CZ294233B6 - Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Abstract

Acylaminoalkenylenamidový derivát obecného vzorce I, kde R je fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, C.sub.1-7.n.alkyl, trifluormethyl, hydroxyl a C.sub.1-7.n.alkoxyl, R.sub.1.n. je vodík nebo C.sub.1-7.n.alkyl, R.sub.2.n. je vodík, C.sub.1-7.n.alkyl nebo fenyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, C.sub.1-7.n.alkyl, trifluormethyl, hydroxyl a C.sub.1-7.n.alkoxyl, R.sub.3.n. je fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, C.sub.1-7.n.alkyl, trifluormethyl, hydroxyl a C.sub.1-7.n.alkoxyl; nebo naftyl, 1H-indol-3-yl nebo 1-C.sub.1-7.n.alkylindol-3-yl, R.sub.4.n.' a R.sub.4.n.'' jsou nezávisle na sobě vodík nebo C.sub.1-7.n.alkyl, nejméně jeden ze zbytků R.sub.4.n.' a R.sub.4.n.'' je vodík, a R.sub.5.n. je C.sub.3-6.n.cykloalkyl, D-azacykloheptan-2-on-3-yl nebo L-azacykloheptan-2-on-3-yl; nebo jeho soli, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují. Tyto sloučeniny mají cenné farmaceutické vlastnosti a jsou účinné zejména jako NK1 a NK2 antagonisté.ŕ

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká acylaminoalkenylenamidových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Tyto sloučeniny mají cenné farmaceutické vlastnosti a jsou účinné zejména jako NK1 a NK2 antagonisté.

Dosavadní stav techniky

Podstata předkládaného vynálezu spočívá v poskytnutí sloučenin působících jako neurokininové antagonisty, atojakNKl, takNK2 receptorů (substance P a neurokinin A).

Dokument EP-A-0 716 077 popisuje strukturně odlišné sloučeniny použitelné při léčení hypertenze.

Dokument EP-A-0 532 456 se týká acylpiperidinových derivátů schopných předcházet symptomům onemocnění, které jsou způsobeny tvorbou substance P.

Oba výše uvedené dokumenty popisují sloučeniny strukturně odlišné od sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

kde

R je fenylová skupina, která je nesubstituovaná neboje substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a nižší alkoxyskupina,

Ri je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,

R₂ je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a nižší alkoxyskupina,

R₃ je fenylová skupina, která je nesubstituovaná neboje substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová

- 1 CZ 294233 B6 skupina, hydroxylová skupina a nižší alkoxyskupina; nebo je naftylová skupina, lH-indol-3ylová skupina nebo l-alkyl-indol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,

R4' a R/' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R4' a R4 je atom vodíku, a

R₅ je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

a jejich solí, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, použití těchto sloučenin při léčbě člověka nebo živočichů nebo pro přípravu farmaceutických prostředků.

Obecné termíny používané výše nebo níže mají s výhodou následující významy:

Termín „nižší“ znamená zbytek obsahující až 7 atomů uhlíku včetně a s výhodou až 4 atomy uhlíku včetně.

Nižší alkylová skupina je například alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylová skupina a ethylová skupina a zvláště methylová skupina. Příklady nižších alkylových skupin jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylová skupina, neopentylová skupina, nhexylová skupina a n-heptylová skupina.

Atom halogenu je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.

Halogenfenylová skupina je například (fluor-, chlor- brom- nebo jod-)fenylová skupina, s výhodou fluorfenylová skupina nebo chlorfenylová skupina, zejména 4-fluorfenylová skupina nebo 4-chlorfenylová skupina a zvláště 4-chlorfenylová skupina.

Dihalogenfenylová skupina je například dichlorfenylová skupina, difluorfenylová skupina nebo chlorfluorfenylová skupina, s výhodou dichlorfenylová skupina nebo difluorfenylová skupina, zejména 3,4-dichlorfenylová skupina nebo 3,4-difluorfenylová skupina, a zvláště 3,4-dichlorfenylová skupina.

Trihalogenfenylová skupina je například trifluorfenylová skupina nebo trichlorfenylová skupina.

l-alkylindol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je například l-methylindol-3ylová skupina.

Cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku - a analogicky cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku - je v každém případě cykloalkylový zbytek obsahující takový počet atomů uhlíku, jak je naznačeno. Cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku je tedy například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina, s -výhodou cyklohexylová skupina.

D-Azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina odpovídá následujícímu vzorci

NH

-2CZ 294233 B6 který je odvozen od D(+)-epsilonkaprolaktamu aminoskupinou substituovaného v poloze [« D-3-aminoepsilonkaprolaktam = (R)-3-aminohexahydro-2-azepinon]. Analogicky, L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina odpovídá skupině

NH která je odvozená od L(-)-epsilonkaprolaktamu aminoskupinou substituovaného v poloze 3 [« L-3-aminoepsilonkaprolaktam = (S)-3-aminohexahydro-2-azepinon].

Soli sloučenin obecného vzorce I jsou s výhodou farmaceuticky výhodné soli. Sloučeniny obecného vzorce I obsahující bazické skupiny mohou například tvořit kyselé adiční soli s vhodnými minerálními kyselinami, jako jsou hydrohalogenkyseliny, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty nebo fosfáty.

Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselou skupinu, jsou možné také odpovídající soli s bázemi, například odpovídající soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například soli sodíku, soli draslíku nebo soli hořčíku nebo soli s amoniem nebo organické aminy, například amoniové soli.

Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména působí jako antagonisté neurokinu (NK antagonisté) a jsou proto schopné působit preventivně proti symptomům onemocnění, která jsou způsobena produkcí látky P (NK1 receptor) neurokininu A [=NKA] (NK2 receptor).

Dýchací trakt je vybaven nervovými čidly, které obsahují mnoho neuropeptidů, zejména tachikininy a CGRP (= peptid příbuzný kalcitonin genu). Aktivací nervových čidel dochází k lokálnímu uvolnění neuropeptidů uvnitř plic. Přesněji se produkují látka P a neurokinin A, které spouští akutní zánětlivé reakce končící neurogenním zánětem. Tato zánětlivá reakce probíhá zejména prostřednictvím aktivace NK.1 receptorů a zahrnuje zejména vasodilataci, mikrovaskulámí prosakování, rozšiřování zánětlivých leukocytů a nadměrnou sekreci hlenu a také bronchokonstrikci [zejména prostřednictvím aktivace neurokinin 2 receptorů (NK2 receptorů)]. Takové působení tachikininu je typickým rysem astmatu.

Farmakologické působení sloučenin vzorce I je založeno zejména na antagonizaci NK.1 receptorů a dále obecně také na antagonizaci receptorů NK2. Sloučeniny vzorce I jsou proto schopny inhibovat neurogenní záněty a tachikininem vyvolanou bronchokonstrikci.

Výhodné působení sloučenin obecného vzorce I může být demonstrováno pomocí různých in vitro a in vivo testovacích metod. Sloučeniny například in vitro inhibují [beta-Ala8]NKA (4-10)indukovaný přítok Ca²⁺ do buněk vaječníků čínských křečků, které exprimují rekombinantní lidské neurokinin 2 receptory při hodnotách IC50 okolo 10 nM. Dále, při NK2 vazebném testu, při kterém se testuje schopnost sloučenin inhibovat vazbu ¹²⁵I-NKA k hrNK2CHO buňkám [podmínky kultivace a izolace pro hrNK2CHO buňky, viz. N. Subramanian a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm. 200 (1994) 1512-1520], vykazují hodnoty IC50 asi 1 nM. Dále jsou účinné například in vivo při NK1 bronchospazmovém testu u morčat s ED₅o hodnotami mezi 0,5 až 1 mg/kg p.o., testované sloučeniny se podávají 2, 4, 2 nebo 24 hodin před nitrožilním podáváním 3,0 pg/kg [Sar9,Met(02)l 1 ]—látky P [= SarSP], Stimulace SarSP vyvolá vzrůst intratracheálního tlaku u morčat. Dále jsou některé sloučeniny vzorce I účinné p.o. také při in vivo NK2 bronchoplazmovém testu u morčat. V tomto případě je vzrůst intratracheálního tlaku vyvolán nitro

-3CZ 294233 B6 žilním podáváním 0,8 pg/kg [beta-Ala8]NKA(4-10), testované sloučeniny se podávají například 2 hodiny před stimulací.

Sloučeniny vzorce I jsou účinné zejména jako antagonisté NK1 receptorů. Jejich působení na této třídě receptorů a jejich působení na příbuzných systémech receptorů, například NK2, umožňuje sloučeninám obecného vzorce I terapeutické využití při prevenci, léčbě nebo diagnostice mnoha onemocnění, například onemocnění horních a dolních cest dýchacích, například bronchiálního astmatu, alergického astmatu, nealergického astmatu, alergické přecitlivělosti a stavů s hypersekrecí, jako je chronická bronchitida a cystická fibróza; plicní fibrózy různé etiologie; onemocnění plicního a bronchiálního oběhu, jako je plicní vysoký krevní tlak, angiogeneze, metastázy; onemocnění gastrointestinálního traktu, jako je Crohnova nemoc, Hirsprungova nemoc, průjem, malabsorpční stavy, zánětlivé stavy; emoční, traumatické nebo zánětlivé poruchy centrálního a periferního nervového systému, jako je deprese, stavy úzkosti, migréna a další formy kraniální bolesti, úrazů, zvracení; onemocnění cév, jako jsou lebeční cévy; onemocnění spojená s mikrooběhem v různých tkáních, jako je pokožka, oči; onemocnění imunitního systému a retikulohistocitózního systému, jako je slezinná a lymfatická tkáň; stavy bolesti a jiné poruchy, při kterých je působení neurokininů, tachikininů nebo jiných podobných látek zahrnuto v patogenezi, patologii a etiologii.

