HU208425B - Process for producing anellated azepinone and azocinone derivatives - Google Patents

Process for producing anellated azepinone and azocinone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU208425B
HU208425B HU8621A HU2188A HU208425B HU 208425 B HU208425 B HU 208425B HU 8621 A HU8621 A HU 8621A HU 2188 A HU2188 A HU 2188A HU 208425 B HU208425 B HU 208425B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
ppm
alkyl
Prior art date
Application number
HU8621A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50785A (en
Inventor
Hansjoerg De Urbach
Rainer De Henning
Bernward De Schoelkens
Reinhard De Becker
Original Assignee
Hoechst Ag.,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag.,De filed Critical Hoechst Ag.,De
Publication of HUT50785A publication Critical patent/HUT50785A/hu
Publication of HU208425B publication Critical patent/HU208425B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

A találmány tárgya eljárás anellált azepinon- és azocinon-származékok előállítására.
A benzazepin-2-on-származékok az A-72 352 számon közzétett európai szabadalmi leírásból, a benztiazepinon- és benztiazocinon-származékok az A1 3 426 720 számon közzétett német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismertek. A fenti szabadalmi leírásokból ismertek az e vegyületek előállítására szolgáló eljárások, továbbá leírták a vegyületek angiotenzint átalakító enzimet (ACE) gátló hatását is.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a (III) általános képletű vegyületek köztitermékként használhatók bizonyos új azepinon- és azocinon-származékok előállítására, amelyek erősen gátolják az angiotenzint átalakító enzimet. E tulajdonságuk következtében ezek az (I) általános képletű vegyületek különösen értékesek emlősök - előnyösen az ember - olyan betegségeinek kezelésére és megelőzésére, amelyek az ACE-gátlásra reagálnak, ide tartoznak például a kardiovaszkuláris zavarok így a magas vérnyomás -, és a kardiális állapotok - például szívelégtelenség -, valamint a glaukóma.
A találmány közelebbről a (III) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik.
A (III) általános képletben m értéke 1 vagy 2, és
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A fenti (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben m értéke 1 vagy 2 - egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben
R3 jelentése a tárgyi körben megadott és
V jelentése nukleofil szubsztitúciós reakcióban helyettesíthető távozó csoport alkilezünk, és a kapott (XVII) általános képletű vegyületet - a képletben m jelentése a tárgyi körben megadott és
Rb jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése a tárgyi körben megadott fémkatalizátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük, vagy komplex hidriddel redukáljuk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeként használt (XVI) általános képletű azidokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet - a képletben m értéke a fent megadott halogénezünk, és a kapott (XXII) általános képletű vegyületet - a képletben m értéke a fent megadott és
Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom katalitikusán (XXIII) általános képletű vegyületté - a képletben m és Hal jelentése a fent megadott redukáljuk.
A (XXI) általános képletű vegyületeket - a képletben m értéke a fent megadott úgy állítjuk elő, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyület - a képletben
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport alkálifémsóját ω-halogén-vajsavval, illetve ω-halogénvajsav-származékkal - például 4-bróm-vajsav-bromiddal vagy 4-bróm-vajsav-alkil-észterrel -, vagy a megfelelő, öt szénatomos homológokkal ismert módon alkilezzük, a ciklopentán-gyűrű oxocsoportját hidroxilaminnal vagy annak sójával oximmá alakítjuk, majd az oximot aminná redukáljuk, és a kapott vegyületet (XVI) általános képletű vegyületté ciklizáljuk.
A redukálást hidrogénnel végezhetjük, fémkatalizátor - például platina, szénhordozós platina, platina-dioxid, palládium, szénhordozós palládium vagy Raneynikkel - jelenlétében, vagy fémhidridekkel, például nátrium-ciano-bór-hidriddel.
