JPS63203665A

JPS63203665A - 縮合アゼピノンおよびアゾシノン誘導体

Info

Publication number: JPS63203665A
Application number: JP63029043A
Authority: JP
Inventors: ハンスイエルク・ウルバツハ; ライナー・ヘニング; ベルンヴアルト・シエルケンス; ラインハルト・ベツカー
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1987-02-14
Filing date: 1988-02-12
Publication date: 1988-08-23
Anticipated expiration: 2012-08-06
Also published as: JP2638034B2; AR246957A1; JO1524B1; FI880632A0; NZ223500A; NO880628L; EP0279350A3; DD279877A5; FI880632A; AU1167288A; DE3885914D1; PH25186A; PT86748B; ZA88991B; NO880628D0; MX174166B; HUT48602A; NO176763C; FI86849C; CZ89288A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ペンズアセヒンー２−オン類ｔｔ％Ｅｉ−０／パ特許第
Ａ−７２，３５２号明細書から知られており、ベンゾチ
アゼピノンおよびインゾチアゾシノン誘導体は独国特許
第Ａ１−３，４２６，７２０号明細書から知られている
。それらの製造方法およびアンギオテンクン変換酵素（
ＡＩ）の阻害剤としてのそれらの用途が記載されている
。

本発明は、アゼピノンおよびアゾジノンのある撞の新規
誘導体がアンギオテンシン変換酵素に対して強力な阻害
効果を有するということＣ：基づいている。この性質の
ためにこれらの化合物は、哺乳動物好ましくはヒト（二
おいてＡＣＥ阻害）：対して反応する病気例えば心血管
障害（例えば高血圧症）、心臓病（例えば心不全症）お
よび緑内障の治療または予防に用いるのに特に価イ直が
ある。

本発明は式Ｉ０２Ｒ１１〔式中、ｍは１または２であり、ｎは０．１または２であり、Ｒ１およびＲ２は同一または相異なっていて、それらは
水素であるか、または場合によりヒドロキシル、メルカ
プト、　　（Ｃ１−０２）−アル−キシ、（Ｃ１〜Ｃ２
）−アルキルメルカプト、カルボキシル、（ＣＩ−０２
）−アルコキシカルボニル、５−インドリル、イ建ダゾ
リル、カルバモイル、アミノもしくはグアニジノによっ
てモノ置換すれうる（ＣＩ−０６）−アルキルを示すか
、または（０２−０６）−アルケニル、（Ｏｓ−Ｃｔ）
−シクロアルキル、　　（Ｃｓ−Ｃ９）−シクロアルケ
ニル、（Ｃ：Ｓ−Ｃｔ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−
Ｃａ　）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、部
分的に水素化された（０６〜Ｃｌ２）−７９−ルまたは
了り−ル部分にヒドロキシル基を担持しうる（Ｃ４＜１
２）−アリール−（Ｃ１−Ｃａ　）−アルキルを示し、
Ｒ５およびＲ４は同一または相異なっていて、それらは
水素、（０１〜Ｃ６）−アルキル、（０２〜Ｃ６）−ア
ルケニルを示すかまたは場合Ｃ二よりアリール部分がメ
トキシもしくはニトロによってモノ置換されうる（Ｃ６
−０１２）−アリール−（Ｃｔ＜４）−アルキルを示し
、Ｙは水素またはヒドロキシルを示し、２は水素を示し、あるいはＹおよび２は一緒になって酸素を示し、そしてＸはアミ
ノ、アシルアミノ、（ＣＩ−Ｃ４）−アルキルアミノお
よび（または）ジー（ＣＩ−０４）−アルキルアミノに
よって置換されうる（０１〜Ｃ６）−アルキルを示すか
、またはＣ０２＜６）−アルケニル、（Ｃ５−０９）　
−シクａアＡ、　キ／ｌ／　、（：Ｎ−Ｒ１を示すか、
または場合により（Ｃ１−０４）−アルキル％　　（Ｃ
１−０４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニ
トロ、アきノ、（ＣＩ−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー
（Ｃ１−Ｃａ　）−アルキルアミノおよび（または）メ
チレンジオキ７（二よって七ノー、ジーまたはトリ置換
されうる（Ｃｄ−Ｃｌ２）−アリールを示すか、または
インドール−３−イル基を示し、その際前記の基において遊離ヒドロキシル、メルカプト
、カルボキシル、アミンまたはグアニジノを担持するＲ
１．Ｒ２およびＸは場合によりはプチド化学において慣
用の保護基によって保謙される〕で表される化合物またはその生理学的に許容しうる塩書
：関する。

式１ｔ−有する好ましい化合物は式中、ｍが１であり、
そしてｎが１であり、Ｒ１が水素、（Ｃ１−Ｃｓン−アルキル、（Ｃ５＜６）
　−シクロアルキル、　　（Ｃｘ−Ｃ６）−シクロアル
キル−（０１〜Ｃ２）−アルキルまたはアリルであり、
Ｒ２が水素、（０１〜（ｊ）−アルキル、（Ｃｓ−Ｃ６
）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル
−（Ｃｊ＜２）−アルキルまたはアリルであり、Ｒ５カ
水素、（ＣＩ−０４）−アルキル、ベンジルまたは４−
メトキシベンジルであり、Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃａ　）−アルキル、ベンジルま
たは４−メトキシベンジルであり、Ｘがフェニルであるかまたはフッ素（または）塩素、メ
チル、シクロヘキシルもしくはアミノエチルによってモ
ノまたはジー置換されるフェニルであり、Ｙが水素またはヒドロキシルを示し、セして２が水素を
示し、あるいはＹおよび２が一緒になって酸素を示す化合物であり、特
に好ましくは式中、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ水素を示し、Ｒ４が水
素またはエチルを示し、Ｙおよび２がそれぞれ水素を示し、セしてＸがフェニル
を示す、式！の化合物である。

特に好ましい化合物としては以下のものを挙げることが
できる。

（５ａ−８，８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−３
−（Ｓ）−ＣＩ−（８）−エトキクカルボニル−３−フ
ェニル−プロピルアミノコ−２−オキノーはルヒドロシ
クロベント〔ｂ〕アゼピン、（５ａ−８，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−３
−（８１（１−（８）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニル−プロピルアミノコ−２−オキソ−はルヒドロシク
ロベン）　（ｂ）アゼピン、（５ａ−Ｒ，８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−３
−（Ｓ）−［１−（８）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニル−プロピルアミノコ−２−オキソ−はルヒドロシ
クロイント〔ｂ〕アゼピン、（５ａ−Ｒ，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−３
−（８）−［１−（８）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニル−プロピルアミノコ−２−オキソーベルヒドロシ
クｏインド〔ｂ〕アゼピン、（５ａ−８ｅ８ａ＝８）　−１−カルボキシメチル−３
−（ト））−（１−■）−カルボキシ−５−フェニｔｔ
ｒ−フａビルアミノ〕−２−オキノーベルヒトクシクロ
ベント〔ｂ〕アゼピン、（５ａ−８，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−３
−（８１（１−（１９）−カルボキシ−３−フェニｔ＞
ｆロビルアミノ〕−２−オキソ−はルヒドロシクロはン
トＣｂ）アゼピン、（５ａ−Ｒ，８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−３
−（８）−（１−４９）−力ルホキシー３−フエ二にフ
ロピルア建ノ〕−２−オキソーベルヒドロシクロベント
〔ｂ〕アゼピン、（５ａ−Ｒ，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−３
−（８）−（１−（Ｓ）−カルボ中シー３−フェニルー
プロピルアミノ〕−２−オキソ−はルヒドロシクロベン
ト［ｂ）アゼピン、（５ａ−８，’８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−
３−＜ｓ）−（１−（ｓ）−エトキシカルボニル−ブチ
ルアミノ）’−２−オキソ−イルヒドロシクロベン）　
（１：＋）、　アゼピン、（５ａ−８，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−３
−（Ｓ）−ＣＩ　−（８）−エトキシカルボニル−ブチ
ルアミノコ−２−オキソ−ペルヒドロシクロベント〔ｂ
〕アゼピン、（５ａ−Ｒ，８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−３
−（８）−（１−ｇ３）−エトキシカルボニル−ブチル
アミノコ−２−オキソ−イルヒトクシクロペント（１）
）アゼピン、（５ａ−Ｒ，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−３
−（８）−（１−（８）−エトキシカルボニにブチルア
ミノコ−２−オキソ−はルヒドロシクロベント〔ｂ〕ア
ゼピン、（５ａ−８，８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−６
−（Ｓ）−（１−（８）−カルボキシ−ブチルアミンツ
ー２−オキソ−はルヒドロシクロはント（ｂ）アゼピン
、（５ａ−８，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−
３−〇）−（１−（Ｓ）−カルボキシ−ブチルアミノコ
−２−オキソ−はルヒドロシクロはント（ｂｌアゼピン
、（５ａ−Ｒ，８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−３
−伸）−［１−（Ｓ）−カルボキシ−ブチルアミノコ−
２−オキソ−ベルヒドロシクロベント〔ｂ〕アセビン、（５ａ−Ｒ，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−３
−俤）−［１−（Ｓ）−カルボキシ−ブチルアミノコ−
２−オキソ−イルヒドロシクロインド〔ｂ〕アゼピン、（５ａ−８，８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−３
−（Ｓ）−（１１）−エトキシカルボニル−５−アミノ
−ペンチルアミノコ−２−オキソ−はルヒドロ７クロベ
ントＣｂ）アゼピン、（５ａ−８，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−３
−ｇ３）−（１−（ｓ）−エトキシカルボニル−５−ア
ミノ−ペンチルアミノコ−２−オキソ−ペルヒドロシク
ロベント〔ｂ〕アゼピン、（５ａ−Ｒ，８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−３
−（８）−（１−（８）−エトキシカルボニル−５−ア
ミノ−ペンチルアミノコ−２−オキノーベルヒＰロシク
ロベント〔ｂ〕アゼピン、（５ａ４．８ａ−Ｒ）　−１−’カルボキクメチルー３
−の）−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−アミ
ノ−ペンチルアミノコ−２−オキソ−はルヒドロシクロ
はント〔ｂ〕アゼピン、（５ａ−８，８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−３
−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−カルボキシ−５−アミノ−ペ
ンチルアミノコ−２−オキソ−はルヒドロシクロベント
（ｂ）アゼピン、（５ａ−８，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−３
−〇）−［：１−（Ｓ）−カルホキツー５−アミノ−ペ
ンチルアミノ〕−２−オキソ−はルヒドロシクロベント
〔ｂ〕アゼピン、（５ａ−Ｒ，８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−３
−（８）−（１−（ｆｉ）−カルボキシ−５−アミレー
ベメチルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロベン
ト〔ｂ〕アゼｅン、（５ａ−Ｒ，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−３
−（Ｓ）　−（１−（Ｓ）−力ルボキシ−５−アミノ−
ペンチルアミ＞）−２−オキソーペルヒドロシクロベン
ト〔ｂ〕アゼピン、（６ａ−８，９ａ−８）　−１−カルボキシメチル−３
−〇）−［１−（８）−エトキンカルボニル−３−フェ
ニル−プロピルアミノクー２−オキソ−ベルヒドロ−２
Ｈ−シクロにント（ｂ）アゾシン、（６ａ−８，９ａ−
Ｒ）　−１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）　−（１−
（８）−エトキシカルボニル−３−フェニル−プロピル
アミノクー２−オキソ−ベルヒドロ−２Ｈ−シクロベン
トＣｂ）アゾシン、（６ａ−Ｒ，９ａ−８）　−１−カ
ルボキシメチル−３−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニル−プロピルアミノクー２−オ
キソ−はルビドロー２Ｈ−シクロベント〔ｂ〕アゾ７ン
、（６ａ−Ｒ，９ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−
３−（Ｓ）　−［１−の）−エトキシカルボニル−３−
フェニル−プロピルアミノクー２−オキソ−ベルヒドロ
−２Ｈ−７クロベント〔ｂ〕アゾシン、（６ａ−８，９
ａ−８）　−１−カルボキシメチル−３−（８）　−（
１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル−プロピルアミ
ノクー２−オキソ−ベルヒドロ−２Ｈ−シクロベント（
ｂ）アゾシン、（６ａ−８，９ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−６
−（Ｓ）−（１−（ｓ）−力ルボキシ−３−フェニル−
プロピルアミノクー２−オキソ−ベルヒドロ−２Ｈ−シ
クロベント［ｂ）アゾシン、（６ａ−Ｒ＋９ａ−８）　−１−カルボキシメチル−６
−（ト））−（１−４８）−カルボキシ−３−フェニル
−プロピルアミノクー２−オキソ−ベルヒドロ−２Ｈ−
７クロベント〔ｂ〕アゾシンおよび（６ａ−Ｒ，９ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−３
−（Ｓ）−（１−（８）−力ルボキシ−３−フェニル−
プロピルアはノコ−２−オキソ−ベルヒドロ−２Ｈ−シ
クロベント〔ｂ〕アゾシン。