Jak již bylo uvedeno, sloučeniny vzorce I působí jako antagonisté látky P. Látka P hraje důležitou roli při různých poruchách, například při stavech bolesti, při migréně a při určitých poruchách centrálního nervového systému, jako jsou stavy úzkosti, zvracení, schizofrenie a deprese a při určitých pohybových poruchách, jako je Parkinsonova nemoc a také zánětlivá onemocnění, jako je revmatoidní artritida, zánět oční duhovky a zánět oční spojivky, při onemocněních dýchacích orgánů, jako při astmatu a chronické bronchitidě, při poruchách gastrointestinálního systému, jako je vředovatý zánět tračníku a Crohnova nemoc a vysoký tlak.

Antagonizující vliv na látku P může být demonstrován například následujícím způsobem: in vitro například vazba 'H-látky P k sítnici hovězího dobytka při radioreceptorovém testu podle H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199, se inhibuje při hodnotě IC50 od 0,2 nM.

Vynález se týká s výhodou sloučenin obecného vzorce I, kde

R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina nebo 3,4,5-trimethoxyfenyIová skupina,

Ri je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,

R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

R₃ je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, dihalogenfenylová skupina, trihalogenfenylová skupina, 2-nafitylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina nebo l-alkylindol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,

R/ a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, a nejméně jeden ze zbytků R4' a R4 je atom vodíku a

R₅ je cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

a jejich soli.

-4CZ 294233 B6

Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, kde

R je 3,5-bistrifluormethylfenyIová skupina,

Ri je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina,

R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

R₃ je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 3,4-difluorfenylová skupina, 3-fluor-4-chlorfenylová skupina, 3,4,5-trifluorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina nebo l-methylindol-3-ylová skupina,

R/ a R/'jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R4' a R, jsou atom vodíku, a

R₅ je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, kde

R je 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina,

Ri je atom vodíku nebo methylová skupina,

R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

R₃ je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina nebo l-methylindol-3-ylová skupina,

R4' a R4 jsou atom vodíku, a

R₅ je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláštní význam má následující podskupina skupiny sloučenin obecného vzorce I:

(1) sloučeniny vzorce I, kde R₅ je D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina; (2) sloučeniny vzorce I, kde Rf a R4 jsou atom vodíku; (3) sloučeniny vzorce I, kde R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluormethyl-fenylová skupina nebo 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina; (4) sloučeniny vzorce I ve volné formě, to znamená, že nejsou ve formě soli.

Vynález se týká zejména specifických sloučenin popsaných v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny známým způsobem, například pomocí

-5CZ 294233 B6 (A) N-acylace sloučeniny obecného vzorce II

(Ii) karboxylovou kyselinou R-C(=O)-OH nebo jejím reaktivním derivátem nebo (B) kondenzací karboxylové kyseliny vzorce III

(ni).

nebo jejího reaktivního derivátu, s acykloalkylaminem obsahujícím 3 až 8 atomů uhlíku nebo D(+)- nebo L(-)-3-aminoepsilon-kaprolaktamem, nebo (C) jako v minulém kroku, syntézou dvojné vazby pomocí Wittigovy reakce nebo její varianty, například Wittig-Hornerovy reakce;

a, pokud je to vhodné, převedením sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, pokud je to vhodné, převedením vzniklé soli na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo, pokud je to vhodné, převedením vzniklé volné sloučeniny vzorce I obsahující skupinu tvořící sůl na sůl a/nebo, pokud je to vhodné, oddělením vzniklé směsi stereoizomerů, diastereoizomerů nebo enantiomerů na jednotlivé stereoizomery, diastereoizomery nebo enantiomery.

Pokud není uvedeno jinak, v následujícím podrobnějším popise způsobů mají symboly R, R₍-R₃, R4', Rj a R5 stejný význam, jako je definováno pro vzorec I.

Způsob (A): Reakce podle způsobu (A) odpovídá N-acylaci primárních a sekundárních aminů, to jest vzniku amidu arylkarboxylové kyseliny zodpovídající karboxylové kyseliny, nebo jejích derivátů, a primárních nebo sekundárních aminů. Jedním z mnoha možných způsobů, které mohou být zmíněny, je N-acylace sloučeniny vzorce II chloridem kyseliny R^OCl, například chloridem kyseliny 3,5-trifluormethylbenzoové, například v přítomnosti triethylaminu a popřípadě 4-dimethylaminopyridinu (DMAP).

-6CZ 294233 B6

Sloučeniny obecného vzorce II se připraví například následujícím způsobem: jako výchozí látka se použije sloučenina vzorce IV

(IV) kde Pr je skupina chránící aminoskupinu [například BOC = terc.butoxykarbonylová skupina (-COO-terc.butyl)] a Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku. Alkylesterová funkce se hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu, zbytek -NHR₅ se zavede reakcí s odpovídajícím aminem H₂NR₅ [vznik -C(=O)-NHR5] a nakonec se chránící skupina -Pr odstraní.

Sloučenina vzorce IV se může získat například za použití derivátu alfaaminokyseliny vzorce V

(V) jako výchozí látky (například R₂=atom vodíku, R₃=fenylová skupina, D-fenylalanin), chráněním volné aminoskupiny chránící skupinou „Pr“ [například BOC reakcí s (BOC)₂O] popřípadě zavedením skupiny R_b například N-alkylací, a esterifikací zbytku karboxylové kyseliny (s výhodou za vzniku nižšího alkylesteru, zejména methylesteru). Pokud je to vhodné, zavedení skupiny Ri a esterifikace zbytku karboxylové kyseliny se může provádět také v jednom kroku, například methyljodidem a oxidem stříbrným v dimethylformamidu. Ester karboxylové kyseliny se redukuje na odpovídající aldehyd Va

(Va) (například pomocí diizobutylaluminiumhydridu v toluenu při -78 °C) a nakonec se reaguje za vzniku sloučeniny vzorce IV Wittig-Homerovou reakcí. Ta se může provést například pomocí reakce s trialkylesterem fosfonoalkanové kyseliny vzorce (AlkO)₂P(=O)-CH₂-COOAIk (Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku).

Ve výhodné variantě přípravy sloučeniny vzorce IV popsané výše se známé estery vzorce Vb (s Alk = nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina)

(Vb) připraví jako výchozí látka (místo karboxylové kyseliny vzorce V) a potom se použije analogický postup, jako je popsáno výše, to je volná aminoskupina se znovu chrání chránící skupinou „Pr“, popřípadě se zavede skupina Ri a sloučenina se redukuje na aldehyd Va.

Pokud aldehyd Va reaguje Wittig-Homerovou reakcí s trialkylesterem fosfonové kyseliny vzorce (AlkO)₂P(=O)-CH(-Alk)-COOAlk (Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku), potom se připraví sloučenina vzorce IV, kde R4 je nižší alkylová skupina.

Pokud se má připravit sloučenina IV, kde R4' je nižší alkylová skupina, potom se například může aldehyd vzorce Va reagovat s alkylmagneziumhalogenidem obsahujícím nižší alkylovou skupinu, například methylmagneziumjodidem, za vzniku sekundárního alkoholu, který se potom může převést například Swemovou oxidací (oxalylchlorid, dimethylsulfoxid) na keton vzorce Vc

(Vc).

Tato látka se potom reaguje analogicky jako aldehyd Va ve Wittig-Homerově reakci za vzniku sloučeniny vzorce IV (kde R4' je nižší alkylová skupina).

Způsob (B): Reakce podle způsobu (B) odpovídá vzniku amidu karboxylové kyseliny z odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů a primárních aminů. Je možné použít mnoho způsobů, například: (1) reakce karboxylové kyseliny vzorce III s primárním aminem H₂NR₅, například v přítomnosti hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDC) a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP); (2) reakce karboxylové kyseliny vzorce III nejprve s N-hydroxysukcinimidem a hydrochloridem N-ethyI-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu v přítomnosti DMAP za vzniku odpovídajícího esteru N-hydroxysukcinimidu a potom s odpovídajícím aminem H₂NR₅; (3) reakce karboxylové kyseliny vzorce III s aminem H₂NR₅ v přítomnosti anhydridu 1-propanfosfonové kyseliny.

Sloučeniny vzorce III se připraví například následujícím způsobem: vyjde se ze sloučeniny vzorce IV, skupina chránící aminoskupinu se odstraní, například v případě BOC reakcí s kyselinou trifluoroctovou, aminoskupina se acyluje karboxylovou kyselinou R-COOH (například 3,5bistrifluormethylbenzoovou kyselinou) nebo jejím reaktivním derivátem, [analogicky jako ve způsobu (A)] a nakonec se alkylesterová skupina hydrolyzuje například hydroxidem lithným v methanolu a tetrahydrofuranu.

-8CZ 294233 B6

Způsob C: Možnou výchozí látkou pro Wittigovu reakci je například aldehyd vzorce Va, ve kterém se odstraní skupina chránící aminoskupinu, a který se potom acyluje karboxylovou kyselinou R-COOH (například 3,5-bistrifluormethylbenzoovou kyselinou) nebo jejím reaktivním derivátem, [analogicky jako ve způsobu (A)]. Tak může aldehyd například reagovat s dialkylesteramidem fosfonoalkanové kyseliny vzorce (AlkO)₂P(=O)-CO-NHR5 ve Wittig-Homerově reakci za vzniku sloučeniny vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také pomocí známých postupů převést na jiné sloučeniny vzorce I.

Například sloučenina vzorce I, kde R] je nižší alkylová skupina může být připravena pomocí N-alkylace sloučeniny vzorce I, kde Rj je atom vodíku, sloučeninou vzorce Y3-R1, kde Y₃ je hydroxylová skupina nebo reaktivní esterifikovaná hydroxylová skupina. Reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinou je například atom halogenu, zejména atom bromu, jodu nebo chloru nebo sulfonyloxyskupina, například methylsulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina. Jiná možná metoda se skládá z reakce sloučeniny vzorce I, kde Ri je atom vodíku se sloučeninou Y4-R1', kde Y₄ je formylová skupina a R/ je zbytek Rj bez skupiny CH₂ [Ri=M2H₂Ri'], za redukčních podmínek (reduktivní aminace).

Pokud jakékoli meziprodukty obsahují navzájem rušící se skupiny, například karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu nebo aminoskupinu, mohou se tyto skupiny přechodně chránit snadno odstranitelnými chránícími skupinami. Výběr vhodných chránících skupin a způsob, kterým se zavádějí a odstraňují je známý a je popsaný například v J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, Londýn, New York 1973.

Soli sloučenin vzorce I mohou být připraveny známým postupem. Například kyselé adiční soli sloučenin vzorce I je možné připravit reakcí s vhodnou kyselinou nebo s vhodným činidlem pro výměnu iontů a soli s bázemi je možné připravit reakcí s vhodnou bází nebo s vhodným činidlem pro výměnu iontů. Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být převedeny na volné sloučeniny vzorce I běžným způsobem: kyselé adiční soli například reakcí s vhodným bazickým činidlem nebo s vhodným činidlem pro výměnu iontů a soli s bázemi mohou být připraveny například reakcí s vhodnou kyselinou nebo s vhodným činidlem pro výměnu iontů.

Sloučeniny vzorce I, včetně jejich solí (sloučenin vzorce I tvořících sůl), mohou být také připraveny ve formě svých hydrátů a/nebo mohou obsahovat jiná rozpouštědla, například rozpouštědla, která se použila pro krystalizací sloučenin v pevné formě.

V závislosti na povaze proměnných a odpovídajícím počtu center asymetrie a také na výchozích látkách a vybraném postupu mohou být sloučeniny vzorce I získány ve formě směsí stereoizomerů, například směsí diastereoizomerů nebo směsí enantiomerů, nebo také ve formě čistých stereoizomerů. Směsi diastereoizomerů, které lze získat v souladu se způsobem nebo nějakým jiným způsobem, mohou být odděleny běžným způsobem na směsi enantiomerů, například racemáty nebo na jednotlivé diastereoizomery, například na základě fyzikálně chemických rozdílů mezi složkami, známým způsobem pomocí frakční krystalizace, destilace a/nebo chromatografie. S výhodou se izoluje aktivnější izomer.

Směsi enantiomerů, zejména racemáty, které lze získat podle způsobu nebo nějakým jiným způsobem, mohou být odděleny na jednotlivé enantiomery známými postupy, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganizmů, chromatografickya/nebo reakcí s opticky aktivní pomocnou sloučeninou, například bází, kyselinou nebo alkoholem, za vzniku směsi solí diastereoizomerů nebo funkčních derivátů, jako jsou estery, jejich oddělením a uvolněním požadovaného enantiomerů. S výhodou se izoluje aktivnější izomer.

Vynález se týká také takových forem způsobu, podle kterých se sloučeniny získatelné jako meziprodukty v jakémkoli kroku způsobu použijí jako výchozí látky a provedou se zbývající

-9CZ 294233 B6 kroky nebo se výchozí látky použijí ve formě derivátů nebo solí nebo se zejména tvoří za reakčních podmínek. Vynález se týká také koncových produktů, které mají (4S)-konfiguraci popsanou v následujících příkladech, které také určitým způsobem působí jako antagonisté NK1/NK2.

Ve způsobu podle vynálezu je výhodné použít takové výchozí látky a meziprodukty, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, ze kterých vzniknou sloučeniny vzorce I, nebo jejich soli, popsané na začátku jako zvláště cenné. Vynález se týká také nových výchozích látek a meziproduktů, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, pro přípravu sloučenin vzorce I nebo jejich solí, jejich použití a způsobu jejich přípravy, přičemž se R mění tak, jak je definováno pro sloučeninu vzorce I.

Vynález se týká použití sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí při léčbě alergických stavů a onemocnění, s výhodou ve formě farmaceuticky přijatelných prostředků, zejména při způsobech léčby živočichů a člověka a takového způsobu léčby.

Vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku a způsobu jejich přípravy. Farmaceutické prostředky jsou prostředky pro enterální podávání, jako je orální a také rektální podávání, pro parenterální podávání, pro místní podávání a zejména pro inhalační podávání, teplokrevným živočichům, zejména člověku, které obsahují farmakologicky aktivní složku samotnou nebo společně s běžnou farmaceutickou přísadou. Farmaceutické prostředky obsahují (v procentech hmotnostních) například 0,001 % až 100 %, s výhodou 0,1 % až 50 % aktivní složky.

Farmaceutické prostředky pro enterální a parenterální podávání jsou například v jednotlivých dávkových formách, jako jsou dražé, tablety, tobolky nebo čípky a také ampule. Připravují se známými způsoby, například pomocí běžného smísení, granulace, rozpouštění nebo lyofilizace. Například farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou být připraveny smísením aktivní složky s pevnými nosiči, popřípadě granulaci vzniklé směsi a zpracováním směsi nebo granulí, pokud se to vyžaduje nebo, pokud je to nutné, po přidání vhodných přísad, za vzniku tablet nebo dražé.

Vhodnými nosiči jsou zejména plniva, jako jsou cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové prostředky a/nebo fosforečnany vápníku, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a také pojivá, jako jsou škrobové pasty obsahující například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon a, pokud je to vhodné, činidla usnadňující rozpad, jako jsou výše uvedené škroby a také karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová a její sůl, jako je alginát sodný. Přísadami jsou zejména látky upravující tok a maziva, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Dražé se vyrábějí s vhodnými, popřípadě enterickými, povlaky, ve kterých se využívají roztoky cukru, které mohou obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý nebo potahovací roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, pro přípravu enterických povlaků, se použijí roztoky vhodných prostředků celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do tablet nebo dražé se mohou také přidat barviva nebo pigmenty například aby se označil účel nebo aby se odlišily různé dávky aktivní složky.

Jiné farmaceutické prostředky pro orální podávání jsou tvrdé želatinové tobolky a také měkké, uzavřené tobolky obsahující želatinu a změkčovadlo, jako je glycerol nebo sorbitol. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat aktivní složku ve formě granulí, například ve směsi s plnivem, jako je laktóza, pojivý, jako jsou škroby a/nebo látky usnadňující polykání, jako je mastek nebo stearát hořečnatý a, pokud je to vhodné, stabilizátory. V měkkých tobolkách je aktivní složka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodné kapalině, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, také je možné přidat stabilizátory.

-10CZ 294233 B6

Vhodnými prostředky pro rektální podávání jsou například čípky, které obsahují kombinaci aktivní složky se základem čípku. Vhodnými čípkovými základy jsou například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoiy. Je také možné použít želatinové rektální kapsle obsahující kombinaci aktivní složky se základním materiálem. Vhodnými základy jsou například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinové uhlovodíky.

Pro parenterální podávání jsou vhodné zejména vodné roztoky aktivní složky ve formě rozpustné ve vodě a také suspenze aktivní složky, jako jsou odpovídající olejové injekční suspenze, ve kterých se využívají lipofílní rozpouštědla nebo vehikula, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy nebo vodné suspenze pro injekční podávání, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, sorbitol a/nebo dextran a popřípadě také stabilizátory.

Farmaceutickými prostředky pro místní podávání jsou například prostředky pro místní ošetření pokožky: roztoky, krémy a masti, to jest kapalné nebo polotuhé emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji; mastné masti, které jsou bezvodé; pasty, to jest krémy a masti obsahující absorpční prášky; gely, které jsou vodné, mají malý obsah vody nebo neobsahují žádnou vodu a obsahují bobtnající látky tvořící gel; pěny, což jsou kapalné emulze olej ve vodě ve formě aerosolu, které se podávají z tlakových nádob; a tinktury obsahující vodně ethanolický základ; všechny tyto prostředky mohou obsahovat další běžné farmaceutické přísady, jako jsou konzervační látky. Farmaceutické prostředky pro místní podávání se připravují známými postupy smísením aktivní složky s farmaceutickými přísadami, například rozpuštěním nebo suspendováním aktivní složky v základu, pokud je to nutné, v jeho části. Pro přípravu emulzí, ve kterých je aktivní složky rozpuštěna v jedné kapalné fázi se aktivní složka obvykle rozpustí v této fázi před emulgací; pro přípravu suspenzí, ve kterých se aktivní složka suspenduje v emulzi se aktivní složka smísí s částí základu po emulgaci a potom se přidá zbytek prostředku.

Dávkování aktivní složky může záviset na mnoha faktorech, jako je aktivita a doba působení aktivní složky, závažnost onemocnění, které se má léčit a jeho symptomů, způsob podávání, druh, pohlaví, věk a hmotnost teplokrevného živočicha a/nebo jeho individuální stav. V běžném případě se denní dávka pro podávání, například pro orální podávání, teplokrevným živočichům vážícím asi 75 kg pohybuje mezi 1 mg až 1000 mg, zejména 5 mg až 200 mg. Tato dávka může být podávána například v jedné dávce nebo v několika částech dávky, například 10 až 100 mg.

Následující příklady ilustrují vynález popsaný výše. Teploty jsou udány ve stupních Celsia; DMSO je dimethylsulfoxid; THF je tetrahydrofuran; EtOH je ethanol; karbamoyl je skupina -CONH₂; hexan znamená izomemí směs různých hexanů (například dodávaných firmou Fluka); TLC je chromatografie na tenké vrstvě; RT je teplota místnosti.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)-pent-2-enové

0,525 ml 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu se přikape při 0 °C k roztoku 0,976 g N-[(R)epsilonkaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R)-(N'-methylamino)-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové a 1,1 ml triethylaminu v 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 30 minut při 20 °C a odpaří se. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se jednou vodou a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí

- 11 CZ 294233 B6 pomocí velmi rychlé chromatografie (85 g silikagelu, ethylacetát/aceton = 3/1). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvé pevné pěny. Rf (ethylacetát/aceton = 1/1) = 0,4. HPLC. Chiralcel OD, heptan/izopropylalkohol = 80/20 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 ml/min., R_t=24,39 min. [a]_D ²⁰ = +54,2° ± 3,8° (c = 0,26, ethanol).

Výchozí látku je možné připravit následujícím způsobem:

a) N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'-methylamino)-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové: 27 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se při 0 °C přidá k 1,24 g N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(l-methyl-indol-3-yl)pent-2-enové. Vzniklá suspenze se míchá při teplotě místnosti 15 minut a odpaří se. Zbytek se rozpustí v malém množství směsi led/voda; přidá se 2N roztok uhličitanu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a znovu se odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se takto získá ve formě žluté pěny. R_f (ethylacetát) = 0,05.

b) N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(l-methylindol-3-yl)-pent-2-enové: Směs 1,07 g (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(l-methylindol-3-yl)-pent-2-enové kyseliny, 0,42 g D-3-aminoepsilonkaprolaktamu, 0,63 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,48 g 4-dimethylaminopyridinu a 15 ml methylenchloridu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se dvakrát vodou, jednou IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Takto se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny. R_f (methylenchlorid/methanol = 9/1) = 0,45.

c) (4R)-(N-Methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(l-methylindol-3-yl)-pent-2-enová kyselina: Roztok 4,26 g hydroxidu lithného v 27 ml vody se při 0 °C přidá k roztoku 5,56 g ethylesteru kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(l-methyl-indol-3yl)-pent-2-enové v 64 ml tetrahydrofuranu a 64 ml methanolu a směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti, neutralizuje se 25 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a odpaří se. Zbytek se převede do vody, okyselí se 4N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a třikrát se znovu odpaří. Cílová sloučenina se získá ve formě pevné pěny. Rf (ethylacetát/hexan = 1/1) = 0,07.

d) Ethylester kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(l-methylindol-3yl)pent-2-enové: 0,848 g suchého chloridu lithného, 1,77 g l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU), a roztok 5,75 g (R)-N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-methylindol-3yl)propanalu v 100 ml v acetonitrilu se při 0 °C přidá k roztoku 4,86 g triethylesteru fosfonooctové kyseliny v 50 ml absolutního acetonitrilu. Když se dokončí přidávání, směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Vzniklá suspenze se potom nalije do vody a dvakrát se extrahuje za použití vždy 500 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se třikrát promyjí vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (330 g silikagelu, hexan/ethylacetát = 2/1). Takto se získá cílová sloučenina ve formě bezbarvé pryskyřice. Rf (hexan/ethylacetát = 2/1) = 0,25.

e) (R)-N-Methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-methyI-indol-3-yl)-propanal: Roztok 6,28 g methylesteru kyseliny (R)-N-methyl-N-terc.butyloxykarbonyl-amino-3-(l-methylindol-3-yl)-propankarboxylové v 117 ml toluenu se pod argonem ochladí na -78 °C a během 40 minut se přikape 41,6 ml 20% roztoku diizobutylaluminiumhydrid v toluenu. Když se dokončí přikapávání, směs se míchá při -78 °C dalších 90 minut. Potom se při -74 °C přidá 5,9 ml methanolu a 200 ml diethyletheru a 10 g kyseliny citrónové rozpuštěné ve 190 ml vody tak, že teplota nepřekročí -10 °C. Směs se energicky míchá 2 hodiny při 0 °C. Vzniklá suspenze se

- 12 CZ 294233 B6 filtruje za sání. Vrstvy filtrátu se oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Cílová sloučenina se získá ve formě viskózního oleje. Rf (hexan/ethylacetát = 2/1) = 0,37.

f) Methylester kyseliny (R)-N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-3-(l-methylindol-3yl)-propankarboxylové: 55 g oxidu stříbrného se při 5 °C, za míchání přidá k roztoku 14,3 g methylesteru terc.butyloxykarbonyl-D-tryptofanu v 90 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Potom se při 5 °C přidá 44 ml methyliodidu, a 2 ml kyseliny octové (abs.). Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti 72 hodin, potom se zředí 1 litrem diethyletheru, filtruje se a odpaří se. Zbytek se převede do diethyletheru, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na 1 kg silikagelu (hexan/ethylacetát = 2/1) za získání cílové sloučeniny ve formě světle žluté pryskyřice. Rf (hexan/ethylacetát = 2/1) = 0,27.

g) Methylester terc.butyloxykarbonyl-D-tryptofanu: 10 g terc.butanolu, 10,1 g BOC-anhydridu a 12,27 g diizopropylethylaminu rozpuštěného v 30 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá k suspenzi 12,12 g hydrochloridu methylesteru D-tryptofanu v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po dvou hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do ledového roztoku 470 ml 0,3N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se jednou promyjí vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Ke zbytku se přidá směs diethylether/petrolether za vzniku kaše, která se filtruje za sání. Sloučenina uvedená v názvu se takto získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 148 až 149 °C. R_f (methylenchlorid) = 0,24.

Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, ale za použití vhodných aminů místo D-3amino-epsilon-kaprolaktamu, se získají následující sloučeniny:

Příklad 2

N-[(S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové: Za použití L-3-amino-epsilonkaprolaktamu. Pevná pěna, Rf (ethylacetát/aceton = 1/1) = 0,31, HPLC: Chiralpak OD, heptan/izopropylalkohol = 80/20 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 ml/min., R_t=29,96 min. [a]_D ²⁰ = +67° ± 2,3° (c = 0,44, ethanol).

Příklad 3

N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pent-2-enové: Za použití cyklohexylaminu. Rf (ethylacetát) = 0,41.

Příklad 4

N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistnfluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pent-2-enové

Sloučenina uvedená v názvu se připraví naprosto stejným postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale za použití triethyl-2-fosfonopropionátu místo esteru kyseliny triethylfosfonooctové v kroku ld). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě amorfní bezbarvé pevné látky. R_f (ethylacetát) = 0,46.

Analogicky je také možné připravit další produkty:

-13 CZ 294233 B6

Příklad 5

N-[(R)-epsilonkaproIaktam-3-yl]aiTiid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)-2-methylpent-2-enové: bezbarvá pěna, Rf (ethylacetát/aceton = 1/1) = 0,46; [a]_D ²⁰ = -24,4° ± 2,8° (c = 0,352, ethanol).

Příklad 6

N-[(S)-epsilonkaproIaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methyl-indol-3-yl)-2-methylpent-2-enové: bezbarvá pěna, R_f (ethylacetát/aceton = 1/1) = 0,46. Za použití L-3-amino-epsilon-kaprolaktamu.

Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 5, ale za použití benzoylchloridu místo 3,5—bistrifluormethylbenzoylchloridu, se připraví následující produkt:

Příklad 5/1

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-benzoylamino)-5-( 1methylindol-3-yl)-2-methylpent-2-enové: bezbarvá pěna, Rf (ethylacetát/aceton = 1/1) = 0,23; [a]_D ²⁰ = -10,7° ± 3,5° (c = 0,283, ethanol).

Příklad 7

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-enové

78,3 mg (D)-3-amino-epsilon-kaprolaktamu, 116,9 mg hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a 88 mg 4-dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku 0,275 g (4R)-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-enové kyseliny v 6 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 3,5 hodiny při 20 °C a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (40 g silikagelu, ethylacetát). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky. Rf (methylenchlorid/methanol = 15/1) = 0,28.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a) (4R)-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enová kyselina: Roztok 0,18 g hydroxidu lithného v 1,18 ml vody se při 0 °C přidá k roztoku 0,325 g ethylesteru kyseliny (4R)-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino)-5-(naft-2-yl)pent-2-enové ve 3 ml tetrahydrofuranu a 3 ml methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut, neutralizuje se malým množstvím 4N kyseliny chlorovodíkové a odpaří se. Zbytek se převed do vody, okyselí se 4N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí třikrát v dichlormethanu a znovu se odpaří. Cílová sloučenina se takto získá ve formě bezbarvé pevné pěny. Rf (ethylacetát/hexan = 1/1) = 0,15.

b) Ethylester kyseliny (4R)-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pent-2-enové: 0,229 ml 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu se při 0 °C přikape k roztoku 0,327 g ethylesteru kyseliny (4R)-N-methyl-amino-5-(naft-2-yl)-pent-2-enové a 0,48 ml triethylaminu v 5 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 60 minut při 20 °C a odpaří se.

- 14CZ 294233 B6

Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se jednou vodou a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (40 g silikagelu, hexan/ethylacetát = 2/1). Cílová sloučenina se připraví ve formě pevné oranžové pěny. Rf (hexan/ethylacetát = 2/1) = 0,59.

c) Ethylester kyseliny (4R)-N-methylamino-5-(naft-2-yI)-pent-2-enové: 8 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se při 0 °C přidá k 0,30 g ethylesteru kyseliny (4R)-(N-methyl-Nterc.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)pent-2-enové. Vzniklá suspenze se míchá 20 minut při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí v malém množství směsi led/voda; přidá se 2N roztok uhličitanu draselného a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se dvakrát rozpustí v dichlormethanu a znovu se odpaří. Cílová sloučenina se připraví ve formě žluté pěny. Rf (ethylacetát) = 0,65.

d) Ethylester kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)pent2-enové: 1,34 g suchého chloridu lithného, 4,37 g l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU) a roztok 9,0 g (R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-3-(naft-2-yl)-propanalu v 150 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá k roztoku 7,08 g triethylesteru kyseliny fosfonooctové v 80 ml absolutního acetonitrilu. Když se dokončí přidávání, směs se míchá při teplotě místnosti dalších 45 minut. Vzniklá suspenze se potom nalije do vody a extrahuje se dvakrát za použiti vždy 600 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (800 g silikagelu, hexan/ethylacetát = 8/1. Tímto způsobem se připraví cílová sloučenina ve formě bezbarvé pryskyřice. Rf (hexan/ethylacetát = 8/1) = 0,09.

HPLC: Chiralcel OJ, hexan/izopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 ml/min., R_t = 15,86 min.

e) (R)-(N-Methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-3-(naft-2-yl)propanol: Roztok 21,8 g methylesteru (R)-N-methyl-N-terc.butyloxykarbonyl-amino-3-(naft-2-yl)-propankarboxylové v 497 ml toluenu se ochladí pod argonem na -78 °C a během 60 minut se přikape 146 ml 20% roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu. Když se dokončí přidávání, směs se míchá při -78 °C dalších 60 minut. Při -74 °C se přidá 17,8 ml methanolu a 35 g kyseliny citrónové rozpuštěné v 665 ml vody tak, aby teplota nepřekročila -10 °C. Směs se 2 hodiny energicky míchá při 0 °C a zředí se diethyletherem. Vzniklá suspenze se filtruje za sání. Dvě fáze filtrátu se oddělí a vodná vrstva se promyje ještě jednou diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Sloučenina uvedená v názvu se takto získá ve formě béžových krystalů o teplotě tání 98 až 100 °C. Rf (hexan/ethylacetát = 3/2) = 0,51.

f) Methylester kyseliny (R)-N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-3-(naft-2-yl)propankarboxylové: 76,4 g oxidu stříbrného se při 5 °C za míchání přidá k roztoku 20,1 g (R)-Nterc.butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propankarboxylové kyseliny (například Bachem) v 191 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Potom se při 5 °C přidá 12,5 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí 1 litrem diethyletheru, filtruje se a odpaří se. Zbytek se převede do diethyletheru, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Sloučenina uvedená v názvu se takto připraví ve formě světle žlutého oleje. R_f (hexan/ethylacetát - 4/1) = 0,47. HPLC: Chiralcel OJ, hexan/izopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyselina trifluoroctová, 1 ml/min., R_t = 11,32 min.

Stejným způsobem jako v příkladu 7, ale za použití benzoylchloridu místo 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu v kroku 7b), se připraví následující sloučenina:

- 15 CZ 294233 B6

Příklad 7/1

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'-benzoyl)amino)-5-(naft2-yl)pent-2-enové: R_f (ethylacetát/aceton = 9/1) = 0,13.

Příklad 8

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluorrnethylbenzoyI)amino]-5-(naft-2-yl)-2-methyl-pent-2-enové

0,153 ml 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu se přikape při 0 °C k roztoku 0,27 g N-[(R)epsilonkaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R)-(N'-methylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové a 0,3 ml triethylaminu v 6 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 90 minut při 20 °C a odpaří se. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se jednou vodou a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (150 g silikagelu, ethylacetát/hexan = 4/1). Sloučenina uvedená v názvu se takto připraví ve formě bezbarvé pevné pěny. Rf (ethylacetát) = 0,43. HPLC: AD kolona, hexan/izopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 ml/min., R_t = 17,87 min.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a) N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-(N'-methylamino)-5-(naft-2-yl)2-methylpent-2-enové: 7,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se při 0 °C přidá k 0,342 g N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové. Vzniklá suspenze se míchá 20 minut při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí v malém množství směsi led/voda; přidá se 2N uhličitan sodný a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se dvakrát rozpustí v dichlormethanu a znovu se odpaří. Cílová sloučenina se získá ve formě žluté pěny. Rf (methylenchlorid/methanol = 95/5) = 0,33.

b) N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové: Směs 500 mg (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methyl-pent-2-enové kyseliny, 0,183 g D-3-aminoepsilonkaprolaktamu, 0,265 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,200 g 4-dimethylaminopyridinu a 16 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se odpaří. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se dvakrát vodou, jednou IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (80 g silikagel, ethylacetát/hexan = 7/3 - 9/1). Tímto způsobem se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny. Rf (ethylacetát) = 0,39.

c) (4R)-(N-Methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enová kyselina: Roztok 2,6 g hydroxidu lithného v 17 ml vody se při 0 °C přidá k roztoku 3,5 g ethylesteru kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methylpent2-enové v 40 ml tetrahydrofuranu a 40 ml methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut, neutralizuje se přidáním asi 15 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové a odpaří se. Zbytek se převede do vody, okyselí se 4N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí třikrát v dichlormethanu

-16CZ 294233 B6 a znovu se odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pevné pěny. Rf (ethylacetát/hexan = 1/1) = 0,26.

d) Ethylester kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2methyl-pent-2-enové: 1,36 g suchého chloridu lithného, 4,37 g l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec7-enu (DBU), a roztok 9 g (R)-N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propanalu v 150 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá k roztoku 7,52 g triethylesteru kyseliny 2-fosfonopropionové v 80 ml absolutního acetonitrilu. Když se dokončí přidávání, směs se míchá 40 minut při 10 °C. Vzniklá suspenze se potom nalije do vody a extrahuje se dvakrát za použití vždy 600 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (600 g silikagelu, hexan/ethylacetát = 95/5-93/7). Tímto způsobem se získá cílová sloučenina ve formě bezbarvé pryskyřice. Rf (hexan/ethylacetát = 7/3) = 0,53.

Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 8, ale za použití 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu místo 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu, se připraví následující produkt:

Příklad 8/1

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid (4R)-[N'-methyl-N'-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové: R_f (methylenchlorid/methanol = 95/5) = 0,42.

Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 8, ale za použití vhodných aminů místo D-3amino-epsilon-kaprolaktamu, se připraví následující produkty:

Příklad 9

N-[(S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové: Za použití L-3-aminoepsilonkaprolaktamu. Rf (ethylacetát) = 0,44.

Příklad 10

N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové

Za použití cyklohexylaminu, Rf (hexan/ethylacetát = 1/1) = 0,43. HPLC: Chiralcel AD, hexan/izopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 ml/min., Rf = 6,25 min.

Příklad 11

N-[(S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)-pent-2-enové (jiný způsob přípravy pro sloučeninu vzorce 2)

Sloučenina uvedená v názvu může být také připravena z racemického hydrochloridu methylesteru D,L-tryptofanu (místo hydrochloridu methylesteru D-tryptofanu). Hydrochlorid methylesteru D,L-tryptofanu se reaguje analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1. V kroku lb) se použije L-3-aminoepsilonkaprolaktam. Vzniklá směs diastereoizomerů se potom oddělí v konečném kroku pomocí chromatografie na silikagelu (ethylacetát). Tímto způsobem se získá N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl

- 17 CZ 294233 B6 benzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)-pent-2-enové (R_f = 0,31, ethylacetát/aceton = 1/1) a N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (S)—4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methyl-indol-3-yl)-pent-2-enové (Rf = 0,35, ethylacetát/aceton = 1/1; [a]_D ²⁰ = -44,3° ± 4,5° (c = 0,221, ethanol)).

Příklad 12

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(4-chlorbenzyl)but-2-enové

Roztok 0,71 g 3,5-trifluormethylbenzoylchloridu (v 5 ml methylenchloridu) se při 0 °C přikape k roztoku 0,9 g N-((R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R)-(N'-methylamino)-4— (4-chlorbenzyl)but-2-enové a 0,75 ml triethylaminu v 35 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidají 3 ml methanolu a reakční směs se zředí 50 ml dichlormethanu. Roztok se promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (85 g silikagelu, ethylacetát/methanol = 98/2). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bílé amorfní pevné látky. Rf =0,12 (ethylacetát), [a]_D ²⁰ = +42° + 1° (c = 1, ethanol). Rt = 20,38 min. (Chiracel-OJ, 0,46x25cm, detekce 210 nm, hexan:ethanol = 90:10 + 0,1 % TFA, průtok 1,0 ml/min., 3 MPa).