A ciklizálást savas vagy lúgos körülmények között játszathatjuk le, poláros vagy apoláros oldószerben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen magasabb hőmérsékleten, vagy a peptid-kémiában az amidkötés kialakítására szokásosan alkalmazott körülmények között. A (XIV) általános képletű vegyület (XV) általános képletű vegyületté való ciklizálását különösen előnyösen diimiddel - például diciklohexil-karbodiimiddel - játszathatjuk le, a reakció meggyorsítására hidroxi-benztriazol jelenlétében. Oldószerként aprotikus, poláros vagy apoláros oldószert használhatunk. Különösen előnyös oldószer a dimetil-formamid. A reakció-hőmérséklet -20 °C és +80 °C között változhat. A ciklizálást különösen célszerűen alkil-foszforsavvagy dialkil-foszfinsavanhidriddel végezzük, aprotikus, poláros vagy apoláros oldószerben. Különösen előnyösen n-propánfoszforsavanhidridet vagy metiletil-foszfinsavanhidridridet használunk, a 4331592 vagy 4426325 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett reakciókörülmények között.
A reakciót például semleges vagy enyhén lúgos reakcióközegben játszathatjuk le. Legegyszerűbb, ha a közeg pH-értékét alifás vagy cikloalifás tercier bázissal
- például N-metil-morfolinnal, N-etil-morfolinnal vagy tri( 1—6 szénatomos)alkil-aminnal - állítjuk be. Ha vizes elegyrendszerben dolgozunk, szerves bázis helyett pufferként működő alkalikus sókat - például karbonátokat vagy foszfátokat - is használhatunk.
A (XXI) általános képletű vegyületek halogénezésére halogénezőszerként például szervetlen savkloridokat - így foszfor-pentakloridot, szulfonil-kloridot, foszfor-oxi-kloridot, szulfinil-kloridot, foszfor-tribromidot -, vagy halogéneket - így brómot vagy klórt
- használhatunk. Előnyösen foszfor-pentakloridot vagy foszfor-oxi-kloridot használunk szulfonil-kloriddal kombinálva, szerves oldószerben. Köztitermékként egy imid-halogenid képződik, ami a fenti halogénezőszerekkel reagálva, majd bázikus körülmények között - előnyösen vizes alkálifém-karbonáttal - hidrolizálódva (XXII) általános képletű vegyületté alakul.
A (XXII) általános képletű vegyületet ezután poláros, aprotikus oldószerben - például alkoholban, előnyösen etanolban; vagy karbonsavban, például ecetsavban - savmegkötőszer - például nátrium-acetát
HU 208 425 Β vagy trietil-amin - hozzáadása mellett (XXIII) általános képletű vegyületté - a képletben Hal jelentése a fent megadott redukáljuk katalitikusán.
Katalizátorként például Raney-nikkelt vagy palládiumot, illetve csontszénre felvitt platinát használhatunk.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket közvetlenül, vagy a (XXII) általános képletű vegyületekkel keverve is előállíthatjuk a (XXI) általános képletű vegyületek halogénezésével, ha a fenti halogénezőszereket kisebb mennyiségben használjuk.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy (XXV) általános képletű dihalogén-savszármazékkal - a képletben
Hal jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, és
R6 jelentése karbonsav-funkciós csoport, például karboxil-, alkoxi-karbonil-, halogén-karbonil- vagy cianocsoport kondenzálunk.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket ezután egy nukleofíl ágenssel reagáltatjuk, amely a halogénatomot olyan csoporttal képes helyettesíteni, amely csoport további reakcióval aminocsoporttá alakítható. Például a (XXIII) általános képletű vegyületeket egy aziddal, előnyösen nátrium-aziddal reagáltatjuk, apoláros vagy poláros oldószerben - például dimetil-szulfoxidban -, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A reakció termékeként egy fenti (XVI) általános képletű azidot kapunk. A nukleofíl szubsztitúció Walden-inverzióval megy végbe.
A (XVI), (XXI), (XXII) és (XXIII) általános képletű vegyületek több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így diasztereomerek formájában létezhetnek, amelyek egymástól kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal választhatók szét. Köztitermékként alkalmazhatók a diasztereomerek vagy diasztereomer-elegyek, valamint az enantiomerek és enantiomer-elegyek.
