 mg.
^-NMR (CDCI3): 3,65 ppm (multipletti, 2H) 35 3,82 ppm (dupletti, 1H) 4,39 ppm (dupletti, 1H).
14 86849 (18) (3-RS,5a-SR,8a-RS)-l-tert-butoksikarbonyyli-metyyli-2-okso-3-amino-perhydrosyklopent[b]atsepii-ni (trans)
Vastaavasti kuten esimerkissä I (16) hydrataan 5 492 mg trans-atsidiyhdistettä esimerkistä I (15).
Saanto: 480 mg, jp: 70-74 °C.
^-NMR (CDC13): 3,85-4,03 ppm (multipletti, 2H) 3,98 ppm (dupietti, 1H); 4,18 ppm (dupletti, 1H).
(19) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-l-tert-butoksikarbonyyli- 10 metyyli-2-okso-3-[l-(S )-etoksikarbonyyli-3-fenyyli- propyyliamino]-perhydrosyklopent[b]atsepiini (cis-ekso) 180 mg amiinia esimerkistä I (17) ja 67 mg trietyy-liamiinia liuotetaan 0,6 ml:aan kuivaa metyleenikloridia.
15 Siihen lisätään 225 mg (D)-2-trifluorimetyylisulfonyyli-oksi-4-fenyyli-voihappoetyyliesteriä 0,3 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia ja annetaan seistä 14 tunnin ajan 5 °C:ssa. Tämän jälkeen pestään vedellä ja metyleeniklori-difaasi haihdutetaan kuivaamisen jälkeen.
20 Saanto: 0,33 g diastereomeeriseosta.
(20) (3,S,5a-S,8a-S)-l-tert-butoksikarbonyylimetyy-li-2-okso-3- [ 1 — (S )-etoksikarbonyyli-3-fenyylipro-pyyliamino]-perhydro-syklopent[b]atsepiini (cis-ekso) 25 Esimerkin I (19) diastereomeeriseos erotetaan pyl- väskromatografisesti silikageelillä käyttäen sykloheksaa-ni/etikkaesteriä 65:35. Saadaan 2 diastereomeeriä. Ensiksi eluoidaan diastereomeeri I: [a]p° = +2,5° (metanoli, tämän jälkeen: 30 diastereomeeri II: [a]*0 = -11,1 °C (metanoli).
Diastereomeerillä I tulisi olla (3-R,5a-R,8a-R)-konfiguraatio ja diastereomeerillä II tulisi olla (3,S,5a-S,8a-S)-konfiguraatio. Tämä konfiguraatio ekstrapoloitiin lopputuotteiden (esimerkin I (21) tai esimerkin II yhdis- 35 teet) biologisista tuloksista.
86849 lb (21) (3-S,5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3- [1-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-perhydrosyklopent[b]atsepiini (cis-ekso) 90 mg esimerkin I (20) diastereomeeriä II liuote-5 taan 0,4 ml:aan trifluorietikkahappoa ja annetaan seistä 140 min. ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen trifluo-rietikkahappo haihdutetaan, jäännös haihdutetaan useita kertoja tolueenin kanssa rotaatiohaihduttimessa. Jäännös liuotetaan metanoli/veteen ja ionivaihtajalla (IRA 93, 10 asetaatti-muodossa) saatetaan pH arvoon 4,2. Imusuodate- taan erilleen ioninvaihtajasta, liuos haihdutetaan tolueenin kanssa rotaatiohaihduttimessa ja jäännös haihdutetaan etikkaesterin ja dietyylieetterin kanssa useita kertoja rotaatiohaihduttimessa.
15 Saanto: 61 mg [a]= -4,0° (c = 0,5 metanoli).
Esimerkki II
(3-R,5a-R,8a-R) -l-karbonyylimetyyli-2-okso-3-[1- (S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]perhyd-rosyklopent[b]atsepiini 20 Vastaavasti kuten esimerkissä I (21) annetaan 90 mg:n diastereomeeriä I esimerkistä I (20) reagoida. Saanto: 67 mg, jp: 95-103 °C; [a]*0 : +1,3° (c = 0,6 metanoli).
