SK283991B6 - Acylaminoalkenylénamidové deriváty ako NK1 a NK2 antagonisty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R je fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nižší alkyl, trifluórmetyl, hydroxyl a nižší alkoxyl, R1 je vodík alebo nižší alkyl, R2 je vodík, nižší alkyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nižší alkyl, trifluórmetyl, hydroxyl a nižší alkoxyl, R3 je fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nižší alkyl, trifluórmetyl, hydroxyl a nižší alkoxyl; alebo naftyl, 1H-indol-3-yl alebo 1-alkylindol-3-yl obsahujúci nižší alkyl, R4' a R4'' sú nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyl, najmenej jeden zo zvyškov R4' a R4'' je vodík a R5 je C3-8 cykloalkyl, D-azacykloheptán-2-ón-3-yl alebo L-azacykloheptán-2-ón-3-yl; alebo ich soli, ktoré majú cenné farmaceutické vlastnosti, a sú účinné najmä ako NK1 a NK2 antagonisty; spôsob ich prípravy; farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú ako účinnú látku, a ich medicínske použitie.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka acylaminoalkenylénamidových derivátov ako NK1 a NK.2 antagonistov, spôsobu ich prípravy a ich použitia na prípravu farmaceutických prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Dokument EP-A-0532456 opisuje acylpiperidínové zlúčeniny a ich použitie ako antagonistov látky P (receptor NK1). Štruktúrne odlišné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú opticky aktívne, nenasýtené zlúčeniny s amidovými skupinami substituovanými cykloalkylovou skupinou alebo azacykloheptan-2-on-3-ylovou skupinou a sú antagonistmi NK1 receptora aj NK2 receptora.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)

kde

R je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1,2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina a nižšia alkoxyskupina,

R¹ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,

R² je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina a nižšia alkoxyskupina,

R^J je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1,2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina a nižšia alkoxyskupina; alebo je naftylovú skupina, 1 H-indol-3-ylová skupina alebo I -alkylindol-3-ylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu,

R⁴' a R⁴ sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, najmenej jeden zo zvyškov R⁴' a R⁴'' je atóm vodíka, a

R⁵ je cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

a ich solí, spôsobu prípravy týchto zlúčenín, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny, použitia týchto zlúčenín pri liečbe človeka alebo živočíchov alebo na prípravu farmaceutických prostriedkov.

Používané všeobecné termíny majú výhodne nasledovné významy:

Termín „nižší“ znamená zvyšok obsahujúci až 7 atómov uhlíka vrátane a výhodne až 4 atómy uhlíka vrátane.

Nižšia alkylová skupina je napríklad alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, výhodne alkylová skupina obsahujúca I až 4 atómy uhlíka, najmä metylovú skupina a etylovú skupina a zvlášť metylovú skupina. Príkladmi nižších alkylových skupín sú metylovú skupina, etylovú skupina, ri-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylovú skupina, izobutylovú skupina, seA--butylová skupina, íerc-butylovú skupina, n-pentylová skupina, neopentylová skupina, «-hexylová skupina a «-heptylová skupina.

Atóm halogénu je napríklad atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.

Halogénfenylová skupina je napríklad fluór-, chlór-, bróm- alebo jódfenylovú skupina, výhodne fluórfenylová skupina alebo chlórfcnylová skupina, najmä 4-fluórfenylová skupina alebo 4-chlórfenylová skupina a zvlášť 4-chlórfenylová skupina.

Dihalogénfenylová skupina je napríklad dichlórfenylová skupina, difluórfenylová skupina alebo chlórfluórfenylová skupina, výhodne dichlórfenylovú skupina alebo difluórfenylová skupina, najmä 3,4-dichlórfenylová skupina alebo 3,4-difluórfenylová skupina, a zvlášť 3,4-dichlórfenylová skupina.

Trihalogénfenylová skupina jc napríklad trifluórfenylová skupina alebo trichlórfenylová skupina.

-Alkylindol-3-ylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu je napríklad 1-metylindoi-3-ylová skupina.

Cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka - a analogicky cykloalkylovú skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka - jc v každom prípade cyklolalkylový zvyšok obsahujúci taký počet atómov uhlíka, ako je naznačené. Cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka je teda napríklad cyklopropylovú skupina, cyklobutvlová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylovú skupina, cykloheptylová skupina alebo cyklooktylová skupina, výhodne cyklohexylovú skupina.

D-Azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina zodpovedá nasledovnej skupine

ktorá je odvodená od D-(+)-E-kaprolaktámu (aminoskupinou) substituovaného v polohe 3 [D-3-amino-s-kaprolaktám = (Ä)-3-aminohexahydro-2-azepinónj. Analogicky L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina zodpovedá skupine

ktorá je odvodená od í-(-)-g-kaprolaktámu (aminoskupinou) substituovaného v polohe 3 [Z,-3-amino-e-kaprolaktám = (ój-3-aminohcxahydro-2-azepinón].

Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú výhodne farmaceutický výhodné soli. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúce bázické skupiny môžu napríklad tvoriť kyslé adičné soli s vhodnými minerálnymi kyselinami, ako sú hydrohalogénkyseliny, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogénsulfáty alebo fosfáty.

Ak zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú kyslé skupiny, sú možné aj zodpovedajúce soli s bázami, napríklad zodpovedajúce soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad soli sodíka, soli draslíka alebo soli horčíka alebo soli s amoniakom alebo organickými amínmi, napríklad amóniové soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú cenné farmakologické vlastnosti. Pôsobia najmä ako antagonisty neurokínu (NK antagonisty) a sú preto schopné pôsobiť preventívne proti symptómom ochorení, ktoré sú spôsobené produkciou látky P (NK.1 receptor) neurokinínu A [= NKA] (NK2 receptor).

o

Dýchací trakt je vybavený nervovými receptormi, ktoré obsahujú mnoho neuropeptidov, najmä tachikiníny a CGRP (= peptid príbuzný génu kalcitonínu). Aktiváciou nervových receptorov dochádza k lokálnemu uvoľneniu neuropeptidov vnútri pľúc. Presnejšie sa produkuje látka P a ncurokinín A, ktoré spúšťajú akútne zápalové reakcie končiace neurogénnym zápalom. Táto zápalová reakcia prebieha najmä prostredníctvom aktivácie NK1 receptora a zahŕňa najmä vazodilatáciu, mikrovaskuláme presakovanie, rozširovanie zápalových leukocitov a nadmernú sekréciu hlienu a aj bronchokonstrikciu [najmä prostredníctvom aktivácie neurokinín 2 receptora (NK2 receptora)]. Takéto pôsobenie tachikinínu je typickou črtou astmy.

Farmakologické pôsobenie zlúčenín vzorca (I) je založené najmä na antagonizácii NK1 receptora a ďalej vo všeobecnosti aj na antagonizácii receptora NK2. Zlúčeniny vzorca (I) sú preto schopné inhibovať neurogénne zápaly a tachikinínom vyvolanú bronchokonstrikciu.

Výhodné pôsobenie zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môže demonštrovať pomocou rôznych in vitro a in vivo testovacích metód. Zlúčeniny napríklad in vitro inhibujú [P-Ala8]NKA(4-10)indukovaný prítok Ca²⁺ do buniek vaječníkov čínskych škrečkov, ktoré exprimujú rekombinantné ľudské neurokinín 2 receptory pri hodnotách IC50 okolo 10 nM. Ďalej, pri NK2 väzbovom teste, pri ktorom sa testuje schopnosť zlúčenín inhibovať väzbu ^l25I-NKA k hrNK2CHO bunkám [podmienky kultivácie a izolácie pre hrNK2CHO bunky, pozri N. Subramanian a kol., Biochem. Biophys. Res Comm. 200, (1994) 1512-1520], sa vyznačujú hodnotami IC50 asi 1 nM, Ďalej sú účinné napríklad in vivo pri NK1 bronchoplazmovom teste u morčiat s ED₅₀ hodnotami medzi 0,5 až 1 mg/kg p. o., testované zlúčeniny sa podávajú 2, 4, 12 alebo 24 hodín pred vnútrožilovým podávaním 3,0 pg/kg [Sar9, Met(O2)l l]-látky P [= SarSP], Stimulácia SarSP vyvolá vzrast intratracheálneho tlaku u morčiat. Ďalej sú niektoré zlúčeniny vzorca (I) účinné p. o. aj pri in vivo NK2 bronchoplazmovom teste u morčiat. V tomto prípade je vzrast intratracheálneho tlaku vyvolaný vnútrožilovým podávaním 0,8 ug/kg ][l-Ala8]NKA(4-IO), testované zlúčeniny sa podávajú napríklad 2 hodiny pred stimuláciou.

Zlúčeniny vzorca (1) sú účinné najmä ako antagonisty NK1 receptorov. Ich pôsobenie na tejto triede receptorov a ich pôsobenie na príbuzných systémoch receptorov, napríklad NK2, umožňuje zlúčeninám všeobecného vzorca (I) terapeutické využitie pri prevencii, liečbe alebo diagnostike mnohých ochorení, napríklad ochorení horných a dolných ciest dýchacích, napríklad bronchiálnej astmy, alergickej astmy, nealergickej astmy, alergickej precitlivenosti a stavov s hypersekréciou, ako je chronická bronchitída a cystická fibróza; pľúcne fibrózy rôznej etiológie; ochorenie pľúcneho a bronchiálneho obehu, ako je pľúcny vysoký krvný tlak, angiogenéza, metastázy; ochorenie gastrointestinálneho traktu, ako je Crohnova choroba, Hirsprungova choroba, hnačka, malabsorpčné stavy, zápalové stavy, emočné, traumatické alebo zápalové poruchy centrálneho a periférneho nervového systému, ako je depresia, stavy úzkosti, migréna a ďalšie formy kraniálnej bolesti, úrazov, zvracania; ochorenie ciev, ako sú lebečné cievy; ochorenia spojené s mikroobehom v rôznych tkanivách, ako je pokožka, oči; ochorenie imunitného systému a retikulohistocytózneho systému, ako je slezinné a lymfatické tkanivo; stavy bolesti a iné poruchy, pri ktorých je pôsobenie neurokininov, tachikinínov alebo iných podobných látok zahrnuté v patogenéze, patológii a etiológii.

Ako sa už uviedlo, zlúčeniny vzorca (I) pôsobia ako antagonisty látky P. Látka P zohráva dôležitú úlohu pri rôznych poruchách, napríklad pri stavoch bolesti, pri migréne a pri určitých poruchách centrálneho nervového systému, ako sú stavy úzkosti, zvracanie, schizofrénia a depresia a pri určitých pohybových poruchách, ako je Parkinsonova choroba a aj zápalové ochorenia, ako je reumatoidná artritída, zápal očnej dúhovky a zápal očnej spojivky, pri ochoreniach dýchacích orgánov, ako pri astme a chronickej bronchitíde, pri poruchách gastrointestinálneho systému, ako je vredovitý zápal tračníka a Crohnova choroba a vysoký tlak.