A (XVI), (XXI), (XXII) és (XXIII) általános képletű vegyületek diasztereomerjeit a (XVIa)-(XVIh), (XXIa)-(XXId), (XXIIa)-(XXIId) és (XXIIIa)(XXIIIh) képletekkel szemléltetjük.
A (XXII) általános képletű vegyületeket előnyösen a (XXI) általános képletű vegyületek halogénezése után választjuk szét (XXIIa) + (XXIIb) (cisz-vegyület és tükörképi párja);, illetve (XXIIc) + (XXIId) (transzvegyület és tükörkép! párja) diasztereomerekké. A fenti vegyületeket a további reakciókban célszerűen elkülönítve használjuk, így a további elválasztásból adódó problémákat elkerülhetjük.
A (XXIIa)-(XXIIb) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a fent ismertetett eljárásokkal a (XXIIIa) + (XXIIIf) általános képletű vegyületeket (cisz-exovegyület és tükörképl párja), és a (XXIIb) + (XXIIe) általános képletű vegyületeket (cisz-endo-vegyület és tükörképi párja); és a (XXIIc) + (XXIId) általános képletű vegyületekből a (XXIIIc) + (XXIIIh), valamint (XXIIId) + (XXIIIg) általános képletű vegyületeket. Mivel a (XXIII) általános képletű vegyületek nátrium-aziddal való reagáltatása közben Walden-inverzió játszódik le, a (XXIIIa + f) vegyületekből (XVIe + b) vegyületek, a (XXIIIb + e) vegyületekből (XVIf + a) vegyületek, a (XXIIIc + c) vegyületekből (XVIg + d) vegyületek, és a (XXIIId + g) vegyületekből (XVIh + c) vegyületek keletkeznek.
A fenti eljárásokkal előállított (XVI) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületekkel alkilezve (XVII) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
A reakciót célszerűen aprotikus, poláros vagy apoláros oldószerben, erős bázis jelenlétében játszatjuk le, bázisként például nátrium-hidridet használhatunk. A nátrium-hidrid a laktám-nitrogénatomot deprotonálja, és a képződött só ezután különösen készségesen reagál a (VI) általános képletű vegyülettel, amelyben V jelentése halogénatom, különösen brómatom, (XVII) általános képletű vegyületet képezve. A sóképzés -30 °C és +80 C közötti hőmérséklet-tartományban következik be, míg az ezt követő reakciót 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
Az így kapott (XVII) általános képletű vegyületeket végül fémkatalizátor alkalmazásával katalitikusán hidrogénezve, vagy komplex hidridekkel reagáltatva (III) általános képletű vegyületekké redukálhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (III) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására alkalmazhatók köztitermékként, a 203 727 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon.
Az (I) általános képletű vegyületek gátolják az angiotenzint átalakító enzimet (rövidítve ACE-t), amely az angiotenzin I vémyomásnövelő angiotenzin Il-vé alakulását katalizálja.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hosszantartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként különféle eredetű magas vérnyomás, vagy szívbetegségek, például szívelégtelenség kezelésére használhatók.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
1. példa (1) 4-(2-Oxo-ciklopentil)-vajsav előállítása g 55%-os nátrium-hidridet 400 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 100 g ciklopentanon-2-karbonsav-etil-észtert, 400 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva. A hidrogéngáz-fejlődés befejeződése után az elegyhez 4-bróm-vajsav-etil-észtert csepegtetünk. Az oldatot 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, a
HU 208 425 Β metilén-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk.
144 g 4-[l-(etoxi-karbonil)-2-oxo-ciklopentil]-vajsav-etil-észtert kapunk, forráspontja: 139-145 ’C (11,61 Pa nyomáson).