Esimerkki III
25 (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[l-(S )- etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-perhydrosyklopent [b]atsepiini (cis-endo) (1) (3-S,5a-R,8a-R)-l-tert-butoksikarbonyylimetyy-li-2-okso-3-[1 — (S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylip r o - 30 pyyli-amino]-perhydrosyklopent[b]atsepiini
Vastaavasti kuten esimerkissä I (19) annetaan 580 mg:n amiinia esimerkistä I (16) reagoida.
Saanto: 970 mg diastereomeeriseosta, joka erotetaan pyl-väskromatografisesti vastaavasti kuten esimerkissä I (20).
35 Diastereomeeri I eluoidaan ensiksi, sitten diastereomeeri II.
16 86849
Diastereomeeri I: [a]j;0 = -5,8° (CHC13)
Diastereomeeri II: [a]^0 = +7,0° (CHC13).
Diastereomeerillä I tulisi olla lopputuotteen (esimerkin IV yhdisteen) biologisten arvojen perusteella (3-5 R,5a-S,8a-S)-konfiguraatio ja diastereomeerillä II tulisi olla lopputuotteen (esimerkin III (2) yhdisteen) biologisten arvojen perusteella (3-S,5a-R,8a-R)-konfiguraatio.
(2) (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[l-(S )-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino] -per-10 hydrosyklopent[b]atsepiini
Vastaavasti kuten esimerkissä I (21) annetaan 360 mg:n diastereomeeriä II esimerkistä III (1) reagoida. Saanto: 251 mg [a] j;0 = +40,6° (metanoli).
^-NMR (CDC13): 2,7 ppm (tripletti, 2H) 15 3,34 ppm (tripletti, 1H) 3,72 ppm (tripletti, 1H) 4,05-4,35 ppm (multipletti, 5H)
Esimerkki IV
(3-R,5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S)-20 etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-perhydro- syklopent[b]atsepiini
Vastaavasti kuten esimerkissä I (21) annetaan 370 mg:n diastereomeeriä I esimerkistä III (1) reagoida. Saanto: 222 mg [a]*0 = -7,4° (metanoli).
25 1H-NMR (CDC13): 2,7 ppm (multipletti, 2H) 3,21 ppm (tripletti, 1H) 3,6 ppm (tripletti, 1H) 3,96-4,25 ppm (multipletti, 5H).
li i7 86 8 49
Esimerkki V
(3-S,5a-R,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S) -etoksikarbonyyli-3-fenyy1ipropyy1iamino]-perhydro-syklopent[b]atsepiini (trans) 5 (1) (3-S,5a-R,8a-S)-l-tert-butyylioksikarbonyyli- metyyli-2-okso-3-[1-(S)-etoksikarbonyyli-3-fen y y -lipropyyliamino]-perhydro-syklopent[b]atsepiini (trans)
Vastaavasti kuten esimerkissä I (19) annetaan 451 10 mg:n amiinia esimerkistä I (18) reagoida.
Saanto: 811 mg diastereomeeriseosta, joka erotetaan pyl-väskromatografisesti vastaavasti kuten esimerkissä I (20). Diastereomeeri I eluoidaan ensiksi, diastereomeeri#II tämän jälkeen.
15 Diastereomeeri I: [a]*0 = +0,9 (c = 0,94, metanoli)
Diastereomeeri II: [a]j;0 = -22,9° (c = 0,71, metanoli).
Diastereomeerillä I tulisi olla lopputuotteen (yhdiste esimerkistä VI) biologisten arvojen perusteella (3-R,5a-S,8a-R)-konfiguraatio ja diastereomeerillä II tulisi 20 olla esimerkin V (2) mukaisen lopputuotteen biologisten arvojen perusteella (3-S,5a-R,8a-S)-konfiguraatio.
(2) (3-S,5a-R,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1- (S) -etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]perhyd-rosyklopent[b]atsepiini (trans) 25 Vastaavasti kuten esimerkissä I (21) annetaan 194 mg:n diastereomeeriä II esimerkistä V (1) reagoida. Saanto: 85 mg [a]*0 = -8,9° (c = 0,67, metanoli).