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a) N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'-methylamino)-4-(4-chlorbenzyl)-but-2-enové: Roztok 1,2 g N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amidu kyseliny (4R)-(N'methyl-N'-terc.butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlorbenzyl)-but-2-enové a 8 ml kyseliny trifluoroctové v 30 ml methylenchloridu se míchá 2 hodiny pod argonem při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a rozpustí v 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 0,05N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem solanky, suší se nad síranem sodným, odpaří se a dále se reaguje bez čištění.

b) N-[(R)-epsilonkaproIaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlorbenzyl)-but-2-enové: Směs 1,53 g kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlorbenzyl)-but-2--enové, 0,58 g D-3-aminoepsilonkaprolaktam, 0,94 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidu, 0,60 g 4—dimethylaminopyridinu, 0,725 g hydroxybenzotriazolu a 80 ml methylenchloridu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (silikagel, hexan/ethylacetát = 1/1). Připraví se sloučenina uvedená v názvu, teplota tání: 154 až 156 °C.

c) Kyselina (4R)-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlorbenzyl)-but-2enová:

Roztok 1,64 g ethylesteru kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonylamino)-4-(4chlorbenzyl)-but-2-enové a 1,72 g hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/methanol/voda = 3/3/1 se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se nalije do 150 ml vody. Tato směs se okyselí na pH 2 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se dvakrát extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se odpaří za získání bezbarvého oleje. 'H-NMR, 400 MHz, deuterochloroform, δ (ppm): 7,30 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,80 (dd, 1 H), 5,81 (d, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 2,75 (d, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).

d) Ethylester kyseliny (4R)-(N^,-methyl-N'-terc.butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlorbenzyl)but-2-enové : 0,453 g suchého chloridu lithného a 1,46 g DBU se při teplotě místnosti přidá

-18CZ 294233 B6 k roztoku 2,37 g triethylesteru fosfonooctové kyseliny v 40 ml absolutního acetonitrilu. Potom se přikape roztok 2,86 g (R)-N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)-alaninalu (v 10 ml acetonitrilu). Když se dokončí přidávání, směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom nalije do vody a extrahuje se dvakrát za použití vždy 100 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (silikagel, hexan/ethylacetát = 3/1). Získá se cílová sloučenina ve formě bezbarvého oleje. 'H-NMR, 200 MHz, deuterochloroform, δ (ppm): 7,35 - 7,05 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 5,85 (d, 1 H), 5,15 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 4,17 (kv, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (m, 12H).

e) (R)-N'-Methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninal: Roztok 2,95 g methylesteru (R)-N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninu v 75 ml toluenu se pod argonem ochladí na -78 °C. Při této teplotě se pomalu přikape 17 ml 1M roztoku DIBAH (v toluenu). Když se dokončí přidávání, směs se míchá při této teplotě 2 hodiny. Potom se k reakční směsi přidají 2 ml methanolu a 50 ml (18 g) vodného roztoku tartrátu sodného/draselného. Směs se energicky míchá 2 hodiny při 0 °C. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ještě jednou diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se dále reaguje bez čištění (bezbarvý olej). ’Η-NMR, 200 MHz, deuterochloroform, δ (ppm): 7,30-7,05 (m, 4H), 4,16 (m, 0,5H), 3,93 (m, 0,5H), 3,25 (dd, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,70 a 2,62 (2s, 3H), 1,40 (2s, 9H).

f) Methylester (R)-N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl—(4-chlorfenyl)alaninu: 9,5 oxidu stříbrného se přidá k roztoku 3,1 g methylesteru (R)-terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninu v 45 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Potom se přidá 23 g methyljodidu a 1 ml kyseliny octové (abs.). Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí 150 ml diethyletheru, filtruje se a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (silikagel, hexan/ethylacetát = 5/1). Takto se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje. ’HNMR: 7,25 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (široký s, 0,5H), 4,47 (široký s, 0,5H), 3,72 (s, 3H), 3,25 (m, 1 H), 3,00 (dd, 1 H), 2,70 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).

g) Methylester (R)-terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninu: 4 ml terč.butanolu, 2,12 g BOC-anhydridu a 2,57 g diizopropylethylaminu se přidá k suspenzi 2,5 g methylesteru D-4chlorfenylalaninu (například Bachem) v 40 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do ledové 0,lN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (třikrát) a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje, který krystalizuje stáním. Rf = 0,19 (hexan/ethylacetát = 5:1).

Příprava D-3-aminoepsilonkaprolaktamu: Roztok 12,8 g D,L-3-aminoepsilonkaproiaktamu v 200 ml absolutního ethanolu se smísí s 12,9 g kyseliny D-pyroglutamové (v 200 ml absolutního ethanolu) a nechá se 20 hodin stát při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují a rozpustí při 65 až 70 °C ve směsi ethanokvoda = 9:1, ochladí se na teplotu místnosti a znovu se nechá stát 20 hodin. Vyloučené krystaly se odfiltrují a rozpustí v 50 ml vody. Po iontově výměnné chromatografíi (DOWEX 50W, kyselá forma, eluce volné báze IN roztokem amoniaku) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě volného aminu. Bezbarvé krystaly. [a]_D ²⁰ = +41° (c = 2,2, voda).

Stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 12, ale za použití vhodných aminů (místo D-3-aminoepsilonkaprolaktamu) v kroku 12b), se připraví následující produkty:

-19CZ 294233 B6

Příklad 13

N-[(S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(4-chlorbenzyl)but-2-enové: Rf= 0,12 (ethylacetát). Za použití L3-aminoepsilonkaprolaktamu (komerčně dostupný, například: Fluka 07257). R( = 35,2 min. (ChiracelOD, 0,46x25cm, detekce 210 nm, hexanúzopropanol = 80:20 + 0,1 % kyselina trifluoroctová, průtok 1,0 ml/min., 3 MPa).

Příklad 14

N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(4chlorbenzyl)but-2-enové: teplota tání 183 až 185 °C. Za použití cyklohexylaminu. R₍ = 10,5 min. (Chiracel-AC, 0,46x25 cm, detekce 210 nm, hexan:izopropylalkohol =97:3 + 0,1 % kyselina trifluoroctová, průtok 1,0 ml/min., 2 MPa). [oc]_D ²⁰ = +60,4° ± 4,4° (c = 0,227, ethanol).

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladech 12 a 14 je také možné za použití vhodných halogenovaných derivátů fenylalaninu připravit následující látky:

Příklad 14A

N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4(3,4-dichlorbenzyl)-but-2-enové: Rf= 0,24 (hexan:ethylacetát = 1:1).

Příklad 14B

N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4(3,4-difluorbenzyl)-but-2-enové: R_f = 0,28 (hexan:ethylacetát =1:1).

Příklad 15

N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4fluorfenyl)-2-methyl-pent-2-enové

Sloučenina uvedená v názvu se připraví naprosto stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 14 (a příkladu 12, v tomto pořadí), ale za použití triethyl-2-fosfonopropionátu místo esteru triethylfosfonooctové kyseliny v kroku 12d). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě amorfní bezbarvé pevné látky. Rf = 0,32 (hexan:ethylacetát = 1:1).

Analogickým způsobem jako v příkladu 15 je také možné připravit následující produkty:

Příklad 16

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-amino]-5-(4-fluorfenyl)-2-methylpent-2-enové: R_f=0,14 (ethylacetát). Za použití D-3-aminoepsilonkaprolaktamu. R_t = 6,24 min. (Chiracel-AD, 0,46x25cm, detekce 210 nm, hexan:ethanol = 98:2 + 0,1 % kyselina trifluoroctová, průtok 1,0 ml/min., 3 MPa). [a]_D ²⁰ = -10,7° ± 4,4° (c = 0,225, ethanol).

-20CZ 294233 B6

Příklad 17 [(S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(4-chlorbenzyl)-2-methylbut-2-enové: R_r = 0,14 (ethylacetát). Za použití L-3-aminoepsilonkaprolaktamu.

Příklad 18

N-[(S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-ethyl-N'-3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové

Sloučenina se připraví z methylesteru (R)-N-ethyl-N-terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninu přesně stejným způsobem (za použití L-3-aminoepsilonkaprolaktamu) jako je popsáno v příkladu 12. R_f= 0,18 (ethylacetát).

Výchozí látka methylester (R)-N-ethyl-N-terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninu je možné připravit následujícím způsobem: 118 mg hydridu sodného (čistého) se po částech přidá při 0 °Č pod argonem k roztoku 1,4 g methylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninu v 25 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,07 g ethylbromidu a reakční směs se míchá při 50 °C 16 hodin. Reakční směs se potom nalije do 200 ml vody a vodná vrstva se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (hexan/ethylacetát = 5/1). Tímto způsobem se připraví cílová sloučenina ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 19

N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistriflďormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)-3-methylpent-2-enové

Sloučenina uvedená v názvu se připraví přesně stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 12, ale za použití terc.butylesteru (R)-[l-(4-chlorbenzyl)-2-oxopropyl]karbamové kyseliny místo (R)-N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninalu. Rf = 0,41 (hexan:ethylacetát = 1:1).

Výchozí látka, terc.butylester (R)-[l-(4-chlorbenzyl)-2-oxopropyl]karbamové kyseliny, je možné připravit následujícím způsobem: roztok 0,77 ml dimethylsulfoxidu (v 2,5 ml methylenchloridu) se během 5 minut při -60 °C pod argonem přikape k roztoku 0,45 ml oxalylchloridu (v 10 ml dichlormethanu) a směs se potom míchá 15 minut. Také při -60 °C se přikape roztok 1,4 g terc.butylesteru (R)-[l-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxypropyl]karbamové kyseliny (v 4 ml methylenchloridu). Reakční směs se míchá 1 hodinu; přidá se triethylamin a směs se zahřeje na teplotu místnosti, při které se přidá 25 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (toluen/methylenchlorid/ethylacetát = 4/4/2). Takto se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.

Terc.butylester kyseliny (R)-[l-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxypropyl]karbamové: 10 ml Grignardova roztoku (připraveného z 0,64 ml methyljodidu a 0,244 g hořčíkových pilin ve 20 ml diethyletheru) se přikape k roztoku 1,19 g (R)-N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninalu v 25 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasy

-21 CZ 294233 B6 ceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (hexan/ethylacetát = 1/1). Tímto způsobem se cílová sloučenina připraví ve formě bezbarvého oleje.

Analogicky jako v příkladu 19, za použití D-3-aminoepsilonkaprolaktamu místo cyklohexylaminu, je také možné připravit následující sloučeninu:

Příklad 20 [(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(4-chlorbenzyl)-3-methylbut-2-enové: Za použití L-3-aminoepsilonkaprolaktamu. R_f = 0,16 (ethylacetát).

Příklad 21

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(4-chlorbenzyl)but-2-enové (jiný způsob přípravy sloučeniny z příkladu 12).

Sloučenina uvedená v názvu se může také připravit z racemického methylesteru 4-chlorfenylalaninu (místo methylesteru D-4-chlorfenylalaninu). Racemický methylester 4-chlorfenylalaninu se reaguje stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 12. V kroku b) se použije D-3-aminoepsilonkaprolaktam jako v kroku 12b). Vzniklá směs diastereoizomerů se potom oddělí v posledním kroku pomocí chromatografie na silikagelu (ethylacetát). Tímto způsobem se připraví N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(4-chlorbenzyl)but-2-enové [Rf = 0,12, ethylacetát, R_t = 20,38 min. (Chiracel-OJ, 0,46x25cm, detekce 210 nm, hexamethanol =90:10 + 0,1 % kyselina trifluoroctová, průtok l,0ml/min., 3MPa)] a N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4S>— [N'-methyl-N'(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-4-(4-chlorbenzyl)-but-2-enové [R_f = 0,09, ethylacetát, R_t = 23,6 min. (Chiracel-OJ, 0,46x25cm, detekce 210 nm hexan:izopropanol = 80:20 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 1,0 ml/min., 3MPa)J v čisté formě.

Příklad 22

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 21 je také možné připravit N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]4-(3,4-dichlorbenzyl)-but-2-enové:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z racemického methylesteru 3,4-dichlorfenylalaninu. Racemický methylester 3,4-dichlorfenylalaninu se reaguje analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12 [12 g)]. V kroku b) se použije D-3-aminoepsilonkaprolaktam jako v kroku 12b). Vzniklá směs diastereoizomerů se potom oddělí v posledním kroku pomocí chromatografie na silikagelu (ethylacetát). Tímto způsobem se připraví N-[(R)-epsilonkaprolaktam3-yl]-amid kyseliny (4R)-4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(3,4-dichlorbenzyl)-but-2-enové, R_f = 0,12, ethylacetát, teplota tání 115 až 120 °C, [a]_D ²⁰ = +39,4° (c = 0,97, ethanol); aN-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4S)-4-[N'-methyI-N'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(3,4-dichlorbenzyl)-but-2-enové, R_f = 0,09, ethylacetát, v čisté formě.

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladech 21 a 22 je také možné za použití vhodných halogenovaných derivátů fenylalaninu připravit následující látky:

-22CZ 294233 B6

Příklad 22A

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)- a (4S)-4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(3-fluor-4-chlorbenzyl)-but-2-enové:

První diastereoizomer: R_f = 0,24 (ethylacetát), a druhý diastereoizomer: R_f = 0,28 (ethylacetát).

Příklad 22B

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)- a (4S)-4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(3,4-difluorbenzyl)-but-2-enové:

První diastereoizomer: R_f = 0,4 (ethylacetát:aceton = 1:1), a druhý diastereoizomer: Rf = 0,34 (ethylacetát:aceton = 1:1).

Příklad 22C

N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)- a (4S)-4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-3,4-dibrombenzyl)-but-2-enové:

První diastereoizomer: Rf = 0,17 (ethylacetát), a druhý diastereoizomer: R_f = 0,11 (ethylacetát).

Příklad 22D

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)- a (4S)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-(3,4,5-trifluorbenzyl)-but-2-enové:

První diastereoizomer: Rf = 0,11 (ethylacetát), a druhý diastereoizomer: R_f = 0,076 (ethylacetát).

Příklad 22E

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)- a (4S)-4- [N-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(4-fluorbenzyl)-but-2-enové:

První diastereoizomer: Rf = 0,175 (ethylacetát), a druhý diastereoizomer: Rf = 0,14 (ethylacetát).

Příklad 23

N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)- nebo (4S)-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5“difenylpent-2-enové [předpokládá se, zeje to (4R)-derivátJ mg (0,47 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), 85 mg (0,44 mmol) hydrochloridu N(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu (EDC.HC1) a 58 mg (0,44 mmol) (S)—3— amino-hexahydro-2-azepinonu se přidá postupně k roztoku 207 mg (0,40 mmol) (4R)- nebo (4S)-[N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methyl-amino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny v 5 ml methylenchloridu. Po 16 hodinách míchá se směs odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol (95:5). Sloučenina uvedená

-23 CZ 294233 B6 v názvu se připraví ve formě pevné látky krémové barvy. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_ř= 0,32; ESI(+)-MS (M+H)⁺ = 632; [a]_D ²⁰ = +41,9° (c = 1, methanol).

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

(a) methylester 2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)-3,3-difenylpropanové: K. roztoku 34,2 g (0,10 mol) 2-terc.butoxykarbonylamino-3,3-difenylpropanové kyseliny (J. Med. Chem. 35, 3364, 1992) v 250 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se postupně přidá najednou 121,9 g (0,52 mol) oxidu stříbrného a během 20 minut se přikape 26 ml (0,41 mol) methyljodidu. Po 26 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs zředí ethylacetátem; oxid se odfiltruje přes Hyflo a potom se promyje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří nejprve za použití rotační odparky, potom za vysokého vakua. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se třikrát vodou a jednou solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě béžové pevné látky. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,28; FAB-MS (M+H)⁺ = 370.

(b) terc.butylester (l-hydroxymethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny: K roztoku 32,0 g (86,6 mmol) methylesteru kyseliny 2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-amino)-3,3difenylpropanové v 400 ml etheru se postupně přidá 3,0 g (130,0 mmol) lithiumborohydridu a přikape se 5,3 ml (130 mmol) methanolu (pění). Reakční směs se míchá 3 hodiny za varu, potom se ochladí v ledové lázni a přidá se 40 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové (pění). Po dalším zředění vodou se směs extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,46; FAB-MS (M+H)⁺ = 342.

(c) terc.butylester (l-formyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny: 17,8 ml (127 mmol) triethylaminu a roztok 22,8 g (127 mmol) komplexu pyridinu a oxidu sírového ve 100 ml dimethylsulfoxidu se postupně přidá k roztoku 14,5 g (42,5 mmol) terc.butylesteru (1-hydroxymethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny v 80 ml dimethylsulfoxidu. Po 45 minutách se reakční směs nalije do ledové vody a extrahuje se etherem. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí 1M roztokem hydrogensÍránu draselného, dvakrát vodou a jednou 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se za získání cílové sloučeniny ve formě žlutého oleje. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,88.

(d) ethylester kyseliny (N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)-5,5-difenylpent-2-enové:

Roztok 14 ml (68 mmol) triethylesteru kyseliny fosfonooctové v 130 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá k roztoku 3,7 g (84 mmol) 55 až 65% disperze hydridu sodného (třikrát promytého pentanem) v 130 ml tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se přikape roztok 13,6 g (40 mmol) terc.butylesteru (l-formyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny ve 130 ml tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách se reakční směs převede na neutrální 1M roztokem hydrogensíranu draselného a potom se zředí vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se promyje třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol (99:1 až 98:2). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě žlutého oleje. TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) Rf - 0,45.

(e) ethylester kyseliny 4-methylamino-5,5-difenylpent-2-enové: 22 ml (0,28 mol) kyseliny trifluoroctové se přikape k roztoku 14,2 g (34,7 mmol) ethylesteru kyseliny 4-(terc.butoxykarbonylmethylamino)-5,5-difenylpent-2-enové v 100 ml methylenchloridu. Po 5 hodinách se reakční směs odpaří a potom se dvakrát přidá toluen a směs se znovu odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a znovu se odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě žlutého oleje. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,26.

-24CZ 294233 B6 (f) ethylester kyseliny 4-[N-3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent2-enové: Roztok 10,6 g (34,3 mmol) ethylesteru kyseliny 4-methylamino-5,5-difenylpent-2enové v 110 ml methylenchloridu se při 0 °C pomocí kanyly přidá k roztoku 6,7 ml (36,0 mmol)

3.5- bistrifluormethylbenzoylchloridu v 110 ml methylenchloridu. Potom se přidá 5,8 ml (41,1 mmol) triethylaminu a 0,4g (3,4 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Po 1 hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se dvakrát vodou a jednou solankou. Vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se potom suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol (100:0 až 98:2) jako eluentu. Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě 10 světle žluté pěny. TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) Rf = 0,38; FAB-MS (M+H)⁺ = 550.

(g) ethylester kyseliny (4R)— a (4S)-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methyl-amino]-

5.5- difenylpent-2-enové: 4,38 g (7,95 mmol) ethylesteru kyseliny 4-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové se chromatografuje na preparativní koloně

Chiralcel® OD za použití směsi hexan/izopropanol (99:1) jako eluentu. Oddělené cílové sloučeniny se připraví jako světle žluté pěny HPLC (Chiralcel® OD - 250 x 4,6 mm): hexan/izopropanol (980:20) Rt (enantiomer 1) = 5,28 min., R, (enantiomer 2) = 7,57 min.

(h) (4R)— nebo (4S)-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-220 enová kyselina: 6,7 ml IN hydroxidu sodného se přidá k roztoku 2,16 g (3,93 mmol) ethylesteru (4R)- nebo (4S)-[N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové (enantiomer 2) v 30 ml směsi tetrahydrofuran/methanol (2:1). Po 4 hodinách se reakční směs odpaří, zředí se vodou a okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za vysokého vakua při 60 °C. Cílová sloučenina se připraví ve formě 25 bílé pevné látky. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,22; ESI(-)-MS (M-H) = 520;

[a]_D ²⁰ = +38,5° (c=l, methanol).

Analogickým způsobem [vychází se z (4S)- nebo (4R)-[N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-Nmethylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny, připravené z enantiomeru 1 z příkladu 23 (g)J 30 je možné připravit: N-[(S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4S)- nebo (4R)-[N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové [předpokládá se, že je to (4S)-derivát]; TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf=0,36; ESI(+)-MS (M+H)⁺ = 632; [oc]_d ²⁰ = -31,2° (c=l, methanol).

Příklady A až E: Farmaceutické prostředky

Příklad A

Tablety, které obsahují vždy 50 mg aktivní látky na tabletu

Složení (10 000 tablet)

aktivní složka laktóza bramborový škrob želatina mastek stearát hořečnatý oxid křemičitý (vysoce disperg.) ethanol

500,0 g 500,0 g 352,0 g 8,0 g 60,0 g 10,0 g 20,0 g q.s.

Aktivní složka se smísí s laktózou a 292 g bramborového škrobu a směs se zvlhčí ethanolickým roztokem želatiny a granuluje se přes síto. Po sušení se přidá zbývající bramborový škrob, stearát

CZ 294233 B6

horečnatý, mastek a oxid křemičitý a směs se stlačí do tablet, přičemž každá má hmotnost 145 mg a obsahuje 50 mg aktivní složky; pokud je to vhodné, opatří se zářezem pro lepší úpravu dávky.

Příklad B

Tablety potažené filmem, přičemž každá obsahuje 100 mg aktivní složky:

Složení (1000 tablet potažených filmem)

aktivní složka laktóza kukuřičný škrob mastek stearát vápenatý hydroxypropylmethylcelulóza šelak voda dichlormethan

100,0 g 100,0 g 70,0 g 8.5 g 1.5 g 2,36 g 0,64 q.s. q.s.

Aktivní složka, laktóza a 40 g kukuřičného škrobu se smísí a směs se zvlhčí pastou připravenou z 15 g kukuřičného škrobu a vody (při zahřívání) a granuluje se. Granule se suší a přidá se zbývající kukuřičný škrob, mastek a stearát vápenatý. Směs se stlačí do tablet (hmotnost: každá 280 g), které se potom potáhnou filmem roztokem hydroxypropylmethylcelulózy a šelaku v dichlormethanu (konečná hmotnost každé tablety potažené filmem: 283 g).

Příklad C

Tvrdé želatinové tobolky, přičemž každá obsahuje 100 mg aktivní složky

Složení (1000 tobolek)

aktivní složka laktóza mikrokrystalická celulóza laurylsulfát sodný stearát hořečnatý

100,0 g 250,0 g 30,0 g 2,0 g 8,0 g

K lyofilizované aktivní složce se přes síto o velikosti ok 0,2 mm přidá laurylsulfát sodný. Obě složky se dobře promísí. Potom se nejprve přidá přes síto o velikosti ok 0,6 mm laktóza a potom mikrokrystalická celulóza přes síto o velikosti ok 0,9 mm. Všechny čtyři složky se potom 10 minut důkladně míchají. Nakonec se přidá stearát hořečnatý přes síto o velikosti ok 0,8 mm. Složky se míchají 3 minuty, a tvarují se želatinové tobolky tvaru 0 o hmotnosti 390 mg.

Příklad D

Injekční nebo infuzní roztok obsahující 5 mg aktivní složky na 2,5 ml ampuli

Složení (1000 ampuli)

aktivní složka chlorid sodný fosfátový pufrovací roztok (pH 7,4) demineralizovaná voda

5,0 g 22,5 g 300,0 g do 2500,0 ml

Aktivní složka a chlorid sodný se rozpustí v 1000 ml a roztok se filtruje přes mikrofiltr. K filtrátu se přidá roztok fosfátového pufru a objem se doplní na 2500 ml demineralizovanou vodou. Pro přípravu jednotlivé dávkovači formy se 2,5 ml roztoku směsi naplní do skleněné ampule, přičemž každá potom obsahuje 5 mg aktivní složky.

Příklad E

Inhalační suspenze obsahující hnací látku a tvořící pevný aerosol, který obsahuje 0,1% roztok aktivní složky (hmotnostně)

Složení aktivní složka (mikronizovaná) sorbitan trioleát hnací 1. A (trichlortrifluorethan) hnací 1. B (dichlordifluormethan a 1,2-dichlortetrafluorethan

% hmotnostní 0,1 0,5 4,4 15,0 80,0

Za vyloučení vlhkosti se aktivní složka suspenduje do trichlortrifluorethanu, přidá se sorbitan trioleát za použití běžného homogenizéru a suspenze se naplní do aerosolové nádobky opatřené dávkovacím ventilem. Nádobka se uzavře a naplní se pod tlakem hnací látkou B.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (15)

1. Acylaminoalkenylenamidový derivát obecného vzorce I kde r₅ (1),

R je fenylová skupina, která je nesubstituovaná neboje substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a alkoxyskupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů,

Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů,

R₂ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná neboje substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a alkoxyskupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů,

R₃ je fenylová skupina, která je nesubstituovaná neboje substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a alkoxyskupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; nebo je naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina nebo 1—alkylindol— 3-ylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části,

Rt' a Rt jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, nejméně jeden ze zbytků R/ a R/' je atom vodíku, a

R₅ je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

nebo jeho soli.

2. Acylaminoalkenylenamidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina nebo 3,4,5-trimethoxyfenyIová skupina,

Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů,

R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

R₃ je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, dihalogenfenylová skupina, trihalogenfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina nebo l-alkylindoI-3-ylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části,

Rt' a R/' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, a nejméně jeden ze zbytků R/ a R/' je atom vodíku a

R₅ je cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

nebo jeho soli.

3. Acylaminoalkenylenamidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina nebo 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina,

Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů,

R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

-28CZ 294233 B6

R-3 je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, dihalogenfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina nebo l-alkylindol-3-ylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části,

R/ a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a nejméně jeden ze zbytků R4' a R4 je atom vodíku a

R5 je cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

nebo jejich soli.

4. Acylaminoalkenylenamidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R je 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina,

Ri je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina,

R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

R₃ je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 3,4-difluorfenylová skupina, 3-fluor-4-chlorfenylová skupina, 3,4,5-trifluorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina nebo l-methylindol-3-ylová skupina,

R4' a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R4' a R4 jsou atom vodíku, a

R₅ je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

5. Acylaminoalkenylenamidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R je 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina,

R₁ je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina,

R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

R₃ je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 3,4-difluorfenylová skupina, 3-fluor-4-chlorfenylová skupina, 3,4,5-trifluorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina nebo l-methylindol-3-ylová skupina,

R4' a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R4' a R4” jsou atom vodíku, a

R₅ je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

-29CZ 294233 B6

6. Acylaminoalkenylenamidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R je 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina,

Ri je atom vodíku nebo methylová skupina,

R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

R₃ je fenylová skupina, 4-chlorfenyIová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, 1 H-indol-3-ylová skupina nebo l-methylindol-3-ylová skupina,

R4' a R4 jsou atom vodíku, a

R₅ je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

7. N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluoromethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)-pent-2-enové podle nároku 1.

8. N-[(S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluoromethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové podle nároku 1.

9. N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluoromethylbenzoyl)amino]^4-(4-chlorbenzyl)but-2-enové podle nároku 1.

10. N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluoromethylbenzoyl)amino]^l-(3,4-dich!orobenzyl)but-2-enové podle nároku 1.

11. Farmaceutický prostředek, vy zn ač u j í cí se tí m , že obsahuje acylaminoalkenylenamidový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 a nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

12. Acylaminoalkenylenamidový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro použití k léčbě živočichů a člověka.

13. Acylaminoalkenylenamidový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro použití k léčbě onemocnění citlivých na antagonizaci NK.1 receptorů a/nebo NK2 receptorů.

14. Použití acylaminoalkenylenamidového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčbu onemocnění citlivých na antagonizaci NK.1 receptoru a/nebo NK2 receptorů.

15. Způsob přípravy acylaminoalkenylenamidového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje

-30CZ 294233 B6 (A) N-acylaci sloučeniny obecného vzorce II (II) karboxylovou kyselinou R-C(=O)-OH nebo jejím reaktivním derivátem nebo (B) kondenzaci karboxylové kyseliny vzorce III nebo jejího reaktivního derivátu, s cykloalkylaminem obsahujícím 3 až 8 atomů uhlíku nebo D(+)- nebo L(-)-3-amino-epsilonkaprolaktamem nebo (C) jako v minulém kroku, se syntézou dvojné vazby pomocí Wittigovy reakce nebo její varianty, například Wittig-Hornerovy reakce;

přičemž symbol R, R_b R₂, R₃, R/, R4 a R₅ nabývají významů uvedených v nároku 1, a, pokud je to vhodné, převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, pokud je to vhodné, převedení vzniklé soli na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo, pokud je to vhodné, převedení vzniklé volné sloučeniny vzorce I obsahující skupinu tvořící sůl na sůl a/nebo, pokud je to vhodné, oddělení vzniklé směsi stereoizomerů, diastereoizomerů nebo enantiomerů na jednotlivé stereoizomery, diastereoizomery nebo enantiomery.