Antagonizujúci vplyv na látku P sa môže demonštrovať napríklad nasledovným spôsobom: in vitro napríklad väzba ³H-látky P na sietnicu hovädzieho dobytka pri rádioreceptorovom teste podľa H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91, 196-199 (1982), sa inhibuje pri hodnote IC₅₀ od 0,2 nM.

Vynález sa týka výhodne zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde

R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina alebo 3,4,5-trimetoxyfenylová skupina,

R¹ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,

R² je atóm vodíka alebo fenylová skupina,

R³ je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, dihalogénfenylová skupina, trihalogénfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina alebo 1-alkylindol-3-ylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, R⁴' a R⁴ sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, a najmenej jeden zo zvyškov R⁴' a R⁴ je atóm vodíka, a

R⁵ je cykloalkylovú skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka, £>-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo Z-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

a ich soli.

Vynález sa týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde

R je 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina,

R¹ je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, R² je atóm vodíka alebo fenylová skupina,

R³ je fenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 3,4-dichlórfenylová skupina, 3,4-difluórfenylová skupina, 3-fluór-4-chlórfenylová skupina, 3,4,5-trifluórfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina alebo 1 -metylindol-3-ylová skupina,

R⁴’ a R⁴ sú nezávisle od seba atóm vodíka lebo metylová skupina, najmenej jeden zo zvyškov R⁴' a R⁴ sú atóm vodíka, a

R⁵ je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo £-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

a ich farmaceutický prijateľné soli.

Vynález sa týka obzvlášť zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde

R je 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina, R¹ je atóm vodíka alebo metylová skupina, R² je atóm vodíka alebo fenylová skupina,

R³ je fenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 3,4-dichlórfenylová skupina, 2-naňylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina alebo l-metylindol-3-ylová skupina, R⁴' a R⁴ sú atóm vodíka, a

R⁵ je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

a ich farmaceutický prijateľné soli.

Zvláštny význam má nasledovná podskupina skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I):

(1) zlúčeniny vzorca (I), kde R⁵ je D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina; (2) zlúčeniny vzorca (I), kde R⁴' a R⁴'' sú atóm vodíka; (3) zlúčeniny vzorca (I), kde R je fenylová skupina, 3,5-bistrífluórmetylfenylová skupina alebo 3,4,5-trimetoxyfenylová skupina;

(4) zlúčeniny vzorca (I) vo voľnej forme, t. j., nie vo forme soli.

Vynález sa týka najmä špecifických zlúčenín opísaných v príkladoch.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť známym spôsobom, napríklad pomocou (A) N-acylácie zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

R' R⁴’ O

I I R⁴ H k- R³ karboxylovou kyselinou R-C(=O)-OH alebo jej reaktívnym derivátom, alebo (B) kondenzáciou karboxylovej kyseliny vzorca (III)

R¹

I

R⁴' O

I II

(111) alebo jej reaktívneho derivátu s cykloalkylaminom obsahujúcim 3 až 8 atómov uhlíka alebo s D-(+)- alebo £-(-)-3-amino-g-kaprolaktámom, alebo (C) ako posledný krok, syntézou dvojitej väzby pomocou Wittigovej reakcie alebo jej variantu, napríklad Wittig-Hornerovej reakcie;

a, ak je to vhodné, prevedením zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo, ak je to vhodné, prevedením vzniknutej soli na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ a/alebo, ak je to vhodné, prevedením vzniknutej voľnej zlúčeniny vzorca (I) obsahujúcej skupinu tvoriacu soľ na soľ a/alebo, ak je to vhodné, rozdelením vzniknutej zmesi stereoizomérov alebo enantiomérov na jednotlivé stereoizoméry, diastereoizoméry alebo enantioméry.

Ak sa neuvádza inak, v nasledovnom podrobnejšom opise spôsobov majú symboly R, R¹ - R⁵, R⁴', R⁴ a R⁵ rovnaký význam, ako je definované pre vzorec (I).

Spôsob (A): Reakcia podľa spôsobu (A) zodpovedá N-acylácii primárnych a sekundárnych amínov, t. j. vzniku amidov arylkarboxylovej kyseliny zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny alebo jej derivátov, a primárnych alebo sekundárnych amínov. Jedným z mnohých možných spôsobov, ktoré sa dajú spomenúť, je N-acylácia zlúčeniny vzorca (II) chloridom kyseliny R’-COCi, napríklad chloridom kyseliny 3,5-bistrifluórmetylbenzoovej, napríklad v prítomnosti trietylamínu a prípadne 4-dimetylaminopyridínu (DMAP).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa pripravia napríklad nasledovným spôsobom: ako východisková látka sa použije zlúčenina vzorca (IV)

R1 R⁴' O

I I II

O—Alk (IV) kde Pr je skupina chrániaca aminoskupinu [napríklad BOC = tor-butoxykarbonylová skupina (-COO-/erc-butyl)] a Alk je alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka. Alkylester sa hydrolyzuje na karboxylovú kyselinu, zvyšok -NHR⁵ sa zavedie reakciou so zodpovedajúcim a mínom H₂NR⁵ [vznik -C(=O)-NHR⁵] a nakoniec sa ochranná skupina Pr odstráni.

Zlúčenina vzorca (IV) sa môžu získať napríklad použitím derivátu α-amínokyseliny vzorca (V) h₂n COOH

X ^(V)

R2'“r3 ako východiskovej látky (napríklad R“ = atóm vodíka, R³ = = fenylová skupina, D-fenylalanín), chránením voľnej aminoskupiny ochrannou skupinou „Pr“ [napríklad BOC reakciou s (BOC)₂OJ prípadne zavedením skupiny R¹, napríklad N-alkyláciou, a esterifikáciou zvyšku karboxylovej kyseliny (výhodne za vzniku nižšieho alkylesteru, najmä metylesteru). Ak je to vhodné, zavedenie skupiny R¹ a esterifikácia zvyšku karboxylovej kyseliny sa môžu uskutočňovať aj v jednom kroku, napríklad metyljodidom a oxidom strieborným v dimetylformamide. Ester karboxylovej kyseliny sa redukuje na zodpovedajúci aldehyd (Va)

R¹

I

(napríklad pomocou diizobutylalumíniumhydridu v toluéne pri - 78°C) a nakoniec sa podrobí Wittig-Hornerovej reakcii za vzniku zlúčeniny vzorca (IV). Tá sa môže uskutočniť napríklad pomocou reakcie s trialkylesterom fosfonoalkánovej kyseliny vzorca (AlkO)2P(=O)-CH₂-COOAIk (Alk je alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka).

Vo výhodnom variante prípravy zlúčeniny vzorca (IV) opísanom skôr sa známe estery vzorca (Vb) (Alk = nižšia alkylová skupina, najmä metylová skupina)

HjN ^COO-Alk

X ^(Vb)

R^' r/ pripravia ako východiskové látky (miesto karboxylovej kyseliny vzorca (V)) a potom sa použije analogický postup, ako sa opisuje skôr, t. j. voľná aminoskupina sa znova chráni ochrannou skupinou „Pr“, pripadne sa zavedie skupina R¹ a zlúčenina sa redukuje na aldehyd (Va).

Ak sa aldehyd (Va) podrobí Wittig-Hornerovej reakcii s trialkylesterom fosfónovej kyseliny vzorca (AlkO)₂P(=O)-CH(-Alk)-COOAIk (Alk je alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka), pripraví sa zlúčenina vzorca (IV), kde R⁴ je nižšia alkylová skupina.

Ak sa má pripraviť zlúčenina (IV), kde R⁴’ je nižšia alkylová skupina, môže sa napríklad aldehyd vzorca (Va) podrobiť reakcii s alkylmagnéziumhalogenidom obsahujúcim nižšiu alkylovú skupinu, napríklad s metylmagnéziumjodidom, za vzniku sekundárneho alkoholu, ktorý sa potom môže previesť napríklad Swemovou oxidáciou (oxalylchlorid, dimetylsulfoxid) na ketón vzorca (Vc).

R¹ R⁴' I

Táto látka sa potom analogicky ako aldehyd (Va) podrobí Wittig-Hornerovej reakcii za vzniku zlúčeniny vzorca (IV) (kde R⁴' jc nižšia alkylová skupina).

Spôsob (B): Reakcia podľa spôsobu (B) zodpovedá vzniku amidu karboxylovej kyseliny zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo z ich reaktívnych derivátov a primárnych amínov. Dajú sa použiť mnohé spôsoby, napríklad: (1) reakcia karboxylovej kyseliny vzorca (III) s primárnym amínom H₂NR\ napríklad v prítomnosti hydro chloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (EDC) a 4-dimetylaminopyridínu (DMAP); (2) reakcia karboxylovej kyseliny vzorca (III) najskôr s N-hydroxysukcínimidom a hydrochloridom N-etyl-N’-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidu v prítomnosti DMAP za vzniku zodpovedajúceho esteru N-hydroxysukcínimidu a potom so zodpovedajúcim amínom H₂NR⁵; (3) reakcia karboxylovej kyseliny vzorca (III) s amínom H₂NR⁵ v prítomnosti anhydridu 1-propánfosfónovej kyseliny.

Zlúčeniny vzorca (III) sa pripravia napríklad nasledovným spôsobom: vychádza sa zo zlúčeniny vzorca (IV), skupina chrániaca aminoskupinu sa odstráni, napríklad v prípade BOC reakciou s kyselinou trifluóroctovou, aminoskupina sa acyluje karboxylovou kyselinou R-COOH (napríklad 3,5-bistrifluórmetylbenzoovou kyselinou) alebo jej reaktívnym derivátom [analogicky ako v spôsobe (A)] a nakoniec sa alkylesterová skupina hydrolyzuje napríklad hydroxidom lítnym v metanole a tetrahydrofuráne.

Spôsob (C): Možnou východiskovou látkou pre Wittigovu reakciu je napríklad aldehyd vzorca (Va), v ktorom sa odstráni skupina chrániaca aminoskupinu, a ktorý sa potom acyluje karboxylovou kyselinou R-COOH (napríklad 3,5-bistrifluórmetylbenzoovou kyselinou) alebo jej reaktívnym derivátom [analogicky ako v spôsobe (A)]. Tak sa môže aldehyd napríklad podrobiť reakcii s dialkylesteramidom fosfonoalkánovej kyseliny vzorca (AlkO)₂P(=O)-CO-NHR⁵ vo Wittig-Homerovej reakcii za vzniku zlúčeniny vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pomocou známych postupov previesť aj na iné zlúčeniny vzorca (I).