1H-NMR (CDC13): 2,87 ppm (multipletti, 2H) 3,32 ppm (multipletti, 1H) 30 3,7-4,0 ppm (multipletti, 2H) 4,05-4,3 ppm (multipletti, mukaanlukien kvartetti, 3H) 4,48 ppm (leveä dupletti, 1H).
ie 86849
Esimerkki VI
(3-R,5a-S,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[l-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-perhydro-syklopent[b]atsepiini (trans) 5 Vastaavasti kuten esimerkissä I (21) annetaan 245 mg:n diastereomeeriä I esimerkistä V (1) reagoida. Saanto: 114 mg [a]*0 = +37,6° (c = 0,95 metanoli).
^-NMR (CDC13): 2,7-2,95 ppm (multipletti, 2H) 3,26 ppm (multipletti, 1H) 10 3,73-3,66 ppm (multipletti, 2H) 4,08 ppm (multipletti, 1H) 4,22-4,4 ppm (multipletti, 3H).
Esimerkki VII
(3-S,5a-R,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[l-(S)-15 etoksikarbonyyli-3-sykloheksyylipropyyliamino]- perhydrosyklopent[b]atsepiini (trans) (3-S,5a-R,8a-S)-l-tert-butoksikarbonyylimetyyli-2-okso-3-[l-(S)-etoksikarbonyyli-3-sykloheksyylipro-pyyliamino]-perhydrosyklopent[b]atsepiini 20 200 mg diastereomeeriä II esimerkistä V (1) liuote taan 20 ml:aan metanolia, siihen lisätään 150 mg rodiumia hiilen pinnalla (5 %) ja hydrataan 50 atmosfäärin vetypai-neessa 20 tunnin ajan 100 °C:ssa.
Saanto: 169 mg [a]*0 = -28,2° (c = 1,4, metanoli).
25 (2) (3,S,5a-R,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[l- (S)-etoksikarbonyyli-3-sykloheksyylipropyyliamino]-perhydrosyklopent[b]atsepiini 135 mg:n esimerkistä VII (1) peräisin olevaa yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä I 30 (21). Etanolipitoisella HCl:llä tehdään hydrokloridi.
Saanto: 87 mg [a]= -17,2° (c = 0,5, metanoli), jp.
170 °C (hajoten).
i9 86849
Esimerkki VIII
(3-S,5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S ) -etoksikarbonyyli-n-butyyliamino] -perhydrosyklopent-[b]atsepiini (cis-endo) 5 (1) (3-S,5a-R,8a-R)-l-tert-butoksikarbonyylimetyy- li-2-okso-3 - [ 1- (S ) -etoksikarbonyyli-n-butyyliami-no]-perhydrosyklopent[b]atsepiini 200 mg:n esimerkistä I (16) peräisin olevaa rase-maattia annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä I 10 (19) poikkeuksena ainoastaan, että D-2-trifluorimetyyli- sulfonyylioksi-4-fenyylivoihappoetyyliesterin sijasta käytetään D-2-trifluorimetyylisulfonyylioksi-n-pentaanikar-boksyylihappoetyyliesteriä.
Saanto: 310 mg diastereomeeriseosta, joka erotetaan pyl-15 väskromatografisesti silikageelillä vastaavasti kuten esi merkissä I (20). Ensiksi eluoidaan diastereomeeri I, sitten diastereomeeri II.
Diastereomeerillä I on todennäköisesti (3-R,5a-S, 8a-S)-konfiguraatio ja distereomeerillä II on todennäköi-20 sesti (3-S,5a-R,8a-R)-konfiguraatio vastaavasti kuten esimerkissä V (1) m/e = 410.
(2) (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1- (S)-etoksikarbonyyli-n-butyyliamino]perhydrosyklopent [b] atsepiini 25 130 mg:n diastereomeeriä II esimerkistä VIII (1) annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä I (21). Saanto: 90 mg m/e. 354.
Esimerkki IX
(3-R,5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S)-30 etoksikarbonyyli-n-butyyliamino]-perhydrosyklopent- [b]atsepiini (cis-endo) 120 mg:n esimerkistä VIII (1) peräisin olevaa diastereomeeriä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä I (21).