特Ｃユ適当な塩は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類
金属塩、生理学的Ｃ二許容しうるアミンとの塩並び（二
無機ｅＲまたは有機酸例えばＨＣｌ。

ＨＢｒ　、　Ｈ２ＳＯ４、マレイン酸、フマル酸または
酒石酸との塩である。

本明細書中、アリールは場合Ｃ；より置換されたフェニ
ル、ナフチルまたはビフェニリル、特にフェニルとして
理解されうる。同じことがアラルキル（二適用される。

アシルは特に（０１〜Ｃ６）−アルカノイル、ベンゾイ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏａ）またはベンジル
オキシカルボニル（Ｚ）として理解される。アルキルは
直鎖状または分枝鎖状であることができる。

式■の化合物は星印の付されたキラル炭素原子を有する
。本発明は不斉の中心金てにおけるＲ−およびＳ−配置
の両方Ｃ：関する。従って式■の化合物は光学異性体、
ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物の形
態で存在することかできる。しかしながら、星印（（−
）　）で示された炭素原子が８−配置を有する式！の化
合物がより好ましい。

本発明はさらに式Ｉの化合物の製造方法（二関する。そ
れはａ）式ｎ（式中、ｎ、　Ｒ’、Ｘ、　Ｙおよび２は前述の定義を
有するが、Ｒ４は水素を示さずセしてＶは求核的Ｃ：置
換されうる離脱基を表す）の化合物を式壇Ｃ０２Ｒ” Ｃ式中、ｍ、　Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前述の定義を有
するが、しかしＲ３は水素を示さない）の化合物と反応
させること、ｂ）前記弐厘の化合物を還元剤の存在下ζ二おいて式■ （式中、ｎ、　Ｒ’およびＸは前述の定義を有しセして
Ｙおよび２はそれぞれ水素を示す）の化合物と反応させ
ること、Ｃ）式Ｖ１式中、ｍ、　ｎ％Ｒ４、Ｘ、　Ｙおよび２は前述の定
義を有する）の化合物を式■ Ｒ１′ Ｖ−Ｃ２−ＣＯ２Ｒ’　　　　　　　（％Ａ）１式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＶは前記ａ）に記載の定義を有
する）の化合物でアルキル化すること、ｄ）式■ ０２Ｒ３（式中、ｍ、Ｒ’　、　Ｒ２およびＲ５は前記ａ）に記
載の定義を有し、セしてＵはオキソ基を示すかまたは前
記ａ）１；定義した基Ｖと一緒になって水素を示す）の
化合物を式■ （式中、ｎ、Ｒ４およびＸは前記ａ）に記載の定義を有
しセしてＹおよび２は水素を示す）のアミンと反応させ
ること（ただしＵ＝オキソの場合Ｃ二は該反応は還元剤
の存在下で行われる）、ｅ）式■ Ｒ１−Ｃ−Ｒ２（ＤＣ）０２Ｒ５（式中、ｍ、　ｎ、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ’、Ｘ、
　Ｙおよび２は前記ａ）に記載の定義を有し、セしてＲ
は水素またはエステル基な示す）の化合物を環化するこ
とまたはｆ）　　Ｙおよび２が一緒になって酸素を示す式！の化
合物を製造する場合−＝は、前記ａ）で定義した式Ｉの
化合物をそれ自体知られている方法でミカエル反応にお
いて（ｒｏｒｇａｎｉｋｕｍＪ　６．４９２ｅ（１９６
７）参照）式ＸＲ４０２Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ−Ｘ　　　　　（Ｘ）１
式中、Ｒ４およびＸは前述の定義を有する）の化合物と
反応させるか、または弐皿の前記化合ｖＪヲそれ自体知
られた方法でマンニッヒ反応１：おいて（ｒＢｕｌｌ、
　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｎ、　ＦｒａｎｃｅＪ　６２０　ｍ
（１９７３）ン式　）ＩＯＨＣ−ＣＯ２Ｒ’　　　　　　　　（Ｍ）の化合物お
よび成層Ｘ−Ｃｏ−ＣＨ３（Ｘｌｌ）１式中、Ｒ４およびＸは前述の定義を有する）の化合物
と反応させ、そしてＹおよび２が一緒になって酸素を示
す場合ζ二は（部ちオキソである場合には）、この基を
適切ならばＹ＝ヒドロキシルまたは水素および２＝水素
直二還元すること、そして（１）　　所望（二より、官能基を保護するために一時
的（二導入した保護基ｔそれ自体知られた方法で分裂さ
せること、（１１）適切ならばカルボキシル基ＣＯ２Ｒ５および（
または）　ＣＯ２Ｒ４（Ｒ”、　Ｒ４＝Ｈ）をそれ自体
知られた方法でエステル化して式１（Ｒ５および（また
は）　Ｒ４〆Ｈ）の化合物を生成させること、（１）　
　適切ならば基Ｒ３シよび（または）Ｒ４（Ｒ”。

Ｒ４〆Ｈ）を加水分解または水素化分解で分裂させて遊
離カルボキシル基を生成させること、またはこれらの工
程１〜ｍの順序を逆Ｃ二すること、そして適切ならばこ
のようＣニして得た弐Ｉの化合物をその生理学的（二許
容しうる塩鑑：変換することからなる。

前記製法ａ）において、Ｖは求核的１：置き換えられう
る離脱基（ｒｎｕｃｌｅｏｆｕｇｉｃ　Ｊ基）例えば塩
素、臭素、沃素、メシルオキシ、トシルオキシまたはト
リフルオロメチルスルホニルオキシを示す。

式Ｉの化合物を製造する場合の弐Ｈの化合物と弐１の化
合物との反応は、それ自体知られた求核置換反応で行わ
れる。Ｙおよび２が水素を示しセしてＶがトリフルオロ
メチルスルホニルオキシを示す弐ｎの化合物は、特に適
していることが判った。このタイプの化合物を式中ｍ。

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前述の定義を有する弐ｍの化合
物と反応させる場合には、弐…の光学活性化合物例えば
星印Ｃ（−）　）で示される炭素原子においてＲ配置を
有する大皿の化合物が用いられ、そして弐！の対応する
光学的に純粋なＳ−配置の誘導体がワルデン反転：二よ
って得られる。該反応は非プロトン性極性または非極性
溶媒例えばメチレンクロライド、クロロホルム、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチ
ルスルホキシド、四塩化炭素、酢酸エチル、ヘキサン、
エーテル、テトラヒドロフランまたはヘキサメチル燐酸
トリアミド中において−８０’〜＋１５０℃好ましくは
一２０℃と該反応混合物の沸点との間にある温度で実施
するのが好ましい。生成される化合物石例えばトリフル
オロメタンスルホン酸をトラップするためには、該反応
を式のＩ、Ｉまたは厘の化合物と反応することができな
い塩基の、好ましくは少なくとも１当量の存在下で行う
のが有利である。第三アミン例えばトリエチルアミンま
たはピリジンが有利であることが判明した。生成される
アミノ酸誘導体もまた酸−トラッピング剤として用いる
ことができる。無機塩基例えばＮａ２ＣＯｓ、Ｋ２ＣＯ
３、ＮａＨＣＯ３が適当であり、またはトリフレートの
場合にはＮａ２８０４もまた適当である。

前記製法ｂ）はｒＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏ
ｃ、Ｊ　９３（１９７１）、　２８９７（二記載の方法
に相当する。弐皿と式■の両化合物が、還元剤例えば錯
金属水素化物（例えばナトリウムシアノボロヒドリドま
たはナトリウムボロヒドリド）ｔたは水素および金属触
媒（例えばラネーニッケル、Ｐｄまたはｐｔ）の存在下
、不活性溶媒中において一２０″′〜１５０℃の温度で
互いに反応する。

前記製法Ｃ）における式Ｖの化合物と式■の化合物との
反応は、ラクタムＶを強塩基例えば水素化ナトリウムま
たにナトリウムアミドで脱保護し次いで非プロトン性極
性または非極性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメ
トキシエタンまたはメチレンクロライド中Ｃ二おいて−
２［７１〜１５０℃でそれ自体知られた方法６二よりそ
の生成物をさらＣ二反応させることによって実施される
、前記製法ｄ）で用いることができる還元剤は例えばθσ
記ｂ）に記載されている。ＵがＨ＋Ｖ　１ｒ：表す場合
、その反応は適切ならば有機または無機塩基例えばトリ
エチルアミンまたはＫＯＨの、存在下で実施される。

前記製法ｅ）ｌ：おいて、基Ｒは水素またはエステル基
を表し、そして（Ｃ１−０６）−アルキルエステルまた
は（Ｃ７−０９）−アラルキルエステル（例えばべ／ジ
ルエステル）が好ましい。その環化はそれ自体知られた
方法で実施され、例えばペプチド化学で慣用の方法（例
えばカルボジイミド法、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ
社にューヨーク、ロンドン）発行のｒＰｅｐｔｉｄｅｓ
Ｊ　Ｉ、　１０８　（１９６５年）参Ｊｌ！りによ−）
て行われるか、または極性溶媒、好ましくはアルコール
中）二おいて酸または塩基触媒の下で、約１０℃と反応
混合物の沸点との間の温度で行われる。

Ｒ５およびｃ′！たは）　Ｒ４が水素以外である式ｌの
ｆヒ合物が前記ａ）〜ｆ）で得られる場合、適切ならば
、これらを水素化分解または酸もしくは塩基１；よる加
水分解Ｃ；付してＲ３および（ｔたは）Ｒ４が水素であ
る式■の化合物を得ることができる。

Ｙ＝ヒドロキシルそして２＝水素である式■の化合物は
また、例えばＹおよび２が一緒１；なって酸素を示す式
！の化合物を前記操作に従って還元すること（二より得
ることができる。この還元は、還元剤例えばナトリウム
ボロヒドリドおよびその池の錯ボロネートまたは例えば
ポラン−アミン錯体を用いて実施することができる。

適切ならば、Ｒ５および（または）　Ｒ４が水素を表す
式ｌの化合物は、それ自体知られた方法シーよってそれ
らのエステルに変換されうる。１喪な方法は遊離酸の直
接エステル化（カルボン酸のアルコール分解）である。

低カルボニル活性の結果、カルボン酸一般ハアルコール
とは単に遅い速度でのみ反応するにすぎない。強［（硫
酸、無水塩化水素、スルホン酸または酸イオン交換体）
を加えることによって、エステル化は相当舊；促進され
うる。

エステル化平衡は、５〜１０倍過剰量のアルコールを使
用することにより、または反応混合物から水を連続除去
することＣ二より右にシフトさせることができる。

最も簡単な場合には、生成する水を添加するｍ（９Ｌ酸
または塩酸）触媒ｔ：よって結合させる。

共沸蒸留による水の除去もまた有利である。添加溶剤の
選択は、ｔも低い沸点を有する有機成分の沸点による。

エチルエステルおよびプロピルエステルｌ製造するには
、クロロホルムまたは四塩化炭素を用いることができる
。ブタノールより高級のアルファルは、それ自体水との
共沸混合物を生成し、駿たがってさらに添加溶剤を加え
る必要はない。。

いわゆる抽出エステル化では、生成するエステルをごく
少量の水しか溶解しない溶媒によって反応混合物から選
択的；；溶解する。この方法は単純な剤による共沸エス
テル化が成功しない際のメチルエステル製造の堝合亀；
はとりわけ適している、カルボン酸の直接エステル化に対比して、第三アルコー
ルのエステルおよびフェノールのエステル４ｂまだ対応
する酸ハライドから製造することができる。

基Ｈ１％Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＸ中の遊離官能基を保
譲するには、ｋ、プチド化学で慣用の以下の保鏝基が適
当である。

フェノール性ＯＨ基は、例えばベンジルオキシカルボニ
ル系のアシル基（例えばｚｔたはＢｒＺ　）またはＯ−
アルキル基（例えばＢｚｌ　、　Ｍｏｂ　、　Ｐｉｃま
、たは、Ｂｕｔ）で保護される。

Ｏ−アルキル基例えばＢｕｔまたはＢｚｌがとりわけア
ルコール注ＯＨ基を保護するのＣ二使用される。

しばしば使用されるカルボキシル保護基は、アルキルエ
ステル基例えばＯＭｅ　、　ＯＥｔ、　０Ｂｚｌ、０Ｎ
ｂｚｌ　、ＯＭｂｚｌ　、　０Ｐｉｃ　、　０Ｂｕｉま
たは０Ｐａｃである。

アミノ基はウレタン系の保護基例えば特にＢｏｃまたは
２およびまたはＰｙｏｃ　、　Ｆｍｏｃ　、　Ｔｃｂｏ
ｃ。

Ｄｄｚ　、　Ｂｐｏｃ　、　Ｚ（ＮＯ２）　、Ｍｏｃ　
、ＩＭｂｏｃ　、　Ｉｂｏｃ　、ＡｄｏｃまたはＡｄｐ
ｏｃで保護するのが有利である。

グアニジノ基は、例えばニトロ化によりまたは前記ウレ
タン保護基のいくつかによって保護されうる。

チオールは、例えばチオエーテル、Ｓ−アセタールまた
は非対称ジスルフィドとして保護される。

ペプチド合成５二おける保護基（これらの基の略語、導
入および分裂）はｒｌｃｏｎｔａｋｔｅ　Ｍｅｒｃｋ　
Ｊ（Ｍｅｒｃｋ　Ｃｏｎｔａｃｔｓ　）　　７／７９．
第１４〜２２頁および゛１／８０．第２′５〜３５頁（
これに関してはさらに５ｃｈｒｉ：１ｄｅｒ氏等による
ｒＴｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　Ｊ　！Ｊ１１巻、Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ社にニーヨーク、ロンドン）発
行、１９６５年を参照）（＝包括的に記載されている。

前記式］〜■の化合物はラセミ体、ジアステレオマーま
たは光学的に純粋な化合物として使用することができる
。弐！のジアステレオマーは、例えば結晶化またはクロ
マトグラフィーＣ；よってお互いから分離されうる。ジ
アステレオマーが前記反応によって製造される場合、こ
れらは結晶化またはクロマトグラフィー（；よって分離
されうる。

本発明は筐だ式場〔式中、ｍは１または２を示し、ユ）　　ＨａおよびＲｂはそれぞれ水素を示し、ｂ）　
　Ｒａは水素な示しそしてＨｂは以下の基−Ｃ−Ｃ０２
Ｒｓ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の定ｆＡ７に：有
する）を示し、ｃ）Ｒａは以下の基看（式中、ｎ、Ｒ’、Ｘ、　Ｙおよび２は前述の定義を有
する）を表しそしてＲｂは水素を示すか、またはｄ）　　Ｒａは以下の基０Ｏ２Ｒ’　　　ＸＣ式中、ｎ、Ｒ’、Ｘ％Ｙおよび２は前述の定義を有す
る）を表しそしてＲｂは以下の基Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前述の定義を有する）
を表す〕で表される化合物および該化合物の製造万ｆｉ（ニーも
関する。その方法はａ勺　式ＸＦ／ｃ式中ｍは前述の定義を有する）の化合ｖｌＪｔ環化し
て以下の式ＸＩＲ＆およびＨｂがそれぞれ水素である式
Ｘ臘に和尚する）１式中、ｍは前述の定義を有する）の化合物を得ること
、ｂ／）式ＸＭ（式中ｍは前述の定義を有する）の化合物を還元して前
記式Ｘｖの化合物を得ること、ｅ′）適切ならば、式Ｘ
ｖの化合物を式■Ｖ−Ｃ−ＣＯ２Ｒ３（Ｍ）１式中、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前記式Ｉの化合物
の製造工程中、ｃ）ｌ二記載の定義を有する）の化合物
でアルキル化して弐１　（Ｒａ＝Ｈ、ＲｂＰ′Ｈである
式ＸｆｌＩに相当する）の化合物を得ること、ａ／）　
適切ならば、前記式Ｘｖの化合物を前記式Ｉの化合物の
製造工程中、ａ）に定義した大皿の化合物と反応させて
式Ｖ（Ｒａ〆Ｈ，Ｒｂ＝Ｉ（である式Ｘｍに相当する）
の化合物を得ること、ｅ′）　前記式Ｘｖの化合物をそ
れ自体知られた方法でミカエル反応において式ＸＲ４０２Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ−Ｘ　　　　　（Ｘ）（
式中、Ｒ４およびＸは前述の定義を有する）の化合物と
反応させるか、または前記の弐Ｉの化合＊Ｖそれ自体知
られた方法でマンニッヒ反応−二訃いて式Ｘ０ＨＣ−ＣＯ２Ｒ４（Ｍ）の化合物および弐店Ｘ−Ｃｏ−ＣＨ３（ＸＩ）ｃ式中Ｒ４およびＸは前述の定義を有する）の化合物と
反応させ、そしＣＹおよび２が一緒になって水素を示す
場合には、適切ならばこの基をＹ＝ヒドロキシルまたは
水素および２＝水素に還元すること、またはｆ’）式ＸＭの化合物を式■の化合物でアルキル化して
式Ｘ■ Ｄ１式中、ｍおよびＲｂ　（Ｒｂ〆Ｈ）は前記ｂ）（：定
義したとおりである）の化合ｗＪｔ得、次いで該化合物
を金属触媒による接触水添により、または錯水素化物と
の反応により式Ｘｆｆ１　（Ｒａ＝Ｈ、Ｒ”〆Ｈ）の化
合物に変換することからなる。

前記ａ／）の製法における出発化合物としての弐ＸＩＶ
の化合物は、式Ｘ■ 〔式中、Ｘｌは２〜１０個の炭素原子を有するジアルキ
ルアミノを表すかまたは式（式中、０およびｐは１〜６の整数を示し、（ｏ＋ｐ）
≧３でありそしてＡはＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−（０１〜Ｃ６
）−アルキル、０またはＳである）の基を表す〕の化合
物を、有機非プロトン性極性または非極性溶媒中におい
て、塩基例えば第三アミンの存在下、−２０℃〜１５０
℃、好適には２０℃〜１５０℃の温度で、弐ＸＸ１式中、■およびｍは前述の定義を有するが、■は塩素
、臭素、沃素またはトシルオキ７を表すのが好ましくそ
してＲ５は水素または（ｃ１〜Ｃａ）−アルキルを示す
）の化合物と反応させ、次いでその生成吻を温和な酸加
水分解Ｃ：付して（例えばＥ＃を水溶液を用いて）、式
ＸＸｃ式中ｍおよびＲ５は前述の定義を有する）の化合物を
得ることシニよって、製造される。

アミノ酸またはペプチド化学で慣用の条件下でカルボキ
シル基およびアミノ基を保錘した後に、弐ＸＫ　（式中
ｍ＝１）の化合物がホモセリンから製造されうる。式Ｘ
ＩＸ（式中ｍ＝２）の化合物を製造する（；も、対応す
る手順に従う。

前記式Ｘｘの化合物は、それ自体知られた方法でヒドロ
キクルアミンまたは塩によってオキシムＸＸａ　Ｃ式中
、ｍおよびＲ５は前述の定義を有する）に変換され、次
いでそれは還元条件下で式ＸＸｂ　（式中、ｍおよびＲ
５は前述の定義を有する）のアミンに変換される。この
還元は、水素および金属触媒、例えばＰｔ、Ｐｔ／木炭
、ＰｔＯ２，Ｐｄ　。

Ｐｄ／木炭またはラネーニッケルを用いるか、または錯
水素化物例えばナトリウムシアノボロヒドリドを用いて
実施されうる。

式ＸＸｂの化合物はジアステレオマー混合物の形態で存
在し、そしてそれらは適切ならば結晶化またはクロマト
グラフィーによって分離されうる。

こうして得られた式ｘｘｂの化合物をそれ自体知られた
方法で酸またはアルカリ条件下：：おいてけん化して弐
■の化合ｖＩヲ得、そしてそれはその加水分解条件によ
って対応する塩として得られる。式ｘｖの化合物を得る
ための環化は、極性または非極性溶媒中、酸またはアル
カリ条件の下において室温と反応混合物の沸点との間の
温度、好ましくは高められた温度で実施されうるか、ま
たはアミド結合生成のためのペプチド化学４二慣用の条
件下で実施されうる。ジアミド例えばジシクロへキシル
カルボジイミドとの反応が、式ＸＮの化合物の環化１；
は特に有利であることが判明し、そしてヒドロキシベン
ゾトリアゾールの存在は、核反応を促進することができ
る。非プロトン性極性または非極性溶媒を溶媒とするこ
とができる。例えばジメチルホルムアミドが特に有利で
あることが判明している。反応温度は、−２０＠〜８０
℃であることができる。

積比は、非プロトン性極性または非極性溶媒中Ｉ：おい
てアルキルホスホン酸無水物またはジアルキルホスフィ
ン酸無水物を用いて特に有利になすことができる。米国
特許第４，５３１，５９２号および第４，４２６，５２
５号の各明細書シー記載の反応条件下でのｎ−プロパン
ホスホン酸無水ｖＪマたはメチルエチルホスフィン酸無
水物が特に適当であることが判明した。

該反応は例えば中性または弱アルカリ媒体中において行
われる。最も容易な方法は、脂肪族または脂環式第三塩
基、例えばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリ
ンまたはアルキル基につき６１ｖＡ−１での炭素原子を
有するトリアルキルアミン′７ｋｍ加することによって
媒体のｐｌＩを調整することである。混合された水溶液
系を用いる場合、緩衝液系として作用するアルカリ性塩
例えば戻酸または燐酸の塩もまた有機塩基の代り６二使
用されうる。

式ＸＶｔのアジドは式ＸＸ［Ｃ式中、ｍは前述の定義を有する）の化合物をハロゲン
化して、式ｘｘｉ（式中、ｍは前述の定義を有しそしてＨａＬはハロゲン
、好ましくは塩素または臭素を示す）の化合物を得、次
いでこれらを接触還元して式ＸＸ瓜（式中、ｍおよびＨ
ａｔは前述の定義を有する）の化合物を得る。

式中ｍが前述の定義を有する式ＸＸＩの化合物は、例え
ば式Ｘ■の化合′４ｐＩＪまたは、式ＸＸ■（式中Ｒ５
は前述の定義を有するが、しかしＲ２Ｚｎ）の化合物の
アルカリ金属塩を、それ自体知られた方法において、ω
−ハロゲノ酪酸またはω−ハロゲノ醋酸誘導体、例えば
４−ブロモブチリルブロマイドまたはアルキル４−ブロ
モブチレートまたは対応するＣ５−同族体でアルキル化
訃よび縮合を行って製造することができる。

式ＸＸＩの化合物に対して可能なハロゲン化剤は、例え
ば無機酸ハライド例えばＰＣｌ３．５０２Ｃ２２、ＰＯ
ＣＬｓ　、Ｅ３０ＣＬ２またはＰＢｒ！Ｓ、またはハ０
ゲン、例えば臭素もしくは塩素である。有機溶媒中にお
いては、ＰＣｌ３　”！たはＰＯＣＬｓを８０２Ｃｔ２
と組合せて使用するのが有利である。イミドノーライド
は中間体として生成され、さらに前記ハロゲン化剤と反
応し、次いで塩基条件下、好ましくはアルカリ金属炭酸
塩水溶液を用いて加水分解されて式ＸＸＩＩの化合物が
生成する。

式ＸＸＵの化合物を、引き続き極性非プロトン性溶媒、
例えばアルコール好ましくはエタノールまたはカルボン
酸例えば酢酸中（二おいて、酸受容体例えば酢酸ナトリ
ウムまたはトリエチルアミンを添加して接触還元してＨ
ａｔが前述の定義を有する式ＸＸｆｆ１の化合物を得る
。可能な触媒の例としてはラネーニッケル、Ｐｄ／獣炭
またはＰｔ／猷炭がある。

式ｘｘｍの化合物は、また直接的シニ製造されうるか、
またはより少ない量の前記７１０ゲン化剤を用いて式Ｘ
ＸＫの化合物をハロゲン化することによって弐ＸＸＩの
化合物との混合物として製造されうる、式ＸｘｉＩＩの化合物はまた、縮合反応において、式Ｘ
■の化合物を式ＸＸＶ１式中、ＨａＺはハロゲン例えば塩素または臭素を示し
、そしてＲ６はカルボン酸官能基例えばカルボキシル、
カルボアルコキシ、カルボン酸ハライドまたはシアノ基
を示す）のジハロゲン酸誘導体と反応させること（二よ
って得ることができる。

式ＸＸ［の化合物は、そのハロゲンをさらに先の反応工
程（二おいてアミノ基を遊離する基によって置き換える
求核試薬と反応させる。例えば、式ＸＸｌの化合物は、
非極性または極性溶媒例えばジメチルスルホキシド中に
おいて０℃〜１００℃、好適Ｃ；は５０℃〜１００℃の
温度でアジド好ましくはナトリウムアジドと反応する。

前記式ＸＸＭのアジドが得・られる。この求核性置換は
、ワルデン反転の下において起こる。

前記アジドは、金属触媒での接触水添（＝よ１人または
錯水素化物との反応：；より、式Ｘｖの化合物に変換さ
れうる。例えば、該アジド基は、アルコール例えばエタ
ノール中で攪拌下、室温（；おいてラネーニッケルで還
元されて式ｘｖの７ミノ化合物になる。

中間体として用いられる式ＸＶ　、　ＸＭ　、ＸＸＩ　
、ＸＸｆｆおよびＸＸ退の錆化合物はいくつかのキラル
中心を有する。Ｔなわち、それらはジアステレオマーの
形態で存在することができそして結晶化またはクロマト
グラフィー法によって分離されうる。ジアステレオマー
またはジアステレオマー混合物、およびエナンチオマー
またはエナンチオマー混合物を使用することができる。

式ＸＶ　、ＸＶＩ　、ＸＸＩ　、ＸＸＩＩ　オヨびｘｘ
ｉ　（７）化合物ノジアステレオマーを下記に示す。式
中、ｍおよびＨａＬは前述の定義を有する。

ＸＸ１ａ　　　　　　　　　　　ＸＸＩｂ　　　　　　
　　　　ＸＸ１ｃＸＸｌｄ　　　　　　　　　　　　Ｘ
Ｘｎａ　　　　　　　　　　　ＸＸ１ｌｂＸＸｕｃ　　
　　　　　　　　　ＸＸｌ１ｄ　　　　　　　　　　Ｘ
Ｘ１ｌｌａＸＸ１１ｂ　　　　　　　　　　　ＸＸ１ｌ
ｌｃ　　　　　　　　　　ＸＸｌｌｌｄＸＸｍｅ　　　
　　　　　ＸＸ［ｌｆ　　　　　　　　　ＸＸｍｇｘｔ
ｕｈＸＶＩａ　　　　　　　　　　Ｘ■ｂ　　　　　　　　
　　ＸＭｃＸ■ｄＸＶｉｅＸｖ１ｆＸＶｉｇ　　　　　　　　Ｘ１４ｈ　　　　　　　　　
　ＸＶａｘｖｂ　　　　　　　　ＸＶｃ　　　　　　　
　　　ｘｖａＸＶｅ　　　　　　　ＸＶｆ　　　　　　
　　　ＸＶｇｖｈ弐ＸＸＩの化合物の）％ロダン化後、式ｘｘｎの化合物
はジアステレオマーＸＸｆｌａ＋ｂ（シス化合物の鏡像
）およびＸＸｎ　ｃ−＋４　（）ランス化合物の鏡像）
１；分離されるのが有利である。これらのジアステレオ
マーは、その後の反応において分離問題を省くため：；
別別個ζ吊用るのが有利である。

式ＸＸｆｆ１ａ＋ｆの化合物（シス−エキソ化合物の鏡
像）および弐ＸＸ１ｌｂ＋ｅの化合物（シス−エンド化
合物の鏡像）は、前記操作口よって式Ｘｘ…ａ　＋　ｂ
の化合物から得られ、そして式ＸＸ１１ｃ＋ｈの化合物
および弐ＸＸＩＩＩｄ＋ｇの化合物は、弐ＸＸＩｃ＋ｄ
の化合物から得られる。弐ＸＸＩの化合物とＮａＮｇと
の反応は、ワルデン反転の下で行われるので、以下のも
のが得られる。

ＸＸＩＩＩ　ａ＋ｆ　−＋　　Ｘ％ｌ　ｅ＋ｂＸＸＩｌ
　ｂ＋ｅ　　−４ＸＶＩ　ｆ＋ａＸＸｍ　ｃ＋ｈ　−ｅ
　ＸＶｉ　ｇ＋６ＸＸＩＩＩ　ｄ＋ｇ　−＋　　ＸＭ　
ｈ＋ｃ前記操作によって製造される式ｘｖの化合物は、
式■の化合物でのアルキル化によって、容易ζ：式ｍの
化合物に変換されうる（前記製法ｃ′）参照）。

ここでの反応は、非プロトン性非極性または極性溶媒中
１；おいて、例えば水素化す）９ウムであってもよい強
塩基の存在下で実施するのが有利である。水素化ナトリ
ウムは、ラクタム窒素を脱保護し、次いで生成した塩が
特に有利６２式■（式中、■はハロゲン特に臭素を示す
）の化合物と反応して弐ｍの化合物になる。この塩生成
は一３０°〜＋８０℃の温度範囲で実施されることがで
きるが、一方その後の反応はＯｃ′〜１５０℃で実施さ
れうる。

これらの条件下で式ｘｖの化合物もまた容易に式Ｘ■（
Ｒｂ〆Ｈ）の化合物Ｃ；変換されうる。次に式Ｘ■（Ｒ
ｂ〆Ｈ）の化合物を金属触媒での接触水添または錯水素
化物との反応（二より還元すると、式瓜の化合物が得ら
れる。

前記製法ｄ′）による式Ｖの化合物の製造のための操作
条件は、式Ｉの化合物の製造（；おけるａ）方法の条件
Ｃ二非常Ｃ二類似している。

本発明は、さらにとりわけ心血管病の治療または予防に
おける医薬としての式■の化合物の用途（＝関する。

本発明はまた、式■の化合物および生理学的に許容しう
る賦形剤を含有する薬学的製剤、並びにこれら剤の調製
方法に関する。その方法は、式！の化合物を生理学的に
許容しうる賦形剤および適切ならばその他の補助剤と一
緒（；シて、適当な投与形態にすることからなる。

本発明による式Ｘの化合物は、アンギオテンシンｌを昇
圧作用を有するアンギオテンシンＩに変換するアンギオ
テンシン変換酵素（ＡＣＲ）の阻害剤である。該化合物
を麻酔したラットに十二指腸内投与した後では、３１０
　ｒｘｆのアンギオテンシンｌの静脈内投与Ｃ；よって
惹起される外圧反応書二対する強力な阻害作用が観察さ
れる。

式夏の化合物およびその塩は、持続性強力抗高血圧作用
を有する。それらは、種々の原因による高血圧症または
心臓病例えば心不全を抑制するのに使用することができ
る。それらはまた、その他の抗高血圧剤例えばＣａ２”
−拮抗物質、血管拡張または利尿化合物と一緒（：する
ことができる。該作用を有するこれらの群の代表例は、
例えばＥｎｈａｒｄｔ　−Ｒｕｓｃｈｉｇ氏著ｒ　Ａｒ
ｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ（Ｄｒｕｇｓ）Ｊ　’Ａ　２１！
、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ社出版、１９７２年Ｃ二記載されて
いる。それらの化合物は静脈内、皮下または経口投与で
用いることができる。

経口投与亀；よる投与量は、０．０１〜１０１Ｉｆ／Ｋ
ｆ／日、特ζ：、０．０７〜３．　Ｏｑ／Ｋｆ／日であ
る。重症の場合には、今までのところ毒性作用は何ら観
察されていないので、その投与量を増加させることもで
きる。また、該投与量を減少させることもでき、そして
それは利尿剤またはカルシウム拮抗剤を同時に投与する
場合Ｃ二、特に適当である。

本発明化合物は、適当な製剤として経口または非経口的
に投与されうる。経口使用形態の場合には、活性化合物
をその目的上慣用の添加剤例えば賦形剤、安定剤または
不活性希釈剤とともに混合し、次いでその混合物を慣用
法によって適当な剤形例えば錠剤、コーチング錠、ブツ
シュフィン）　（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）　ｆＪｉカプセル
、水性、アルコール性もしくは油性のサスペンションま
たは水性、アルコール性もしくは油性の溶液Ｃ二する。

可能な不活性賦形剤の例としては、アラビアゴム、炭酸
マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース
またはデンプン特にトウモロコシデンプンがある。それ
らは乾燥または湿潤のいずれかの鶴粒として調製されう
る。

可能な油性の賦形剤または溶媒としては、例えば植物性
または動物性の油例えばヒマワリ油もしくは肝油がある
。

皮下または静脈内投与の場合６二は、活性化合物または
その生理学的に許容しうる塩ｌ所望Ｃ：よりこのための
慣用物質例えば溶解剤またはその他の補助剤を用いて溶
解、懸濁または乳化させる。

これらの新規活性化合物およびその塩のために可能な溶
解剤としては例えば水、プｅ！ノンジオールまたはグリ
セロールがあり、さらに加えて糖溶液例えばグルコース
溶液もしくはマンニトール溶液または上記溶媒の混合物
な挙げることができる。

全身系に投与する場合、特（二局所投与の場合シーは、
本発明化合物を緑内障の治療ζ：使用することができる
。

以下に本発明を実施例により説明する。

実施例　１（３−８，５ａ−８，８ａ−８）　−１−カルボキシメ
チル−３−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピルアミノコ−２−オキソ−はルヒドロシク
ロＲント（ロ）アゼピン（シス−エキソ）（１）４−（
２−オキンーシクロはメチル〕−酪酸水素化ナトリクム
２８Ｆ（５５チ強度）を乾燥ジメチルホルムアミド４０
０　ｍｅ中において懸濁し、乾燥ジメチルホルムアミド
４００ｄ中のエチルシクロペンタノン−２−カルボキシ
レート１００ｆを滴下して加え、その量水で冷却した。

水素の発生が止んだ時点でエチル４−ブロモブチレート
を滴下して加えた。還流下で１４時間経過後、その溶液
を回転蒸発器上で蒸発させ、残留物を水中に取り入れ１
次いで混合物をメチレンクロライドで抽出した。乾燥後
、メチレンクロライドを蒸発させ、次いで残留物を蒸留
した。。

状景：エチル４−［１−エトキシカルボニル−２オキソ
−シクロインチルツーブチレート４４ｆ沸点：　１３９〜１４５℃（０，０９ｍｒｎＨｇ）。

前記で得た化合物１３６２を氷酢酸３１２ｄ中に溶解し
、濃ＨＣＩ水溶液７７−を加え次いで混合物を１６時間
還流した。慣用の後処理後に残留物を蒸留した。

収量＝５２ｆ沸点二１４２°〜１５８℃／　０．００８　ｍｍ１１ｇ
。

（２）　　エチル４−（２−オキソ−シクロペンチル）
−ブチレート実施例Ｉ（１）からの１７Ｆをエタノール性ＨＣｌ１７
〇−中に１４時間放置した１、後処理後、残留物を蒸留
した。

収量：１５２沸点：９８°〜１０４℃／　０．１　ｍｍＨｇ　。

（５）　　エチル４−（２−ヒドロキシイミノ−シクロ
ペンチル）−ブチレート水５５−中に溶解したヒドロキシルアミｙｔＪ［酸塩６
．８ｆおよび酢酸ナトリウム６．５２の熱溶液に前記実
施例！（２）からの１５９を６０℃で滴下して加えた。

混合物を８０分間攪拌し、次いで冷却した後に、それを
メチレンクロライドで抽出した。蒸発後に残存する残留
物を、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル７：３
を用いて、シリカゲル上で分離した。

収量：１２２Ｒｆ：０．３（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｊ２／ＣＨ３０
Ｈ９５”　５　）、（４）　　エチル４−（２−アミノ
−シクロはンテル）−ブチレート実施例Ｉ（３）からのオキシム１２．８Ｆを氷酢酸１２
８−中に溶解し、酸化白金ｔｓｒを加えそして混合物を
オートクレーブ中において１０気圧の水素圧下で８時間
水素化した。触媒を吸引Ｆ去した後に、Ｆ液を真空中で
濃縮し、残留物をメチレンクロライド中に取り入れ１次
いでその混合物を２ＮＨＣ１水溶液で抽出した。このＨ
ＣＩ相を水酸化ナトリクム溶液で塩基性にし。

次いでメチレンクロライドで抽出した◎収ｉ：３．４ｒ
０（５）　　４−（２−アミノ−シクロペンチル）−酪酸
実施例■（４）からのアミンエステル３．４２を６ＮＨ
ＣＩ水溶液２０ｍｔ中に溶解し、その溶液を５時間還流
した。冷却後それをＣＨ２（Ｊ２で抽出し、ＨＣＩ相を
回転蒸発器で蒸発させた。残留物をトルエンで数回蒸発
させ次いで酢酸エチル／イソプロパツールを加えた。

収量：２．７１融点：１７４〜１７７℃（ＨＣＩ塩）。

（６）２−オキソ−Ｒルヒドロシクロはント（６）アゼ
ピン実施例［（５）からのアミノ酸塩酸塩４゜１ｔをメチレ
ンクロライド４０ｄ中に懸濁し、氷での冷却下Ｎ−エチ
ルモルホリン１２．８−を加え次いでメチレンフロライ
ード中における５０チ強度のｎ−プロパンホスホン酸無
水物１２．８−を０℃で滴下して加えた。この溶液を室
温で１４時間放置した。次いでそれをｃａ２ｃ１２２０
０−で希釈しそして水％２Ｎ　ＨＣＩおよび飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液で抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２相を乾燥し、
蒸発させた。

収量：２．６Ｐ融点：１３１〜１３３℃ 石油エーテルから再結晶後の融点＝１５５〜１３５℃。

（７）２−オキソ−３，５−ジクロロ−堅ルヒドロシク
ロぼント（ロ）アゼピン実施例！（６）からのラクタムｔＯｆをキシレン２日−
中に溶解し、Ｐ（Ｊ５４．１　ｆを窒素下に加え。

次いで混合物を５０℃で３０分間次に９０℃でさらに３
０分間加熱した。冷却後それを真空中で濃縮した。残留
物に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え。

次いでその混合物をＩ２０で希釈した。それをＣｌＩ２
Ｃ１２で抽出し、メチレンクロライド相を乾燥しそして
濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルとともに攪
拌した。

収量：ｔｏｒ融点：１６５〜１４０℃。

上記１ｔは混合物であり、シクロヘキサン／酢酸エテル
４：１を用いてシリカゲル上で分離した。最初に溶離す
る生成物は、シス化合物（５ａ−Ｒ８＊８ａＲ８）−２
−オキソ−３，５−ジクロロ−にルヒドロシクロぼント
（５）アゼピン（Ａ）であった。

融点：１３２°〜１６５℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：　Ｈ６ａ”　４−０
８Ｔ’Ｔ）ｍ　（（１（１ｄ　−ト２−５＋５−５＋５
−５Ｈ２）次に溶離する化合物はトランス生成物（５ａ
−Ｒｅ。

８ａ−８Ｒ）−２−オキ゛ソー３，３−ジクｏｏ−Ａル
ヒドロシクロイント（６）アゼピン（Ｂ）であった。

融点：１９４〜１９６℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ０７ｇ）：Ｈｓａ：５．６ｉ）ｐｍ
（ｄａｄ、Ｊ−７，５＋　１０　＋　１０Ｈｚ）。

（Ｎおよび（Ｂ）はラセミ体であった。

（８）　　（５ａ−Ｒ８，８ａ−Ｒ８）　−２−オキソ
−５−クロロ−にルヒドロシクｃｒハント（６）アゼピ
ン（シス）無水酢酸ナトリウム５５ｍｇを含有する氷酢酸１〇−中
に実施例！（乃からのシス化合物（Ａ）１００ｍ９　ヲ
溶解シ、ＰＣＶＣ＜　５％強度）１０ｑを加え次いでそ
の混合物を標準圧の下で室温において、１モル当量の水
素が吸収されるまで水素化した。

触媒なＰ去し、溶液を濃縮し、　ＮＪＩＨＣＯ５水溶液
を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いでＣ
Ｈ２Ｃｌ２相を乾燥し、濃縮した。残留物は２種のジア
ステレオマー、モノクロロ化合物からなり、それらをシ
クロへキサン／酢酸エチル１：１を用いてシリカケ゛ル
上で分離した。

最初に溶離した生成物は１シス−エキソ”化合物（Ａ）
、（５−Ｒ８ｅ　５ａ−Ｒ８ｅ　８ａ−Ｒ８）−２−オ
キソ−３−クロロ−ベルヒドロシクロベント（５）アゼ
ピンであった。

融点：１１２°〜１１３Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）　：　Ｈｓ　：４．２５　
ｐｐｍ（多重線）Ｈｅａ　：４．５２　ｐｐｍ（多重線
）次に溶離した化合物は”シス−エンド”化合物ｒＢ）
　、　　（３−８Ｒ，５ａ−Ｒ８，８ａ−Ｒ８）−２−
オキソ−３−クロロ−にルヒドロシクロＲント（８）ア
ゼピンであった。

融点＝１３０°〜１５１℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ５）：Ｒ３：　３．９２ｐｐｍ
（多重線）Ｈｓａ：　４．７１　ｐｐｍ（ｄｄ）（９）　　（５−８Ｒ，５ａ−８Ｒ，８ａ−Ｒ８）−２
−オキソ−３−クロロ−Ｒルヒドロシクロイント（６）
アゼピン（トランス）実施例■（乃からのトランス化合物（Ｂ）　１００　＃
を実施例■（８）に記載のようにして水素化した。

モノクロロ化合物が得られた。

融点＝１８０°〜１８３℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ５）：　Ｒ５”　　！１．ｓｐ
ｐｍ＜多重線）Ｈｅａ”４−６５　ＰＰｍ（ｄｄ）相対配置はＩＨ−ＮＭＲ−ＮＯＥ（Ｎｕｃｌｅａｒ　０
ｖｅｒｈａｕｓｅｒＥｆｆｅｃｔ）測定値によって決定
された。

（１０）　　（５−８Ｒ，５ａ−Ｒ８，８ａ−Ｒ８）−
２−オキソ−３−アジド−ベルヒドロシクロにント（ロ
）アゼピン（シス−エンド）実施例Ｉ（８）からの１シス−エキソ”化合物（ロ）１
００ｊｆをジメチルスルホキシド２−中に溶解し、アジ
化ナトリウム４１５　＃を加えた。この混合物を８０℃
で６時間加熱した。冷却後、水を加え次いで混合物をメ
チレンクロライドで抽出した。乾燥後、　ｃＨ２ｃＩ！
２相を濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで攪
拌した。

収＠’、７７Ｒ９融点：１１！８〜１１０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）　：　Ｒ５：３．８５　ｐ
ｐＩｎ（多重線）Ｈｅａ”　４．０２　ｐｐｍ（ｄｄ）（１１）　　（３−Ｒ８，５ａ−Ｒ８，８ａ−Ｒ８）−
２−オキソ−３−アジド−ペルヒドロシクロはント（５
）アゼピン（シス−エキソ）実施例Ｉ（８）からの６シス一エンド化合物（Ｆｊｌｏ
ｏｇｙを実施例１０に記載のようにして反応させた。

収量：　８１　Ｑ融点＝６８〜６９℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）：　Ｒ５：４．１２　（多
重線）ＨＩ！ａ：４．２７　（多重ｉ！Ｉ：Ｒ／を交換
後ｄｄ）（１２）　　（５−Ｒ８，５ａ−８Ｒ，８ａ−
Ｒ８）−２−オキソ−６−アジド−はルヒドロンクロベ
ント（ロ）アゼピン（トランス）実施例Ｉ（９）からのトランス化合物１．５１を実施例
Ｉ（１０）に記載のよう＜ニジて反応させた。

収量：１．４Ｆ融点：１１６°〜１１８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ５）　：　Ｈ５：３．６５　ｐ
ｐｍ（多重線）Ｈ６５１：４．５８ｐｐｍ（二重線）（１３）　　（３＝ＳＲ，５ａ−Ｒ８，８ａ−Ｒ８）−
１−第三プトキシ力ルポニルメチル−２−オキソ−６−
アジトーハルヒドロシクロにント（５）アゼピン（シス
−エンド）水素化ナトリウム懸濁液（５５〜６０ｑｂ強度）１２２
ｍｇをｎ−へキチンで洗浄し、次いでその水素化ナトリ
ウムを乾燥ジメチルホルムアミド２７−中に懸濁した。

次いで実施例１（１０）からの１シス−エンド”アジド
化合物９００　鳳ｑを０６で滴下して加え、引き続きそ
の混合物を４５分間攪拌した。次いで乾燥ジメチルホル
ムアミド中における第三ブチルブロモアセテート９９４
ｆｉ９を０℃で滴下して加え、その混合物を室温；；さ
せ、引き続き一夜攪拌した。ジメチルホルムアミドを回
転蒸発器中で蒸発させ、残留物をメチレンクロライド５
〇−中に分散させた。水性相を再びメチレンクロライド
で抽出した。乾燥後、各メチレンクロライド相を濃縮し
、残留物を石油エーテルととも６：攪拌した。

収量：　０．６５ｆ融点：１０２°〜１０５℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ　５　）　：　１．４５　ｐ
ｐｍ（−重線、９Ｈ）４．０７　ｐｐｍ（多重ＩＩ）４．１６ｐｐｍ（四重線）（１４）　（３−Ｒ８，５ａ−Ｒ８，８ａ−Ｒ８）−１
−第三プトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−ア
ジド−ハルヒトミシクロはント（５）アゼピン（シス−
エキソ）実施例［（１１）からの”シス−エキソ”アジド化合物
９００１１ｇを実施例１（１５）と類似の方法で反応さ
せた。

融点ニア５°〜７７℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ｃＤｃ１３）：ｔ４５ｐｐｍ（−重線、
９Ｈ）３、７４　ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）３、７８　ｐｐｍ（二重線、１Ｈ）５、９５１）ｐ！Ｅｌ（多重線、１日）４、４５　ｐｐ
ｍ（二重線、１Ｈ）（１５）　　（３−Ｒ８，５ａ−８Ｒ，８ａ−Ｒ８）−
１−第三ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−
アジド−Ｒルヒドロシクロはント（ロ）アゼピン（トラ
ンス）実施例１（１２）からのトランスアジド化合物６００　
Ｑを実施例１（１４）と類似の方法で反応させた。

収量：油状物０．６ｆＩＨ−ＮＭＲ（ｃｎｃ１５）：１．４５ｐｐｍ（−重線
、９Ｈ）３、９８　ｐｐｍ（二重線、１Ｈ）４、０８　ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）ａ、　２２　ｐｐｍ（二重線、１Ｈ）４．５６　ｐｐｍ（ｄｄ、ＩＨ）（１６）　　（５−８Ｒ，５ａ−Ｒ８，８ａ−Ｒ８）−
１−第三ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−
アミノーＲルヒドロシクロはント（５）アゼピン（シス
−エンド）実施例１（１３）からのアジド化合物６００１１ｇをエ
タノール１〇−中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０チ）１００
ＪＩ９を加え、そしてその混合物を標準圧の下で室温に
おいて水素化した。触媒を吸引Ｆ去した後に、ろ液を濃
縮した。

収量：定量 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ５）　：　５．７５　ｐｐｍ（
ａａ、　ＩＨ）４．０　　ｐｐｍ（二重線、１Ｈ）４、１４　ｐｐｍ（四重線、１Ｈ）４、２８　ｐｐｍ（二重線、１Ｈ）（１７）　　（３−Ｒ８，５ａ−Ｒ８，８ａ−Ｒ８）−
１−第三プトキシ力ルポニルメチル−２−オキソ−３−
アミノ−はルヒドロシクロはント（６）アゼピン（シス
−エキソ）実施例１（１４）からの１シス−エキソ”アジド化合物
２０５　ａ９を実施例１（１６）と類似の方法で水素化
した。

収量：１０４１９ＩＨ−Ｎ１０４１９ＩＨ−Ｎ：４６５　ｐｐｍ（多重線
、２Ｈ）３、８２　ｐｐｍ（二重線、１Ｈ）４、３９　ｐｐｍ（二重線、１Ｈ）（１８）　　（＋−Ｒ８，５ａ−８Ｒ，８ａ−Ｒ８）−
１−第三ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−
アミノ−ハルヒドロシクロぼント□□□アゼピン（トラ
ンス）実ｍ例１（１５）からのトランス−アジド化合物４９２
　ａｆｔを実施例１（１６）と類似の方法で水素化した
。

収量：　４８０１１９融点＝７０°〜７４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、５）　：５．８５〜４．０５
　ｐｐｍ（多重線、２Ｈ）３、９８　ｐｐｍ（二重線、
１Ｈ）４、１８　ｐｐｍ（二重線、１Ｈ）（１９）　　（３−ＲＪ５ａ−Ｒ８ｅ８ａ−Ｒ８）−１
−第三プトキシ力ルポニルメチル−２−オキソ−５−（
”ｔ−（ｓ）−エトキシカルボニル−６−フェニルプロ
ピルアミノコ−ハルヒドロシクロはント（６）アゼピン
（シス−エキソ）実施例１（１７）からのアミン１８０ｑおよびトリエチ
ルアミン６７１ｇを乾燥メチレンクロライド０．６　、
ｎｔ中に溶解した。乾燥メチレンクロライド０．３−中
におけるエチル（０−２−）リフルオロメチルスルホニ
ルオキシ−４−フェニループチレー）　２２５　Ｑを加
え、その混合物を５℃で１４時間放置した。その後それ
を水洗し、メチレンクロライド相を乾燥し次いで濃縮し
た。

収量：ジアステレオマー混合物０．５３ｆ。

（２０）　　（！ｌ−８，５５Ｌ−８，８１！−８）　
−１−第三プトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５
−（１−（８）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピルアミノコ−ハルヒドロシクロベント（ト）アゼピ
ン（シス−エキソ）実施例１（１９）からのジアステレオマー混合物を、シ
クロヘキサ２／酢酸エテル６５：！１５を用いるシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより分離した。

２種のジアステレオマーが得られた。溶離した各生成物
は、最初がジアステレオマー混合物２０＝＋２．５°（
メタノール）、および次がジアステレオマー■＝ＣａＪ
ｉ０＝−１１，１゜（メタノール）であった。ジアステ
レオマーＩは（ｓ−Ｒ１５ａ−Ｒｅ　８ａ−Ｒ）配置を
有しセしてジアステレオマー１１は（５−８，５ａ−８
，８ａ−８）配置を有すると云われている。この配置は
最終生成物（実施例１（２１）および実施例■からの各
化合物）の生物学的結果から推定された。

（２１）　（５Ｓ、５ａ−８，８ａ−８）−１−カルボ
キシメチル−２−オキソ−３−（１−（Ｅｌ）−エトキ
シ力ルボニ／Ｌ／　−３−フェニルゾロピルアミノ）−
−＜ルヒドロシクロベント（６）アゼピン（シス−エキ
ソ）実施例１（２０）からのジアステレオマー１１９０ＪＩ
ｇをトリフルオロ酢酸０．４−中に溶解し、その溶液を
室温で１４０分間放置した。次いでトリフルオロ酢酸を
蒸発させ、残留物を回転蒸発器でトルエンを用いて数回
蒸発させた。残留物をメタノール／水中に取り入れ、イ
オン交換体（工ＲＡ　９３．アセテート型）でＰＨ４，
２にした。このイオン交換体を吸引ｐ去し、溶液をトル
エンを用いて回転蒸発器上で蒸発乾固させ、残留物を再
び回転蒸発器上において酢酸エチルおよびジエチルエー
テルで蒸発させた。

収ｉ　：　　６１　Ｊ１９．　　Ｃｒｔ］ｉ”＝−４，
０°（Ｃ＝０．５．メタノール）。

実施例　■ （＋−Ｒ，５ａ−Ｒ，８ａ−Ｒ）　−１−カルボニルメ
チル−２−オキソ−３−（１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピルアミノコ−ベルヒドロシク
ロベント（６）アゼピン実施例１（２０）からのジアステレオマー■、９０岬を
実施例！（２１）と類似の方法で反応させた。

収ｔ＝６７誓融点＝９５°〜１０３℃；（ロ）Ｄ：＋１．３°（ｃ＝
０．６．メタノール）。

実施例　■ （３−８，５ａ−Ｒ，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメ
チル−２−オキソ−３−（１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピルテミノ〕−ハルヒドロシク
ロＲント（ロ）アゼピン（シス−エンド）（１）　　（
５−８ｅ５ａ−Ｒ＊８ａ−Ｒ）　−１−第三ブトキシ力
ルポニルメチル−２−オキソ−３−（１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ〕−にル
ヒドロシクロベント（６）アゼピン実施例１（１６）からのアミン５８０　ＪＩＩＦを実施
例１　（１９）と類似の方法で反応させた。

収ｆｋ＝実施例Ｉ（２０）と類似の方法でカラムクロマ
トグラフィーにより分離されるジアステレオマー混合物
〃０１９゜最初にジアステレオマー１１次いでジアステ
レオマー■が溶離された。

ジアステレオ？　−１、（ａｌｐ　＝　　”°（ＣＨＣ
ｊｇ）シフ　ステｖ　オ？　−ｕ　：Ｃａ）Ｂ°＝＋７
５°（ＣＨＣｊｇ）最終生成物（実施例■からの化合物
）の生物学的データ（＝基づいて、ジアステレオマーＩ
は（３−Ｒ，５ａ−８、８ａ−８）配置を有すると云わ
れ、ソシて最終生成物（実施例ＤＩ　（２）からの化合
物）の生物学的データに基づいて、ジアステレオマー■
は（３−８、５ａ−’ａｓ　８ａ−１１）配置を有する
と云われティる。

（２）　　（５−８，５ａ−Ｒ，８ａ−Ｒ）−１−カル
ボキシメチル−２−オキソ−３−（１−（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−５−フェニルプロピル７ｔ／）−はルヒ
ドロシクロはント（ロ）アゼピン実施例１ｆｆ　（１）
からのジアステレオマー■３６０１ｇを実施例１（２１
）と類似の方法で反応させた。

収量：　　２５１ｓ＋ｇ；（’ｄ）：’ｅ＋４０．６°
（メタノール）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ’ｊ５）：２．７
　　ｐｐｍ　　　　　（三重線、　２Ｉ（）’５、５４
　ｐｐｍ　　　　　（三重線、１Ｈ）３、７２　ｐｐｍ
　　　　　（三重線、１Ｈ）４．０５〜４．５５ｐｐｍ
（多重線、５Ｈ）実施例　■ （３−Ｒ，５ａ−８，８ａ−８）　−１−カルボキシメ
チル−２−オキソ−３−［１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピルアミノ〕−ヘルヒドロシク
ロはント（ロ）アゼピン実施例ＩＩ　（１）からのジアステレオマー■、６７０
ＪＩｇを実施例Ｉ（２１）と類似の方法で反応させた。

収ｉ：　　２２２ＪＩ９；［”ｃ吋’＝−７，４°（メ
タノール）ＩＨ−ＮＭＲ（ｃｐｃ１５）　：２．７　ｐ
ｐｍ　　　　　　（多重線、２Ｈ）３．２１ｐｐｍ　　
　　　（三重線、１Ｈ）３．６ｐｐｍ　　　　　（三重
線、１Ｈ）３．９５〜４．２５ｐｐｍ（多重線、５Ｈ）
実施例　Ｖ（３−８，５ａ−Ｒ，８＋１−８）　−１−カルボキシ
メチル−２−オキソ−！ｌ−［１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピルアミノコ−ハルヒドロ
シクロベント（５）アゼピン（トランス）（１）　　（
３−８，５ａ−Ｒ，８ａ−８）　−１−第三ブチルオキ
シカルボニルメチル−２−オキソ−！１−（１−（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノコ
−ベルヒドロシクロはント（ロ）アゼピン（トランス）実施例１（１８）からのアミン４５１　ｍｇを実施例！
（１９）と類似の方法で反応させた。