Napríklad zlúčenina vzorca (I), kde R¹ je nižšia alkylová skupina, sa môže pripraviť pomocou N-alkylácie zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je atóm vodíka, zlúčeninou vzorca Y³-R', kde Y³ je hydroxylová skupina alebo reaktívna esterifikovaná hydroxylová skupina. Reaktívnou esterifikovanou hydroxylovou skupinou je napríklad atóm halogénu, najmä atóm brómu, jódu alebo chlóru alebo sulfonyloxyskupina, napríklad metylsulfonyloxyskupina alebo p-toluénsulfonyloxyskupina. Iná možná metóda pozostáva z reakcie zlúčeniny vzorca (1), kde R¹ je atóm vodíka, so zlúčeninou Y⁴-R’', kde Y⁴ je formylová skupina a R¹'je zvyšok R¹ bez skupiny CH2 [R¹ = -CH2-R' ], za redukčných podmienok (redukčná aminácia).

Ak akékoľvek medziprodukty obsahujú reaktívne skupiny so vzájomným rušivým vplyvom, napríklad karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu alebo aminoskupinu, môžu sa tieto skupiny prechodne chrániť ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami. Výber vhodných ochranných skupín a spôsob, ktorým sa zavádzajú a odstraňujú je známy a opisuje sa napríklad v J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, London, New York 1973.

Soli zlúčenín vzorca (I) sa môžu pripraviť známym postupom. Napríklad kyslé adičné soli zlúčenín vzorca (I) sa dajú pripraviť reakciou s vhodnou kyselinou alebo s vhodným činidlom na výmenu iónov, a soli s bázami sa dajú pripraviť reakciou s vhodnou bázou alebo s vhodným činidlom na výmenu iónov. Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa dajú previesť na voľné zlúčeniny vzorca (I) bežným spôsobom: kyslé adičné soli napríklad reakciou s vhodným bázickým činidlom alebo s vhodným činidlom na výmenu iónov, a soli s bázami sa dajú pripraviť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou alebo s vhodným činidlom na výmenu iónov.

Zlúčeniny vzorca (1) vrátane solí (zlúčenín vzorca (I) tvoriacich soľ), sa môžu pripraviť aj vo forme svojich hydrátov a/alebo môžu obsahovať iné rozpúšťadlá, napríklad rozpúšťadlá, ktoré sa použili na kryštalizáciu zlúčenín v tuhej forme.

V závislosti od povahy premenných a zodpovedajúceho počtu centier asymetrie a aj od východiskových látok a vybraného postupu sa môžu zlúčeniny vzorca (I) získať vo forme zmesi stereoizomérov, napríklad zmesí diastereoizomérov alebo zmesí enantiomérov, alebo aj vo forme čistých stereoizomérov. Zmesi diastereoizomérov, ktoré sa dajú získať v súlade so spôsobom alebo nejakým iným spôsobom, sa môžu rozdeliť bežným spôsobom na zmesi enantiomérov, napríklad racemáty, alebo na jednotlivé diastereoizoméry, napríklad na základe fyzikálnochemických rozdielov medzi zložkami známym spôsobom pomocou fŕakčnej kryštalizácie, destilácie a/alebo chromatografie. Výhodne sa izoluje aktívnejší izomér.

Zmesi enantiomérov, najmä racemáty, ktoré sa dajú získať podľa spôsobu alebo nejakým iným spôsobom, sa môžu rozdeliť na jednotlivé enantioméry známymi postupmi, napríklad rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla, pomocou mikroorganizmov, chromatograficky a/alebo reakciou s opticky aktívnou pomocnou zlúčeninou, napríklad bázou, kyselinou alebo alkoholom, za vzniku zmesi soli diastereomérov alebo funkčných derivátov, ako sú estery, ich rozdelením a uvoľnením požadovaného enantioméru. Výhodne sa izoluje aktívnejší izomér.

Vynález sa týka aj takých foriem spôsobu, podľa ktorých sa zlúčeniny získateľné ako medziprodukty v akomkoľvek kroku spôsobu použijú ako východiskové látky a uskutočnia sa zvyšné kroky alebo sa východiskové látky použijú vo forme derivátov alebo solí alebo sa tvoria najmä pri reakčných podmienkach. Vynález sa týka aj konečných produktov, ktoré majú (4.S')-konfiguráciu opísanú v nasledovných príkladoch, ktoré tiež určitým spôsobom pôsobia ako antagonisty NK1/NK2.

V spôsobe podľa vynálezu je výhodné použiť také východiskové látky a medziprodukty, v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme soli, z ktorých vzniknú zlúčeniny vzorca (I) alebo ich soli, opísané v úvode ako obzvlášť cenné. Vynález sa týka aj nových východiskových látok a medziproduktov, v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme soli, na prípravu zlúčenín vzorca (I) alebo ich solí, ich použitia a spôsobu ich prípravy, pričom sa R mení tak, ako je definované pre zlúčeninu vzorca (I).

Vynález sa týka použitia zlúčenín vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných soli pri liečbe alergických stavov a ochorení, výhodne vo forme farmaceutický prijateľných prostriedkov, najmä pri spôsoboch liečenia živočíchov a človeka a takéhoto spôsobu liečenia.

Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku a spôsobu ich prípravy. Farmaceutické prostriedky sú prostriedky na enterálne podávanie, ako je orálne a aj rektálne podávanie, na parenterálne podávanie, na miestne podávanie a najmä na inhalačné podávanie teplokrvným živočíchom, najmä človeku, ktoré obsahujú farmakologicky aktívnu zložku samotnú alebo spoločne s bežnou farmaceutickou prísadou. Farmaceutické prostriedky obsahujú (v hmotnostných percentách) napríklad 0,001 % až 100 %, výhodne 0,1 % až 50 % aktívnej zložky.

Farmaceutické prostriedky na enterálne a parenterálne podávanie sú napríklad v jednotlivých dávkových formách, ako sú dražé, tablety, tobolky alebo čapíky a aj ampuly. Pripravujú sa známymi spôsobmi, napríklad pomocou bežného zmiešania, granulácie, rozpustenia alebo lyofilizácie. Napríklad farmaceutické prostriedky na orálne podávanie sa môžu pripraviť zmiešaním aktívnej zložky s tuhými no sičmi, prípadne granuláciou vzniknutej zmesi a spracovaním zmesi alebo granúl, ak sa to vyžaduje alebo ak je to nutné, po pridaní vhodných prísad, za vzniku tabliet alebo dražé.

Vhodnými nosičmi sú najmä plnidlá, ako sú cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manitol alebo sorbitol, celulózové prostriedky a/alebo fosforečnany vápnika, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý a aj spojivá, ako sú škrobové pasty obsahujúce napríklad kukuričný, pšeničný, ryžový alebo zemiakový škrob, želatína, tragakant, metylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidón a, ak je to vhodné, činidlá uľahčujúce rozpad, ako sú uvedené škroby a aj karboxymetylškrob, zosietený polyvmylpyrolidón, agar alebo kyselina algínová a jej soľ, ako je alginát sodný. Prísadami sú najmä látky upravujúce tok a mastivá, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako je stearát horečnatý alebo vápenatý a/alebo polyetylénglykol. Dražé sa vyrábajú s vhodnými pripadne enterickými povlakmi, v ktorých sa využívajú roztoky cukru, ktoré môžu obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý alebo poťahovacie roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel alebo, na prípravu enterických povlakov, sa použijú roztoky vhodných prostriedkov celulózy, ako je ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. Do tabliet alebo dražé sa môžu pridať aj farbivá alebo pigmenty, napríklad aby sa označil účel alebo aby sa odlíšili rôzne dávky aktívnej zložky.

Iné farmaceutické prostriedky na orálne podávanie sú tvrdé želatínové tobolky a aj mäkké, uzatvorené tobolky obsahujúce želatínu a zmäkčovadlo, ako je glycerol alebo sorbitol. Tvrdé želatínové tobolky môžu obsahovať aktívnu zložku vo forme granúl, napríklad v zmesi s plnivom, ako je laktóza, spojivami, ako sú škroby a/alebo látky uľahčujúce prehltanie, ako je mastenec alebo stearát horečnatý a, ak je to vhodné, stabilizátory. V mäkkých tobolkách je aktívna zložka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodnej kvapaline, ako sú mastné oleje, parafínový olej alebo kvapalné polyetylénglykoly, môžu sa pridať aj stabilizátory.

Vhodnými prostriedkami na rektálne podávanie sú napríklad čapiky, ktoré obsahujú kombináciu aktívnej zložky so základom čapíka. Vhodnými čapíkovýmí základmi sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafínové uhľovodíky, polyetylénglykoly alebo vyššie alkanoly. Môžu sa použiť aj želatínové rektálne kapsuly obsahujúce kombináciu aktívnej zložky so základným materiálom. Vhodnými základmi sú napríklad kvapalné triglyceridy, polyetylénglykoly alebo parafínové uhľovodíky.

Na parenterálne podávanie sú vhodné najmä vodné roztoky aktívnej zložky vo forme rozpustnej vo vode a aj suspenzie aktívnej zložky, ako sú zodpovedajúce olejové injekčné suspenzie, v ktorých sa využívajú lipofílné rozpúšťadlá alebo vehikulá, ako sú mastné oleje, napríklad sezamový olej alebo syntetické estery mastných kyselín, napríklad etyloleát alebo triglyceridy, alebo vodné suspenzie na injekčné podávanie, ktoré obsahujú látky zvyšujúce viskozitu, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, sorbitol a/alebo dextrán a pripadne aj stabilizátory.

Farmaceutickými prostriedkami na miestne podávanie sú napríklad prostriedky na miestne ošetrenie pokožky: roztoky, krémy a masti, t. j. kvapalné alebo polotuhé emulzie oleja vo vode alebo vody v oleji; mastné masti, ktoré sú bezvodé; pasty, t. j. krémy a masti obsahujúce absorpčné prášky; gély, ktoré sú vodné, majú malý obsah vody alebo neobsahujú žiadnu vodu a obsahujú napučiavacie látky tvoriace gél, peny, čo sú kvapalné emulzie oleja vo vode vo forme aerosólu, ktoré sa podávajú z tlakových nádob; a tinktúry obsahujúce vodno-etanolický základ; všetky tieto prostriedky môžu obsahovať ďalšie bežné farmaceutické prísady, ako sú konzervačné látky. Farmaceutické prostriedky na miestne podávanie sa pripravujú známymi postupmi zmiešaním aktívnej zložky s farmaceutickými prísadami, napríklad rozpustením alebo suspendovaním aktívnej zložky v základe, ak je to nutné, v jeho časti. Na prípravu emulzií, v ktorých je aktívna zložka rozpustená v jednej kvapalnej fáze sa aktívna zložka zvyčajne rozpustí v tejto fáze pred cmulgáciou; na prípravu suspenzii, v ktorých sa aktívna zložka suspenduje v emulzii, sa aktívna zložka zmieša s časťou základu po emulgácii a potom sa pridá zvyšok prostriedku.

Dávkovanie aktívnej zložky môže závisieť od mnohých faktorov, ako je aktivita a čas pôsobenia aktívnej zložky, závažnosť ochorenia, ktoré sa má liečiť, a jeho symptómoch, spôsob podávania, druh, pohlavie, vek a hmotnosť teplokrvného živočícha a/alebo jeho individuálny stav. V bežnom prípade sa denná dávka na podávanie, napríklad na orálne podávanie, teplokrvným živočíchom vážiacim asi 75 kg pohybuje medzi 1 mg až 1000 mg, najmä 5 mg až 200 mg. Táto dávka sa môže podávať napríklad v jednej dávke alebo v niekoľkých čiastkových dávkach, napríklad 10 až 100 mg.

Nasledovné príklady ilustrujú vynález opísaný skôr. Teploty sa udávajú v stupňoch Celzia; DMSO je dimetylsulfoxid; THF je tetrahydrofúrán, EtOH je etanol; karbamoyl je skupina -CONH₂; hexán znamená izomérnu zmes rôznych hexánov (napríklad dodávaných firmou Fluka); TLC je chromatografia na tenkej vrstve; RT je teplota miestnosti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

N-[(R)-c-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluorometylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-éno vej

0,525 ml 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu sa prikvapká pri 0 °C k roztoku 0,976 g N-[(7?)-E-kaprolaktam-3-yljamidu kyseliny (4/?)-(N'-metylamino)-5-(metylindol-3-yl)pent-2-énovej a 1,1 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri 20 °C a koncentruje sa odparením. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a extrahuje sa jedenkrát vodou a dvakrát soľankou. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie (85 g silikagélu, etylacetát/acctón = 3/1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bezfarebnej tuhej peny. R_f (etylacetát/acetón = 1/1) = 0,4, HPLC: Chiracel OD, heptán/izopropylalkohol = 80/20 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 1 ml/min., R, = 24,39 min., [a]_D ²⁰ = = 54,2° ±3,8°(c = 0,26 etanol).

Východisková látka sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:

a) N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'-metylamino)-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej: 27 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pri 0 °C pridá k 1,24 g N-[(Ä)-s-kaprolaktam-3-yl]amidu kyseliny (47?)-(N'-metyl-N'-/erc-butyloxykarbonylamino)-5-(l -metylindol-3-yl)pent-2-énovej. Vzniknutá suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút a odparí sa. Zvyšok sa rozpusti v malom množstve zmesi ľad/voda; pridá sa 2N roztok uhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú dvakrát soľankou, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne a znova sa odparí. Zlúčenina uvedená v názve sa takto získa vo forme žltej peny. Rf (etylacetát) = = 0,05.

b) N-[(Ä)-E-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (47?)-(N'-metyl-N'-/erc-butyloxykarbonylamino)-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej:

Zmes 1,07 g kyseliny (4Ä)-(N-metyl-N-/erc-butyloxykarbonylamino)-5-(l-metylindol-3-yl)pcnt-2-énovej, 0,42 g £>-3-amino-e-kaprolaktámu, 0,63 g hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylarninopropyl)karbodiimidu, 0,48 g 4-dimetylaminopyridínu a 15 ml dichlórmetánu sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a extrahuje sa dvakrát vodou, jedenkrát IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát soľankou. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Takto sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny. R_f (dichlórmetán/metanol = 9/1) = 0,45.

c) Kyselina (4Ä)-(N-metyl-N-íerc-butyloxykarbonylamino)-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énová: Roztok 4,26 g hydroxidu lítneho v 27 ml vody sa pri 0 °C pridá k roztoku 5,56 g etylesteru kyseliny (4Ä)-(N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino)-5-( 1 -metylindol-3-yl)pent-2-énovej v 64 ml tetrahydrofuránu a 64 ml metanolu a zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote miestnosti, neutralizuje sa 25 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do vody, okyslí sa 4N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a trikrát sa znova odparí. Cieľová zlúčenina sa získa vo forme tuhej peny. Rf (etylacetát/hexán = 1/1) = 0,07.

d) Etylester kyseliny (47?)-(N-metyl-N-íerc-butyloxykarbonylamino)-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej: 0,848 g suchého chloridu lítneho, 1,77 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (DBU) a roztok 5,75 g (R)-N-metyl-N-íerc-butyloxykarbonylamino-3-(l-metylindol-3-yl)propanalu v 100 ml acetonitrilu sa pri 0 °C pridá k roztoku 4,86 g trietylesteru kyseliny fosfonooctovej v 50 ml absolútneho acetonitrilu. Po ukončení pridávania sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút. Vzniknutá suspenzia sa potom vyleje do vody a dvakrát sa extrahuje použitím vždy 500 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa trikrát premyjú vodou a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečisti pomocou kolónovej chromatografie (330 g silikagélu, hexán/etylacetát = 2/1). Takto sa získa cieľová zlúčenina vo forme bezfarebnej živice. R_f (hexán/etylacetát = 2/1) = 0,25.

e) (Ä)-N-Metyl-N-/erc-butyloxykarbonylamino-3-(l-metylindol-3-yl)propanal: Roztok 6,28 g metylesteru kyseliny (7?)-N-metyl-N-/erc-butyloxykarbonylamino-3-(l-metylindol-3-yl)propánkarboxylovej v 117 ml toluénu sa pod argónom ochladí na - 78 °C a počas 40 minút sa prikvapká 41,6 ml 20 % roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluéne. Po ukončení prikvapkávania sa zmes mieša pri - 78° počas ďalších 90 minút. Potom sa pri - 74 °C pridá 5,9 ml metanolu a 200 ml dietyléteru a 10 g kyseliny citrónovej rozpustenej v 190 ml vody tak, aby teplota neprekročila -10 °C. Zmes sa energicky mieša počas 2 hodín pri 0 °C. Vzniknutá suspenzia sa odsaje. Vrstvy filtrátu sa oddelia a vodná vrstva sa jedenkrát extrahuje dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odpa ria sa. Cieľová zlúčenina sa získa vo forme viskózneho oleja. R_f (hexán/etylacetát = 2/1) = 0,37.

í) Metylester kyseliny (Ä)-N-metyl-N-Zerc-butyloxykarbonylamino-3-(l-metylindol-3-yl)propánkarboxylovej: 55 g oxidu strieborného sa pri 5 °C za miešania pridá k roztoku

14,3 g metylesteru ŕerc-butyloxykarbonyl-D-tryptofánu v 90 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Potom sa pri 5 °C pridá 44 ml metyljodidu a 2 ml kyseliny octovej (abs.). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín. Potom sa zriedi 1 litrom dietyléteru, prefiltruje a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do dietyléteru, premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na 1 kg silikagélu (hexán/etylacetát = 2/1), čim sa získa cieľová zlúčenina vo forme svetložltej živice. R_f (hexán/etylacetát = 2/1) = = 0,27.

g) Metylester Zerc-butyloxy-D-tryptofánu: 10 g terc-butanolu, 10,1 g BOC-anhydridu a 12,27 g diizopropyletylamínu rozpusteného v 30 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pridá k suspenzii 12,12 g hydrochloridu metylesteru D-tryptofánu v 80 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vyleje do ľadového roztoku 470 ml 0,3N kyseliny chlorovodíkovej a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa jedenkrát premyjú vodou a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Ku zvyšku sa pridá zmes dietyléter/petroléter, čím vznikne kaša, ktorá sa odsaje. Zlúčenina uvedená v názve sa takto získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 148 až 149 °C. R_f (dichlórmetán) = 0,24.

Rovnakým spôsobom ako sa opisuje v príklade 1, ale použitím vhodných amínov miesto £>-3-amino-e-kaprolaktámu, sa získajú nasledovné zlúčeniny:

Príklad 2

N-[(S)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4A)-[N '-metyl-N'-(3,5-bistrifluorometylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej: Použitím L-3-amino-s-kaprolaktámu. Tuhá pena, R_f (etylacetát/acetón = 1/1) = 0,31, HPLC: Chiralpack OD, heptán/izopropylalkohol = 80/20 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 1 ml/min., R_t = 29,96 min., [a]_D ²⁰ = = + 67° ± 2,3°(c = 0,44, etanol).

Príklad 3

N-cyklohexylamid kyseliny (47?)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluorometylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej: Použitím cyklohexylamínu. R_f (etylacetát) = 0,41.

Príklad 4

N-Cyklohexylamid kyseliny (4Ä)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluorometylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)-2-metylpent-2-énovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví úplne rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 1, ale použitím trietyl-2-fosfonopropionátu miesto esteru kyseliny trietylfosfonooctovej v kroku ld). Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme amorfnej bezfarebnej tuhej látky. R_f (etylacetát) = = 0,46.

Analogicky sa môžu pripraviť aj ďalšie produkty:

Príklad 5

N-[(R)-E-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4Ä)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluorometylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)-2-metylpent-2-énovej: bezfarebná pena, R_f (etylacetát/acetón = 1/1) = 0,46, [a]_D ²⁰ = - 24,4° ± 2,8° (c = 0,352, etanol).

Príklad 6

N-[(S)-8-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4Ä)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)-2-metylpent-2-énovej: Použitím L-3-amino-e-kaprolaktámu. Bezfarebná pena, R_f (etylacetát/acetón = 1/1) = = 0,46.

Rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 5, ale použitím benzoylchloridu miesto 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu, sa pripraví nasledovný produkt:

Príklad 5/1

N-[(Ä)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4Ä)-[N'-metyl-N '-benzoylamino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)-2-metylpent-2-énovej: bezfarebná pena, R_f (etylacetát/acetón = 1/1) = 0,23, [a]_D ²⁰ = - 10,7 ± 3,5° (c = 0,283, etanol).

Príklad 7

N-[(R)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej

78,3 mg D-3-amino-£-kaprolaktámu, 116,9 mg hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimctylaminopropyl)karbodiimidu a 88 mg 4-dimetylaminopyridínu sa pridá k roztoku 0,275 g kyseliny (4R)-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej v 6 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 3,5 hodiny pri 20 °C a odparí sa. Zvyšok sa prečisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie (40 g silikagélu, etylacetát). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme svetložltej tuhej látky. R_f (dichlórmetán/metanol = 15/1) = 0,28.

Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:

a) Kyselina (4Ä)-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énová: Roztok 0,18 g hydroxídu lítncho v 1,18 ml vody sa pri 0 °C pridá k roztoku 0,325 g etylesteru kyseliny (4Ä)-[N-metyl-N-(3,5-bistrifl uórmetylbenzoyl)amino]-5 -(1 -metyl indol -3 -y l)pen t-2-énovej v 3 ml tetrahydrofuránu a 3 ml metanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút, neutralizuje sa malým množstvom 4N kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do vody, okyslí sa 4N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa rozpustí trikrát v dichlórmetáne a znova sa odparí. Cieľová zlúčenina sa takto získa vo forme bezfarebnej tuhej peny. R_f (etylacetát/hexán = = 1/1) = 0,15.

b) Etylester kyseliny (4Ä)-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej: 0,229 ml 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu sa pri 0 °C prikvapká k roztoku 0,327 g etylesteru kyseliny (4R)-N-metylamino-5-(naft-2-yl)-pent-2-énovej a 0,48 ml trietylamínu v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 60 minút pri 20 ^CC a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a extrahuje sa jedenkrát vodou a dvakrát soľankou. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (40 g silikagélu, hexán/etylacetát = 2/1). Cieľová zlúčenina sa pripraví vo forme tuhej oranžovej peny. R_f (hexán/etylacetát = 2/1) = 0,59.

c) Etylester kyseliny (4/č)-N-metylamino-5-(naft-2-y))pent-2-énovej: 8 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pri 0 °C pridá k 0,30 g etylesteru kyseliny (4Ä)-N-metyl-N-/erc-butyloxykarbonylamino-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej. Vzniknutá suspenzia sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v malom množstve zmesi ľad/voda; pridá sa 2N roztok uhličitanu draselného a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú dvakrát soľankou, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa dvakrát rozpustí v dichlórmetáne a znova sa odparí. Cieľová zlúčenina sa pripraví vo forme žltej peny. R_f (etylacetát) = 0,65.

d) Etylester kyseliny (4Ä)-N-mctyl-N-/erc-butyloxykarbonylamino-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej: 1,34 g suchého chloridu lítneho, 4,37 g l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (DBU) a roztok 9,0 g (Ä)-(N-metyl-N-rerc-butyloxykarbonylamino)-3-(naft-2-yl)propanalu v 150 ml acetonitrilu sa pri 0 °C pridá k roztoku 7,08 g trietylesteru kyseliny fosfonooctovej v 80 ml absolútneho acetonitrilu. Po ukončení pridávania sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 45 minút. Vzniknutá suspenzia sa potom vyleje do vody a extrahuje sa dvakrát použitím vždy 600 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú trikrát vodou a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie (800 g silikagélu, hexán/etylacetát = = 8/1). Týmto spôsobom sa pripraví cieľová zlúčenina vo forme bezfarebnej živice. R_f (hexán/etylacetát = 8/1) = = 0,09, HPLC: Chiracel OJ, hexán/izopropylalkohol = = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. 1 ml/min., R, =

- 15,86 min.

c) (R)-N-Metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propanal: Roztok 21,8 g metylesteru kyseliny (Ä)-N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propánkarboxylovcj v 497 ml toluénu sa ochladí pod argónom na 78 °C a počas 60 minút sa prikvapká 146 ml 20 % roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne. Po ukončení pridávania sa zmes mieša pri -78° počas ďalších 60 minút. Pri -74 'C sa pridá 17,8 ml metanolu a 35 g kyseliny citrónovej rozpustenej v 665 ml vody tak, aby teplota neprekročila -10 “C. Zmes sa energicky mieša počas 2 hodín pri 0 °C. Vzniknutá suspenzia sa odsaje. Dve fázy filtrátu sa oddelia a vodná vrstva sa premyje ešte raz dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Zlúčenina uvedená v názve sa takto získa vo forme béžových kryštálov s teplotou topenia 89 - 100 °C. R_f (hexán/ctylacetát = 3/2) = 0,51.

f) Metylester kyseliny (R)-N-metyl-N-ŕťrc-butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propánkarboxylovej: 76,4 g oxidu strieborného sa pri 5 °C za miešania pridá k roztoku 20,1 g kyseliny (7?)-N-terc-butyloxykarbonylamino-3-naft-2-yl)propánkarboxylovej (napríklad Bachem) v 191 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Potom sa pri 5 °C pridá 12,5 ml metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín, potom sa zriedi 1 litrom dietyléteru, prefiltruje sa a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do dietyléteru, premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zlúčenina uvedená v názve sa takto pripraví vo forme svetložltého oleja. Rf (hexán/etylacetát =

- 4/1) = 0,47, HPLC: Chiracel OJ, hexán/izopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, I ml/min., R, = = 11,32 min.

Rovnakým spôsobom ako v príklade 7, ale použitím benzoylchloridu miesto 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu v kroku 7b), sa pripraví nasledovná zlúčenina:

Príklad 7/1

N-[(7?)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4Ä)-(N'-metyl-N'-benzoyl)amino-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej: R_f (etylacetát/acetón = 9/1)=0,13.

Príklad 8

N-[(/í)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (47?)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej

0,153 ml 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu sa prikvapká pri 0 °C k roztoku 0,27 g N-[(Ä)-£-kaprolaktam-3-yl]amidu kyseliny (4R)-N'-metylamino-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej a 0,3 ml trietylamínu v 6 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 90 minút pri 20 °C a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a extrahuje sa jedenkrát vodou a dvakrát soľankou. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (150 g silikagélu, hexán/etylacetát = 4/1). Zlúčenina uvedená v názve sa takto pripraví vo forme bezfarebnej tuhej peny. R_f (etylacetát) = 0,43, HPLC: AD kolóna, hexán/izopropylalkohol 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 1 ml/min., R_t = 17,87 min.

Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:

a) N-[(Ä)-E-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4/?)-[N'-metylamino]-5-(nafl-2-yl)-2-metylpent-2-énovej: 7,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pri 0 °C pridá k 0,342 g N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]amidu kyseliny (47?)-(N'-metyl-N'-/er_C-butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-mctylpent-2-énovej. Vzniknutá suspenzia sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v malom množstve zmesi ľad/voda; pridá sa 2N uhličitan sodný a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa dvakrát premyjú soľankou, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa dvakrát rozpustí v dichlórmetáne a znova sa odparí. Cieľová zlúčenina sa získa vo forme žltej peny. Rf (dichlórmetán/metanol = 95/5) = 0,33.

b) N-[(7?)-g-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (47?)-(N'-metyl-N’-terc-butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej: Zmes 500 mg kyseliny (47?)-(N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-metyl-pent-2-énovej, 0,183 g Z>-3-amino-e-kaprolaktámu, 0,265 g hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, 0,200 g 4-dimetylaminopyridínu a 16 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa odparí. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a extrahuje sa dvakrát vodou, jedenkrát IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát soľankou. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (80 g silikagélu, etylacetát/hexán = 7/3 - 9/1). Týmto spôsobom sa pripraví zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny. R_f (etylacetát) = 0,39.

c) Kyselina (47?)-(N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énová: Roztok 2,6 g hydroxidu lítneho v 17 ml vody sa pri 0 °C pridá k roztoku

3,5 g etylesteru kyseliny (47?)-(N-metyl-N-íerc-butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej v 40 ml tetrahydrofuránu a 40 ml metanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút, neutralizuje sa pridaním asi 15 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do vody, okyslí sa 4N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa rozpustí trikrát v dichlórmetáne a znova sa odparí. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme tuhej peny. R_f (etylacetát/hexán = 1/1) = 0,26.

d) Etylester kyseliny (47?)-(N-metyl-N-Zerc-butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej: 1,36 g suchého chloridu lítneho, 4,37 g l,8-diazabicyklo[5,4,0Jundec-7-énu (DBU) a roztok 9 g (A)-N-metyl-N-íerc-butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propanalu v 150 ml acetonitrilu sa pri 0 °C pridá k roztoku 7,52 g trietylesteru kyseliny 2-fosfonopropiónovej v 80 ml absolútneho acetonitrilu. Po ukončení pridávania sa zmes mieša počas 40 minút pri 10 °C. Vzniknutá suspenzia sa potom vyleje do vody a extrahuje sa dvakrát použitím vždy 600 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú trikrát vodou a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie (600 g silikagélu, hexán/etylacetát = 95/5 - 93/7). Týmto spôsobom sa získa cieľová zlúčenina vo forme bezfarebnej živice. Rf (hexán/etylacetát = 7/3) = 0,53.

Rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 8, ale použitím 3,4,5-triemtoxybenzoylchloridu miesto 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu, sa pripraví nasledovný produkt:

Príklad 8/1

N-[(7?)-£-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (47?)-[N'-metyl-N'-(3,4,5-trimetoxybenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej: R_f (dichlórmetán/metanol) = 95/5) = 0,42.

Rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 8, ale použitím vhodných amínov miesto D-3-amino-c-kaprolaktámu, sa pripravia nasledovné produkty:

Príklad 9

N-[(5)-c-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (47?)-[N'-mctyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej: Použitím L-3-amino-e-kaprolaktámu. R_f (etylacetát) = 0,44.

Príklad 10

N-Cyklohexylamid kyseliny (4Ä)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej: Použitím cyklohexylamínu. R_f (hexán/etylacetát = 1/1) = 0,43, HPLC: Chiralcel AD, hexán/izopropylalkohol = = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 1 ml/min., R_t = = 6,25 min.

Príklad 11

N-[(ój-s-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (47?)-[N'-metyl'-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)-pent-2-énovej (iný spôsob prípravy zlúčeniny z príkladu 2)

Zlúčenina uvedená v názve sa môže pripraviť aj z racemického hydrochloridu metylesteru D, /.-tryptofánu (miesto hydrochloridu metylesteru D-tryptofánu). Hydrochlorid metylesteru E>,£-tryptofánu sa podrobí analogickým reakciám, ako sa opisujú v príklade 1. V kroku lb) sa použije L-3-amino-e-kaprolaktám. Vzniknutá zmes diastereoizomérov sa potom rozdelí v konečnom kroku pomocou chromatografie na silikagéli (etylacetát). Týmto spôsobom sa získa N-[(5)-E-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (47?)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistnfluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)-pent-2-énovej (R_f = 0,31, etylacetát/acetón = 1/1) a N-[(S)-e-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (45')-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej (R_f= 0,35, etylacetát/acetón = 1/1, [oc]_D ²⁰ = - 44,3° ± 4,5° (c = 0,221, etanol).

Príklad 12

N-[(7?)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (47?)-[N'-metyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej

Roztok 0,71 g 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu (v 5 ml dichlórmetánu) sa pri 0 °C prikvapká k roztoku 0,9 g N-[(Ä)-e-kaprolaktam-3-yl]amidu kyseliny (4Ä)-N'-metylamino-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej a 0,75 ml trietylamínu v 35 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridajú 3 ml metanolu a reakčná zmes sa zriedi 50 ml dichlórmetánu. Roztok sa premyje 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (85 g silikagélu, etylacetát/metanol = 98/2). Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bielej amorfnej tuhej látky. R_f= 0,12 (etylacetát), [oc]_d ^2C) = + 42° ± 1⁰ (c - 1, etanol), R_t = 20,38 min. (Chiracel-OJ, 0,46 x 25 cm, detekcia 210 nm, hexán : etanol = 90 : 10 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 1,0 ml/min., 3 MPa).

Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:

a) N-[(Ä)-g-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-N’-(metylamino-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej: Roztok 1,2 g N-[(Ä)-c-kaprolaktam-3-yl]amidu kyseliny (47?)-(N'-metyl-N'-/erc^,-butyloxykaibonylamino)-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej a 8 ml kyseliny trifluóroctovej v 30 ml dichlórmetánu sa mieša počas 2 hodín pod argónom pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a rozpustí v 200 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje 0,05N roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad síranom sodným, odparí sa a použije sa v nasledovnom stupni bez ďalšieho čistenia.

b) N-[(7?)-8-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4Ä)-N'-(metyl-N'-/erc-butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej: Zmes 1,53 g kyseliny (4Ä)-(N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej, 0,58 g £>-3-amino-E-kaprolaktámu, 0,94 g hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, 0,60 g 4-dimetylaminopyridínu, 0,725 g hydroxybenzotriazolu a 80 ml dichlórmetánu sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie (silikagél, hexán/etylacetát = 1/1). Pripraví sa zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 154 až 156 °C.

c) Kyselina (42?)-(N'-mctyl-N '-terc-butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énová: Roztok 1,64 g ctylesteru kyseliny (4R)-(N'-metyl-N'-/erc-butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlórbenzyi)-but-2-énovej a 1,72 g hydroxidu lítneho v zmesi tetrahydrofurán/metanol/voda = 3/3/1 sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vyleje do 150 ml vody. Táto zmes sa okyslí na pH 2 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej a vodná vrstva sa dvakrát extrahuje dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa odparia, čim sa získa bezfarebný olej. ’H-NMR, 400 MHz, deuterochloroform, δ (ppm): 7,30 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 2,754 (d, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).

d) Etylester kyseliny (47?)-(N'-metyl-N '-/erc-butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovcj: 0,453 g suchého chloridu lítneho a 1,46 g DBU sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 2,37 g trietylesteru kyseliny fosfonooctovej v 40 ml absolútneho acetonitrilu. Potom sa prikvapká roztok 2,86 g (7?)-N'-metyl-N'-/erc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alaninalu (v 10 ml acetonitrilu). Po ukončení pridávania sa zmes mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vyleje do vody a extrahuje sa dvakrát použitím vždy 100 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú trikrát vodou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síra nom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie (silikagél, hexán/etylacetát = 3/1). Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bezfarebného oleja. ’H-NMR, 200 MHz, deuterochloroform, δ (ppm): 7,35 - 7,05 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,15 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 4,17 (kv„ 2H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (s, 12H).

c) (R)-N’-Metyl-N -/erc-butyloxykarbonyl-(4-chIórfenyl)alaninal: Roztok 2,95 g metylesteru (7?)-N'-metyl-N’-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alanínu v 75 ml toluénu sa pod argónom ochladí na - 78 °C. Pri tejto teplote sa pomaly prikvapká 17 ml IM roztoku DIBAH (v toluéne). Po ukončení pridávania sa zmes mieša pri tejto teplote počas 2 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridajú 2 ml metanolu a 50 ml (18 g) vodného roztoku tartarátu sodného/draselného. Zmes sa energicky mieša počas 2 hodín pri 0 °C, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje ešte raz dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Zvyšok (bezfarebný olej) sa použije v nasledovnom stupni bez ďalšieho čistenia. ’H-NMR, 200 MHz, deuterochloroform, δ (ppm): 7,30 - 7,05 (m, 4H), 4,16 (m, 0,5H), 3,93 (m, 0,5H), 3,25 (dd, 2H), 2,90 (m, 1 H), 2,70 a 2,62 (2s, 3H), 1,40 (2s, 9H).

f) Metylester (Ä)-N -metyl-N'-/erc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyljalanínu: 9,5 g oxidu strieborného sa pridá k roztoku 3,1 g metylesteru (R)-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyljalaninu v 45 ml Ν,Ν-dimctylformamidu. Potom sa pridá 23 g metyljodidu a 1 ml kyseliny octovej (abs.). Reakčná zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zriedi 150 ml dietyléteru, prefiltruje sa a odparí sa. Zvyšok sa prečisti pomocou chromatografie (silikagél, hexán/etylacetát = 5/1). Takto sa pripraví zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja. ’H-NMR: 7,25 (d, 2H), 7,11 (d, 2H). 4,90 široký s, 0,5H), 4,47 (široký s, 0,5H), 3,72 (s, 3H), 3,25 (m, 1 H), 3,00 (dd, 1 H), 2,70 (s, 311), 1,35 (s, 9H).

g) Metylester (Ä)-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alanínu: 4 ml terc-butanolu, 2,12 g BOC-anhydridu a 2,57 g diizopropyletylamínu sa pridá k suspenzii 2,5 g metylesteru £>-4-chlórfenylalanínu (napríklad Bachem) v 40 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po 4 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vyleje do ľadovej 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dvakrát dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (trikrát) a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa, čím vznikne olej, ktorý kryštalizuje státím. R_r= 0,19 (hexán : etylacetát = 5 : 1).

Príprava £>-3-amino-i:-kaprolaktámu: Roztok 12,8 g £>,Z.-3-amino-s-kaprolaktámu v 200 ml absolútneho etanolu sa zmieša s 12,9 g kyseliny /j-pyroglutámovej (v 200 ml absolútneho etanolu) a nechá sa stáť počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a rozpustia pri 65 až 70 °C v zmesi etanol : voda = 9:1, roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a znova sa nechá stáť počas 20 hodín. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a rozpustia sa v 50 ml vody. Po iónovo výmennej chromatografii (DOWEX 50W, kyslá forma, elúcia voľnej bázy IN roztokom amoniaku) sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme voľného amínu. Bezfarebné kryštály. [a]_D ²⁰ = + 41° (c = 2,2, voda).

Rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 12, ale použitím vhodných amínov (miesto D-3-amino-c-kaproIaktámu) v kroku 12b), sa pripravia nasledovné produkty:

Príklad 13

N-[(5)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej: Použitím Ζ.-3-amino-Ľ-kaprolaktámu (komerčne dostupný, napríklad Fluka 07257). R_f = 0,12 (etylacetát), R_t = 35,2 min (Chiracel-OD, 0,46 x 25 cm, detekcia 210 nm, hexán : izopropanol = 80 : 20 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 1,0 ml/min., 3 Mpa).

Príklad 14

N-Cyklohexylamid kyseliny (47?)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino] -4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej: Použitím cyklohexylamínu. Teplota topenia 183 - 185 °C, R_t == 10,5 min. (Chiracel-AC, 0,46 x 25 cm, detekcia 210 nm, hexán : izopropylalkohol = 97 : 3 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 1,0 ml/min., 2 Mpa), [a]_D ²⁰ = = +60,4° ± 4,4°(c = 0,227, etanol).

Analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príkladoch 12 a 14, sa môžu použitím vhodných halogénovaných derivátov fenylalanínu pripraviť nasledovné látky:

Príklad 14A

N-Cyklohexylamid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)ammo]-4-(3,4-dichlórbenzyl)but-2-énovej: R_f = 0,24 (hexán : etylacetát =1:1).

Príklad 15

N-Cyklohexylamid kyseliny (4Ä)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl jamino] -5-(4-chlórfenyl)-2-metylpent-2-énovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví úplne rovnakým spôsobom, ako sa uvádza v príklade 14 (a príklade 12, v tomto poradí), ale použitím trietyl-2-fosfonopropionátu miesto esteru kyseliny trietylfosfonooctovej v kroku 12d). Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme amorfnej bezfarebnej tuhej látky. Rf = 0,32 (hexán : etylacetát =1:1).

Analogickým spôsobom ako v príklade 15 sa môžu pripraviť aj nasledovné produkty:

Príklad 16

N-[(R)-E-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4/č)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-2-metylpent-2-énovej: Použitím Z)-3-amino-E-kaprolaktámu. Rf = 0,14 (etylacetát), Rt = 6,24 min. (Chiracel-AD, 0,46 x 25 cm, detekcia 210 nm, hexán/etanol = 98 : 2 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 1,0 ml/min., 3 Mpa), [cx]_D ²⁰ = = -10,7° ± 4,4°(c = 0,225, etanol).

Príklad 17 [(5)-8-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4Ä)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(4-chlórbenzyl)-2-metylbut-2-énovej: Použitím £-3-amino-í:-kaprolaktámu. Rf = 0,14 (etylacetát).

Príklad 18

N-[(ó)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-etyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej

Zlúčenina sa pripraví z metylesteru (Ä)-N-etyl-N-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alanínu úplne rovnakým spôsobom (použitím Z,-3-amino-c-kaprolaktámu), ako sa opisuje v príklade 12. R_f= 0,18 (etylacetát).

Východisková látka, metylester (Ä)-N-ctyl-N-tcrc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alanínu, sa môže pripraviť nasledovným spôsobom: 118 mg hydridu sodného (čistého) sa po častiach pridá pri 0 °C pod argónom k roztoku 1,4 g metylesteru N-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alanínu v 25 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 1,07 g etylbromidu a reakčná zmes sa mieša pri 50 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom vyleje do 200 ml vody a vodná vrstva sa extrahuje dvakrát dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie (hexán/etylacetát = 5/1). Týmto spôsobom sa pripraví cieľová zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.

Príklad 19

N-Cyklohexylamid kyseliny (4Ä)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-3-metylpent-2-énovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví úplne rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 12, ale použitím terc-butylesteru kyseliny (R)-[l-(4-chlórbenzyl)-2-oxopropyljkarbámovej miesto (R)-N'-metyl-N'-ŕerc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alaninalu. R_f = 0,41 (hexán/etylacetát = = 1/1).

Východisková látka, íerc-butylester kyseliny (R)-[l-(4-chlórbenzyl)-2-oxopropyl]karbámovej, sa môže pripraviť nasledovným spôsobom: Roztok 0,77 ml dimetylsulfoxidu (v 2,5 ml dichlórmetánu) sa počas 5 minút pri - 60 °C pod argónom prikvapká k roztoku 0,45 ml oxalylchloridu (v 10 ml dichlórmetánu) a zmes sa potom mieša počas 15 minút. Rovnako pri teplote -60 °C sa prikvapká roztok 1,4 g ŕerc-butylesteru kyseliny (R)-[1-(4-chlórbenzyl)-2-hydroxypropyljkarbámovej (v 4 ml dichlórmetánu). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny, pridá sa trietylamín a zmes sa zohreje na teplotu miestnosti, pri ktorej sa pridá 25 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (toluén/dichlórmetán/etylacetát = 4/4/2). Takto sa pripraví zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja.

íerc-Butylester kyseliny (R)-[l-(4-chlórbenzyl)-2-hydroxypropylj-karbámovej: 10 ml Grignardovho roztoku (pripraveného z 0,64 ml metyljodidu a 0,244 g horčíkových pilín v 20 ml dietyléteru) sa prikvapká k roztoku 1,19 g (//)-N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alaninalu v 25 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčná zmes sa vyleje do 100 ml vody a extrahuje sa dvakrát dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie (hexán/etylacetát = 1/1). Týmto spôsobom sa pripraví cieľová zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.

Analogicky ako v príklade 19, použitím Z)-3-aminokaprolaktámu miesto cyklohexylamínu, sa môže pripraviť nasledovná zlúčenina:

Príklad 20

N-[(Ä)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4Ä)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(4-chlórbenzyl)-3-metylbut-2-énovej: Použitím Ζ.-3-amino-e-kaprolaktámu. R_f= 0,16 (etylacetát).

Príklad 21

N-[(Ä)-E-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4Ä)-[N’-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej

Zlúčenina uvedená v názve sa môže pripraviť aj z racemického metylesteru 4-chlórfenylalanínu (miesto rnetylesteru D-4-chlórfenylalanínu). Racemický metylester 4-chlórfenylalanínu sa nechá reagovať rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 12. V kroku b) sa použije £>-3-amino-E-kaprolaktám ako v kroku 12b). Vzniknutá zmes diastereoizomérov sa potom rozdelí v poslednom kroku pomocou chromatografie na silikagéli (etylacetát). Týmto spôsobom sa pripraví N-[(/?)-e-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (47?)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej [R_f = 0,12 (etylacetát), R, = 20,38 min. (Chiracel-OJ, 0,46 x 25 cm, detekcia 210 nm, hexán : etanol = 90 : 10 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 1,0 ntl/min., 3 MPa)] a N-[(7?)-E-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (45)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej [Rf = 0,09 (etylacetát), R, = 23,6 min (Chiracel-OJ, 0,46 x 25 cm, detekcia 210 nm, hexán : izopropanol = 80 : 20 + + 0,1 kyseliny trifluóroctovej, prietok 1,0 ml/min., 3 MPa)] v čistej forme.

Príklad 22

Analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 21, sa môže pripraviť aj N-[(7?)-c-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (47?)-4-[N '-metyl-N '-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino] -4-(3,4-dichlórbenzyl)but-2-énovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z racemického metylesteru 3,4-dichlórťenylalanínu. Racemický metylester 3,4-dichlórfenylalanínu sa nechá reagovať analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 12 [ 12g)]. V kroku b) sa použije D-3-amino-u-kaprolaktám ako v kroku 12b). Vzniknutá zmes diastereoizomérov sa potom rozdelí v poslednom kroku pomocou chromatografie na silikagéli (etylacetát). Týmto spôsobom sa pripraví N-[(7?)-c-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4/?)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(3,4-dichlórbenzyl)but-2-énovej, [Rf = 0,12 (etylacetát), teplota topenia 115-120 °C, [a]_D ²⁰ = = +39,4° (c = 0,97, etanol)]; a N-[(7?)-c-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (45)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(3,4-dichlórbenzyl)but-2-énovej [R_f = = 0,09 (etylacetát)], v čistej forme.

Analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príkladoch 21 a 22, sa môžu použitím vhodných halogenovaných derivátov fenylalanínu pripraviť aj nasledovné látky:

Príklad 22A

N-[(7?)-E-kaprolaktam-3-yl]amíd kyseliny (47?)- a (45)-4-[N '-metyl-N '-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(3-fluór-4-chlórbenzyl)but-2-énovej

Prvý diastereoizomér: R_f = 0,24 (etylacetát), a druhý diastereoizomér: R_f= 0,28 (etylacetát).

Príklad 22B

N-[(7?)-8-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (47?)- a (4.5)-4-[N’-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(3,4-difluórbenzyl)but-2-énovej

Prvý diastereoizomér: R_f = 0,4 (etylacetát: acetón = 1 : : 1), a druhý diastereoizomér: R_f= 0,34 (etylacetát : acetón = 1:1).

Príklad 22C

N-[(7?)-c-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4/?)- a (45)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(3,4-dibrómbenzyl)but-2-énovej

Prvý diastereoizomér: R_f = 0,17 (etylacetát), a druhý diastereoizomér: R_f= 0,11 (etylacetát).

Príklad 22D

N-[(Ä)-s-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny í45)- a (45)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(3,4,5-trifluórbenzyl)-but-2-énovej

Prvý diastereoizomér: R_f = 0,11 (etylacetát), a druhý diastereoizomér: R_f= 0,076 (etylacetát).

Príklad 22E

N-[(/?)-e-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (47?)- a (45)-4-[N'-mctyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(4-fluórbenzyl)but-2-én-ovej

Prvý diastereoizomér: R_f = 0,175 (etylacetát), a druhý diastereoizomér: R_f= 0,14 (etylacetát).

Príklad 23

N-[(5)-e-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (47?)- alebo (45)-[N '-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N '-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej [predpokladá sa, že je to (47?)-derivát] mg (0,47 mmol) 4-dimetylaminopyridinu (DMAP), 85 mg (0,44 mmol) hydrochloridu N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu (EDC.HCI) a 58 mg (0,44 mmol) (S)-3-aminohexahydro-2-azepinónu sa pridá postupne k roztoku 207 mg (0,40 mmol) kyseliny (47?)- alebo (4S)-[N’-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej v 5 ml dichlórmetánu. Po 16 hodinovom miešaní sa zmes odparí a zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán : metanol = 95 : 5. Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme tuhej látky krémovej farby. TLC: dichlórmetán/metanol (95 : 5), R_f = 0,32, ES1 (+) -MS (M + Hf = = 632, [a]_D ²⁰ = + 41,9° (c - 1, metanol).

Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:

a) Metylester 2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)-3,3-difenylpropánovej: K roztoku 34,2 g (0,10 mol) kyseliny 2-terc-butoxykarbonylamino-3,3-difenylpropánovej (J. Med. Chem. 35, 3364 (1992)) v 250 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa postupne pridá naraz 121,9 g (0,52 mol) oxidu strieborného a počas 20 minút sa prikvapká 26 ml (0,41 mol) metyljodidu. Po 26 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes zriedi etylacetátom, oxid sa prefiltruje cez Hyflo a potom sa premyje etylacetátom. Organická vrstva sa odparí najskôr použitím rotačnej odparky a potom vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa trikrát vodou a jedenkrát soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme béžovej tuhej látky. TLC: dichlórmetán : metanol (95 : 5), R_f = 0,28, FAB-MS (M + H)⁺ = = 370.

b) terc-Butylester kyseliny (l-hydroxymetyl-2,2-difenyletyl)-metylkarbámovej: K roztoku 32,0 g (86,6 mmol) metylesteru kyseliny 2-(N-/erc-butoxykarbonyl-N-metylamino)-3,3-difenylpropánovej v 400 ml éteru sa postupne pridajú 3,0 g (130,0 mmol) lítiumborohydridu a prikvapká sa

5,3 ml (130,0 mmol) metanolu (pení). Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín za varu, potom sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa 40 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkovej (pení). Po ďalšom zriedení vodou sa zmes extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a odparia sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej peny. TLC: dichlórmetán : : metanol = (95 : 5) R_f = 0,46, FAB-MS (M + H)⁴ = 342.

c) /erc-Butylester kyseliny (l-formyl-2,2-difcnyletyl)metylkarbámovej: 17,8 ml (127 mmol) trietylamínu a roztok

22,8 g (127 mmol) komplexu pyridínu a oxidu sírového v 100 ml dimetylsulfoxidu sa postupne pridá k roztoku

14,5 g (42,5 mmol) toz-butylesteru kyseliny (1-hydroxy rnetyl-2,2-difenyletyl)metylkarbárnovej v 80 ml dimetylsulfoxidu. Po 45 minútach sa reakčná zmes vyleje do ľadovej vody a extrahuje sa éterom. Spojené organické vrstvy sa dvakrát premyjú IM roztokom hydrogensíranu draselného, dvakrát vodou a jedenkrát IM roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa, čím sa získa cieľová zlúčenina vo forme žltého oleja. TLC: dichlórmetán/metanol (95 : 5) R_f = 0,88.

d) Etylester kyseliny (N-/erc-butoxykarbonyl-N-metylamino)-5,5-difenylpent-2-énovej: Roztok 14 ml (68 mmol) trietylesteru kyseliny fosfonooctovej v 130 ml tetrahydroftiránu sa pri 0 °C pridá k roztoku 3,7 g (84 mmol) 55-65 % disperzie hydridu sodného (trikrát premytého pentánom) v 130 ml tetrahydrofuránu. Po 1 hodine sa prikvapká roztok

13,6 g (40 mmol) terc-butylesteru kyseliny (l-formyl-2,2-difenyletyljmetylkarbámovej v 130 ml tetrahydrofuránu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes zneutralizuje IM roztokom hydrogensíranu draselného a potom sa zriedi vodou a ctylacetátom. Organická vrstva sa premyje trikrát vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečisti pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa použije zmes dichlórmetán/metanol (99 : 1 až 98 : 2). Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme žltého oleja. TLC: dichlórmetán/metanol = 98 : 2 R_f= 0,45.

e) Etylester kyseliny 4-metylamino-5,5-difenylpent-2-énovej: 22 ml (0,28 mol) kyseliny trifluóroctovej sa prikvapká k roztoku 14,2 g (34,7 mmol) etylesteru kyseliny 4-(Zerc-butoxykarbonylmetylamino)-5,5-difenylpent-2-énovej v 100 ml dichlórmetánu. Po 5 hodinách sa reakčná zmes odparí a potom sa dvakrát pridá toluén a zmes sa znova odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a znova sa odparí. Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme žltého oleja. TLC: dichlórmetán/metanol = (95 : 5) R_f = 0,26.

f) Etylester kyseliny 4-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej: Roztok 10,6 g (34,3 mmol) etylesteru kyseliny 4-metylamino-5,5-difenylpent-2-énovej v 110 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C pomocou kanyly pridá k roztoku 6,7 ml (36,0 mmol) 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu v 110 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 5,8 ml (41,1 mmol) trietylamínu a 0,4 g (3,4 mmol) 4-dimetylaminopyridínu. Po 1 hodine sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje sa dvakrát vodou a jedenkrát soľankou. Vodná vrstva sa znova extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa potom vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100 : 0 až 98 : 2). Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme svetložltej peny. TLC: dichlórmetán/metanol (98 :2) R_f = 0,38, FAB-MS (M + H)⁺ = 550.

g) Etylester kyseliny (4R)- a (4S)-[N-(3,5-bistrifluórmctylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej: 4,38 g (7,95 mmol) etylesteru kyseliny [N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej sa chromatografuje na preparatívnej kolóne Chiralcel® OD, pričom sa ako eluent použije zmes hexán/izopropanol (99 : 1). Rozdelené cieľové zlúčeniny sa pripravia vo forme svetložltej peny. HPLC (Chiralcel® OD, 250 x 4,6 mm): hexán/izopropanol (980 : 20) R_t (enantiomér 1) = 5,28 min., R, (enantiomér 2) = 7,57 min.

h) Kyselina (4R)- alebo (4S)-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énová: 6,7 ml IN hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 2,16 g (3,93 mmol) etylesteru kyseliny (4R)- alebo (4S)-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5 -difenylpent-2-énovej (enantiomér 2) v 30 ml zmesi tetrahydrofurán/metanol 2/1. Po 4 hodinách sa reakčná zmes odparí, zriedi sa vodou a okyslí sa 2N kyselinou chlorovodíkovou. Biela zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vysokom vákuu pri 60 °C. Cieľová zlúčenina sa pripraví vo forme bielej tuhej látky. TLC: dichlórmetán/metanol (95 : 5), R_f = 0,22, ESI (-)-MS (M-H) = 520, [a]_D ²⁰ = + 38,5° (c = 1, metanol).

Analogickým spôsobom [vychádza sa z kyseliny (4S)alebo (4R)-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej pripravenej z enantioméru 1 z príkladu 23g)J sa môže pripraviť N-[(S)-kaprolaktam-3-yljamid kyseliny (4S)- alebo (4R)-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej [predpokladá sa, že je to (4S)-derivát], TLC: dichlórmetán/metanol (95 : 5), R_f = 0,36, ESI (+)-MS (M + H)⁺ = = 632, [a]_D ²⁰ = - 31,2° (c = 1, metanol).

Príklady A až E: Farmaceutické prostriedky

Príklad A

Tablety, ktoré obsahujú vždy 50 mg aktívnej látky na tabletu

Zloženie (10 000 tabliet) aktívna zložka 500,0g laktóza 500,0g zemiakový škrob 352,0g želatína 8,0g mastenec 60,0g stearát horečnatý 10,0 g oxid kremičitý (vysoko dispergovaný) 20,0 g etanolq. s.

Aktívna zložka sa zmieša s laktózou a 292 g zemiakového škrobu a zmes sa zvlhči etanolickým roztokom želatíny a granuluje sa cez sito. Po vysušení sa pridá zvyšný zemiakový škrob, stearát horečnatý, mastenec a oxid kremičitý a zmes sa stlačí do tabliet, pričom každá má hmotnosť 145 mg a obsahuje 50 mg aktívnej zložky; ak je to vhodné, vybaví sa zárezom na lepšiu úpravu dávky.

Príklad B

Tablety potiahnuté filmom, pričom každá obsahuje 100 mg aktívnej zložky

Zloženie (1 000 tabliet potiahnutých filmom) aktívna zložkal00,0 g laktóza 100,0g kukuričný škrob 70,0g mastenec 8,5g stearát vápenatý 1,5g hydroxypropylmetylcelulóza 2,36 g šelak 0,64 g vodaq. s.

dichlórmetánq. s.

Aktívna zložka, laktóza a 40 g kukuričného škrobu sa zmieša a zmes sa zvlhčí pastou pripravenou z 15 g kukuričného škrobu a vody (za zohrievania) a granuluje sa. Granuly sa sušia a pridá sa zvyšný kukuričný škrob, mastenec a stearát vápenatý. Zmes sa stlačí do tabliet (každá má hmotnosť 280 mg), ktoré sa potom potiahnu filmom z roztoku hydroxypropylmetylcelulózy a šelaku v dichlórmetáne (konečná hmotnosť každej tablety potiahnutej filmom je 283 g).

Príklad C

Tvrdé želatínové tobolky, pričom každá obsahuje 100 mg aktívnej zložky

Zloženie (1000 toboliek) aktívna zložka 100,0 g laktóza 250,0 g mikrokryštalická celulóza 30,0 g laurylsulfát sodný 2,0 g stearát horečnatý 8,0 g

K lyofilizovanej aktívnej zložke sa cez sito s veľkosťou ôk 0,2 mm pridá laurylsulfát sodný. Obe zložky sa dobre premiešajú. Potom sa najskôr cez sito s veľkosťou ôk 0,6 mm pridá laktóza a potom cez sito s veľkosťou ôk 0,9 mm mikrokryštalická celulóza. Všetky štyri zložky sa potom počas 10 minút dôkladne premiešajú. Nakoniec sa cez sito s veľkosťou ôk 0,8 mm pridá stearát horečnatý. Zložky sa miešajú počas 3 minút a tvarujú sa želatínové tobolky tvaru 0 s hmotnosťou 390 mg.

Príklad D Injekčný alebo infúzny roztok obsahujúci 5 mg aktívnej zložky na 2,5 ml ampulu

Zloženie (1000 ampúl) aktívna zložka 5,0g chlorid sodný 22,5g fosfátový pufrovací roztok (pH 7,4) 300,0g demineralizovaná voda do 2500,0 ml

Aktívna zložka a chlorid sodný sa rozpustia v 1000 ml demineralizovanej vody a roztok sa prefiltruje cez mikrofilter. K fíltrátu sa pridá roztok fosfátového pufra a objem sa doplní na 2500 ml dcmineralizovanou vodou. Na prípravu jednotlivej dávkovacej formy sa 2,5 ml roztoku zmesi naplní do sklenenej ampuly, pričom každá potom obsahuje 5 mg aktívnej zložky.

Príklad E

Inhalačná suspenzia obsahujúca hnaciu látku a tvoriaca tuhý aerosól, ktorý obsahuje 0,1 % roztok aktívnej zložky (hmotnostne)

Zloženie % hmotnostné aktívna zložka (mikronizovaná)0,1 sorbitan trioleát0,5 hnacia látka A (trichlótrifluóretán)4,4 hnacia látka B (dichlórdifluórmetán a15,0

1,2-dichlórtetrafluóretán80,0

Za vylúčenia vlhkosti sa aktívna zložka suspenduje v trichlórtrifluóretáne, pridá sa sorbitan trioleát, pričom sa použije bežný homogenizér, a suspenzia sa naplní do aerosólovej nádoby vybavenej dávkovacím ventilom. Nádobka sa uzatvorí a naplní sa pod tlakom hnacou látkou B.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Acylaminoalkenylénamidový derivát všeobecného vzorca (I) kde

   R je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina a nižšia alkoxyskupina,

   R¹ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,

   R² je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo fenylová skupina, ktoráje nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina a nižšia alkoxyskupina,

   R³ je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1,2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina a nižšia alkoxyskupina; alebo je naftylová skupina, 1 H-indol-3-ylová skupina alebo 1 -alkylindol-3-ylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu,

   R⁴' a R⁴ sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, najmenej jeden zo zvyškov R⁴' a R⁴ je atóm vodíka, a

   R⁵ je cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, Z?-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo Z-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina, pričom nižšia alkylová skupina a nižšia alkoxy skupina obsahujú každá až do 7 atómov uhlíka vrátane, alebo jej soli.
2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, kde

   R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina alebo 3,4,5-trimctoxyfenylová skupina,

   R¹ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,

   R² je atóm vodíka alebo fenylová skupina,

   R³ je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, dihalogénfenylová skupina, trihalogénfenylová skupina, 2-naftylová skupina, 1 H-indol-3-ylová skupina alebo 1-alkylindol-3-ylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, R⁴' a R⁴ sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, a najmenej jeden zo zvyškov R⁴' a R⁴ je atóm vodíka, a

   R⁵ je cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka, Z)-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo Z,-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

   alebo jej soli.
3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, kde

   R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina alebo 3,4,5-trimetoxyfenylová skupina,

   R¹ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,

   R² je atóm vodíka alebo fenylová skupina,

   R³ je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, dihalogénfenylová skupina, 2-naftylová skupina, 1 H-indol-3-ylová skupina alebo 1 -alkylindol-3-ylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu,

   R⁴' a R⁴ sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, a najmenej jeden zo zvyškov R⁴' a R⁴ je atóm vodíka, a

   R⁵ je cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka, £>-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo Z-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

   alebo jej solí.
4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde

   R je 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina,

   R¹ je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, R* je atóm vodíka alebo fenylová skupina

   R³ je fenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 3,4-dichlórfenylová skupina, 3,4-difluórfenylová skupina, 3-fluór-4-chlórfenylová skupina, 3,4,5-trifluórfenylová skupina, 2-naftylová skupina, I H-indol-3-ylová skupina alebo l-metylindol-3-ylová skupina,

   R⁴' a R⁴ sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo metylová skupina, najmenej jeden zo zvyškov R⁴’ a R⁴ ' je atóm vodíka, a

   R⁵ je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo Z-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

   alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde

   Rfje 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina,

   R je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina,

   R² je atóm vodíka alebo fenylová skupina

   R³ je fenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 3,4-dichlórfenylová skupina, 3,4-difluórfenylová skupina, 2-naftylová skupina, 1 H-indol-3-ylová skupina alebo l-metylindol-3-ylová skupina,

   R⁴' a R⁴ sú nezávisle od seba atóm vodíka lebo metylová skupina, najmenej jeden zo zvyškov R⁴' a R⁴ je atóm vodíka, a

   R⁵ je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo Ä-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

   alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde

   R je 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina,

   R¹ je atóm vodíka alebo metylová skupina,

   R² je atóm vodíka alebo fenylová skupina,

   R³ je fenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 3,4-dichlórfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina alebo l-metylindol-3-ylová skupina,

   R⁴' a R⁴ sú atóm vodíka, a

   R⁵ je cyklohexylová skupina, Z)-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

   alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je lN-[(ŕ?)-e-kaprolaktám-3-yl]amid kyseliny (4Ä)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórometylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej.
8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-[(S)-e-kaprolaktám-3-yl]amid kyseliny (4Ä)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórometylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej.
9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-[(ŕf)-6-kaprolaktám-3-yl]amid kyseliny (4Ä)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórometylbenzoyl)amino]-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej.
10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-[(R)-c-kaprolaktím-3-yl]amid kyseliny (4Ä)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórometylbenzoyl)amino]-4-(3,4-dichlórbenzyl)but-2-énovej.
11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 a najmenej jeden farmaceutický prijateľný nosič.
12. 12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na použitie ako liečivo.
13. 13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na použitie na liečenie ochorení responzívnych na antagonizáciu NK1 receptora a/alebo NK2 receptora.
14. 14. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov

    1 až 10 na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie ochorení responzívnych na antagonizáciu NK1 receptora a/alebo NK2 receptora.
15. 15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa

    a) N-acyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

    R¹ R⁴' O ^{1 1 11 (n)}

    A

    R²^ R³ karboxylovou kyselinou R-C(=O)-OH alebo jej reaktívnym derivátom, alebo

    b) kondenzáciu karboxylovej kyseliny vzorca (III)

    R¹ R⁴' O

    I I II alebo jej reaktívneho derivátu s cykloalkylamínom obsahujúcim 3 až 8 atómov uhlíka alebo s £>-(+)- alebo £-(-)-3-amino-E-kaprolaktámom, alebo

    c) ako v predošlom kroku, syntézu dvojitej väzby pomocou Wittigovej reakcie alebo jej variantu, napríklad WittigHomerovej reakcie;

    a, ak je to potrebné, prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo, ak je to potrebné, prevedenie vzniknutej soli na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ a/alebo, ak je to potrebné, prevedenie vzniknutej voľnej zlúčeniny vzorca (I) obsahujúcej skupinu tvoriacu soľ na soľ a/alebo, ak je to potrebné, rozdelenie vzniknutej zmesi stereoizomérov alebo enantiomérov na jednotlivé stereoizoméry, diastereoizoméry alebo enantioméry.