35 Saanto: 85 mg, m/e: 354.
20 8 6 8 4 9
Esimerkki X
Jos esimerkissä VIII (1) käytetään esimerkin I (16) "cis-endo"-yhdisteen sijasta esimerkin I (17) "cis-ekso"-yhdistettä tai esimerkin I (18) trans-yhdistettä ja työs-5 kennellään, kuten esimerkissä VIII ja IX on ilmoitettu, niin saadaan yhdiste (3-S,5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3- [1- (S ) -etoksikarbonyyli-n-butyyliamino] -perhydro-syklopent[b]atsepiini (cis-ekso) ja (3-R,5a-R,8a-R)-di-astereomeeri tai yhdiste (3-S,5a-R, 8a-S)-l-karboksimetyy-10 li-2-okso-3- [ 1— (S )-etoksikarbonyylin-butyyliamino] -perhyd- rosyklopent[b]atsepiini ja (3-R, 5a-S, 8a-R)-diastereomee-ri.
Esimerkki XI
(3-S,5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1—(S)— 15 karboksi-3-fenyylipropyyliamino] -perhydrosyklopent- [b]atsepiini (cis-endo) 277 mg esimerkistä III (2) peräisin olevaa yhdistettä suspensoidaan 4,5 ml:aan vettä. Siihen lisätään 0,465 ml 4 n vesipitoista KOH-liuosta ja annetaan seistä 20 14 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten suodatetaan ja suo- doksen pH saatetaan konsentroidulla vesipitoisella HCl:llä arvoon 1,5. Sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kui vataan P205:llä.
Saanto: 223 mg, jp: 243-246 °C, [a]p° = +51,5° (c = 1, meta-25 noli).
1H-NMR (DMS0-d6): 2,64 ppm (multipletti, 2H) 3,13 ppm (multipletti, 1H) 3,93 ppm (dd).
Esimerkki XII
30 (3-S,5a-R,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S)- karboksi-3-fenyylipropyyliamino] -perhydrosyklopent- [b]atsepiini (trans) 200 mg:n esimerkistä V (2) peräisin olevaa yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä XI. 35 Saanto: 125 mg, jp: 209-211 °C [a]*° = -11° (c = 1, metano-li).
2i 868 49 1H-NMR (DMSO-d6): 2,7 ppm (multipletti, 2H) 3,03 ppm (multipletti, 1H) 3,48 ppm (dupletti, 1H) 3,98 ppm (dd, 2H) 5 4,72 ppm (multipletti, 1H) m/e: 533 (M + H* + 2 TMS) silyloinnin jälkeen (TMS = tri-metyylisilyyli).
Esimerkki XIII
(3-S,5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S ) -10 karboksi-3-fenyylipropyyliamino] -perhydrosyklopent- [b]atsepiini (cis-ekso) 200 mg:n esimerkistä I (21) peräisin olevaa yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä XI. Saanto: 114 mg.
15 m/e: 533 (M + H+ + 2 TMS) silyloinnin jälkeen (TMS = trimetyylisilyyli).
Esimerkki XIV
(3-S,5a-R,8a-S )-l-karboksimetyyli~2-okso-3-[l-(S)-karboksi-3-sykloheksyylipropyyliamino]-perhydro-20 syklopent[b]atsepiini (trans) 78 mg:n esimerkistä VII (2) peräisin olevaa yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä XI.
Saanto: 40 mg [α]£0 = -12,1° (c = 0,4, metanoli) 25 m/e: 538 (M + H* + 2 TMS) silyloinnin jälkeen (TMS = trimetyylisilyyli).
Esimerkki XV
Vastaavasti kuten esimerkissä XI saadaan a) esimerkin VIII (2), 30 b) esimerkin X (3-S-cis-ekso-diastereomeeri), c) esimerkin X (3-S-trans-diastereomeeri), yhdisteistä seuraavat yhdisteet: a) (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S )karboksi-n-butyyli amino] -perhydrosyklopent [b] atsepiini, 35 22 86849 b) (3-S,5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1- (S)karboksi-n-butyyliamin]-perhydrosyklopent[b]atsepiini, ja c) (3-S,5a-R-8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[l- 5 ( S )karboksi-n-butyyliamino] -perhydrosyklopent [b] atsepiini .
Claims (10)
- 86849 23
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten astsepinonijohdannaisten ja niiden fy-5 siologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, cTl -, , ^^N_^TT)NH-CH-(CH2)n -C-X (I) 10 e0*** H co2r3 jossa n = 0 tai 1, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia 15 ja merkitsevät vetyä tai (Ci-C^-alkyyliä, ja X on (Ci-Cg)-alkyyli, (C5-C9 )-sykloalkyyli tai fenyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on ( ) I
- 20 V-CH-[CH2] -C-X (II)
- 1. I C02R4 H jossa n, X ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, mutta R4 ei kuitenkaan ole vety, ja V on nukleofiilisesti substi-25 tuottavissa oleva poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 30. o (III) H- C- H C02R3 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, mutta R3 ei kuiten-35 kaan ole vety, ja i) haluttaessa funktionaalisten ryhmien väliaikaista suojaamista varten mahdollisesti liitetyt 24 86 8 49 suojaryhmät lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla, ja ii) mahdollisesti ryhmät R3 ja/tai R4 (R3, R4 / H) lohkaistaan hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti vapaan karboksi-ryhmän (vapaiden karboksiryhmien) muodostuessa, tai vai-5 heet i)-ii) suoritetaan päinvastaisessa järjestyksessä; ja tällä tavalla saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi .
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n = 1, R3 merkitsee vetyä, R4 on vety tai etyyli, ja X on fenyyli.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 15 nen yhdiste, jossa tähdellä [(*)] merkityillä kiraalisil-la hiiliatomeilla on S-konfiguraatio.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan; l-karboksimetyyli-3-( S) - [ 1 - ( S ) -etoksikarbonyyli-3-f enyy- 20 lipropyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, l-karboksimetyyli-3-( S) - [ 1- (S ) -karboksi-3-fenyylipropyy-liamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, l-karboksimetyyli-3-( S ) - [ 1- ( S ) -etoksikarbonyyli-butyyli-amino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, 25 l-karboksimetyyli-3- (S) - [ 1- (S) -karboksi-butyyliamino] -2- okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, niiden stereoisomeerejä tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
- 5. Kaavan (III) mukainen yhdiste 30 I 0 (III) H-c- H C0?R3 35 jossa R3 on vety tai (C1-C6)-alkyyli. 25 86849
- 6. Menetelmä kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 5 I 0 (III) H-C- H co2r3 10 jossa R3 merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 5, tunnettu siitä, että kaavan (XIII) mukainen yhdiste 15 I o H-C - H
- 20 C02R3 hydrataan katalyyttisesti metallikatalysaattoreilla tai antamalla sen reagoida kompleksisten hydridien kanssa. 26 86849
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873704661 DE3704661A1 (de) | 1987-02-14 | 1987-02-14 | Annelierte azepinon- und azocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
| DE3704661 | 1987-02-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880632A0 FI880632A0 (fi) | 1988-02-11 |
| FI880632A FI880632A (fi) | 1988-08-15 |
| FI86849B FI86849B (fi) | 1992-07-15 |
| FI86849C true FI86849C (fi) | 1992-10-26 |
Family
ID=6320980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880632A FI86849C (fi) | 1987-02-14 | 1988-02-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4857520A (fi) |
| EP (1) | EP0279350B1 (fi) |
| JP (1) | JP2638034B2 (fi) |
| KR (1) | KR960011376B1 (fi) |
| AR (1) | AR246957A1 (fi) |
| AT (1) | ATE97913T1 (fi) |
| AU (1) | AU610124B2 (fi) |
| CA (1) | CA1313371C (fi) |
| CZ (1) | CZ280148B6 (fi) |
| DD (1) | DD279877A5 (fi) |
| DE (2) | DE3704661A1 (fi) |
| DK (1) | DK172553B1 (fi) |
| ES (1) | ES2061531T3 (fi) |
| FI (1) | FI86849C (fi) |
| HU (2) | HU208425B (fi) |
| IE (1) | IE62354B1 (fi) |
| IL (1) | IL85406A (fi) |
| JO (1) | JO1524B1 (fi) |
| MA (1) | MA21181A1 (fi) |
| MX (1) | MX174166B (fi) |
| NO (1) | NO176763C (fi) |
| NZ (1) | NZ223500A (fi) |
| PH (1) | PH25186A (fi) |
| PT (1) | PT86748B (fi) |
| TN (1) | TNSN88010A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA88991B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| WO2001015674A2 (en) * | 1999-08-30 | 2001-03-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354146A (en) * | 1967-11-21 | Process for the production of cyclo- pentano omega-oenantholactam | ||