136 g fenti vegyületet 312 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 77 ml tömény sósavoldatot, és 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szokásos feldolgozás után a maradékot desztilláljuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk, forráspontja: 142-158 ’C (1,008 Pa nyomáson),
2.4-(2-Oxo-ciklopentil)-vajsav-etil-észter előállítása g 1. példa (1) lépése szerint előállított vegyületet 170 ml etanolos hidrogén-kloridban 14 órán keresztül állni hagyunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot desztilláljuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk, forráspontja 98-104 °C (12,9 Pa nyomáson).
(3) 4-[2-(Hidroxi-imino)-ciklopentil]-vajsav-etil-észter előállítása g 1. példa (2) lépése szerint előállított vegyületet csepegtetünk 6,8 g hidroxil-amin-hidrogén-klorid és
6,5 g nátrium-acetát 35 ml vízzel készült, 60 °C-os oldatához. Az elegyet 80 percen keresztül keverjük, majd lehűtjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a futtatást ciklohexán és etil-acetát 7 : 3 térfogatarányú elegyével végezzük.
g cím szerinti vegyületet kapunk, Rf értéke 0,3 (szilikagélen, metilén-klorid és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyével futtatva).
(4) 4-(2-Amino-ciklopentil)-vajsav-etil-észter előállítása
12,8 g 1. példa (3) lépésében kapott oximot 128 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 1,3 g platina-oxidot, és az elegyet autoklávban, 8 órán keresztül, 9,8xlO5Pa hidrogéngáz-nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszívatjuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, metilén-kloridban felvesszük és 2 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A sósavas fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk.
3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(5) 4-(2-Amino-ciklopentil)-vajsav előállítása
3,4 g 1. példa (4) lépése szerint előállított aminoésztert 20 ml 6 n vizes sósavoldatban oldunk, és 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk az oldatot. A reakcióelegyet lehűtjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, és a sósavas fázist rotációs bepárlóval bepároljuk. A maradékot toluollal többször szárazra pároljuk, és etil-acetát és izopropanol elegyével eldörzsöljük.
2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 174-177 ’C (HCl-só formában).
(6) 2-Oxo-perhidrociklopent[b]azepin előállítása
4,1 g 1. példa (5) lépése szerint előállított aminosav-hidrogén-kloridot 40 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, jeges hűtés közben hozzáadunk 12,8 ml N-etil-morfolint, és a kapott elegyhez 0 ’C-on 12,8 ml 50%-os metilén-kloridos n-propánfoszforsav-anhidridoldatot csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékleten órán keresztül állni hagyjuk, majd 200 ml metilénkloriddal hígítjuk, és vízzel, 2 n sósavoldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk.
2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 131-133 ’C. Az anyagot petroléterből átkristályosítjuk, olvadáspontja: 133-135 ’C.
(7) 2-Oxo-3,3-diklór-perhidrociklopent[b]azepin előállítása
1,0 g 1. példa (6) lépése szerint előállított laktámot 28 ml xilolban oldunk, és nitrogénatmoszférában hozzáadunk 4,1 g foszfor-pentakloridot, majd 30 percen keresztül 50 ’C-on, és további 30 percen keresztül 90 ’C-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal keverjük, majd vízzel hígítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a metilénkloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük.
1,0 g terméket kapunk, olvadáspontja: 135-140 ’C.
A fenti 1 g terméket szilikagélen ciklohexán és etilacetát 4: 1 arányú elegyével kromatografálva szétválasztjuk. Az először eluálódó termék a cisz-izomer (5 aRS ,8aRS) -2-oxo-3,3 -diklór-perhidrociklopent[b] azepin (A), olvadáspontja: 132-135 ’C;
'H-NMR-spektruma (CDC13): H8a: 4,08 ppm (ddd, J =
2,3 + 5,5 + 5,5 Hz).
Az ezután eluálódó vegyület a transz-izomer (5aRS,8aSR)-2-oxo-3,3-diklór-perhidrociklopent[b]azepin (B), olvadáspontja: 194-196 ’C;
1 H-NMR-spektruma (CDC13): Hga: 3,6 ppm (ddd, J =
7,5 + 10+10 Hz).
Az (A) és (B) termék racemátot képez.
(8) (5aRS,8aRS)-2-Oxo-3-klór-perhidrociklopent[b]azepin (cisz) előállítása
100 mg 1. példa (7) lépése szerint előállított ciszizomer (A)-vegyület 10 ml, 55 mg vízmentes nátrium-acetátot tartalmazó jégecetben oldunk, hozzáadunk 10 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-katalizátort, és atmoszferikus nyomáson, szobahőmérsékleten, 1 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék a monoklór-vegyület két diasztereomerjéből áll, amelyeket szilikagélen, ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva választunk szét egymástól.
Az elsőként eluálódó termék a cisz-exo-izomer (3RS,5aRs,8aRs))-2-oxo-3-klór-perhidrociklopent[b]azepin (A) olvadáspontja: 112-113 ’C; 'H-NMR-spektruma (CDC13): H3: 4,27 ppm (multiplett), H8a: 4,52 ppm (multiplett).
Az ezután eluálódó vegyületet, a cisz-endo-izomer (3SR,5aRS,8aRS)-2-oxo-3-klór-perhidrociklopent[b]azepin (B) olvadáspontja: 130-131 ’C;
HU 208 425 Β ‘H-NMR-spektruma (CDC13): H3: 3,92 ppm (multiplett), H8a: 4,71 ppm (dd).
(9) (3SR,5aSR,8aRS)-2-Oxo-3-klór-perhidrociklopent[bjazepin (transz) előállítása
100 mg 1. példa (7) lépése szerint előállított transzizomer (B) vegyületet az 1. példa (8) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 180-183 °C;
‘H-NMR-spektruma (CDC13): H3: 3,3 ppm (multiplett), H8a: 4,65 ppm (dd).
A relatív konfigurációt ‘H-NMR-NOE (NuclearOverhauser-Effekt) méréssel határozzuk meg.
(10) (3SR,5aRS,8aRS)-2-Oxo-3-azido-perhidrociklopent[b]azepin (cisz-endo) előállítása
100 mg 1. példa (8) lépése szerint előállított ciszexo-izomer (A) vegyületet 2 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, és az oldathoz 41,5 mg nátrium-azidot adunk. A reakcióelegyet 80 °C-on 6 órán keresztül melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd vízzel összekeverjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 108-110’C;
‘H-NMR-spektruma (CDC13): H3: 3,85 ppm (multiplett), H8a: 4,02 ppm (dd).
(11) (3RS,5aRS,8aRS)-2-Oxo-3-azido-perhidrociklopent[b]azepin (cisz-exo) előállítása
100 mg 1. példa (8) lépése szerint előállított ciszendo-izomer (B) vegyületet az 1. példa (10) lépésében leírtak szerint kezelünk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 68-69 °C;
‘H-NMR-spektruma (CDC13): H3: 4,12 (multiplett),
H8a: 4,27 (multiplett, H/D csere után dd).
(12) (3RS,5aSR,8aRS)-2-Oxo-3-azido-perhidrociklopent[b]azepin (transz) előállítása
1,5 g 1. példa (9) lépése szerint előállított transzizomert az 1. példa (10) lépésében leírtak szerint kezelünk.
1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 116-118°C;
‘H-NMR-spektruma (CDC13): H3: 3,65 ppm (multiplett), H8a: 4,38 ppm (dublett).
(13) (3SR,5aRS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil)2-oxo-3-azido-perhidrociklopent[b]azepin előállítása
122 mg 55-60%-os nátrium-hidrid-szuszpenziót hexánnal mosunk, és a nátrium-hidridet 27 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 0 °C-on 900 mg 1. példa (10) lépése szerint előállított cisz-endo-izomer azidovegyületet csepegtetünk, és a reakcióelegyet 45 percen keresztül továbbkeverjük. Az elegyhez végül 0 °C-on 994 mg bróm-ecetsav-terc-butil-észter vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát csepegtetjük, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán keresztül keverjük. A dimetil-formamidot rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml metilén-kloriddal megosztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal újra extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk, a maradékot petroléterrel elkeverjük.
0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 102-105 °C;
'H-NMR-spektrum (CDC13): 1,45 ppm (szingulett,
9H), 4,07 ppm (multiplett).
(14) (3RS,5aRS,8aRS)-l -(terc-Butoxi-karbonil-metil)2-oxo-3-azido-perhidrociklopent[b]azepin (ciszexo) előállítása
900 mg 1. példa (11) lépése szerint előállított ciszexo-izomer azovegyületet az 1. példa (13) lépésében leírtak szerint kezelünk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 7577 ’C;
‘H-NMR-spektrum (CDC13): 1,45 ppm (szingulett,
9H), 3,74 ppm (multiplett, 1H), 3,78 ppm (dublett,
1H), 3,95 ppm (multiplett, 1H), 4,45 ppm (dublett,
1H).
(15) (3RS,5aSR,8aRS)-]-(terc-Butoxi-karbonil-metil)2-oxo-3-azido-perhidrociklopent[b]azepin (transz) előállítása
600 mg 1. példa (12) lépése szerint előállított transz-izomer azidovegyületet az 1. példa (14) lépésében leírtak szerint kezelünk.
0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában.
‘H-NMR-spektrum (CDC13): 1,45 ppm (szingulett,
9H), 3,98 ppm (dublett, 1H), 4,08 ppm (multiplett,
1H), 4,22 ppm (dublett, 1H), 4,56 ppm (dd, 1H).
(16) (3SR,5aRS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil)2-oxo-3-amino-perhidrociklopent[b]azepin (ciszendo) előállítása
600 mg 1. példa (13) lépése szerint előállított azidovegyületet 10 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 100 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-katalizátort, és szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, kvantitatív hozammal.
'H-NMR-spektrum (CDC13): 3,73 ppm (dd, 1H),
4,0 ppm (dublett, 1H), 4,14 ppm (kvartett, 1H),
4,28 ppm (dublett, 1H).
(17) (3RS,5aRS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil)2-oxo-3-amino-perhidrociklopent[b]azepin (ciszexo) előállítása
205 mg 1. példa (14) lépése szerint előállított ciszexo-izomer azidovegyületet az 1. példa (16) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk.
104 mg cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (CDC13): 3,65 ppm (multiplett,
2H), 3,82 ppm (dublett, 1H), 4,39 ppm (dublett,
1H).
(18) (3RS,5aSR,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil)2-oxo-3-amino-perhidrociklopent[b]azepin (transz) előállítására
492 mg 1. példa (15) lépése szerint előállított transz-izomer azidovegyületet az 1. példa (16) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk.
HU 208 425 Β
480 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 70-74 °C;
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 3,85-4,03 ppm (multiplett, 2H), 3,98 ppm (dublett, IH), 4,18 ppm (dublett, IH).
A fentiek szerint előállított (III) általános képletű vegyületet az alábbiak szerint alakíthatjuk gyógyászatilag hatásos (I) általános képletű vegyületté.
(19) (3RS,5aRS,8aRS)-]-(terc-Butoxi-karbonil-metil)2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amino]-perhidrociklopent[b]azepin (cisz-exo) előállítása
180 mg 1. példa (17) lépése szerint előállított amint és 67 mg trietil-amint 0,6 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 225 mg (D)-2-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-4-fenil-vajsav-etil-észtert adunk 0,3 ml vízmentes metilén-kloridban, és az elegyet 14 órán keresztül 5 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet vízzel mossuk és a metilén-kloridos fázist szárítjuk, majd bepároljuk.
0,33 g diasztereomer-elegyet kapunk.
(20) (3S,5aS,8aS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-2oxo-3-[l-(S)-etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amino] perhidrociklopent[b)azepin (cisz-exo) előállítására Az 1. példa (19) lépése szerint előállított diasztereomer-elegyet szilikagélen oszlopkromatografáljuk, az eluálást ciklohexán és etil-acetát 65 : 36 térfogatarányú elegyével végezzük. Két diasztereomert kapunk.
Az elsőként eluálódó I. diasztereomer [a]® értéke:
+2,5° (metanol); a másodikként eluálódó II. diasztereomer [a]® értéke : -11,1° (metanol).
Az I. diasztereomer konfigurációja (3R,5aR,8aR), a
II. diasztereomeré (3S,5aS,8aS), a konfigurációt a végtermékek [az 1. példa (21) lépése szerint előállított vegyület és a 2. példa szerint előállított vegyület és a 2. példa szerint előállított vegyület] biológiai adataiból következtettük.
(21) 3S,5aS,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil )-3 -fenil-propil-amino ] -perhidrociklopent[b]azepin (cisz-exo) előállítása 90 mg 1. példa (20) lépése szerint előállított II.
diasztereomer 0,4 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 140 percen keresztül állni hagyjuk. Ezután a trifluor-ecetsavat elpárologtatjuk, a maradékot toluollal többször bepároljuk, rotációs bepárló segítségével. A maradékot metanol és vízelegyében felvesszük, és ioncserélővel (IRA93, acetátforma) pH 4,2 értékre állítjuk az elegy pH-ját. Az ioncserélőt leszívatjuk, és a maradékot etil-acetáttal és dietil-éterrel többször bepároljuk, rotációs bepárló berendezésben. 61 mg cím szerinti vegyületet kapunk, M® = -4,0° (c = 0,5, metanol).

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás a (III) általános képletű vegyületek - a képletben m értéke 1 vagy 2, és
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben m értéke 1 vagy 2 - egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott és V jelentése nukleofil szubsztitúciós reakcióban helyettesíthető távozó csoport alkilezünk, és a kapott (XVII) általános képletű vegyületet - a képletben m jelentése a tárgyi körben megadott és
    Rb jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése a tárgyi körben megadott fémkatalizátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük, vagy komplex hidriddel redukáljuk.
HU8621A 1987-02-14 1988-02-12 Process for producing anellated azepinone and azocinone derivatives HU208425B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873704661 DE3704661A1 (de) 1987-02-14 1987-02-14 Annelierte azepinon- und azocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung
HU88689A HU203727B (en) 1987-02-14 1988-02-12 Process for producing anellated azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50785A HUT50785A (en) 1990-03-28
HU208425B true HU208425B (en) 1993-10-28

Family

ID=6320980

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8621A HU208425B (en) 1987-02-14 1988-02-12 Process for producing anellated azepinone and azocinone derivatives
HU88689A HU203727B (en) 1987-02-14 1988-02-12 Process for producing anellated azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88689A HU203727B (en) 1987-02-14 1988-02-12 Process for producing anellated azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4857520A (hu)
EP (1) EP0279350B1 (hu)
JP (1) JP2638034B2 (hu)
KR (1) KR960011376B1 (hu)
AR (1) AR246957A1 (hu)
AT (1) ATE97913T1 (hu)
AU (1) AU610124B2 (hu)
CA (1) CA1313371C (hu)
CZ (1) CZ280148B6 (hu)
DD (1) DD279877A5 (hu)
DE (2) DE3704661A1 (hu)
DK (1) DK172553B1 (hu)
ES (1) ES2061531T3 (hu)
FI (1) FI86849C (hu)
HU (2) HU208425B (hu)
IE (1) IE62354B1 (hu)
IL (1) IL85406A (hu)
JO (1) JO1524B1 (hu)
MA (1) MA21181A1 (hu)
MX (1) MX174166B (hu)
NO (1) NO176763C (hu)
NZ (1) NZ223500A (hu)
PH (1) PH25186A (hu)
PT (1) PT86748B (hu)
TN (1) TNSN88010A1 (hu)
ZA (1) ZA88991B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