収量：実施例１（２０）と類似の方法でカラムクロマト
グラフィーにより分離されるジアステレオマー混合物８
１１薦先最初にジアステレオマー■１次いでジアステレ
オマーロが溶離された。

ジアステレオマー！睡弗’＝＋０．９°（ｃ−０，９４
、メタノール）。

ジアステレオマー■・（ａＩ１１＝−２２，９°（Ｃ−
０，７１゜メタノール）最終生成物（実施例■からの化合物）の生物学的データ
（二基づいて、ジアステレオマーＩは（３−’Ｒ，５ａ
−８，８ａ−Ｒ）配置を有すると云ワれ、ソシテ実施例
■（２）からの最終生成物の生物学的データに基づいて
、ジアステレオマー■は（＋−８，５ａ−Ｒ，８ａ−８
）配置を有すると云われている。

（２）　　（３−８，５ａ−Ｒ，８ａ−８）−１−カル
ボキシメチル−２−オギソー３−［１−（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−６−フェニルプロピルアミノ〕−にルヒ
ドロシグロベント（５）アゼピン（トランス）実施例■（１）からのジアステレオマー■、１９４ＪＩ
Ｆを実施例１（２１）と類似の方法で反応させた。

収！：８５Ｊ９、（ａｌ　ｏ　’　＝ｓ、　９°（ｃ＝
０．６７、メタノール）Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　！
ｌ　）　：　２．８７　ｐｐｍ　　　（多重線、２Ｈ）
３、３２　ｐｐｍ　　　（多重線、１Ｈ）３、７〜４．
０　ｐｐｍ（多重線、２Ｈ）４．０５〜４３　ｐｐｍ（
多重線９例えば四重線、３Ｈ）４．４８ｐｐｍ　　　（
幅広の二重線、１Ｈ）実施例　■ （３−’Ｒ，５ａ−８，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシ
メチル−２−オキソ−３−（”１−（ｓ）−エトキシカ
ルボニル−５−フェニルプロピルアミノ〕−ベルヒドロ
シクａＡント（５）アゼピン（トランス）実施例ｖ（１
）からのジアステレオマー１，２４５醇を実施例１（２
１）と類似の方法で反応させた。

収ｉ　：　　１１４　鳴（ａ３　Ｄ０＝＋　！ｉ　７．
６°（ｃ＝０．９５．　）９１−ル）’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＪ５）：２．７〜２．９５１）Ｅ）ｍ　（多ｔ＃、
２）ｆ）５、２６　ｐｐｍ　　　　（多重線、１Ｈ）３
、７５〜５．８６ｐｐｍ（多Ｍ１ｆＭ、２Ｈ）４、Ｏ８
ｐｐｍ　　　　（多重線、１Ｈ）４．２２〜４．４ｐｐ
ｍ　（多重線、３Ｈ）実施例　■ （３−８，５ａ−Ｒ＋８ａ−８）　−１−カルボキシメ
チル−２−オキソ−５−Ｃ１−（Ｆ３）−エトキシカル
ボニル−３−シクロへキシルプロピルアミノ〕−にルヒ
ドロシクロベント〔籾アゼピン（トランスン（１）　　
（３−８，５ａ−Ｒ，８ａ−８）　−１−第三ブトキシ
カルボニルメチル−２−オキンー３−（”１−（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−シクロへキシルプロピルアミ
ノ〕−はルヒドロシクｏｄント（５）アゼピン実施例ｖ（１）からのジアステレオマーＵ、　２００ｍ
ｇをメタノール２〇−中に溶解し、ロジウム／木炭（５
％）１ｓｏａ９を加え次いでその混合物を５０気圧の水
素圧下で１００℃において２０時間水素化した。

収量：１６９７＋９、〔ａｌ　：’＝−２８，２°　（
ｃ＝１．４．メタノール）（２）　　（３−８，５ａ−
Ｒ，８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−２−オキソ
−３−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロ
へキシルプロピルアミノ〕−ヘルヒドロシクロベント（
５）アゼピン実施例＼１（υからの化合物１５５・ｓｑ
を実施例■（２１）と類似の方法で反応させた。塩酸塩
はエタノール性ＨＣＪで得られた。

収量”　　８７　”９．Ｃａｌ　ｏ　＝−１７，２６（
ｃ＝０．５．）タノール）融点：１７０℃（分解）実施例　ＶＭ（３−ｓ、５ａ−Ｒ，５ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメ
チル−２−オキソ−３−（１−（８）−エトキシカルボ
ニル−ｎ−７’チルアミノ〕−にルヒドロシクロにント
（５）アゼピン（シス−エンド）（１）　　（５−８，５ａ−Ｒ，８ａ−Ｒ）　−１−第
三プトキシ力ルポニルメチル−２−オキソ−３−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−ｎ−ブチルアミノコ−ベ
ルヒドロシクロはント（６）アゼピン実施例１（１６）
からのラセミ体２００　ｍｙを、エチルＤ−２−）’Ｊ
フルオロメチルスルホニルオキシ−４−フェニルブチレ
ートの代りにエチルＤ−２−）リフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−ｎ−−＜ンタンカルボキシレートを用いる
以外は、実施例１（１９）と類似の方法で反応させた。

収ｔ：実施例１（２０）と類似の方法でシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーにより分離されるジアステ
レオマー混合物３１０　ｍｙ。最初にジアステレオマー
１１次にジアステレオマー■が溶離された。

実施例ｖ（１）と類似のように、ジアステレオマー１は
、おそら（（３−Ｒ，５ａ−８，８ａ−８）配置を有し
、そしてジアステレオマー１は（３−８，５ａ−Ｒ，８
ａ−Ｒ）配置を有するものと思われる。

ｍ／ｅ　＝　４１０゜（２）　　（３−８，５ａ−Ｒ，８ａ−Ｒ）　−１−カ
ルボキシメチル−２−オキソ−３−（１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−ｎ−７’チルアミノ〕−にルヒドロシ
クロにント（ト）アゼピン実施例１／ＩＩＪ（１）からのジアステレオマー１１．
１３０ａ９を実施例１（２１）と類似の方法で反応させ
た。

収ｔ：９０ｊ９ｒＶ／ｅ：５５４実施例　■ （３−Ｒ，５ａ−８，８ａ−８）　−１−カルボキシメ
チル−２−オキソ−３−（１−（８）−エトキシカルボ
ニル−ｎ−ブチルアミノコ−ベルヒドロシクロにント〔
旬アゼピン（シス−エンド）実施例■１（１）からのジアステレオマー１，１２０Ｒ
９を実施例１（２１）と類似の方法で反応させた。

収ｉｉ：８５巧ｒｎ／ｅ　：　３５４実施例　Ｘ実施例■（１）において実施例１（１６）からの１シス
−エンド化合物の代りに実施例Ｉ（１７）からの１シス
−エキソ°”化合物または実施例１（１８）からのトラ
ンス化合物を使用し、そしてその操作が実施例■および
■に記載のようである場合には、化合物（３−８，５ａ
−８，８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−２−オキ
ソ−３−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ｎ−ブチ
ルアミノコ−ハルヒドロシクロはント（２）アゼピン（
シス−エキソ）およびその（３−Ｒ，５ａ−Ｒ，８ａ−
Ｒ）ジアステレオマーまたは化合物（３−８，５ａ−Ｒ
，８ａ−８）　−１−カルボキシメチル−２−オキソ−
３−（１−（８）−エトキシカルボニル−ｎ−ブチルア
ミノコ−ベルヒドロシクロはント（ト）アゼピンおよび
その（３−Ｒｍ　５ａ−８ｍ８ａ−Ｒ）ジアステレオマ
ーが得られる。

実施例　Ｘ（５−８，５ａ−Ｒ，８ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメ
チル−２−オキソ−３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３
−フェニルプロピルアミノ〕−にルヒドロシクロイント
（ト）アゼピン（シス−エンド）実施例ＩＩＩ　（２）からの化合物２７７　Ｑを水４．
５−中に懸濁させる。４Ｎ　ＫＯＨ水溶液０．４６５−
を加え。

その混合物を室温で１４時間放置した。それを−過し、
ｐ液を濃ＨＣＩ水溶液でｐＨ１，５にした。

沈殿を吸引戸去し、水洗し次いでＰ２Ｏ５で乾燥した。

収量：２２５＃融点：２４５’〜２４６℃、Ｃｔｘ〕ｏ＝＋　５１．５
゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６４ｐｐｍ（
多重線、２Ｈ）３．１＋ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）５、９３　ｐｐｍ（ｄｄ）実施例　刈（３−８，５ａ−Ｒ，８ａ−８）　−１−カルボキシメ
チル−２−オキソ−３−（１−（８）−カルボキシ−３
−フェニルプロピルアミノコ−ハルヒドロシクロはント
（５）アゼピン（トランス）実施例ｖ（２）からの化合物２００Ｊ１９を実施例Ｘと
類似の方法で反応させた。

収量：１２５ｊｇＭＡ点：２０９°〜２１１℃、（１）　ｇ　ｕ　＝＝　
−１１°（Ｃ＝１、メタノール）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−６４）：２．７　　ｐｐｍ（多重線、２Ｈ）３、０
５　ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）５、４８　ｐｐｍ（二重線、１Ｈ）３．９８　ｐｐｍ　（ｄｄ、２Ｈ）４、７２　ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）ｍ／ｅ：５５３（Ｍ＋Ｈ”＋２ＴＭＳ）シリル化後（Ｔ
ＭＳ＝）リメテルシリル）実施例　Ｘ１ｆｌ（５−８，５ａ−８，８ａ−８）　−１−カルボキシメ
チル−２−オキソ−３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３
−フェニルプロピルアミノコ−ベルヒドロシクロベント
（ト）アゼピン（シス−エキソ）実施例１（２１）からの化合物２００１９を実施例Ｘと
類似の方法で反応させた。

収量：１１４ｊ９亀／ρ：５３５（Ｍ＋Ｈ＋＋２ＴＭＳ）シリル化後（Ｔ
Ｍ８＝）リメチルシリル）実施例　ＸＭ（５−８，５ａ−Ｒ，８ａ−８）　−１−カルボキシメ
チル−２−オキソ−３−［：１−（８）−カルボキシ−
５−シクロへキシルプロピルアミノ〕−にルヒドロシク
ロベント（ロ）アゼピン（トランス）実施例■（２）からの化合物７８Ｍｇを実施例Ｘと類似
の方法で反応させた。

収ｆ：　４０り、（６）：’＝−１２，１°（ｃ＝０．
４、メタノール）ｍ／ｅ：５３８（Ｍ＋Ｈ＋＋２ＴＭＳ
）シリル化後（’ｒＭｓ−）リメチルシリル）実施例　
双実施例Ｘと類似の方法で、下記ａ）実施例Ｖｌ（２）、ｂ）実施例）（（３−８−シス−エキソジアステレオマ
ー）。

Ｃ）実施例ＸＣ３−８−トランスジアステレオマからの
化合物より下記の化合物ａ）　　（３−８，５ａ−Ｒ，８ａ−Ｒ）　−１−カル
ボキシメチル−２−オキソ−３−（１−（Ｓ）−カルボ
キシ−ｎ−ブチルアミノコ−ハルヒドロシクロインド〔
目アゼピン、ｂ）　　（５−８，５ａ−８，８ａ−８）　−１−カル
ボキシメチル−２−オキソ−３−（１−（Ｓ）−力ルボ
キシ−ｎ−ブチルアミノ〕−ヘルヒドロシクロはント（
５）アゼピンおよび゛ｃ）　　（３−８，５ａ−Ｒ，８ａ−８）　−１−カル
ボキシメチル−２−オキソ−５−（１−（Ｓ）−力シボ
キシ−ｎ−ブチルアミノ〕−にルヒドロシクロはント（
５）アゼピンが得られた。

実施例　Ｘ■ 対応するはルヒト１０シクロはント（６）アゾシン誘導
体、例えば実施例■、■およびＸに対応する（５−８，
６ａ−Ｒ，９ａ−Ｒ）　−１−カルボキシメチル−２−
オキソ−３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル
プロピルアミノ）−ベルヒドロ−２Ｈ−シクロにン）　
（ｂ）アゾシンが実施例■〜Ｘｖと類似の方法で製造さ
れることができた。

特杵出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims

【特許請求の範囲】１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、ｍは１または２であり、ｎは０、１または２でありＲ＾１およびＲ＾２は同一または相異なっていて、それ
らは水素であるか、または場合によりヒドロキシル、メルカプト、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アル
コキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルメルカプト、カ
ルボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルコキシカルボニ
ル、３−インドリル、イミダゾリル、カルバモイル、アミノもしくはグアニジノによってモノ置換されうる（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキ
ルを示すか、または（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、
（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿
９）−シクロアルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロ
アルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６〜
Ｃ＿１＿２）−アリール、部分的に水素化された（Ｃ＿
６〜Ｃ＿１＿２）−アリールまたはアリール部分にヒド
ロキシル基を担持しうる（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを示し、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または相異なっていて、それ
らは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜
Ｃ＿６）−アルケニルを示すかまたは場合によりアリー
ル部分がメトキシもしくはニトロによってモノ置換されうる（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−ア
リール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを示し、Ｙは水
素またはヒドロキシルを示し、Ｚは水素を示し、あるいはＹおよびＺは一緒になって酸素を示し、そしてＸはアミ
ノ、アシルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミ
ノおよび（または）ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
アミノによって置換されうる（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルを示すか、または（Ｃ＿
２〜Ｃ＿６）−アルケニル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シク
ロアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼を示す
か、または場合により（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（
Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノおよび（または）メ
チレンジオキシによってモノ−、ジ−またはトリ置換されうる（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
ルを示すか、またはインドール−３−イル基を示し、その際前記の基において遊離ヒドロキシル、メルカプト
、カルボキシル、アミノまたはグアニジノを担持するＲ＾１、Ｒ＾２およびＸは場合に
よりペプチド化学で慣用の保護基によって保護される〕で表される化合物またはその生理学的に許容しうる塩。２）式中、ｍが１であり、そしてｎが１であり、Ｒ＾１が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル、（Ｃ＿
３〜Ｃ＿６）−シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿６）−
シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルまたは
アリルであり、Ｒ＾２が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル、（Ｃ＿
３〜Ｃ＿６）−シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿６）−
シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルまたは
アリルであり、Ｒ＾３が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンジ
ルまたは４−メトキシベンジルであり、Ｒ＾４が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンジ
ルまたは４−メトキシベンジルであり、Ｘがフェニルであるかあるいはフッ素および（または）
塩素、メチル、シクロヘキシルまたはアミノエチルによってモノ−またはジ−置換されるフェニルであり、Ｙが水素またはヒドロキシルを示しそしてＺが水素を示し、あるいはＹおよびＺが一緒になって酸素を示す、請求項１記載の
式 I の化合物。３）式中、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ水素を示し、Ｒ
＾４が水素またはエチルを示し、ＹおよびＺがそれぞれ水素を示し、そしてＸがフェニルを示す、請求項１または２に記載の式 I
の化合物。４）星印〔（＊）〕で示されたキラル炭素原子がＳ配置
を有する、請求項１記載の式 I の化合物。５）１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ〕
−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン
、１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カ
ルボキシ−３−フェニルプロピルアミノ〕−２−オキソ
−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン、１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−ブチルアミノ〕−２−オキソ−ペル
ヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン、１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カ
ルボキシ−ブチルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシ
クロペント〔ｂ〕アゼピン、１−カルボキシメチル−３
−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−ア
ミノ−ペンチルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシク
ロペント〔ｂ〕アゼピン、１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カ
ルボキシ−５−アミノ−ペンチルアミノ〕−２−オキソ
−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピンおよびそれら
の立体異性体またはそれらの生理学的に許容しうる塩。６）１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ〕
−２−オキソ−ペルヒドロ−２Ｈ−シクロペント〔ｂ〕
アゾシン、１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カ
ルボキシ−３−フェニルプロピルアミノ〕−２−オキソ
−ペルヒドロ−２Ｈ−シクロペント〔ｂ〕アゾシンおよ
びそれらの立体異性体またはそれらの生理学的に許容し
うる塩。７）請求項１〜６のうちのいずれか１項に記載の化合物
の医薬としての使用。８）医薬として使用するための請求項１〜６のうちのい
ずれか１項に記載の化合物。９）請求項１〜６のうちのいずれか１項に記載の化合物
および生理学的に許容しうる賦形剤を含有する薬剤。１０）請求項１〜６のうちのいずれか１項に記載の化合
物を利尿剤とともに含有する、請求項９記載の薬剤。１１）高血圧および心臓病の治療用医薬として使用する
請求項１〜６のうちのいずれか１項に記載の化合物。１２）請求項１記載の式 I の化合物の製造方法におい
て、ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、ｎ、Ｒ＾４、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有
するが、Ｒ＾４は水素を示さずそしてＶは求核的に置換
されうる離脱基を表す）の化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、ｍ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述の定義
を有するが、しかしＲ＾３は水素を示さない）の化合物
と反応させること、ｂ）前記式IIIの化合物を還元剤の存在下において、式
IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、ｎ、Ｒ＾４およびＸは前述の定義を有しそして
ＹおよびＺはそれぞれ水素を示す）の化合物と反応させ
ること、ｃ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、ｍ、ｎ、Ｒ＾４、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義
を有する）の化合物を式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＶは前記ａ）に
記載の定義を有する）の化合物でアルキル化すること、ｄ）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）（式中、ｍ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記ａ）に
記載の定義を有しそしてＵはオキソ基を示すかまたは前
記ａ）に定義した基Ｖと一緒になって水素を示す）の化
合物を式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）（式中、ｎ、Ｒ＾４およびＸは前記ａ）に記載の定義を
有しそしてＹおよびＺは水素を示す）のアミンと反応さ
せること（ただしＵ＝オキソの場合には該反応は還元剤
の存在下で行われる）、ｅ）式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）（式中、ｍ、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘ
、ＹおよびＺは前記ａ）に記載の定義を有しそしてＲは
水素またはエステル基を示す）の化合物を環化すること
またはｆ）ＹおよびＺが一緒になって酸素を示す式 I の化合
物を製造する場合には、前記ａ）で定義した式IIIの化
合物をそれ自体知られている方法でミカエル反応におい
て、式ＸＲ＾４Ｏ＿２Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｘ（Ｘ）（式中、
Ｒ＾４およびＸは前述の定義を有する）の化合物と反応
させるか、または式IIIの前記化合物をそれ自体知られ
た方法でマンニツヒ反応において、式Ｘ I ＯＨＣ−ＣＯ＿２Ｒ＾４（Ｘ I ）の化合物および式ＸII Ｘ−ＣＯ−ＣＨ＿３（ＸII）（式中、Ｒ＾４およびＸは前述の定義を有する）の化合
物と反応させ、そしてＹおよびＺが一緒になって酸素を
示す場合には、この基を適切ならばＹ＝ヒドロキシルま
たは水素およびＺ＝水素に還元すること、そして（ｉ）所望により、官能基を保護するために一時的に導
入した保護基をそれ自体知られた方法で分裂させること、（ｉｉ）適切ならば、カルボキシル基Ｃ＿Ｏ＿２Ｒ＾３
および（または）Ｃ＿Ｏ＿２Ｒ＾４（Ｒ＾３、Ｒ＾４＝
Ｈ）をそれ自体知られた方法でエステル化して式 I （
Ｒ＾３および（または）Ｒ＾４≠Ｈ）の化合物を生成さ
せること、（ｉｉｉ）適切ならば、基Ｒ＾３および（または）Ｒ＾
４（Ｒ＾３、Ｒ＾４≠Ｈ）を加水分解または水素化分解
で分裂させて遊離カルボキシル基を生成させること、またはこれらの工程ｉ〜ｉｉｉの順序を逆にすること、
そして適切ならばこのようにして得た式 I の化合物を
その生理学的に許容しうる塩に変換することからなる製
造方法。（３）式ＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）〔式中、ｍは１または２を示し、ａ）Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂはそれぞれ水素を示し、ｂ）Ｒ
＾ａは水素を示しそしてＲ＾ｂは以下の基▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述の定義を有
する）を示しｃ）Ｒ＾ａは以下の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、Ｒ＾４、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有
する）を表しそしてＲ＾ｂは水素を示すか、またはｄ）Ｒ＾ａは以下の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、Ｒ＾４、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有
する）を表しそしてＲ＾ｂは以下の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述の定義を有
する）を表す〕で表される化合物。１４）請求項１３に記載の式ＸIIIの化合物の製造方法
において、ａ′）式ＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV）（式中ｍは１または２である）の化合物を環化して以下
の式ＸＶ（Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂがそれぞれ水素である式
ＸIIIに相当する） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）（式中ｍは前述の定義を有する）の化合物を得ること、ｂ′）式ＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI）（式中ｍは前述の定義を有する）の化合物を還元して前
記式ＸＶの化合物を得ること、ｃ′）適切ならば、式ＸＶの化合物を、式VI▲数式、化
学式、表等があります▼（VI）（式中、Ｖ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記請求項
１２のｃ）に記載の定義を有する）の化合物でアルキル
化して式III（Ｒ＾ａ＝Ｈ、Ｒ＾ｂ≠Ｈである式ＸIIIに
相当する）の化合物を得ること、ｄ′）適切ならば、前記式ＸＶの化合物を前記請求項１
２）のａ）に定義した式IIの化合物と反応させて式Ｖ（
Ｒ＾ａ≠Ｈ、Ｒ＾ｂ＝Ｈである式ＸＶに相当する）の化
合物を得ること、ｅ′）前記式ＸＶの化合物をそれ自体知られた方法でミ
カエル反応において、式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｒ＾４およびＸは前述の定義を有する）の化合
物と反応させるか、または前記の式IIIの化合物をそれ
自体知られた方法でマンニツヒ反応において式Ｘ I ＯＨＣ−ＣＯ＿Ｒ＾４（Ｘ I ）の化合物および式ＸII Ｘ−ＣＯ−ＣＨ＿３（ＸII）（式中、Ｒ＾４およびＸは前述の定義を有する）の化合
物と反応させ、そしてＹおよびＺが一緒になって酸素を
示す場合には、適切ならばこの基をＹ＝ヒドロキシルま
たは水素およびＺ＝水素に還元すること、またはｆ′）式ＸVIの化合物を式VIの化合物でアルキル化して
式ＸVII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII）（式中、ｍおよびＲ＾ｂ（Ｒ＾ｂ≠Ｈ）は請求項１３に
定義したとおりである）の化合物を得、次いで該化合物
を金属触媒による接触水添によりまたは錯水素化物との
反応により式ＸIII（Ｒ＾ａ＝Ｈ、Ｒ＾ｂ≠Ｈ）の化合
物に変換すること、からなる製造方法。１５）式 I の化合物を生理学的に許容しうる賦形剤お
よび適切ならばその他の補助剤と一緒にして適当な剤形
にすることからなる、請求項９記載の薬剤の調製方法。