| US4141893A (en) * | 1976-11-02 | 1979-02-27 | Eli Lilly And Company | Decahydrocyclopent[c]azepines |
| CY1403A (en) * | 1981-08-11 | 1987-12-18 | Ciba Geigy Ag | Benzazepin-2-ones |
| DE3373469D1 (en) * | 1982-09-30 | 1987-10-15 | Merck & Co Inc | 1-n-alkylcarboxy-benzofused lactams useful as antihypertensive agents |
| US4470988A (en) * | 1983-02-10 | 1984-09-11 | Ciba-Geigy Corporation | Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use |
| DE3426720A1 (de) * | 1984-07-20 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
-
1987
- 1987-02-14 DE DE19873704661 patent/DE3704661A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-11 EP EP88101975A patent/EP0279350B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 JO JO19881524A patent/JO1524B1/en active
- 1988-02-11 AT AT88101975T patent/ATE97913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 DE DE88101975T patent/DE3885914D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 FI FI880632A patent/FI86849C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 AR AR88310062A patent/AR246957A1/es active
- 1988-02-11 PT PT86748A patent/PT86748B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 ES ES88101975T patent/ES2061531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 PH PH36490A patent/PH25186A/en unknown
- 1988-02-12 IL IL85406A patent/IL85406A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 HU HU8621A patent/HU208425B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 MA MA21418A patent/MA21181A1/fr unknown
- 1988-02-12 DK DK198800724A patent/DK172553B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 DD DD88312878A patent/DD279877A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 TN TNTNSN88010A patent/TNSN88010A1/fr unknown
- 1988-02-12 ZA ZA880991A patent/ZA88991B/xx unknown
- 1988-02-12 JP JP63029043A patent/JP2638034B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 IE IE39088A patent/IE62354B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 AU AU11672/88A patent/AU610124B2/en not_active Ceased
- 1988-02-12 CZ CS88892A patent/CZ280148B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 NZ NZ223500A patent/NZ223500A/en unknown
- 1988-02-12 NO NO880628A patent/NO176763C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 MX MX010408A patent/MX174166B/es unknown
- 1988-02-12 US US07/155,595 patent/US4857520A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 CA CA000558818A patent/CA1313371C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 HU HU88689A patent/HU203727B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-13 KR KR1019880001437A patent/KR960011376B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900001191B1 (ko) | 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법 | |
| AU769081B2 (en) | NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives | |
| US4468519A (en) | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| EP0135349B1 (en) | Condensed seven-membered ring compounds and their production and use | |
| US4782149A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| HU199842B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4806557A (en) | Dihydropyridines and use thereof in treating hypertension and ischaemia | |
| DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
| EP0174162A2 (en) | Pharmaceutically active dipeptide derivatives | |
| US4428940A (en) | Anti-hypertensive compounds and compositions | |
| US4402969A (en) | Antihypertensive proline derivatives | |
| AU673226B2 (en) | Benzoxazine derivatives, their preparation, and their application in therapy | |
| US5053521A (en) | Various n-substituted 3-piperidine carboxylic acids or n-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| FI86849C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter | |
| US4594341A (en) | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives as antihypertensives | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US4470986A (en) | Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors | |
| AU1619995A (en) | New ylidene compounds and process for their preparation | |
| EP0354568A2 (en) | Novel catechol derivatives | |
| EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
| EP0053017A1 (en) | Amide derivatives | |
| HU212268B (en) | Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent | |
| EP0185079A1 (fi) | ||
| US4220791A (en) | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |