PL193731B1 - Pochodne acyloaminoalkenylenoamidu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowania pochodnych acyloaminoalkenylenoamidu - Google Patents

Pochodne acyloaminoalkenylenoamidu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowania pochodnych acyloaminoalkenylenoamidu

Info

Publication number
PL193731B1
PL193731B1 PL97331740A PL33174097A PL193731B1 PL 193731 B1 PL193731 B1 PL 193731B1 PL 97331740 A PL97331740 A PL 97331740A PL 33174097 A PL33174097 A PL 33174097A PL 193731 B1 PL193731 B1 PL 193731B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
phenyl
hydrogen
indol
lower alkyl
Prior art date
Application number
PL97331740A
Other languages
English (en)
Other versions
PL331740A1 (en
Inventor
Marc Gerspacher
Sprecher Andreas Von
Robert Mah
Silvio Roggo
Stefan Stutz
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL331740A1 publication Critical patent/PL331740A1/xx
Publication of PL193731B1 publication Critical patent/PL193731B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Pochodne acyloaminoalkenylenoamidu o wzorze I w którym R oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub jest podstawiony przez 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy: halogen, nizszy alkil, trifluorometyl, hydroksyl i nizszy alkoksyl, R 1 oznacza wodór lub nizszy alkil, R 2 oznacza wodór, nizszy alkil lub fenyl, który jest niepodstawiony lub jest podstawiony przez 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy: halogen, nizszy alkil, trifluorometyl, hydroksyl i nizszy alkoksyl, R 3 oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub jest podstawiony przez 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy: halogen, nizszy alkil, trifluorometyl, hydroksyl i nizszy alkoksyl; lub oznacza naftyl, 1H-indol-3-il lub 1- nizszy alkilo-indol-3-il, R 4’ i R 4", kazdy niezaleznie od drugiego, oznaczaja, wodór lub nizszy alkil, przy czym co najmniej jeden z rodników R 4’ i R 4” stanowi wodór, i R 5 oznacza C 3-C 8cykloalkil, D-azacykloheptan-2-on-3-yl lub L-azacykloheptan-2-on-3-yl; przy czym okreslenia nizszy alkil i nizszy alkoksy oznaczaja odpowiednio alkil i alkoksyl obejmujacy do 7 atomów wegla, lub jego sól. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy pochodnych acyloaminoalkenylenoamidu, sposobu ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowania pochodnych acyloaminoalkenylenoamidu.
Przedmiotem wynalazku są pochodne acyloaminoalkenylenoamidu o wzorze I
R.
(I) w którym
R oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub jest podstawiony przez 1,2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy: halogen, niższy alkil, trifluorometyl, hydroksyl i niższy alkoksyl,
R1 oznacza wodór lub niższy alkil,
R2 oznacza wodór, niższy alkil lub fenyl, który jest niepodstawiony lub jest podstawiony przez 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy: halogen, niższy alkil, trifluorometyl, hydroksyl i niższy alkoksyl,
R3 oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub jest podstawiony przez 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy: halogen, niższy alkil, trifluorometyl, hydroksyl i niższy alkoksyl; lub oznacza naftyl, 1H-indol-3-il lub 1-niższy alkilo-indol-3-il,
R4'i R4”, każdy niezależnie od drugiego, oznaczają wodór lub niższy alkil, przy czym co najmniej jeden z rodników R4'i R4” stanowi wodór, i
R5 oznacza C3-C8cykloalkil, D-azacykloheptan-2-on-3-yl lub L-azacykloheptan-2-on-3-yl; oraz ich soli.
Terminy ogólne stosowane niniejszym powyżej i poniżej korzystnie mają następujące znaczenia w obrębie zakresu niniejszego zgłoszenia:
Termin „niższy oznacza rodnik posiadający i zawierający do 7, a zwłaszcza posiadający i zawierający do 4 atomów węgla.
Niższy alkil stanowi na przykład C1-C7alkil, korzystnie C1-C4alkil, szczególnie metyl i etyl, i bardziej korzystnie metyl. Przykładami niższego alkilu są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl i n-heptyl.
Halogen stanowi na przykład fluor, chlor, brom lub jod.
Halofenyl stanowi na przykład (fluoro-, chloro-, bromo- lub jodo-)fenyl, korzystnie fluorofenyl lub chlorofenyl, szczególnie 4-fluorofenyl lub 4-chlorofenyl i bardziej korzystnie 4-chlorofenyl.
Dihalofenyl stanowi na przykład dichlorofenyl, difluorofenyl lub chlorofluorofenyl, korzystnie dichlorofenyl lub difluorofenyl, szczególnie 3,4-dichlorofenyl lub 3,4-difluorofenyl i bardziej korzystnie 3,4-dichlorofenyl.
Trihalofenyl stanowi na przykład trifluorofenyl lub trichlorofenyl.
1-niższy alkilo-indol-3-il stanowi na przykład 1-metylo-indol-3-il.
C3-C8cykloalkil i analogicznie C5-C7cykloalkil -jest w każdym przypadku rodnikiem cykloalkilowym mającym wskazaną liczbę pierścieniowych atomów węgla. C3-C8cykloalkil stanowi zatem, na przykład, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl lub cyklooktyl, korzystnie cykloheksyl.
D-azacykloheptan-2-on-3-yl odpowiada następującej grupie
NH
PL 193 731 B1 która pochodzi od D(+)-epsilon-kaprolaktamu (amino-)podstawionego w pozycji 3[=D-3-amino-epsilon-kaprolaktam=(R)-3-amino-heksahydro-2-azepinon]. Analogicznie L-azacykloheptan-2-on-3-yl odpowiada grupie
ΝΗ która pochodzi od L(+)-epsilon-kaprolaktamu (amino-)podstawionego w pozycji 3[=L-3-amino-epsilon-kaprolaktam=(S)-3-amino-heksahydro-2-azepinon].
Sole związków o wzorze I są zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalnymi solami. Związki o wzorze I mające grupę zasadową mogą na przykład tworzyć kwasowe sole addycyjne z odpowiednimi kwasami mineralnymi, takimi jak kwasy halogenowodorowe, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, na przykład chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, kwaśne siarczany lub fosforany.
Jeśli związki o wzorze I zawierają grupę kwasową, odpowiednie sole z zasadami są również możliwe, na przykład odpowiednie sole metali alkalicznych czy metali ziem alkalicznych, na przykład sole sodowe, potasowe lub magnezowe lub sole z amoniakiem czy organicznymi aminami, na przykład sole amoniowe.
Związki o wzorze I posiadają cenne właściwości farmakologiczne. W szczególności, działają jako antagoniści neurokininy (antagoniści NK) i dlatego są zdolne do zapobiegania symptomom chorobowym, które są wywoływane między innymi wskutek wydzielania substancji P (receptor NK1) i neurokininy A[=NKA] (receptor NK2).
Drogi oddechowe są wyposażone w nerwy czuciowe, które zawierają liczne neuropeptydy, zwłaszcza tachykininę i CGRP (= peptyd pokrewny genowo kalcytoninie). Uczynnienie nerwów czuciowych prowadzi do lokalnego uwolnienia neuropeptydów wewnątrz płuc. Większe wydzielanie zwłaszcza substancji P i neurokininy A wyzwala ostrą reakcję zapalną określaną zapaleniem neurogennym. Ta reakcja zapalna zachodzi głównie wskutek aktywacji receptora NK1 i obejmuje zwłaszcza rozszerzenie naczyń, mikronaczyniowe przecieki, włączanie nowych zapalnych leukocytów i sukcesywne wydzielanie śluzu, i również zwężenie oskrzeli [głównie wskutek uczynnienia receptora neurokininy 2 (receptor NK2)]. Te skutki tachykininy są typowymi objawami astmy.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze l opiera się zwłaszcza na antagonizowaniu receptora NK1 i dodatkowo, ogólnie, również na antagonizowaniu receptora NK2. Związki o wzorze I są, zatem zdolne do hamowania zapalenia neurogennego i wywołanego tachykininą zwężenia oskrzeli.
Korzystne działanie związków o wzorze I może być zademonstrowane za pomocą rozmaitych metod testowych in vitro lub in vivo. Na przykład, in vitro hamują one wywołany przez [betaAla8]NKA(4-10) dopływ Ca2+ do komórek jajnikowych trasfekowanych chomików chińskich, które ujawniają rekombinowane ludzkie receptory neurokininy 2, z wartościami IC50 około 10 nM. Ponadto, w oznaczeniu wiązania NK-2, w którym były one badane pod kątem swej zdolności do hamowania 125 wiązania 125I-NKA do komórek hrNK2CHO [warunki hodowli i izolowanie komórek dla komórek hrNK2CHO, patrz Subramanian i inni Biochem. Biophys. Res. Comm. 200 (1994) 1512-1520], wykazują one wartości IC50 od około 1nM. Dodatkowo są one skuteczne, na przykład, w in vivo NK1 skurczu oskrzeli, teście u świnek morskich, z wartościami ED50 około 0,05-1 mg/kg p.o., przy podawaniu badanych związków 2, 4, 12 lub 24 godziny przed dożylnym podaniem 3,0 mg/kg [Sar9,Met(02)11]substancji P[=SarSP]. Test prowokacji SarSP wywołuje wzrost wewnątrztchawicznego ciśnienia u świnek morskich. Ponadto pewne związki o wzorze I są skuteczne p.o. również w in vivo NK2 skurczu oskrzelowym, w teście u świnek morskich. W tym przypadku wzrost ciśnienia wewnątrztchawicznego jest wywołany poprzez dożylne podanie 0,8 mg/kg [beta-Ala8]NKA(4-10), przy podawaniu badanych związków, na przykład, 2 godziny przed testem prowokacji.
Związki o wzorze I są zwłaszcza skuteczne jako antagoniści receptorów NK1. Działanie ich na tę klasę receptorów i działanie ich na pokrewne systemy receptorów, na przykład NK2, czyni związki o wzorze I użytecznymi terapeutycznie w zapobieganiu, leczeniu lub diagnozowaniu licznych chorób, na przykład chorób górnych i dolnych dróg oddechowych, na przykład astmy oskrzelowej, astmy aler4
PL 193 731 B1 gicznej, astmy nie-alergicznej, nadwrażliwości alergicznej i stanach nadmiernego wydzielania, takich jak chroniczne bronchity i mukowiscydoza; zwłóknienień płucnych o rozmaitej etiologii; chorób krążenia płucnego i oskrzelowego, takich jak płucne nadciśnienie krwi, rozwój naczyń, przerzuty; chorób dróg żołądkowo-jelitowych takich jak, choroba Crohn'a, choroba Hirsprung'a, biegunka, stany złego wchłaniania pokarmu, stany zapalne; w psychicznych, urazowych lub zapalnych schorzeniach centralnego i obwodowego układu nerwowego, takich jak depresje, stany lękowe, migrena i inne postacie bólów czaszkowych, udary, wymioty; chorób naczyń krwionośnych, takich jak naczyń czaszki; chorób związanych z krążeniem w najmniejszych naczyniach w różnych tkankach, takich jak skóra i oczy; chorób systemu immunologicznego i retikulohistiocytosystemu, takich jak tkanek śledzionowych i limfatycznych; stanów bólowych i innych zaburzeń, w których działanie neurokininy, tachykininy czy innych pokrewnych substancji ma miejsce w patogenezie, patologii czy etiologii.
Jak już wspomniano, związki o wzorze I działają również antagonistycznie wobec substancji P. Substancja P pełni ważną rolę w rozmaitych zaburzeniach, na przykład w stanach bólowych, w migrenie i pewnych zaburzeniach centralnego systemu nerwowego, takich jak stany lękowe, wymioty, schizofrenia i depresja, oraz pewne schorzenia motoryczne, takie jak choroba Parkinsona, a także w chorobach zapalnych, takich jak gośćcowe zapalenie stawów, zapalenie tęczówki i spojówki, w chorobach organów oddechowych, takich jak astma i chroniczny bronchit, w schorzeniach układu żołądkowojelitowego, takich jak we wrzodziejącym zapaleniu okrężnicy i chorobie Crohn'a oraz w nadciśnieniu.
Działanie antagonistyczne wobec substancji P może być zademonstrowane, na przykład, następująco: in vitro, na przykład, wiązanie 3H-substancji P w siatkówce bydlęcej w próbie radioaktywności receptora według H.Bittinger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199, jest hamowane przy wartościach IC50 od około 0,2 nM.
Wynalazek dotyczy korzystnie pochodnych acyloaminoalkenylenoamidu o wzorze I, w którym
R oznacza fenyl, 3,5-bistrifluorometylo-fenyl lub 3,4,5-trimetoksyfenyl,
R1 oznacza wodór lub niższy alkil,
R2 oznacza wodór lub fenyl,
R3 oznacza fenyl, halo-fenyl, dihalo-fenyl, trihalo-fenyl, 2-naftyl, 1H-indol-3-il lub 1-niższy alkilo-indol-3-il,
R4' i R4”, każdy niezależnie od drugiego, oznaczają wodór lub niższy alkil, przy czym co najmniej jeden z rodników R4'i R4” stanowi wodór, i
R5 oznacza C5-C7cykloalkil, D-azacykloheptan-2-on-3-yl lub L-azacykloheptan-2-on-3-yl; oraz ich soli.
Wynalazek dotyczy korzystnie pochodnych acyloaminoalkenylenoamidu o wzorze I, w którym
R oznacza 3,5-bistrifluorometylo-fenyl,
R1 oznacza wodór, metyl lub etyl,
R2 oznacza wodór lub fenyl,
R3 oznacza fenyl, 4-chlorofenyl, 4-fluorofenyl, 3,4-dichloro-fenyl, 3,4-difluoro-fenyl, 3-fluoro-4-chloro-fenyl, 3,4,5-trifluoro-fenyl, 2-naftyl, 1H-indol-3-il lub 1-metylo-indol-3-il,
R4'i R4”, każdy niezależnie od drugiego, oznaczają wodór lub metyl, przy czym co najmniej jeden z rodników R4'i R4” stanowi wodór, i
R5 oznacza cykloheksyl, D-azacykloheptan-2-on-3-yl lub L-azacykloheptan-2-on-3-yl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Wynalazek dotyczy bardziej korzystnie pochodnych acyloaminoalkenylenoamidu o wzorze l, w którym
R oznacza 3,5-bistrifluorometylo-fenyl,
R1 oznacza wodór lub metyl,
R2 oznacza wodór lub fenyl,
R3 oznacza fenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichloro-fenyl, 2-naftyl, 1H-indol-3-il lub 1-metylo-indol-3-il,
R4'i R4” oznaczają wodór, i
R5 oznacza cykloheksyl, D-azacykloheptan-2-on-3-yl lub L-azacykloheptan-2-on-3-yl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Specjalną uwagę należy poświęcić każdej z następujących podgrup grupy związków o wzorze I:
(1) związków o wzorze I, w którym R5 oznacza D-azacykloheptan-2-on-3-yl; (2) związków o wzorze I, w którym R4'i R4” oznaczają wodór; (3) związków o wzorze I, w którym R oznacza fenyl, 3,5-bistrifluorometylo-fenyl lub 3,4,5-trimetoksyfenyl; (4) związków o wzorze I w postaci wolnej, to znaczy nie w postaci soli.
PL 193 731 B1
Wynalazek szczególnie dotyczy konkretnych związków opisanych w przykładach.
Korzystnie pochodną acyloaminoalkenylenoamidu jest N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
W innym korzystnym wariancie, pochodną acyloaminoalkenylenoamidu jest N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
W jeszcze innym korzystnym wariancie pochodną acyloaminoalkenylenoamidu jest N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego.
Korzystnie pochodną acyloaminoalkenylenoamidu jest N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(3,4-dichlorobenzylo)-but-2-enowego.
Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne acyloaminoalkenylenoamidu o wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną jej sól jako aktywny składnik wraz z co najmniej jednym jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Owe kompozycje farmaceutyczne są to kompozycje do podawania dojelitowego, takie jak doustne i również doodbytnicze, do podawania pozajelitowego, do podawania miejscowego, a zwłaszcza do podawania przez inhalację dla zwierząt ciepłokrwistych, zwłaszcza ludzi, kompozycje złożone z samego aktywnego składnika farmakologicznego lub połączonego z typowymi farmaceutycznymi zaróbkami. Kompozycje farmaceutyczne zawierają (w % wagowych), na przykład, od około 0,001% do 100%, korzystnie od około 0,1% do około 50% aktywnego składnika.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania dojelitowego i pozajelitowego są, na przykład, w postaci jednostkowych dawek takich jak drażetki, tabletki, kapsułki lub czopki. Są przygotowywane znanymi sposobami per se, na przykład metodami tradycyjnego mieszania, granulowania, konfekcjonowania, rozpuszczania czy liofilizacji. Na przykład kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być otrzymane wskutek połączenia aktywnego składnika ze stałymi nośnikami, ewentualnego granulowania uzyskanej mieszaniny i obróbki mieszaniny granulek, jeśli żądane lub konieczne, po dodaniu odpowiednich zaróbek celem uformowania tabletek lub rdzeni drażetek.
Odpowiednie nośniki są zwłaszcza wypełniaczami takimi jak cukry, na przykład laktoza, sacharoza, mannitol czy sorbitol, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapnia, na przykład fosforan (V) wapniowy lub wodorofosforan wapniowy oraz również czynniki wiążące, jak pasty skrobiowe z użyciem na przykład skrobi kukurydzianej, pszennej, ryżowej czy ziemniaczanej, żelatyna, tragakant, metyloceluloza i/lub poliwinylopirolidon i, jeśli żądane, dezintegratory takie jak wyżej wymienione skrobie oraz karboksymetyloskrobia, usieciowany poliwinylopirolidon, agar lub kwas alginowy czy jego sól, taka jak alginian sodowy. Zaróbkami są zwłaszcza regulatory płynności i środki poślizgowe, na przykład kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie drażetek są zaopatrywane w odpowiednią, ewentualnie dojelitową powłokę, do której są używane między innymi stężone roztwory cukru, które mogą zawierać gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub ditlenek tytanu lub roztwory powlekające w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych lub mieszaninach rozpuszczalników lub, w celu przygotowania powłok dojelitowych, roztwory właściwych preparatów celulozowych takich jak, ftalan acetylocelulozy czy ftalan hydroksymetylocelulozy. Barwniki lub pigmenty mogą być dodane do tabletek lub powłok drażetek, na przykład celem identyfikacji lub wskazania różnych dawek aktywnego składnika. Inne kompozycje farmaceutyczne do podania doustnego są to kapsułki w twardej żelatynie, a także miękkie szczelne kapsułki złożone z żelatyny i plastyfikatora, takiego jak glicerol czy sorbitol. Kapsułki w twardej żelatynie mogą zawierać aktywny składnik w formie granulek, na przykład z domieszką wypełniaczy takich jak laktoza, czynników wiążących, takich jak skrobie i/lub czynników poślizgowych, takich jak talk czy stearynian magnezu i, jeśli żądane, stabilizatorów. W miękkich kapsułkach składnik aktywny korzystnie jest rozpuszczony lub zawieszony w odpowiednich cieczach, takich jak ciekłe tłuszcze, olej parafinowy lub ciekłe glikole polietylenowe; podobnie jest możliwe dodanie stabilizatorów.
Odpowiednie kompozycje farmaceutyczne do podania doodbytniczego są, na przykład, czopkami składającymi się z kombinacji aktywnego składnika z materiałem bazowym czopka. Odpowiednie czopkowe materiały bazowe są, na przykład, naturalnymi lub syntetycznymi triglicerydami, węglowodorami parafinowymi, glikolami polietylenowymi lub wyższymi alkanolami. Możliwe jest także zastosowanie żelatynowych kapsułek doodbytniczych złożonych z kombinacji aktywnego składnika i materiału
PL 193 731 B1 bazy. Odpowiednie materiały bazowe są, na przykład, ciekłymi triglicerydami, glikolami polietylenowymi czy węglowodorami parafinowymi.
Do podawania pozajelitowego odpowiednie są, zwłaszcza, roztwory wodne aktywnej substancji w postaci wodno-rozpuszczalnej, a także zawiesiny aktywnego składnika, takie jak odpowiednie oleiste zawiesiny iniekcyjne, do których są używane odpowiednie rozpuszczalniki lipofilowe lub nośniki, jak ciekłe tłuszcze, na przykład olej sezamowy lub syntetyczne estry kwasów tłuszczowych, na przykład oleinian etylu lub triglicerydy, lub wodne zawiesiny injekcyjne, które zawierają substancje podwyższające lepkość, na przykład sól sodową karboksymetylocelulozy, sorbitol i/lub dekstran, i ewentualnie także stabilizatory.
Kompozycje farmaceutyczne do podania miejscowego są, na przykład, do miejscowego leczenia skóry: płyny do zmywania miejscowego, kremy i maści, to znaczy ciekłe lub półstałe emulsje olej w wodzie lub woda w oleju; maści tłuszczowe, które są bezwodne; pasty, to znaczy kremy i maści posiadające absorbujące wydzieliny składniki proszkowe; żele, które są wodne, mają niską zawartość wody lub nie zawierają jej i zawierają pęczniejące, tworzące żel materiały; pianki, to znaczy ciekłe emulsje olej w wodzie w postaci aerozolu, które są podawane z ciśnieniowych zbiorniczków; oraz nalewki posiadające wodno-etanolową bazę; każda ztych kompozycji może zawierać dalsze typowe farmaceutyczne składniki zaróbki, takie jak środki konserwujące. Kompozycje farmaceutyczne do podania miejscowego są wytwarzane sposobami znanymi per se poprzez mieszanie aktywnego składnika z farmaceutycznymi składnikami zaróbki, na przykład przez rozpuszczenie lub zawieszenie aktywnego składnika w materiale bazy lub, jeśli konieczne, w jego części, W celu przygotowania emulsji, w których aktywny składnik jest rozpuszczony w jednej z faz ciekłych, aktywny składnik jest zwykle rozpuszczany w tej fazie przed zemulgowaniem; w celu przygotowania zawiesiny, w której aktywny składnik jest zawieszony w emulsji, aktywny składnik jest mieszany z częścią materiału bazy po zemulgowaniu i następnie dodawany do reszty preparatu.
Dawkowanie aktywnego składnika może zależeć od wielu czynników, takich jak aktywność iczas działania aktywnego składnika, ciężkość schorzenia, które ma być leczone i jego objawy, sposób podania, gatunek, płeć, wiek i waga ciepłokrwistego zwierzęcia i/lub jego indywidualny stan. W typowym przypadku podana dzienna dawka, na przykład doustna, dla ciepłokrwistego zwierzęcia ważącego około 75 kg jest szacowana na około 1mg do około 1000 mg, korzystnie od około 5 mg do około 200 mg. Taka dawka może być podawana, na przykład, jednorazowo lub w kilku dawkach cząstkowych po, na przykład, od 10 do 100 mg.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie pochodnych acyloaminoalkenylenoamidu do wytwarzania leku do leczenia organizmu zwierzęcego lub ludzkiego.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej acyloaminoalkenylenoamidu do wytwarzania leku do leczenia chorób podatnych na antagonizację receptora NK1 i/lub receptora NK2.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie pochodnej acyloaminoalkenylenoamidu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób podatnych na antagonizację receptora NK1 i/lub receptora NK2.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej acyloaminoalkenylenoamidu o wzorze I określonej w zastrz. 1, który to sposób obejmuje (A) N-acylowanie związku o wzorze II
kwasem karboksylowym R-C(=O)-OH lub jego reaktywną pochodną, albo
PL 193 731 B1 (B) kondensację kwasu karboksylowego o wzorze III
lub jego reaktywnej pochodnej z C3-C8cykloalkiloaminą lub D(+)- lub L(-)-3-amino-epsilon-kaprolaktamem, albo możliwe jest również (C) zsyntetyzowanie podwójnego wiązania za pomocą reakcji Wittiga lub jej wariantu, na przykład reakcji Wittiga-Hornera;
i, jeśli pożądane, przekształcenie związku o wzorze I w inny związek o wzorze I i/lub, jeśli pożądane, przekształcenie otrzymanej soli w wolny związek lub w inną sól i/lub, jeśli pożądane, przekształcenie otrzymanego wolnego związku o wzorze I posiadającego zdolność do tworzenia soli w sól i/lub, jeśli pożądane, rozdzielenie otrzymanej mieszaniny stereoizomerów, diastereoizomerów lub enancjomerów na indywidualne stereoizomery, diastereoizomery lub enancjomery.
W następujących, bardziej szczegółowych opisach sposobów, o ile nie jest to inaczej zaznaczone, symbole R, R1-R3, R4', R4 i R5 są takie jak zdefiniowane dla wzoru I.
Sposób (A): Reakcja według sposobu (A) odpowiada N-acylowaniu pierwszorzędowych i drugorzędowych amin, znanemu per se, to znaczy utworzeniu amidów kwasów arylokarboksylowych z odpowiednich kwasów karboksylowych lub ich pochodnych oraz pierwszorzędowych i drugorzędowych amin. Jedną z licznych możliwych metod, która może być wspomniana, jest N-acylowanie związku o wzorze II za pomocą chlorku kwasu karboksylowego R1COCl, np. chlorku kwasu 3,5-bistrifluorometylo-benzoesowego, na przykład w obecności trietyloaminy i ewentualnie 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP).
Związki o wzorze II są otrzymywane, na przykład, następująco: zastosowanym materiałem wyjściowym jest związek o wzorze IV,
w którym Pr jest grupą amino-zabezpieczającą [na przykład BOC=tert-butyloksykarbonyl(-COO-tert-butyl)] i Alk oznacza C1-C7alkil. Ester alkilowy jest hydrolizowany do kwasu karboksylowego, wprowadzany jest rodnik -NHR5 poprzez reakcję z odpowiednią aminą H2NR5[tworzenie -C(=O)-NHR5] i na koniec usuwana jest grupa zabezpieczająca Pr.
Związek o wzorze IV może być otrzymany, na przykład, z zastosowaniem jako materiału wyjściowego pochodnej alfa-aminokwasu o wzorze V
PL 193 731 B1 (np. R2=H, R3=fenyl, D-fenyloalanina), zabezpieczając wolną grupę aminową za pomocą grupy zabezpieczającej „Pr [np. BOC w reakcji z (BOC)2O], ewentualnie wprowadzając grupę R1,na przykład poprzez N-alkilowanie i estryfikację rodnika kwasu karboksylowego (korzystnie z utworzeniem niższego estru alkilowego, zwłaszcza estru metylowego). Jeśli jest to pożądane, wprowadzenie grupy R1 i estryfikacja rodnika kwasu karboksylowego mogą być przeprowadzone w jednym etapie, na przykład z jodkiem metylu i Ag2O w DMF. Ester kwasu karboksylowego jest redukowany do odpowiedniego aldehydu Va
(np. za pomocą wodorku diizobutyloglinowego w toluenie w -78°C) i na koniec poddany reakcji z utworzeniem związku o wzorze IV w reakcji Wittiga-Hornera. Można to osiągnąć, na przykład, wskutek reakcji z trialkilowym estrem kwasu fosfonoalkanowego o wzorze:
(AlkO)2P(=O)-CH2-COOAlk(Alk=C1-C7alkil).
W korzystnym wariancie otrzymywania związków o wzorze IV, przedstawionym powyżej, znane estry o wzorze Vb (gdzie Alk = niższy alkil, zwłaszcza metyl)
są stosowane jako materiał wyjściowy (zamiast kwasów karboksylowych o wzorze V), a następnie jest przeprowadzana procedura analogiczna do tej opisanej powyżej, to jest wolna grupa aminowa jest ponownie zabezpieczana przez grupą zabezpieczającą „Pr, ewentualnie wprowadzana jest grupa R1 i związek jest redukowany do aldehydu Va.
Jeśli aldehyd Va jest poddany reakcji w reakcji Wittiga-Hornera z estrem trialkilowym kwasu fosfonoalkanowego o wzorze (AlkO)2P(=O)-CH(-Alk)-COOAlk(Alk=C1-C7alkil), to w wyniku są otrzymywane związki o wzorze IV, w którym R4” oznacza niższy alkil.
Jeśli mają być otrzymane związki o wzorze IV, w którym R4' oznacza niższy alkil, to, na przykład, aldehyd o wzorze Va może być poddany reakcji z niższym halogenkiem alkilo-magnezowym, na przykład jodkiem metylo-magnezowym z utworzeniem drugorzędowego alkoholu, który następnie może być przekształcony, na przykład, za pomocą utleniania Swerna (chlorek oksalilu, DMSO) w keton o wzorze Vc
Ten ostatni jest następnie poddawany reakcji analogicznej, jak aldehyd w reakcji WitigaHornera, z utworzeniem związku o wzorze IV (w którym R4'= niższy alkil).
PL 193 731 B1
Sposób (B): Reakcja według sposobu (B) odpowiada znanemu per se tworzeniu amidów kwasów karboksylowych z odpowiednich kwasów karboksylowych lub ich reaktywnych pochodnych oraz pierwszorzędowych amin. Spośród wielkiej liczby możliwych sposobów, następujące mogą być wymienione: (1) reakcja kwasu karboksylowego o wzorze III z pierwszorzędową lub aminą H2NR5, na przykład w obecności chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu (EDC) i 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP); (2) reakcja kwasu karboksylowego o wzorze III najpierw z N-hydroksysukcynimidem i chlorowodorkiem N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu (EDC) w obecności DMAP z utworzeniem odpowiedniego estru N-hydroksysukcynimidu, a następnie z odpowiednią aminą H2NR5; (3) reakcja kwasu karboksylowego o wzorze III z aminą H2NR5 w obecności bezwodnika kwasu 1-propanofosfonowego.
Związki o wzorze III są otrzymywane na przykład następująco: wychodząc ze związku o wzorze IV, jest usuwana grupa amino-zabezpieczająca, na przykład w przypadku BOC w reakcji z kwasem trifluoroctowym, grupa aminowa jest acylowana kwasem karboksylowym R-COOH (np. kwasem 3,5-bistrifluorometylo-benzoesowym) lub jego reaktywną pochodną [analogicznie do sposobu (A)] i na koniec alkilowa grupa estrowa jest hydrolizowana, na przykład za pomocą LiOH w metanolu i THF.
Sposób (C): Możliwym materiałem wyjściowym do reakcji Wittiga-Hornera jest, na przykład, aldehyd o wzorze Va, w którym usunięto grupę amino-zabezpieczającą i który następnie N-acylowano kwasem karboksylowym R-COOH (np. kwasem 3,5-bistrifluorometylo-benzoesowym) lub jego reaktywną pochodną [analogicznie do Sposobu (A)]. Aldehyd taki może być, na przykład, wprowadzony w reakcję z amidem estru dialkilowego kwasu fosfonoalkanowego o wzorze (AlkO)2P(=O)-CO-NHR5 w reakcji Wittiga-Hornera z utworzeniem związku o wzorze I.
Związki o wzorze I mogą być także przekształcone sposobem znanym per se w inne związki o wzorze I.
Na przykład, związek o wzorze I,w którym R1 jest niższym alkilem może być otrzymany poprzez N-alkilowanie związku o wzorze I, w którym R1 jest wodorem za pomocą związku Y3-R1, w którym Y3 jest hydroksylem lub reaktywnie zestryfikowanym hydroksylem. Reaktywnie zestryfikowany hydroksyl jest, na przykład, halogenkiem, zwłaszcza bromkiem, jodkiem lub chlorkiem, lub sulfonyloksylem, na przykład metylosulfonyloksylem lub p-toluenosulfonyloksylem. Inna możliwa metoda obejmuje reakcję związku o wzorze I, w którym R1 jest wodorem, ze związkiem Y4-R'1, w którym Y4 jest formylem i R'1 jest rodnikiem R1, pomniejszonym o grupę CH2[R1=-CH2-R1'], w warunkach redukcyjnych (redukcyjne aminowanie).
Jeżeli którykolwiek ze związków pośrednich zawiera oddziaływujące ze sobą reaktywne grupy, na przykład karboksylową, hydroksylową, merkaptanową czy aminową, grupy te mogą być tymczasowo zabezpieczone łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi. Wybór właściwych grup zabezpieczających oraz sposób ich wprowadzania i usuwania jest znany per se i ujawniony, na przykład w J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973.
Sole związków o wzorze I mogą być przygotowane sposobami znanymi per se. Na przykład sole addycyjne związków o wzorze I z kwasami są otrzymywane poprzez działanie odpowiednim kwasem lub odpowiednim reagentem jonowymiennym, a sole z zasadami są otrzymywane poprzez działanie odpowiednią zasadą lub odpowiednim reagentem jonowymiennym. Sole związków o wzorze I mogą być przekształcone w wolne związki o wzorze I typowym sposobem: sole addycyjne z kwasami, na przykład, wskutek działania odpowiedniego czynnika zasadowego lub odpowiedniego reagenta jonowymiennego i sole z zasadami, na przykład, wskutek działania odpowiedniego kwasu lub odpowiedniego reagenta jonowymiennego.
Związki o wzorze I, łącznie z ich solami (lub związkami o wzorze I tworzącymi sole) mogą również być otrzymane w postaci swych hydratów i/lub mogą zawierać inne rozpuszczalniki, na przykład rozpuszczalniki, które były stosowane do krystalizacji związków w postaci stałej.
Zależnie od natury zmiennych i odpowiedniej liczby centrów asymetrii, a także od materiałów wyjściowych i wybranych procedur, związki o wzorze I mogą być otrzymane w postaci mieszanin stereoizomerów, na przykład mieszanin diastereoizomerów lub mieszanin enancjomerów, takich jak racematy, lub możliwe także w postaci czystych stereoizomerów. Mieszaniny diastereoizomerów otrzymywane stosownie do sposobu lub innym sposobem mogą być rozdzielone typowymi metodami na mieszaniny enancjomerów, na przykład racematy, lub na indywidualne diastereoizomery, na przykład w oparciu o różnice fizyko-chemiczne pomiędzy składnikami, znanymi sposobami poprzez krystalizację frakcjonowaną, destylację i/lub chromatografię. Korzystnie wydzielany jest bardziej aktywny izomer.
PL 193 731 B1
Mieszaniny enancjomerów, zwłaszcza racematów, otrzymywane stosownie do sposobu lub innym sposobem mogą być rozdzielone na indywidualne enancjomery metodami znanymi per se, na przykład przez krystalizację z rozpuszczalnika optycznie czynnego, za pomocą mikroorganizmów, chromatograficznie i/lub za pomocą reakcji z optycznie czynnym związkiem pomocniczym, na przykład zasadą, kwasem czy alkoholem, z wytworzeniem mieszaniny diastereomerycznych soli lub pochodnych funkcyjnych, takich jak estry, rozdzielenie ich i uwolnienie pożądanego enancjomeru. Korzystnie wydzielany jest bardziej aktywny enancjomer.
Niniejszy wynalazek dotyczy również tych postaci sposobu, zgodnie, z którymi związek otrzymywany jako związek pośredni na jakimkolwiek etapie sposobu jest używany jako materiał wyjściowy, i pozostałe etapy są przeprowadzane lub wyjściowy materiał jest stosowany w postaci pochodnej lub soli, lub zwłaszcza jest tworzony w warunkach reakcji. Wynalazek dotyczy również produktów finalnych mających konfigurację (4S) opisanych w następujących przykładach, które podobnie mają pewne działanie jako antagoniści NK1/NK2.
W sposobie według niniejszego wynalazku korzystnym jest zastosowanie tych materiałów wyjściowych i pośrednich, każdorazowo w postaci wolnej lub w postaci soli, które prowadzą do związków o wzorze I lub ich soli, ujawnionych na początku jako stanowiących szczególnie wartościowe. Wynalazek dotyczy także nowych materiałów wyjściowych i pośrednich, w każdym przypadku w postaci wolnej lub w postaci soli, do otrzymywania związków o wzorze I lub ich soli, zastosowania ich i sposobów ich otrzymywania, przy zmiennej R takiej jak zdefiniowana dla związków o wzorze I.
Następujące przykłady ilustrują wyżej ujawniony mniejszy wynalazek. Temperatury są podane w stopniach Celsjusza; DMSO - sulfotlenek dimetylowy; THF=tetrahydrofuran; EtOH=etanol; karbamoil=-CONH2; heksan oznacza mieszaninę izomerycznych rozmaitych heksanów (na przykład dostarczany przez Flukę); TLC=chromatografia cienkowarstwowa; RT=temperatura pokojowa.
P r z y k ł a d 1: N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego:
0,525 ml chlorku 3,5-bistrifluorometylobenzoilowego dodano kroplami w 0°C do roztworu 0,976 g N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]amidu kwasu (4R)-(N'-metylo-amino)-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego i 1,1 ml trietyloaminy w 20 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 30 min. i zatężono przez odparowanie. Pozostałość przeniesiono do octanu etylu i ekstrahowano jednokrotnie wodą i dwukrotnie solanką. Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii typu flash (85 g żelu krzemionkowego, octan etylu/aceton=3/1). Otrzymano tak tytułowy związek w postaci bezbarwnej stałej pianki. Rf (octan etylu/aceton = 1/1) = 0,4. HPLC: Chiralcel OD, heptan/alkohol 20 izopropylowy = 0/20 + 0,1% kwasu trifluorooctowego, 1 ml/min., Rt = 24,39 min., [a]D20 = +54,2° ± 3,8°(c = 0,26, EtOH).
Materiały wyjściowe mogą być otrzymane następująco:
a) N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego: 27 ml 4N chlorowodoru w dioksanie dodano w 0° do 1,24 g N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-ylo]-amidu kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-tert-butoksykarbonylo-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego. Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min. i zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości wodyz lodem; dodano 2N roztwór węglanu sodowego i przeprowadzono trzykrotną ekstrakcję octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie solanką, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczano dwukrotnie w chlorku metylenu i ponownie zatężono przez odparowanie. Otrzymano tak tytułowy związek w postaci żółtej pianki. Rf (octan etylu) = 0,05.
b) N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-amino]-5-M-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego:
Mieszaninę 1,07 g kwasu (4R)-[N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego, 0,42 g D-3-amino-epsilon-kaprolaktamu, 0,63 g chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloamino-propylo)-karbodiimidu, 0,48 g 4-dimetyloaminopirydyny i 15 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość przeniesiono do octanu etylu i ekstrahowano dwukrotnie wodą, jednokrotnie 1N kwasem solnym i dwukrotnie solanką. Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Tym sposobem tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnej pianki. Rf (chlorek metylenu/metanol = 9/1) = 0,45.
PL 193 731 B1
c) Kwas (4R)-[N'-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowy:
Roztwór 4,26 g wodorotlenku litowego w 27 ml wody dodano w 0° do roztworu 5,56 g estru etylowego kwasu (4R)-[N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino]-5-(1-metylo-indo]-3-ilo)-pent-2-enowego w 64 ml tetrahydrofuranu i 64 ml metanolu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 min., zobojętniono w przybliżeniu 25 ml 4N kwasu solnego i zatężono przez odparowanie. Pozostałość przeniesiono do wody, zakwaszono do pH = 2 za pomocą 4N kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Otrzymano tak tytułowy związek w postaci stałej pianki. Rf (octan etylu/heksan = 1/1) = 0,07.
d) Ester etylowy kwasu (4R)-[N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego:
0,848 g wysuszonego LiCl, 1,77 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) i roztwór 5,75 g (R)-N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino-3-(1-metylo-indol-3-ilo)-propanalu w 100 ml acetonitrylu dodano w 0° do roztworu 4,86 g estru trietylowego kwasu fosfonooctowego w 50 ml absolutnego acetonitrylu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 min. Otrzymaną zawiesinę następnie wylano do wody i ekstrahowano dwukrotnie z użyciem po 500 ml eteru dietylowego. Połączone warstwy organiczne przemyto trzykrotnie wodą i dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (330 g żelu krzemionkowego, heksan/octan etylu = 2/1). Tym sposobem tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnej żywicy. Rf (heksan/octan etylu = 2/1)= 0,25.
e) (R)-N-Metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino-3-(1-metylo-indol-3-ilo)-propanal:
Roztwór 6,28 g estru metylowego kwasu (R)-N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino-3-(1-metylo-indol-3-ilo)-propanokarboksylowego w 117 ml toluenu ochłodzono do -78° pod argonem i dodano do niego kroplami 41,6 ml 20% roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie (40 min.). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę mieszano w -78° przez dalsze 90 min. Następnie dodano 5,9 ml metanolu i 200 ml eteru dietylowego w -74° oraz 10 g kwasu cytrynowego rozpuszczonego w 190 ml wody w taki sposób, aby temperatura nie przekraczała -10°. Mieszaninę mieszano energicznie w 0° przez 2 godziny. Otrzymaną zawiesinę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Fazy z przesączu zostały następnie rozdzielone i fazę wodną ekstrahowano jeszcze raz eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i nasyc. roztworem NaCl, wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci lepkiego oleju. Rf (heksan/octan etylu = 2/1) = 0,37.
f) Ester metylowy kwasu (R)-N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino-3-(1-metylo-indol-3-ilo)-propanokarboksylowego:
g tlenku srebra (1) dodano w 5°, mieszając, do roztworu 14,3 g estru metylowego tert-butyloksykarbonylo-D-tryptofanu w 90 ml N,N-dimetyloformamidu. Następnie dodano 44 ml jodku metylu i 2 ml kwasu octowego (abs.) w 5°. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, następnie rozcieńczono 1 litrem eteru dietylowego, przesączono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość przeniesiono do eteru etylowego, przemyto wodą i solanką, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Chromatografia pozostałości na 1 kg żelu krzemionkowego (heksan/octan etylu = 2/1) dostarczyła tytułowy związek w postaci jasno-żółtej żywicy. Rf (heksan/octan etylu= 2/1) = 0,27.
g) Ester metylowy tert-butyloksykarbonylo-D-tryptofanu:
g tert-butanolu, 10,1 g bezwodnika-BOC i 12,27 g diizopropyloetyloaminy rozpuszczonych w30 ml tetrahydrofuranu dodano w 0° do zawiesiny 12,12 g chlorowodorku estru metylowego D-tryptofanu w 80 ml abs. tetrahydrofuranu. Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do lodu/470 ml 0,3N HCI i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto jednokrotnie wodą, dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozprowadzono w postaci zawiesiny w eterze dietylowym/eterze naftowym i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnych kryształów posiadających temperaturą topnienia 148-149°. Rf (chlorek metylenu) = 0,24.
W ten sam sposób jak opisano w przykładzie 1, ale stosując odpowiednie aminy zamiast D-3-amino-epsilon-kaprolaktamu, można otrzymać następujące związki:
P r z y k ł a d 2: N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego:
PL 193 731 B1
Z użyciem L-3-amino-epsilon-kaprolaktamu. Stała pianka, Rf (octan etylu/aceton = 1/1) = 0,31, HPLC: Chiralpack OD, heptan/alkohol izopropylowy = 80/20 + 0,1% kwasu trifluorooctowego, 1 ml/min., Rt=29,96 min., [a]D20 = +67° + 2,3° (c=0,44, EtOH).
P r z y k ł a d 3: N-cykloheksylo-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego: z użyciem cykloheksyloaminy. Rf (octan etylu) = 0,41.
P r z y k ł a d 4: N-cykloheksylo-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-2-metylo-pent-2-enowego:
Tytułowy związek może być otrzymany w dokładnie taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1, ale z użyciem trietylo-2-fosfonopropionianu zamiast estru kwasu trietylofosfonooctowego w pod-etapie 1d). Tytułowy związek jest otrzymywany w postaci amorficznego bezbarwnego ciała stałego. Rf (octan etylu) = 0,46.
Możliwe jest również analogiczne otrzymanie następujących produktów:
P r z y k ł a d 5: N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)2-metylo-pent-2-enowego:
Bezbarwna pianka, Rf (octan etylu/aceton = 1/1) = 0,46; [a]D20= - 24,4° ± 2,8° (c=0,352, EtOH).
P r z y k ł a d 6: N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-2-metylo-pent-2-enowego:
Bezbarwna pianka, Rf (octan etylu/aceton = 1/1)= 0,46. Z użyciem L-3-amino-epsilon-kaprolaktamu.
W ten sam sposób jak opisano w przykładzie 5, ale stosując chlorek benzoilu w miejsce chlorku 3,5-bistrifluorometylo-benzoilu, można otrzymać następujący produkt:
P r z y k ł a d 5/1: N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-2-metylo-pent-2-enowego: bezbarwna pianka, Rf (octan etylu/aceton = 1/1) = 0,23; [a]D20 = -10,7° ± 3,5° (c= 0,283, EtOH).
P r z y k ł a d 7: N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naft-2-ylo)-pent-2-enowego:
78,3 mg (D)-3-amino-epsilon-kaprolaktamu, 116,9 mg chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu i 88 mg 4-dimetyloaminopirydyny dodano do roztworu 0,275 g kwasu (4R)-[N-metylo-N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naft-2-ylo)-pent-2-enowego w 6 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20° przez 3,5 godziny i zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii typu flash (40 gżelu krzemionkowego, octan etylu). Tytułowy związek otrzymano w postaci jasno-żółtego ciała stałego. Rf (chlorek metylenu/metanol = 15/1) = 0,28.
Materiały wyjściowe mogą być otrzymane następująco:
a) Kwas (4R)-[N-metylo-N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naft-2-ylo)-pent-2-enowy:
Roztwór 0,18 g wodorotlenku litowego w 1,18 ml wody dodano w 0° do roztworu 0,325 g estru etylowego kwasu (4R)-[N-metylo-N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naft-2-ylo)-pent-2-enowego w 3 ml tetrahydrofuranu i 3 ml metanolu, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 min., zobojętniono małą ilością 4N kwasu solnego i zatężono przez odparowanie. Pozostałość przeniesiono do wody, zakwaszono do pH=2 za pomocą 4N kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczano trzykrotnie w chlorku metylenu i ponownie zatężano przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnej stałej pianki. Rf (octan etylu/heksan = 1/1) = 0,15.
b) Ester etylowy kwasu (4R)-[N-metylo-N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naft- 2-ylo)-pent-2-enowego:
0,229 ml chlorku 3,5-bistrifluorometylo-benzoilowego dodano kroplami w 0° do roztworu 0,327 g estru etylowego kwasu (4R)-N-metylo-amino-5-(naft-2-ylo)-pent-2-enowego i 0,48 ml trietyloaminy w 5 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20° przez 60 min. i zatężono przez odparowanie. Pozostałość przeniesiono do octanu etylu i ekstrahowano jednokrotnie wodą i dwukrotnie solanką. Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii typu flash (40 g żelu krzemionkowego, heksan/octan etylu = 2/1). Tytułowy związek otrzymano w postaci pomarańczowej stałej pianki. Rf (heksan/octan etylu = 2/1) = 0,59.
c) Ester etylowy kwasu (4R)-[N-metylo-amino]-5-(naft-2-ylo)-pent-2-enowego: 8 ml 4N chloro-wodoru w dioksanie dodano w 0° do 0,30 g estru etylowego kwasu (4R)-N-metylo-N-tert-butoPL 193 731 B1 ksykarbonylo-amino)-5-(naft-2-ylo)-pent-2-enowego. Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 min. i zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości wody z lodem; dodano 2N roztwór węglanu sodowego i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie solanką, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczano dwukrotnie w chlorku metylenu i ponownie zależano przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtej pianki. Rf (octan etylu) = 0,65.
d) Ester etylowy kwasu (4R)-N-metylo-N-tert-butoksykarbonylo-amino)-5-(naft-2-ylo)-pent-2-enowego:
1,34 g wysuszonego LiCl, 4,37 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) i roztwór 9,0 g (R)-(N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino)-3-(naft-2-ylo)-propanalu w 150 ml acetonitrylu dodano w0° do roztworu 7,08 g estru trietylowego kwasu fosfonooctowego w 80 ml absolutnego acetonitrylu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 min. Otrzymaną zawiesinę następnie wylano do wody i ekstrahowano dwukrotnie używając za każdym razem 600 ml eteru dietylowego. Połączone warstwy organiczne przemyto trzykrotnie wodą i dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (800 g żelu krzemionkowego, heksan/octan etylu = 8/1). Tym sposobem tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnej żywicy. Rf (heksan/octan etylu = 8/1) = 0,09. HPLC: Chiracel OJ, heksan/alkohol izopropylowy = 90/10 + 0,1% kwasu trifluoroctowego, 1 ml/min., Rt = 15,86 min.
e) (R)-(N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino)-3-(naft-2-ylo)-propanal:
Roztwór 21,8 g estru metylowego kwasu (R)-N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino-3-(naft-2-ylo)-propanokarboksylowego w 497 ml toluenu ochłodzono do -78° pod argonem i dodano do niego kroplami 146 ml 20% roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie (60 min.). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę mieszano w -78° przez dalsze 60 min. Następnie dodano 17,8 ml metanolu w-74° i 35 g kwasu cytrynowego rozpuszczonego w 665 ml wody w taki sposób, aby temperatura nie przekraczała -10°. Mieszaninę mieszano energicznie w 0° przez 2 godziny i rozcieńczono eterem dietylowym. Otrzymaną zawiesinę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Fazy z przesączu rozdzielono, a fazę wodną ekstrahowano jeszcze raz eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci beżowych kryształów posiadających temperaturę topnienia 98-100°. Rf (heksan/octan etylu = 3/2) = 0,51.
f) Ester metylowy kwasu (R)-N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino-3-(naft-2-ylo)-propanokarboksylowego:
76,4 g tlenku srebra (l) dodano w 5°, mieszając, do roztworu 20,1 g kwasu (R)-N tert-butyloksykarbonylo-amino-3-(naft-2-ylo)-propionokarboksylowego (np. Bachem) w 191 ml N,N-dimetyloformamidu. Dodano 12,5 ml jodku metylu w 5°. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, następnie rozcieńczono 1 litrem eteru dietylowego, przesączono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość przeniesiono do eteru dietylowego, przemyto wodą i solanką, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci jasno-żółtego oleju. Rf (heksan/octan etylu= 4/1) = 0,47. HPLC: Chiralcel OJ, heksan/alkohol izopropylowy = 90/10 + 0,1% kwas trifluorooctowy, 1 ml/min., Rt = 11,32 min.
W ten sam sposób jak opisano w przykładzie 7, alez użyciem chlorku benzoilu zamiast chlorku 3,5-bistrifluorometylo-benzoilu w etapie 7b), otrzymuje się następujący produkt:
Przykład 7/1: N-[(4R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-(N'-metylo-N'-benzoilo)-amino-5-(naft-2-ylo)-pent-2-enowego: Rf (octan etylu/aceton = 9/1) = 0,13.
P r z y k ł a d 8: N-[(4R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(nafit-2-ylo)-2-metylo-pent-2-enowego
0,153 ml chlorku 3,5-bistrifluorometylo-benzoilowego dodano kroplami w 0° do roztworu 0,27 g N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amidu kwasu (4R)-(N'-metylo-amino)-5-(naft-2-ylo)-pent-2-enowego i 0,3 ml trietylo-aminy w 6 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20° przez 90 min. i zatężono przez odparowanie. Pozostałość przeniesiono do octanu etylu i ekstrahowano jednokrotnie wodą i dwukrotnie solanką. Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii typu flash (150 g żelu krzemionkowego, octan etylu/heksan = 4/1). Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnej stałej pianki. Rf (octan
PL 193 731 B1 etylu) = 0,43. HPLC: kolumna AD, heksan/alkohol izopropylowy = 90/10 + 0,1% kwasu trifluorooctowego, 1 ml/min., Rt = 17,87 min.
Materiał wyjściowy może być otrzymany następująco:
a) N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-(N'-metylo-amino)-5-(naft-2-ylo)-2-metylo-pent-2-enowego: 7,0 ml 4N chlorowodoru w dioksanie dodano w 0° do 0,342 g N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-(N'-metylo-N'-tert-butoksykarbonylo-amino)-5-(naft-2-ylo)-2-metylo-pent-2-enowego. Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 min. i zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości wody z lodem; dodano 2N roztwór węglanu sodowego i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie solanką, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczano dwukrotnie w chlorku metylenu i ponownie zatężano przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtej pianki. Rf (chlorek metylenu/metanol = 95/5) = 0,33.
b) N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-(N'-metylo-N'-tert-butylokarbonylo-amino]-5-naft-2-ylo)-2-metylo-pent-2-enowego:
Mieszaninę 500 mg kwasu (4R)-[N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino]-5-(naft-2-ylo)-2-metylo-pent-2-enowego, 0,183 g D-3-amino-epsilon-kaprolaktamu, 0,265 g chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloamino-propylo)-karbodiimidu, 0,200 g 4-dimetyloaminopirydyny i 16 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość przeniesiono do octanu etylu i ekstrahowano dwukrotnie wodą, jednokrotnie 1N kwasem solnym i dwukrotnie solanką. Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii typu flash (80 g żelu krzemionkowego, octan etylu/heksan = 7/3-9/1). Tym sposobem tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnej pianki. Rf (octan etylu) = 0,39.
c) Kwas (4R)-[N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino]-5-(naft-2-ylo)-2-metylo-pent-2-enowy:
Roztwór 2,6 g wodorotlenku litowego w 17 ml wody dodano w 0° do roztworu 3,5 g estru etylowego kwasu (4R)-(N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino)-5-(naft-2-ylo)-2-metylo-pent-2-enowego w 40 ml tetrahydrofuranu i 40 ml metanolu, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 min., zobojętniono w przybliżeniu 15 ml 4N kwasu solnego i zatężono przez odparowanie. Pozostałość przeniesiono do wody, zakwaszono do pH = 2 za pomocą 4N kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczano trzy razy w chlorku metylenu i ponownie zatężano przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci stałej pianki. Rf (octan etylu/heksan = 1/1) = 0,26.
d) Ester etylowy kwasu (4R)-(N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino)-5-naft-2-ylo)-2-metylo-pent-2-enowego:
1,36 g wysuszonego LiCl, 4,37 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) i roztwór 9g (R)-N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino-3-(naft-2-ylo)-propanalu w 150 ml acetonitrylu dodano w 0° do roztworu 7,52 g estru trietylowego kwasu 2-fosfonopropionowego w 80 ml absolutnego acetonitrylu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w 10° przez 40 min. Otrzymaną zawiesinę następnie wylano do wody i ekstrahowano dwukrotnie używając za każdym razem po 600 ml eteru dietylowego. Połączone warstwy organiczne przemyto trzykrotnie wodą i dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (600 g żelu krzemionkowego, heksan/octan etylu = 95/5-93/7). Tym sposobem tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnej żywicy. Rf (heksan/octan etylu = 7/3)= 0,53.
W ten sam sposób jak opisano w przykładzie 8, ale stosując chlorek 3,4,5-trimetoksy-benzoilu w miejsce chlorku 3,5-bistrifluorometylo-benzoilu, można otrzymać następujący produkt:
P r z y k ł a d 8/1: N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,4,5-trimetoksy-benzoilo)-amino]-5-(naft-2-ylo)-2-metylo-pent-2-enowego: Rf (chlorek metylenu/metanol = 95/5) = 0,42.
W ten sam sposób jak opisano w przykładzie 8, ale stosując odpowiednie aminy w miejsce D-3-amino-epsilon-kaprolaktamu, można otrzymać następujące produkty:
P r z y k ł a d 9: N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-(N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naft-2-ylo)-2-metylo-pent-2-enowego:
Z użyciem L-3-amino-epsilon-kaprolaktamu. Rf (octan etylu) = 0,44.
P r z y k ł a d 10: N-cykloheksylo-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naft-2-ylo)-2-metylo-pent-2-enowego:
PL 193 731 B1
Z użyciem cykloheksyloaminy. Rf (heksan/octan etylu = 1/1) = 0,43. HPLC: Chiralcel AD, heksan/alkohol izopropylowy = 90/10 + 0,1% kwasu trifluoroctowego, 1 ml/min., Rt = 6,25 min.
P r z y k ł a d 11: N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego: (inna metoda otrzymywania związku z przykładu 2).
Tytułowy związek może być również otrzymany wychodząc z racematu chlorowodorku estru metylowego D,L-tryptofanu (w miejsce chlorowodorku estru metylowego D-tryptofanu). Chlorowodorek estru metylowego D,L-tryptofanu reaguje w sposób analogiczny do tego opisanego w przykładzie 1. W etapie 1 b) stosuje się L-3-amino-epsilon-kaprolaktam. Następnie otrzymaną mieszaninę diastereoizomerów rozdziela się w końcowym etapie - chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu). W ten sposób otrzymuje się N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-penten-2-enowego (Rf = 0,31, octan etylu/aceton = 1/1) i N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu(S)-4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indoi-3-ilo)-penten-2-enowego (Rf = 0,35, octan etylu/aceton = 1/1); [a]D20= 44,3° + 4,5° (00,221, EtOH) w czystej postaci.
P r z y k ł a d 12: N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego:
Roztwór 0,71 g chlorku 3,5-bistrifluorometylobenzoilowego (w 5 ml chlorku metylenu) dodano kroplami w 0°C do roztworu 0,9 g N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amidu kwasu (4R)-(N'-metylo-amino)-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego i 0,75 ml trietyloaminy w 35 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie dodano 3 ml metanolu i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml chlorku metylenu. Roztwór przemyto 0,1 N HCl, wodą (dwukrotnie) i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii typu flash (85 g żelu krzemionkowego, octan etylu/metanol = 98/2).
Tytułowy związek otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego. Rf =0,12 (octan etylu) [a]D20 = +42° ± 1° (c = 1, EtOH). Rt= 20,38 min. ( Chiralcel-OJ, 0,46x25cm, detekcja 210 nm, heksan:etanol = 90:10 + 0,1% TFA, szybkość przepływu 1.0 ml/min., 3 MPa (30 bar)).
Materiał wyjściowy może być otrzymany następująco:
a) N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego:
Roztwór 1,2 g N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amidu kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego i 8 ml kwasu trifluorooctowego w 30 ml chlorku metylenu mieszano pod argonem w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono przez odparowanie i rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu przemyto 0,5N roztworem wodorotlenku sodowego i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan sodowy), zatężono przez odparowanie i poddano dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania.
b) N-(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-tert-butoksykarbonylo-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego:
Mieszaninę 1,53 g kwasu (4R)-(N'-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino)-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego, 0,58 g D-3-amino-epsilon-kaprolaktamu, 0,94 g chlorowodorku N-etylo-N'-(3dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu, 0,60g 4-dimetyloaminopirydyny, 0,725 g hydroksybenzotriazolu i80 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin a następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu = 1/1). Wten sposób otrzymano tytułowy związek, t.t: 154-156°C.
c) Kwas (4R)- [N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowy:
Roztwór 1,64 g estru etylowego kwasu (4R)-(N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-amino)-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego i 1,72 g wodorotlenku litowego w mieszaninie tetrahydrofuran/metanol/woda = 3/3/1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i wylano do 150 ml wody. Mieszaninę zakwaszono do pH = 2 przez dodanie 1N kwasu solnego i warstwy wodne ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyc. roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie otrzymując bezbarwny olej. 1HNMR, 400 MHz, CDCl3 d (ppm): 7,30(d, 2H), 7,20(d, 2H), 6,80(dd, 1 H), 5,81(d, 1 H), 4,85(m, 1 H), 2,75(d, 2H), 2,63(s, 3H), 1,35(s, 9H).
PL 193 731 B1
d) Ester etylowy kwasu (4R)-(N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-amino)-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego:
0,453 g wysuszonego LiCl, 1,46 g DBU dodano w temp. pokojowej do roztworu 2,37 g estru trietylowego kwasu fosfonooctowego w 40 ml absolutnego acetonitrylu. Następnie wkroplono do niego roztwór 2,86 g (R)-N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-(4-chlorofenylo)-alaninalu (w 10 ml acetonitrylu). Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano do wody i ekstrahowano dwukrotnie używając za każdym razem 100 ml eteru dietylowego. Połączone warstwy organiczne przemyto trzykrotnie wodą i jednokrotnie nasycone roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu = 3/1). Wten sposób tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnego oleju. 1H-NMR, 200 MHz, CDCl3, d(ppm):7,357,05(m, 4H), 6,90(dd, 1H), 5,85(d, 1H), 5,15(m, 0.5H), 4,90(m, 0.5H), 4,17(q, 2H), 2,90(m, 2H), 2,68(s, 3H), 1,30(m, 12H).
e) (R)-N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-(4-chlorofenylo)-alaninal:
Roztwór 2,95 g estru metylowego (R)-N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-(4-chlorofenylo)-alaniny w 75 ml toluenu ochłodzono pod argonem do -78°. Wtej temperaturze dodano powoli kroplami 17 ml 1M roztworu DIBAH (w toluenie). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2 ml metanolu i 50 ml (18 g) wodnego roztworu winianu sodowo-potasowego. Mieszaninę mieszano energicznie w 0° przez 2 godziny. Następnie warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano jeszcze raz eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano dalszej reakcji bez oczyszczania (bezbarwny olej). 1H-NMR, 200 MHz, CDCl3, d (ppm): 7,30-7,05(m, 4H), 4,16(m, 0,5H), 3,93(m, 0.5H), 3,25(dd, 2H), 2,90(m, 1H), 2,70 i 2,62(2s, 3H), 1,40(2s, 9H).
f) Ester metylowy (R)-N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-(4-chlorofenylo)-alaniny:
9,5 g tlenku srebra (l) dodano, mieszając, do roztworu 3,1 g estru metylowego (R)-tertbutyloksykarbonylo-(4-chlo-rofenylo)-alaniny w 45 ml N,N-dimetyloformamidu. Dodano 23 g jodku metylu i 1ml kwasu octowego (abs.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 72 godziny, a następnie rozcieńczono 150 ml eteru dietylowego, przesączono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, (heksan/octan etylu = 5/1). W ten sposób otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju. 1H-NMR: 7,25(6, 2H), 7,11(d, 2H), 4,90(bs, 0.5H). 4,47(bs, 0.5H), 3,72(s, 3H), 3.25(m, 1H), 3,00(dd, 1 H), 2,70(s, 3H), 1,35(s, 9H).
g) Ester metylowy (R)-tert-butyloksykarbonylo-(4-chlorofenylo)-alaniny:
ml tert-butanolu, 2,12 g bezwodnika-BOC i 2,57 g diizopropyloetylo-aminy dodano do zawiesiny 2,5 g estru metylowego D-4-chlorofenyloalaniny (np. Bachem) w 40 ml abs. THF. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano na lód/0,1 N HCI i ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (trzykrotnie) i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono przez odparowanie otrzymując olej, który całkowicie wykrystalizowuje w trakcie przechowywania. Rf = 0,19 (heksan:octan etylu = 5:1).
Otrzymywanie D-3-amino-epsilon-kaprolaktamu: Roztwór 12,8 g D.L-3-amino-epsilon-kaprolaktamu w 200 ml abs. etanolu zmieszano z roztworem 12,9 g kwasu D-piroglutaminowego (w 200 ml abs. etanolu) i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 20 godzin. Otrzymane kryształy odsączono i rozpuszczono w około 65-70°C w etanol:woda = 9:1, ochłodzono do temperatury pokojowej i ponownie pozostawiono na 20 godzin. Tak utworzone kryształy odsączono i rozpuszczono w 50 ml wody.
Chromatografia jonowymienna (DOWEX 50W, kwaśna postać, elucja wolnej zasady 1N roztworem 20
NH3) dostarczyła tytułowy związek w postaci wolnej aminy. Bezbarwne kryształy. [a]D20 = +41° (c=2,2, woda).
W ten sam sposób jak opisano w przykładzie 12, ale stosując odpowiednie aminy (w miejsce D-3-amino-epsilon-kaprolaktamu) w etapie 12b), otrzymano następujące produkty:
Przykład 13: N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego: Rf = 0,12 (octan etylu). Z użyciem L-3-amino-epsilon-kaprolaktamu (handlowo dostępny, np. Fluka 07257). Rt = 35,2 min. (Chiracel-OD, 0,46x25cm, detekcja 210 nm, heksan:izopropanol = 80:20 + 0,1% TFA, przepływ 1,0 ml/min., 3 MPa (30 bar)).
PL 193 731 B1
P r z y k ł a d 14: N-Cykloheksylo-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bis-trifluorometylo-benzoilo-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego: t.t. 183-185°C.
Z użyciem cykloheksyloaminy. Rt = 10,5 min. (Chiracel-AC, 0,46x25cm, detekcja 210 nm, heksan:alkohol izopropylowy = 97:3 + 0,1% TFA, przepływ 1,0 ml/min., 2 MPa (20 bar)). [a]D20 = +60,4° ±4,4° (c=0,227, EtOH).
Analogicznie do procedury opisanej w przykładach 12 i 14 jest również możliwe, wychodząc z odpowiednich halogenowanych pochodnych fenyloalaniny otrzymanie następujących substancji:
P r z y k ł a d 14A: N-cykloheksylo-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(3.4-dichlorobenzylo)-but-2-enowego: Rf = 0,24 (heksan:octan etylu =1:1).
P r z y k ł a d 14B: N-cykloheksylo-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(3.4-difluorobenzylo)'-but-2-enowego: Rf = 0,28 (heksan:octan etylu =1:1).
P r z y k ł a d 15: N-cykloheksyloamid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorobenzylo)-2-metylo-pent-2-enowego:
Tytułowy związek otrzymano dokładnie w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 14 (i przykładzie 12, odpowiednio), ale stosując 2-fosfono-propionian w miejsce estru trietylowego kwasu fosfonooctowego w pod-etapie 12d). Tytułowy związek otrzymano w postaci amorficznego bezbarwnego ciała stałego. Rf = 0,32 (heksan: octan etylu =1:1).
Analogicznie do przykładu 15 możliwe jest otrzymanie następujących produktów:
P r z y k ł a d 16: N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-2-metylo-pent-2-enowego: Rf = 0,14 (octan etylu). Z użyciem D-3-amino-epsilon-kaprolaktamu. Rt = 6,24 min. (Chiracel-AD, 0,46x25cm, detekcja 210 nm, heksan:etanol = 98:2 + 0,1% TFA, przepływ 1,0 ml/min., 3 MPa (30 bar)). [a]D20 = -10,7° ± 4,4° (c -0,225, EtOH).
P r z y k ł a d 17: N-(S)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-etylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-2-metylo-but-2-enowego: Rf = 0,14 (octan etylu). Z użyciem L-3-amino-epsilon-kaprolaktamu.
P r z y k ł a d 18: N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-etylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego:
Tytułowy związek otrzymano wychodząc z estru metylowego (R)-N-etylo-N-tert-butyloksykarbonylo-(4-chlorofenylo)-alaniny w dokładnie taki sam sposób (stosując L-3-amino-epsilon-kaprolaktam) jak opisano w przykładzie 12. Rf = 0,18 (octan etylu).
Materiał wyjściowy, ester metylowy (R)-N-etylo-N-tert-butyloksykarbonylo-(4-chlorofenylo)-alaniny może być otrzymany następująco: 118 mg wodorku sodowego (czysty) dodano w porcjach w 0° pod argonem do roztworu estru metylowego N-tert-butyloksykarbonylo-(4-chlorofenylo)-alaniny w 25 ml DMF. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 min. i w temp. pokojowej przez 30 min. Następnie dodano 1,07 g bromku etylu i mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 200 ml wody i warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono (MgSO4) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość chromatografowano (heksan/octan etylu = 5/1). W ten sposób otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 19: N-cykloheksylo-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-3-metylo-pent-2-enowego:
Tytułowy związek może być otrzymany dokładnie w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 12, ale wychodząc z estru tert-butylowego kwasu (R)-[1-(4-chlorobenzylo)-2-okso-propylo]-karbaminowego zamiast (R)-N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-(4-chlorofenylo)-alaninalu. Rf = 0,41 (heksan:octan etylu =1:1).
Materiał wyjściowy ester tert-butylowy kwasu (R)-[1-(4-chlorobenzylo)-2-okso-propylo]-karbaminowego może być otrzymany następująco: roztwór 0,77 ml DMSO (w 2,5 ml chlorku metylenu) dodano kroplami w czasie 5 min., w -60°C pod argonem, do roztworu 0,45 ml chlorku oksalilu (w 10 ml chlorku metylenu) i mieszaninę mieszano przez 15 min. Podobnie w -60°C dodano kroplami do niego roztwór estru tert-butylowego kwasu (R)-[1-(4-chlorobenzylo)-2-hydroksy-propylo]-karbaminowego (w4 ml chlorku metylenu). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę; dodano trietyloaminę i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, w której to temperaturze dodano 25 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono a warstwę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono (MgSO4) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii typu flash (tolu18
PL 193 731 B1 en/chlorek metylenu/octan etylu = 4/4/2). W ten sposób otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
Ester tert-butylowy kwasu (R)-[1-(4-chlorobenzylo)-2-hydroksy-propylo]-karbaminowego: 10 ml roztworu Grignarda (przygotowanego z 0,64 ml jodku metylu i 0,244 g wiórków magnezowych w 20 ml eteru dietylowego) dodano kroplami do roztworu 1,19 g (R)-N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-(4-chlorofenylo)-alaninalu w 25 ml THF i mieszaninę mieszano przez 30 min. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono (MgSO4) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii typu flash (heksan/octan etylu = 1/1). W ten sposób otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
Analogicznie jak w przykładzie 19, stosując D-3-amino-epsilon-kaprolaktam zamiast cykloheksyloaminy, jest możliwe otrzymanie następującego związku:
P r z y k ł a d 20: [(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-3-metylo-but-2-enowego. Rf = 0,16 (octan etylu).
Przykład 21: N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego: (inna metoda otrzymywania związku z przykładu 12).
Tytułowy związek można otrzymać wychodząc z racematu estru metylowego 4-chlorofenyloalaniny (zamiast estru metylowego D-4-chlorofenyloalaniny). Racemat estru metylowego 4-chlorofenyloalaniny reaguje w analogiczny sposób do tego opisanego w przykładzie 12. W etapie b) użyto D-3-amino-epsilon-kaprolaktam, jak w etapie 12b). Otrzymaną mieszaninę diastereoizomerów następnie rozdzielono w końcowym etapie poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym (octan etylu). Wten sposób otrzymano w postaci czystej N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego. [Rf = 0,12, octan etylu, Rt= 20,38 min. (Chiracel-OJ, 0,46x25cm, detekcja 210 nm, heksan:etanol = 90:10 + 0,1% TFA, przepływ 1,0 ml/min., 3 MPa (30 bar))] i N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4S)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego [Rf= 0,09, octan etylu, Rt = 23,6 min. (Chiracel-OJ, 0,46x25cm, detekcja 210 nm, heksan:izopropanol = 80:20 + 0,1% TFA, przepływ 1,0 ml/min., 3 MPa (30 bar))].
Przykład 22: Analogicznie do otrzymywania związków opisanych w przykładzie 21, możliwe jest otrzymanie N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amidu kwasu (4R)-4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(3,4-chlorobenzylo)-but-2-enowego:
Tytułowy związek otrzymano wychodząc z racematu estru metylowego 3,4-dichlorofenyloalaniny. Racemiczny ester metylowy 3,4-dichlorofenyloalaniny reaguje w analogiczny sposób do tego opisanego w przykładzie 12 [12g)]. W etapie b), użyto D-3-amino-epsilon-kaprolaktam, jak wetapie 12b). Otrzymaną mieszaninę diastereoizomerów rozdzielono w etapie końcowym poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym (octan etylu). W ten sposób otrzymano w postaci czystej N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(3,4-chlorobenzylo)-but-2-enowego, Rf = 0,12, octan etylu, t.t. 115-120°, [a]D20 = +39,4° (c=0,97, etanol); i N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4S)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(3,4-chlorobenzylo)-but-2-enowego, Rf= 0,09, octan etylu.
Analogicznie do procedury opisanej w przykładach 21 i 22, jest również możliwe, wychodząc z odpowiednich pochodnych halogenowanych fenyloalaniny, otrzymanie następujących substancji:
Przykład 22A: N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)- i (4S)-4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(3-fluoro-4-chlorobenzylo)-but-2-enowego: 1-szy diastereoizomer: Rf = 0,24 (octan etylu) i 2-gi diastereoizomer: Rf = 0,28 (octan etylu).
Przykład 22B: N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)- i (4S)-4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(3,4-difluorobenzylo)-but-2-enowego: 1-szy diastereoizomer: Rf= 0,4 (octan etylu:aceton = 1:1) i 2-gi diastereoizomer: Rf= 0,34 (octan etylu:aceton = 1:1).
Przykład 22C: N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)- i (4S)-4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(3,4-dibromobenzylo)-but-2-enowego: 1-szy diastereoizomer: Rf= 0,17 (octan etylu) i 2-gi diastereoizomer: Rf= 0,11 (octan etylu).
Przykład 22D: N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)- i (4S)-4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(3.4.5-trifluorobenzylo)-but-2-enowego: 1-szy diastereoizomer: Rf = 0,11 (octan etylu) i 2-gi diastereoizomer: Rf = 0,276 (octan etylu).
PL 193 731 B1
P r z y k ł a d 22E: N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)- i (4S)-4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(4-fluorobenzylo)-but-2-enowego: 1-szy diastereoizomer: Rf = 0,175 (octan etylu) i 2-gi diastereoizomer: Rf= 0,14 (octan etylu).
P r z y k ł a d 23: N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)- i (4S)-4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-5.5-difenylo-pent-2-enowego: [przypuszczalnie pochodna (4R)];
mg (0,47 mmol) 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP), 85 mg (0,44 mmol) chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylo-karbodiimidu (EDC-HCI) i 58 mg (0,44 mmola) (S)-3-amino-heksahydro-2-azepinonu dodano kolejno do zawiesiny 207 mg (0,40 mmol) kwasu (4R)- lub (43)-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-5,5-difenylo-pent-2-enowego w 5 ml chlorku metylenu. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaniną zatężono przez odparowanie, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując chlorek metylenu/metanol (95:5). Tytułowy związek otrzymano w postaci kremowego ciała stałego. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,32; ESI(+)-MS (M + H) = 632; [a]D20 = +41,9° (c=1, metanol).
Związek wyjściowy otrzymano następująco:
a) Ester metylowy kwasu 2-(N-tert-butoksykarbonylo-N-metylo)-3,3-difenylo-propionowy:
Do roztworu 34,2 g (0,10 mol) kwasu 2-tert-butoksykarbonyloamino-3,3-difenylo-propionowego (J. Med. Chem. 35, 3364, 1992) w 250 ml N,N-dimetyloformamidu dodano kolejno 121,9 g (0,52 mola) tlenku srebra (l) w jednej porcji i kroplami 26 ml (0,41 mol) jodku metylu w okresie 20 minut. Po 26 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono octanem etylu; tlenek odsączono na Hyflo i następnie przemyto octanem etylu. Warstwę organiczną zatężono przez odparowanie najpierw na wyparce obrotowej, a następnie pod wysoką próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto trzykrotnie wodą i jednokrotnie solanką, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci beżowego ciała stałego. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,28; FAB-MS (M + H)+ = 370.
b) Ester tert-butylowy kwasu (1-hydroksymetylo-2,2-difenylo-etylo)-metylo-karbaminowego:
Do roztworu 32,0 g (86,6 mmol) estru metylowego kwasu 2-(N-tert-butoksykarbonylo-N-metylo)-3,3-difenylo-propionowego w 400 ml eteru dodano kolejno 3,0 g (130,0 mmol) borowodorku litowego w porcjach i kroplami 5,3 ml (130 mmol) metanolu (pieni się!). Mieszaninę reakcyjną mieszano we wrzeniu przez 3 godziny, następnie ochłodzono w łaźni z lodem i dodano 40 ml 0,5N kwasu solnego (pieni się!). Po dalszym rozcieńczeniu wodą mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie, otrzymując tytułowy związek w postaci białej pianki. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,46; FAB-MS (M + H)+ = 342.
c) Ester tert-butylowy kwasu (1-formylo-2.2-difenylo-etylo)-metylo-karbaminowego:
17,8 ml (127 mmol) trietyloaminy i roztwór 22,8 g (127 mmol) kompleksu tritlenek siarki z pirydyną dodano kolejno do roztworu 14,5 g (42,5 mmola) estru tert-butylowego kwasu (1-hydroksymetylo-2,2-difenylo-etylo)-metylo-karbaminowego w 80 ml sulfotlenku dimetylu. Po 45 minutach, mieszaninę reakcyjną wylano na wodę z lodem i wyczerpująco ekstrahowano eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie 1M kwaśnym siarczanem potasu, dwukrotnie wodą i jednokrotnie 1M kwaśnym węglanem sodu, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie, otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,88.
d) Ester etylowy kwasu 4-(N-tert-butoksykarbonylo-N-metylo-amino)-5.5-difenylo-pent-2-enowego:
Roztwór 14 ml (68 mmol) estru trietylowego kwasu fosfonooctowego w 130 ml tetrahydrofuranu dodano w 0°C do roztworu 3,7 g (84 mmol) 55-56% dyspersji wodorku sodowego (przemytej trzykrotnie pentanem) w 130 ml tetrahydrofuranu. Po 1 godzinie dodano do niego kroplami roztwór 13,6 g (40 mmol) estru tert-butylowego kwasu (1-formylo-2,2-difenylo-etylo)-metylo-karbaminowego w 130 ml tetrahydrofuranu. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zobojętniono 1M kwaśnym siarczanem potasu i następnie rozcieńczono wodą, i octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto trzykrotnie wodą, wysuszono siarczanem magnezowym i zatężono przez odparowanie. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując chlorek metylenu/metanol (99:1 do 98:2). Otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju. TLC: chlorek metylenu/metanol (98:2) Rf = 0,45.
e) Ester etylowy kwasu 4-metyloamino-5,5-difenylo-pent-2-enowego:
22ml (0,28 mola) kwasu trifluorooctowego dodano kroplami do roztworu 14,2 g (34,7 mmol) estru etylowego kwasu 4-(tert-butoksykarbonylo-metylo-amino)-5,5-difenylo-pent-2-enowego w 100 ml chlorku metylenu. Po 5 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie, a następnie
PL 193 731 B1 dodano dwukrotnie toluen i mieszaninę zatężano przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, wysuszono siarczanem sodowym i ponownie zatężono przez odparowanie. Otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,26.
f) Ester etylowy kwasu 4-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-5.5- difenylo-pent-2-enowego:
Roztwór 10,6 g (34,3 mmol) estru etylowego kwasu 4-metyloamino-5,5-difenylo-pent-2-enowego w 110 ml chlorku metylenu dodano w 0°C przez kaniulę do roztworu 6,7 ml (36,0 mmol) chlorku 3,5-bistrifluorometylo-benzoilowego w 110 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 5,8 ml (41,1 mmol) trietyloaminy i 0,4 g (3,4 mmol) 4-dimetyloaminopirydyny. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto dwukrotnie wodą, i jednokrotnie solanką. Warstwy wodne ponownie ekstrahowano raz octanem etylu. Połączone warstwy organiczne następnie wysuszono siarczanem magnezowym i zatężono przez odparowanie. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując chlorek metylenu/metanol (100:0 do 98:2). Otrzymano tytułowy związek w postaci jasno-żółtej pianki. TLC: chlorek metylenu/metanol (98:2) Rf = 0,38; FAB-MS (M + H)+ = 550.
g) Ester etylowy kwasu (4R)- i (4S)-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-5,5-difenylo-pent-2-enowego:
4,38 g (7,95 mmol) estru etylowego kwasu 4-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-5,5-difenylo-pent-2-enowego chromatografowano na preparatywnej kolumnie Chiracel® OD stosując heksan/izopropanol (99:1). Wydzielony tytułowy związek otrzymano w postaci jasno-żółtej pianki. HPLC (Chiracel® OD - 250 x 4,6 mm): heksan/izopropanol (980:20) Rt (enancjomer 1) = 5,28 min., Rt (enancjomer 2) = 7,57 min.
h) Kwas (4R)- lub (4S)-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-5,5-difenylo-pent-2-enowego:
6,7 ml 1N wodorotlenku sodowego dodano do roztworu 2,16 g (3,93 mmol) estru etylowego kwasu (4R)- lub (4S)-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-aniino]-5,5-difenylo-pent-2-enowego (enancjomer 2) w 30 ml tetrahydrofuran/metanol (2:1). Po 4 godzinach, mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie, rozcieńczono wodą i zakwaszono zimnym 2N kwasem solnym. Biały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod wysoką próżnią w 60°C. Otrzymano tytułowy związek w postaci białego ciała stałego. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,22; ESI(-)-MS (M-H) = 520; [a]D20 = +38,5° (c=1, metanol).
W analogiczny sposób [wychodząc z kwasu (4S)- lub (4R)-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-5,5-difenylo-pent-2-enowego otrzymanego z enancjomeru 1 z przykładu 23(g)] jest możliwe otrzymanie; N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amidu kwasu (4S)- lub (4R)-[N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]: 5,5-difenylo-pent-2-enowego [przypuszcza się, że jest to (4S)pochodna; TLC: chlorek metylenu:metanol (95:5) Rf = 0,36; ESI(+)-MS (M+H)+ = 632; [a]D20 = -31,2° (c=1, metanol).
P r z y k ł a d y A do E: Kompozycje farmaceutyczne:
P r z y k ł a d A: Tabletki, każda zawierająca 50 mg aktywnego składnika:
Kompozycja (10000 tabletek) składnik aktywny 500,0 g laktoza 500,0 g skrobia ziemniaczana 352,0 g żelatyna 8,0 g talk 60,0 g stearynian magnezowy 10,0 g ditlenek krzemu (silnie zdyspergowany) 20,0 g etanol według zapotrzebowania
Składnik aktywny jest mieszany z laktozą i 292 g skrobi ziemniaczanej, i mieszaninę zwilżono etanolowym roztworem żelatyny i granulowano przy pomocy sita. Po wysuszeniu, zmieszano z pozostałą skrobią ziemniaczaną, stearynianiem magnezu, talkiem i dwutlenkiem krzemu, i mieszaninę prasowano celem uformowania tabletek ważących po 145 mg i zawierających 50,0 mg aktywnego składnika; jeśli żądane, tabletki mogą być dostarczone z rozdzielającymi wcięciami dla dokładniejszego dobrania dawki.
PL 193 731 B1
P r z y k ł a d B: Tabletki powlekane, zawierające po 100 mg aktywnego składnika: Kompozycja (1000 tabletek powlekanych) składnik aktywny laktoza skrobia kukurydziana talk stearynian wapnia hydroksypropylometyloceluloza szelak woda dichlorometan
100,0 g 100,0 g 70,0 g 8,5 g 1,5 g 2,36 g 0,64 g według potrzeb według potrzeb
Składnik aktywny, laktozę i 40 g skrobi kukurydzianej zmieszano razem i mieszaninę zwilżano pastą przygotowaną z 15 g skrobi i wody (ogrzewając) i granulowano. Granulki wysuszono i zmieszano z pozostałą skrobią kukurydzianą, talkiem i stearynianem wapnia. Mieszaninę prasowano celem uformowania tabletek (ciężar: po 280 mg), które następnie były powlekane z użyciem roztworu hydroksypropylometylocelulozy i szelaku w dichlorometanie (końcowy ciężar każdej powlekanej tabletki: 283 mg).
P r z y k ł a d C: Kapsułki w twardej żelatynie, zawierające po 100 mg składnika aktywnego:
Kompozycja (1000 kapsułek) składnik aktywny 100,0 g laktoza 250,0 g celuloza mikrokrystaliczna 30,0 g laurylosulfonian sodowy 2,0 g stearynian magnezu 8,0 g
Laurylosulfonian sodowy dodano przez sito o rozmiarze 0,2 mm do liofilizowanego składnika aktywnego. Dwa składniki starannie wymieszano. Następnie najpierw dodano laktozę przez sito o rozmiarze 0,6 mm, a następnie celulozę mikrokrystaliczną dodano przez sito o rozmiarze 0,9 mm. Wszystkie cztery składniki starannie mieszano przez 10 minut. Na koniec dodano stearynian magnezu przez sito o rozmiarze 0,8 mm. Po dalszym mieszaniu (3 minuty) porcje 390 mg uzyskanej formulacji wprowadzono do kapsułek z twardej żelatyny o rozmiarze 0.
P r z y k ł a d D: Roztwór iniekcyjny lub infuzyjny, zawierający 5 mg aktywnego składnika w 2,5 ml ampułkach.
Kompozycja (1000 ampułek) składnik aktywny chlorek sodowy roztwór buforu fosforanowego (pH: 7,4) woda demineralizowana
5,0 g 22,5 g 300,0 g do 2500,0 ml
Składnik aktywny i chlorek sodowy rozpuszczono w 1000 ml wody demineralizowanej i roztwór przesączono przez mikrofiltr. Do przesączu dodano roztwór buforu fosforanowego i mieszaninę dopełniono do 2500 ml wodą demineralizowaną. Celem przygotowania postaci dawek jednostkowych, 2,5 ml porcje mieszaniny wprowadzono do szklanych ampułek, z których każda zawiera 5 mg aktywnego składnika.
P r z y k ł a d E: Zawiesina do inhalacji, zawierająca propelant i tworząca suchy aerozol, zawierający 0,1% wagowego składnika aktywnego:
Kompozycja % wagowy
składnik aktywny, rozdrobniony mikrocząsteczkowo 0,1
trioleinian sorbitolu 0,5
propelant A (trichlorotrifluoroetan) 4,4
propelant B (dichlorodifluorometan i 15,0
1,2-dichlorotetrafluoroetan) 80,0
Z zabezpieczeniem od wilgoci, składnik aktywny został zawieszony w trichlorotrifluoroetanie,
z dodatkiem trioleinianu sorbitolu, z wykorzystaniem typowego homogenizatora, a następnie zawiesina została wprowadzona do pojemnika aerozolowego wyposażonego w zawór pomiarowy. Pojemnik po zamknięciu został ciśnieniowo napełniony propelantem B.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne acyloaminoalkenylenoamidu o wzorze I w którym
    R oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub jest podstawiony przez 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy: halogen, niższy alkil, trifluorometyl, hydroksyl i niższy alkoksyl,
    R1 oznacza wodór lub niższy alkil,
    R2 oznacza wodór, niższy alkil lub fenyl, który jest niepodstawiony lub jest podstawiony przez 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy: halogen, niższy alkil, trifluorometyl, hydroksyl i niższy alkoksyl,
    R3 oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub jest podstawiony przez 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy: halogen, niższy alkil, trifluorometyl, hydroksyl i niższy alkoksyl; lub oznacza naftyl, 1H-indol-3-il lub 1-niższy alkilo-indol-3-il,
    R4' i R4, każdy niezależnie od drugiego, oznaczają, wodór lub niższy alkil, przy czym co najmniej jeden z rodników R4' i R4” stanowi wodór, i
    R5 oznacza C3-C8cykloalkil, D-azacykloheptan-2-on-3-yl lub L-azacykloheptan-2-on-3-yl;
    przy czym określenia niższy alkil i niższy alkoksy oznaczają odpowiednio alkil i alkoksyl obejmujący do 7 atomów węgla, lub jego sól,
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze I:
    R oznacza fenyl, 3,5-bistrifluorometylo-fenyl lub 3,4,5-trimetoksyfenyl,
    R1 oznacza wodór lub niższy alkil,
    R2 oznacza wodór lub fenyl,
    R3 oznacza fenyl, halo-fenyl, dihalo-fenyl, trihalo-fenyl, 2-naftyl, 1H-indol-3-il lub 1-niższy alkilo-indol-3-il,
    R4' i R4, każdy niezależnie od drugiego, oznaczają wodór lub niższy alkil, przy czym co najmniej jeden z rodników R4' i R4 stanowi wodór, i
    R5 oznacza C5-C7cykloalkil, D-azacykloheptan-2-on-3-yl lub L-azacykloheptan-2-on-3-yl;
    przy czym określenia niższy alkil i niższy alkoksy oznaczają odpowiednio alkil i alkoksyl obejmujący do 7 atomów węgla, lub jego sól.
  3. 3. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że, we wzorze I:
    R oznacza fenyl, 3,5-bistrifluorometylo-fenyl lub 3,4,5-trimetoksyfenyl,
    R1 oznacza wodór lub niższy alkil,
    R2 oznacza wodór lub fenyl,
    R3 oznacza fenyl, halo-fenyl, dihalo-fenyl, 2-naftyl, 1H-indol-3-il lub 1-niższy alkilo-indol-3-il,
    R4' i R4”, każdy niezależnie od drugiego, oznaczają wodór lub niższy alkil, przy czym co najmniej jeden z rodników R4' i R4” stanowi wodór, i
    R5 oznacza C5-C7cykloalkil, D-azacykloheptan-2-on-3-il lub L-azacykloheptan-2-on-3-il;
    przy czym określenia niższy alkil i niższy alkoksy oznaczają odpowiednio alkil i alkoksyl obejmujący do 7 atomów węgla, lub jego sól.
  4. 4. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze I:
    R oznacza 3,5-bistrifluorometylo-fenyl,
    R1 oznacza wodór, metyl lub etyl,
    R2 oznacza wodór lub fenyl,
    R3 oznacza fenyl, 4-chlorofenyl, 4-fluorofenyl, 3,4-dichloro-fenyl, 3,4-difluoro-fenyl, 3-fluoro-4-chloro-fenyl, 3,4,5-trifluoro-fenyl, 2-naftyl, 1H-indol-3-il lub 1-metylo-indol-3-il,
    R4' i R4”, każdy niezależnie od drugiego, oznaczają wodór lub metyl, przy czym co najmniej jeden z rodników R4' i R4” stanowi wodór, i
    PL 193 731 B1
    R5 oznacza cykloheksyl, D-azacykloheptan-2-on-3-il lub L-azacykloheptan-2-on-3-il; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  5. 5. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze I:
    R oznacza 3,5-bistrifluorometylo-fenyl,
    R1 oznacza wodór, metyl lub etyl,
    R2 oznacza wodór lub fenyl,
    R3 oznacza fenyl, 4-chlorofenyl, 4-fluorofenyl, 3,4-dichloro-fenyl, 3,4-difluoro-fenyl, 2-naftyl, 1H-indol-3-il lub 1-metylo-indol-3-il,
    R4' i R4”, każdy niezależnie od drugiego, oznaczają wodór lub metyl, przy czym co najmniej jeden z rodników R4' i R4” stanowi wodór, i
    R5 oznacza cykloheksyl, D-azacykloheptan-2-on-3-il lub L-azacykloheptan-2-on-3-il; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  6. 6. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze I:
    R oznacza 3,5-bistrifluorometylo-fenyl,
    R1 oznacza wodór lub metyl,
    R2 oznacza wodór lub fenyl,
    R3 oznacza fenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichloro-fenyl, 2-naftyl, 1H-indol-3-il lub 1-metylo-indol-3-il,
    R4' i R4” oznaczają wodór, i
    R5 oznacza cykloheksyl, D-azacykloheptan-2-on-3-il lub L-azacykloheptan-2-on-3-il; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  7. 7. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
  8. 8. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią N-[(S)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasm (4R)-[N'-metylo-N'-{3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pent-2-enowego według.
  9. 9. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(4-chlorobenzylo)-but-2-enowego.
  10. 10. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią N-[(R)-epsilon- kaprolaktam-3-ylo]-amid kwasu (4R)-4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-4-(3,4-dichlorobenzylo)-but-2-enowego.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna obejmująca, co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera pochodną o wzorze I określoną w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10.
  12. 12. Pochodna określona jak w zastrz.1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10 do zastosowania jako lek.
  13. 13. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10 do wytwarzania leku do leczenia chorób podatnych na antagonizację receptora NK1 i/lub receptora NK2.
  14. 14. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób podatnych na antagonizację receptora NK1 i/lub receptora NK2.
  15. 15. Sposób wytwarzania pochodnej o wzorze I określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje (A) N-acylowanie związku o wzorze II
    PL 193 731 B1 gdzie R1, R2, R3, R4', R4” oraz R5 są określone jak w zastrz. 1, kwasem karboksylowym R-C(=O)-OH lub jego reaktywną pochodną, gdzie R określony jest jak w zastrz. 1, albo (B) kondensację kwasu karboksylowego o wzorze III lub jego reaktywnej pochodnej, gdzie R, R1, R2, R3, R4' oraz R4 są określone jak w zastrz. 1, C3-C8cykloalkiloaminą lub D(+)- lub L(-)-3-amino-epsilon-kaprolaktamem.
PL97331740A 1996-08-22 1999-02-19 Pochodne acyloaminoalkenylenoamidu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowania pochodnych acyloaminoalkenylenoamidu PL193731B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH206196 1996-08-22
PCT/EP1997/004436 WO1998007694A1 (en) 1996-08-22 1997-08-13 Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL331740A1 PL331740A1 (en) 1999-08-02
PL193731B1 true PL193731B1 (pl) 2007-03-30

Family

ID=4225003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97331740A PL193731B1 (pl) 1996-08-22 1999-02-19 Pochodne acyloaminoalkenylenoamidu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowania pochodnych acyloaminoalkenylenoamidu

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6319917B1 (pl)
EP (1) EP0923550B1 (pl)
JP (1) JP3654908B2 (pl)
KR (1) KR100467402B1 (pl)
CN (1) CN1119328C (pl)
AR (1) AR009266A1 (pl)
AT (1) ATE224875T1 (pl)
AU (1) AU721850B2 (pl)
BR (1) BR9711350A (pl)
CA (1) CA2264065C (pl)
CO (1) CO4900047A1 (pl)
CZ (1) CZ294233B6 (pl)
DE (1) DE69715886T2 (pl)
DK (1) DK0923550T3 (pl)
ES (1) ES2184083T3 (pl)
HK (1) HK1021372A1 (pl)
HU (1) HU226395B1 (pl)
ID (1) ID18059A (pl)
IL (1) IL128631A (pl)
MY (1) MY132550A (pl)
NO (1) NO312292B1 (pl)
NZ (1) NZ334736A (pl)
PE (1) PE107498A1 (pl)
PL (1) PL193731B1 (pl)
PT (1) PT923550E (pl)
RU (1) RU2185375C2 (pl)
SI (1) SI0923550T1 (pl)
SK (1) SK283991B6 (pl)
TR (1) TR199900363T2 (pl)
TW (1) TW438777B (pl)
WO (1) WO1998007694A1 (pl)
ZA (1) ZA977493B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281300B1 (en) * 1998-03-20 2001-08-28 Exxon Chemical Patents, Inc. Continuous slurry polymerization volatile removal
GB0010958D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
GB0224788D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
EP2158910A1 (en) 2003-10-27 2010-03-03 Novartis Ag Use of neurokinin antagonists in the treatment of urinary incontinence
SI1691814T1 (sl) * 2003-12-01 2012-11-30 Cambridge Entpr Ltd Protivnetna zdravila
GB0402679D0 (en) * 2004-02-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
JO2630B1 (en) 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
JP5425229B2 (ja) * 2009-02-24 2014-02-26 ノバルティス アーゲー Ｎｋ受容体アンタゴニストの使用
RU2697414C1 (ru) * 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2110514A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 Raymond Baker Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
EP0716077A1 (de) * 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
DE69602087T2 (de) 1995-02-22 1999-09-09 Novartis Ag 1-aryl-2-acylamino-ethan-verbindungen und ihre verwendung als neurokinin- insbesondere als neurokinin-1-antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
EP0923550A1 (en) 1999-06-23
ID18059A (id) 1998-02-26
NO312292B1 (no) 2002-04-22
KR100467402B1 (ko) 2005-01-24
IL128631A0 (en) 2000-01-31
AU4299397A (en) 1998-03-06
AR009266A1 (es) 2000-04-12
AU721850B2 (en) 2000-07-13
US6319917B1 (en) 2001-11-20
EP0923550B1 (en) 2002-09-25
JP2001503387A (ja) 2001-03-13
JP3654908B2 (ja) 2005-06-02
IL128631A (en) 2002-09-12
CZ58199A3 (cs) 1999-06-16
SK22199A3 (en) 2000-02-14
CZ294233B6 (cs) 2004-11-10
DE69715886D1 (de) 2002-10-31
WO1998007694A1 (en) 1998-02-26
CN1233238A (zh) 1999-10-27
CN1119328C (zh) 2003-08-27
NZ334736A (en) 2000-09-29
ES2184083T3 (es) 2003-04-01
DK0923550T3 (da) 2003-01-06
HU226395B1 (en) 2008-11-28
PE107498A1 (es) 1999-01-28
KR20000068325A (ko) 2000-11-25
CA2264065A1 (en) 1998-02-26
NO990786L (no) 1999-03-25
PT923550E (pt) 2003-01-31
MY132550A (en) 2007-10-31
SI0923550T1 (en) 2003-02-28
PL331740A1 (en) 1999-08-02
BR9711350A (pt) 1999-08-17
SK283991B6 (sk) 2004-07-07
CA2264065C (en) 2008-02-05
HK1021372A1 (en) 2000-06-09
TW438777B (en) 2001-06-07
NO990786D0 (no) 1999-02-19
ATE224875T1 (de) 2002-10-15
HUP0001165A3 (en) 2002-02-28
CO4900047A1 (es) 2000-03-27
DE69715886T2 (de) 2003-05-15
ZA977493B (en) 1998-08-03
RU2185375C2 (ru) 2002-07-20
TR199900363T2 (xx) 1999-04-21
HUP0001165A2 (hu) 2000-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU604195B2 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
RU2607045C2 (ru) Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы
EP0923550B1 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists
JP2001500850A (ja) 非―ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト
AU701560B2 (en) 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists
KR20100126706A (ko) 인다졸 유도체
HU210581B (en) Process for prep. of glycinamide deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
KR100416674B1 (ko) 크로몬유도체
EP1442050B1 (en) Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
WO2011091410A1 (en) Trpv4 antagonists
DE19939910A1 (de) Neue Verbindungen, die Tryptase-Aktivität hemmen
JP2002533338A (ja) 非ペプチドｎｋ１レセプターアンタゴニスト
WO2011091407A1 (en) Trpv4 antagonists
MXPA99001768A (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists
WO1999012912A1 (en) Thiourea derivatives or non-toxic salts thereof for inhibitng ras-transformed cell growth

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120813