WO2001015674A2 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354146A (en) * 1967-11-21 Process for the production of cyclo- pentano omega-oenantholactam
US4141893A (en) * 1976-11-02 1979-02-27 Eli Lilly And Company Decahydrocyclopent[c]azepines
CY1403A (en) * 1981-08-11 1987-12-18 Ciba Geigy Ag Benzazepin-2-ones
DE3373469D1 (en) * 1982-09-30 1987-10-15 Merck & Co Inc 1-n-alkylcarboxy-benzofused lactams useful as antihypertensive agents
US4470988A (en) * 1983-02-10 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use
DE3426720A1 (de) * 1984-07-20 1986-01-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
MX174166B (es) 1994-04-26
US4857520A (en) 1989-08-15
PH25186A (en) 1991-03-27
EP0279350A3 (en) 1990-09-05
DK72488D0 (da) 1988-02-12
FI880632A (fi) 1988-08-15
DK72488A (da) 1988-08-15
JPS63203665A (ja) 1988-08-23
JP2638034B2 (ja) 1997-08-06
FI86849B (fi) 1992-07-15
DK172553B1 (da) 1999-01-11
JO1524B1 (en) 1989-01-25
IL85406A0 (en) 1988-07-31
EP0279350A2 (de) 1988-08-24
DE3885914D1 (de) 1994-01-13
NO880628D0 (no) 1988-02-12
NO176763C (no) 1995-05-24
NO880628L (no) 1988-08-15
ES2061531T3 (es) 1994-12-16
DD279877A5 (de) 1990-06-20
AU610124B2 (en) 1991-05-16
NZ223500A (en) 1990-11-27
FI880632A0 (fi) 1988-02-11
AR246957A1 (es) 1994-10-31
NO176763B (no) 1995-02-13
IE62354B1 (en) 1995-01-25
KR880009939A (ko) 1988-10-06
MA21181A1 (fr) 1988-10-01
KR960011376B1 (ko) 1996-08-22
IL85406A (en) 1992-06-21
EP0279350B1 (de) 1993-12-01
CZ89288A3 (en) 1994-12-15
IE880390L (en) 1988-08-14
DE3704661A1 (de) 1988-08-25
CZ280148B6 (cs) 1995-11-15
ATE97913T1 (de) 1993-12-15
CA1313371C (en) 1993-02-02
PT86748B (pt) 1992-04-30
FI86849C (fi) 1992-10-26
HU203727B (en) 1991-09-30
AU1167288A (en) 1988-08-18
TNSN88010A1 (fr) 1990-07-10
PT86748A (pt) 1988-03-01
ZA88991B (en) 1988-08-10
HUT50785A (en) 1990-03-28
MX10408A (es) 1993-07-01
HUT48602A (en) 1989-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4727160A (en) Method for making 2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
CA1196636A (en) Benzazepin-2-ones
KR850000302B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법
HU193876B (en) Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same
FI79116B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminosyraderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.
HU199842B (en) Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same
HU209413B (en) Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
HU200478B (en) Process for producing peptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU208425B (en) Process for producing anellated azepinone and azocinone derivatives
US7973173B2 (en) Process for the synthesis of an ACE inhibitor
NZ264752A (en) 1-cyano-1-[n-(3-trifluoromethylphenyl)carbamoyl]-2-[imino (2-oxo-1-imidazolidinyl)methylamino]ethene intermediate derivatives and their preparation
JPH047741B2 (hu)
KR101396899B1 (ko) Ａｃｅ-억제제의 합성에서의 약학적 중간체 및 이의 용도
AU683956B2 (en) Novel process for preparing (S)-1-(2(S)-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-isoindo-2-yl)-1-oxo-3- phenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyridine-carboxylic acid methyl ester and intermediates thereof
EA000218B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н,10Н-ИМИДАЗО[1,2-а]ИНДЕНО[1,2-e]ПИРАЗИН-4-ОНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩЕЕ ИХ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДАНОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ
EP0234946A2 (en) New compounds

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee