JP5425229B2 - Ｎｋ受容体アンタゴニストの使用 - Google Patents

Description

本発明は、ニューロキニン１(ＮＫ１)受容体、ＮＫ１およびＮＫ２受容体の両方、および／またはＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体の全三種に対する活性を有するアンタゴニストの使用に関する。本アンタゴニストは、そう痒症または皮膚障害もしくは疾患の処置で使用するための、式(Ｉ)のアシルアミノアルケニレン−アミド誘導体である。本発明はまたかかる使用のための医薬組成物およびかかる使用のための組合せ物に関する。

ＷＯ９８／０７６９４は、アシルアミノアルケニレン−アミド誘導体および、特にサブスタンスＰおよびニューロキニンと関連する多くの状態の処置におけるそれらの医薬的使用を記載する。ＷＯ２００７／１１８６５１は、式(Ｉ)で示されるアシルアミノアルケニレン−アミド誘導体の製造法を記載する。そう痒症または皮膚障害もしくは疾患の処置における式(Ｉ)の化合物はそれには開示されていない。

そう痒症を処置するために現在利用可能な処置選択肢は満足のいくものではない。例えばカプサイシン、メントール、樟脳、ウレア、ポリドカノールまたはタンニンを含むクリーム剤またはローション剤が利用可能であるが、一時的軽減をもたらすだけである。カルシニューリンアンタゴニストがそう痒を軽減することが示されており、コルチコステロイドが皮膚科基礎疾患に使用されている。抗ヒスタミン剤の効果は極めて限定的である。抗痙攣剤、抗鬱剤および抗セロトニン作動性物質ならびにオピオイドアンタゴニストが使用されるが、重篤な副作用がある。そう痒症の有効な処置を提供する化合物に対して高い医学的要請がある。

第一の面において、本発明は、そう痒症の処置のための、式(Ｉ)

〔式中、
Ｒは非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_７−アルコキシから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ^１は水素またはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｒ^２は水素またはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであるか、または非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_７−アルコキシから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ^３は非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_７−アルコキシから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはＲ^３はナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−インドール−３−イルであり；そして
Ｒ^５はＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである。〕
の化合物またはその溶媒和物または水和物を提供する。式(Ｉ)の化合物は、本発明薬剤としても記載される。

本発明は、上に記載したその態様を含み、以下に記載する１種以上の予測されない利点を有する、そう痒症または皮膚障害もしくは疾患の処置に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供する：
− 患者の長時間の救済、例えば長時間にわたり持続するそう痒の処置に有用；
− 特に有利な効果プロファイル；
− 特に有利な耐容性および副作用プロファイル、例えば中枢神経系副作用について；
− 抗炎症効果、例えば皮膚において。

中枢神経系副作用は頭痛、疲労、不眠および悪心を含む。
本発明は、以下の用語集および結びの実施例を含む、明細書の記載を参照して、より完全に認識されるであろう。

式(Ｉ)の試験化合物の活性を評価するための、処置後のノミアレルギーのイヌの昼間活動測定値を開示する。 式(Ｉ)の試験化合物の活性を評価するための、処置後のノミアレルギーのイヌの夜間活動測定値を開示する。 式(Ｉ)の試験化合物の活性を評価するための、処置後のノミアレルギーのイヌの総病変スコアを開示する。

ここで使用する用語“含む”、“包含する”および“含んでなる”は、ここでは、開かれた、非限定的意味で使用する。

ここに記載する全ての式は、構造式ならびに特定の変形または形態を有する化合物を表すことを目的とする。特に、ここに記載する何れかの式の化合物は不斉中心を有し、それ故に、異なる鏡像体形態で存在し得る。少なくとも一個の不斉炭素原子が式(Ｉ)の化合物に存在するとき、かかる化合物は光学活性形態または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部である。それ故に、ここに記載する全ての式は、ラセミ体、１個以上の鏡像体形態、１個以上のジアステレオマー形態、１個以上のアトロプ異性体形態、およびその混合物を示すことを意図する。さらに、ある構造は、幾何異性体(すなわちｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体)、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在し得る。

ここに記載する全ての式は、場合によりかかる化合物の水和物、溶媒和物、多形、およびその混合物を含んでよいことを意図する。
ここに記載する全ての式について、全てのその薬学的に許容される塩も場合により包含されてよい。

ここに記載する何れかの式について記載するとき、特定の可変基について可能である基の表からの特定の基の選択は、他の場所に存在するその可変基の基を規定することを意図しない。言い換えると、可変基が一個所以上存在するとき、特定の表からの基の選択は、その式の他の場所の同じ可変基の基の選択と無関係である(１個所以上から最大で全ての、上記または下記で好ましいとして特徴付けられる態様における一般的表現をより特定の定義に置き換え、それにより、各々、より好ましい本発明の態様に至ることができる)。障害およびそれらの選択についても同様である。

複数表現(例えば化合物群、水和物群)が使用されるとき、これは、単数(例えば一個の化合物、一個の水和物)を包含する。“化合物”は、(例えば医薬製剤において)１個以上の式(Ｉ)の化合物(またはその水和物)が存在することを除外しない。

ここで使用する“ハロゲン”または“ハロ”は、元素周期表の１７族(以前はVII族)に属する元素を意味し、それは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロゲンまたはハロは塩素または臭素、特に塩素である。

ここで使用する“Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル”は、１〜７個の炭素を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、それは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝鎖ペンチル、直鎖または分枝鎖ヘキシル、または直鎖または分枝鎖ヘプチルであり得る。

ここで使用する“Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ”は、Ｏに結合した直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、それは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分枝鎖ペントキシ、直鎖または分枝鎖ヘキシルオキシ、または直鎖または分枝鎖ヘプチルオキシであり得る。

ここで使用する“Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル”は、３〜８個の環炭素原子を有する完全に飽和された炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような単環基、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環基を意味する。

式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)の化合物の製造に使用される中間体化合物は、それぞれ、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)の化合物の製造に使用される同位体標識された中間体化合物であってよい。本発明の化合物に包含させるのに適する同位体の例は、水素、例えば^２Ｈおよび^３Ｈ、炭素、例えば^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ、塩素、例えば^３６Ｃｌ、フッ素、例えば^１８Ｆ、ヨウ素、例えば^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ、窒素、例えば^１３Ｎおよび^１５Ｎ、酸素、例えば^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ、および硫黄、例えば^３５Ｓを含む。ある種の同位体標識された式(Ｉ)の化合物、例えば放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム(^３Ｈ)および炭素−１４(^１４Ｃ)は、その取り込みの容易さおよび重宝な検出手段の点から、この目的に特に有用である。重い同位体、例えば重水素(^２Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少をもたらし得て、それ故に、ある状況で好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠を試験するための陽電子放出断層撮影(Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。同位体標識した式(Ｉ)の化合物または同位体標識した式(Ｉ)の化合物の製造に使用できる中間体化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法により、または、添付する実施例に記載する方法に準じる方法で、先に使用した標識されていない反応材の変わりに適当に同位体標識された反応材を使用して、達成できる。本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化用溶媒が同位体で置換されているもの、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトンまたはｄ_６−ＤＭＳＯを含み得る。

ここで使用する用語“組合せ物”は、一つの投与単位形態に固定された組合せ、または式(Ｉ)の化合物および組合せ相手(例えば下に説明する、“治療剤”または“併用剤”とも呼ぶ他の薬剤)を、独立して同時にまたは別々にある間隔内で、特に組合せ相手が協調的、例えば相乗的作用を示すことが可能な間隔で投与し得る、組合せ投与用のパーツ・キット(kit of parts)を意味する。ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した組合せ相手を、それを必要とする一対象(例えば患者)に投与することを包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同一投与経路で、または同時投与しない処置レジメンを包含することを意図する。ここで使用する用語“組合せ剤”は、１種を超える活性成分の混合または組合せにより得られる製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せ剤の両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物と組合せ相手を、両方とも一患者に同時に一つの物または投与量として投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物と組合せ相手が、両方とも一患者に、別々の物として同時に(simultaneously)、一緒に(concurrently)または特定の制限なく連続的に投与されることを意味し、ここで、かかる投与が、患者体内で２化合物の治療有効濃度を達成する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。

本発明によって、式(Ｉ)の化合物(“本発明の薬剤”)に、本発明の以下の好ましい、より好ましいまたは特に好ましい面を独立して、集合的にまたは任意の組合せで包含し得る：
Ｒは、好ましくはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_７−アルコキシから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルである。
ＲがＣ_１−Ｃ_７−アルキルで置換されているフェニルであるとき、それは、好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているフェニルである。ＲがＣ_１−Ｃ_７−アルコキシで置換されているフェニルであるとき、それは好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで置換されているフェニルである。
Ｒは、より好ましくは、１個所または２個所、特に２個所をトリフルオロメチルで置換されたフェニルである。
Ｒは、特に好ましくは３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルである。

Ｒ^１は、好ましくはＣ_１−Ｃ_７−アルキルである。
Ｒ^１は、より好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。
Ｒ^１は、特に好ましくはメチルである。
Ｒ^２は、好ましくは水素またはＣ_１−Ｃ_７−アルキルである。
Ｒ^２は、特に好ましくは水素である。

Ｒ^３は、好ましくはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_７−アルコキシから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルである。
Ｒ^３は、より好ましくは、１個所または２個所、特に２個所をハロ、特にクロロで置換されているフェニルである。
Ｒ^３は、特に好ましくは３,４−ジクロロ−フェニルである。
Ｒ^５は、好ましくはＤ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである。

本発明の他の態様において、ここに記載するそう痒またはそう痒関連障害もしくは疾患、そう痒症、または皮膚障害もしくは疾患の処置のための、
Ｒが、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_７−アルコキシから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｒ^２が、水素またはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｒ^３が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_７−アルコキシから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり；そして
Ｒ^５が、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。

特に好ましい式(Ｉ)の化合物は、式(Ａ)

の化学構造を有する。

この化合物はまたＮ−[(Ｅ)−(Ｒ)−１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−３−((Ｒ)−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル)−アリル]−Ｎ−メチル−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドまたはＮ−[(Ｒ,Ｒ)−(Ｅ)−１−(３,４−ジ−クロロベンジル)−３−(２−オキサゼパン−３−イル)−カルバモイル]−アリル−Ｎ−メチル−３,５−ビス(トリフルオロメチル)−ベンズ−アミドまたは(４Ｒ)−４−[Ｎ’−メチル−Ｎ’−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−４−(３,４−ジクロロベンジル)−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミドとしても知られる。式(Ａ)の化合物、特にそのヘミ水和物は、そう痒症の処置、または皮膚障害もしくは疾患の処置に有用である。式(Ａ)の化合物は、ＮＫ−１、ＮＫ−２およびＮＫ−３受容体の多能性アンタゴニストであり、本発明により、出願人は、これがそう痒症の処置に、または皮膚障害もしくは疾患の処置に予想外に有利であることを発見した。特定の利点は、次の１個以上を含む：慢性そう痒症または慢性皮膚障害もしくは疾患の処置、特に有利な効果、耐容性および／または副作用プロファイル、および、抗炎症効果、例えば皮膚で。

式(Ｉ)の化合物は、ＷＯ９８／０７６９４およびＷＯ２００７／１１８６５１に一般的におよび具体的に記載された方法により製造し得る。特に、式(Ａ)の化合物は、ＷＯ９８／０７６９４、実施例２２、およびＷＯ２００７／１１８６５１の１６頁以降の実施例に記載の方法を使用して製造し得る。

ここで使用する用語“処置”は、(ｉ)治療的処置、(ii)予防的(防止的)処置、(iii)障害もしくは疾患進行の遅延、(iv)治癒的処置、(ｖ)障害もしくは疾患の軽減および／または(vi)障害もしくは疾患の症状の軽減を含み得る。

用語“そう痒”は、ここでは、用語そう痒症と同意義で使用しており、同じ意味を有することを意図する。

用語“そう痒症”は当業者に既知である。引っ掻きたくなる不快な皮膚感覚により特徴付けられる状態である。

“そう痒”または“そう痒症”は、多くの疾患、疾患状態、または障害の一症状であり得る。疾患、疾患状態、または障害とは無関係にも存在し得る。用語“そう痒”または“そう痒症”は、そう痒またはそう痒症の原因が障害、疾患または疾患状態に関連するまたは起因するそう痒またはそう痒症を含み、そして、原因または起源が理解されていないそう痒またはそう痒症を含む。

用語“関連する”は、そう痒症と障害もしくは疾患の両方が存在し、それらの間の関係が推測されているが、証明されていない場合を含む。

“そう痒関連障害もしくは疾患”は当分野で既知である。用語“そう痒関連障害もしくは疾患”は、障害もしくは疾患に関連する、または起因するそう痒を意味する。従って、“そう痒関連障害もしくは疾患”は、“そう痒症関連障害もしくは疾患”を意味し、これは、“障害もしくは疾患に関連する、または起因するそう痒症”を意味する。

“障害もしくは疾患”は皮膚疾患、全身性疾患および神経科学的障害を含む。

ここに記載する本発明を使用して処置する患者は、好ましくはヒトである。別の態様において、本発明は、非ヒト哺乳動物、好ましくはイヌまたはネコの処置を提供する。

“そう痒”または“そう痒関連障害もしくは疾患”は、特にそう痒受容性(pruritoceptive)そう痒、神経因性そう痒、神経障害性そう痒、心因性そう痒およびそう痒行動を含む。より具体的に、これは、そう痒受容性そう痒(皮膚に起因し、炎症性皮膚疾患、例えばコルチコステロイド処置および／またはカルシニューリン阻害剤、例えばピメクロリムス、タクロリムス、シクロスポリンＡ処置に応答する皮膚疾患が起因する、または関連するそう痒感)、神経障害性そう痒(一次神経学障害による)、神経因性そう痒(神経生理学的機能障害に起因)および特発性そう痒(原因不明のそう痒、例えば高齢者の特発性そう痒(“老人性そう痒症”)または慢性頭皮そう痒)を含む。

かかる障害もしくは疾患に関連する、または起因するそう痒の例は、以下のものを含み、これらに限定されず、これらもまた本発明の一態様である：
(ｉ) 皮膚障害もしくは疾患に関連する、または起因するそう痒症、特にそう痒性皮膚疾患。特に、皮膚障害もしくは疾患は、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、刺激性／アレルギー性接触性湿疹／皮膚炎、結節性痒疹、虫刺症、疥癬、シラミ寄生症、扁平紅色苔癬、毛包炎、乾燥肌(皮膚乾燥症)、肛門周囲そう痒症、陰嚢そう痒症、外陰部そう痒症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)(セザリー症候群)から選択される。
(ii) 例えば慢性腎臓疾患、原発性胆汁性肝硬変、胆汁うっ滞、肝臓肝不全、向精神薬服用を含む、代謝障害に関連するまたは起因するそう痒症；
(iii) 例えば甲状腺中毒症、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進；高リン血症、真性糖尿病を含む、内分泌障害に関連する、または起因するそう痒症；
(iv) 感染症(例えば水疱、真菌感染、帯状疱疹後、Ｃ型肝炎、白癬(足／体部)、癜風)に関連する、または起因するそう痒症；
(ｖ) 例えばリンパ腫、白血病、骨髄腫、貧血、真性多血症を含む、悪性および血液学的疾患に関連する、または起因するそう痒症；
(vi) 例えば疱疹状皮膚炎、線状ＩｇＡ症候群、多発性硬化症を含む、自己免疫性疾患に関連する、または起因するそう痒症；
(vii) 例えば有害反応を含む、薬物療法に関連する、または起因するそう痒症；
(viii) 妊娠(産科胆汁うっ滞、妊娠性類天疱瘡、妊娠性蕁麻疹様丘疹)に関連する、または起因するそう痒症。

本発明の一態様において、障害もしくは疾患は、そう痒性皮膚疾患および代謝障害が原因であるそう痒症からなる群から選択される。

本発明の他の態様において、障害もしくは疾患は、そう痒性皮膚疾患および内分泌障害が原因であるそう痒症からなる群から選択される。

本発明の他の態様において、障害もしくは疾患は、そう痒性皮膚疾患および感染症が原因であるそう痒症からなる群から選択される。

本発明の他の態様において、障害もしくは疾患は、そう痒性皮膚疾患および悪性疾患および血液学的疾患が原因であるそう痒症からなる群から選択される。

他の好ましい本発明の態様において、障害もしくは疾患は、そう痒性皮膚疾患および自己免疫性疾患が原因であるそう痒症からなる群から選択される。

本発明の他の態様において、障害もしくは疾患は、そう痒性皮膚疾患および薬物療法が原因であるそう痒症からなる群から選択される。

本発明の他の態様において、障害もしくは疾患は、そう痒性皮膚疾患および妊娠が原因であるそう痒症からなる群から選択される。

本発明の具体的態様において、障害もしくは疾患は、そう痒性皮膚疾患、より具体的にそう痒、アトピー性皮膚炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫および乾癬からなる群から選択される。

本発明の一態様において、そう痒症の処置のための、ここに記載する式(Ｉ)の化合物、またはその溶媒和物または水和物が提供される。該そう痒症の起源または原因は確定でも、未確定でも、不明でもよく、そして本発明は、全ての原因または起源のそう痒症(pruritus)の処置を含む。本発明はまた、同じ患者における、１種を超える原因または起源に関連する、または起因するそう痒症の処置も含む。他の態様において、本発明は慢性そう痒症の処置を提供する。

他の態様において、そう痒症はある障害もしくは疾患に関連する、または起因する。さらなる態様において、そう痒症は全身性障害もしくは疾患に関連する、または起因する。さらに別の態様において、そう痒症は神経科学的障害もしくは疾患に関連する、または起因する。別の態様において、そう痒症の起源または原因は未知である。

本発明の一態様において、皮膚疾患または障害に起因する、または関連するそう痒症の処置のための、ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはその溶媒和物または水和物を提供する。本発明の具体的態様において、そう痒症はそう痒性皮膚症に起因する、または関連する。他の態様において、そう痒症は、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性接触性湿疹、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、刺激性接触性湿疹、結節性痒疹、虫刺症、疥癬、シラミ寄生症、扁平紅色苔癬、毛包炎、乾燥肌(皮膚乾燥症)、肛門周囲そう痒症、陰嚢そう痒症、外陰部そう痒症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)(セザリー症候群)の１種以上から選択される疾患または障害に起因する、または関連する。

特定の態様において、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、疥癬または結節性痒疹に起因する、または関連するそう痒症の処置が提供される。

他の特定の態様において、アトピー性皮膚炎に起因する、または関連するそう痒症の処置が提供される。

本発明の他の態様において、皮膚障害もしくは疾患の処置に使用するための、ここで定義する式(Ｉ)の化合物、またはその溶媒和物または水和物が提供される。特に、皮膚障害もしくは疾患は、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性接触性湿疹、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、刺激性接触性湿疹、結節性痒疹、虫刺症、疥癬、シラミ寄生症、扁平紅色苔癬、毛包炎、乾燥肌(皮膚乾燥症)、肛門周囲そう痒症、陰嚢そう痒症、外陰部そう痒症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫(セザリー症候群)の１種以上から選択され、より具体的に皮膚障害もしくは疾患はアトピー性皮膚炎、乾癬、疥癬および結節性痒疹である。さらなる態様において、疾患はアトピー性皮膚炎である。

他の態様において、本発明は、皮膚病変、または皮膚病変に関連するそう痒症の処置に使用するための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物またはその溶媒和物または水和物を提供する。

上記適応症のために適切な本発明の薬剤の投与量は、当然、例えば、宿主、投与方式および処置する状態の性質および重症度ならびに用いる特定の本発明の薬剤の相対的効力によって変わる。一般に、式(Ｉ)の化合物は、治療有効量で使用される。例えば、必要な活性剤の量は、血漿中の特定の活性剤の濃度が治療効果のために必要とされるレベルで維持される時間を決定する、既知インビトロおよびインビボ方法に基づき決定し得る。一般に、動物における満足のいく結果が、約０.０１〜約２０.０mg／kg ｐ.ｏ.の一日投与量で得られることが示される。ヒトにおいて、指示される１日量は、約０.７〜約１４００mg／日 ｐ.ｏ.、例えば約１０〜２００mgの範囲であり、簡便には１日１回または１日４回までの分割投与量で、または持続放出形態で投与する。経口投与形態は、従って、好都合には約０.２mgまたは２.０mgから約７００または１４００mgまでの本発明の薬剤を、適当な薬学的に許容される希釈剤または添加物と混合して含む。特定の態様において、投与量は１日２回５mg〜１００mgである。

ここに記載する疾患または障害の処置のために、式(Ｉ)の化合物の任意の医薬製剤を用い得る。式(Ｉ)の化合物のための典型的製剤は、ＷＯ９８／０７６９４の、例えば３８〜４０頁の実施例Ａ〜Ｅに記載されている。本発明の薬剤を含むかかる製剤の他の例は、例えばＷＯ２００８／０７７５９１の１３〜１９頁の実施例１〜３に開示された固体分散剤、またはＷＯ２００５／０７４８９１の３２〜３５頁の実施例に開示されたマイクロエマルジョンを含む。好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、錠剤またはカプセル剤のような経口製剤の形態で提供される。特定の態様において、製剤は固体分散剤である。式(Ｉ)の化合物、または下に定義する組合せ物は、典型的にかかる経口製剤に有効量で存在する。

本明細書に開示する公開番号の特許公報は、その全体を引用により本明細書に包含させる。

ここで定義する処置は、有利に全身的処置、特に経口処置である。

一態様において、本発明は、そう痒またはそう痒関連障害もしくは疾患の全身性処置、特に経口処置のための、式(Ｉ)の化合物を提供する。かかる処置は、上に記載した式(Ｉ)の化合物の有効量を患者に投与することを含む。

前記に従って、本発明はまた以下のことを提供する：
(１) そう痒症、またはそう痒またはそう痒関連障害もしくは疾患の処置用医薬の製造のための、ここに記載する式(Ｉ)の化合物、またはその溶媒和物または水和物の使用。より具体的には、そう痒症は不明または不確実な原因または起源のものであるか、またはここに記載した疾患または障害に起因し、または関連する。

本発明はまた、ここに記載した皮膚障害もしくは疾患の処置用医薬の製造のための、ここに定義した式(Ｉ)の化合物、またはその溶媒和物または水和物も提供する。

(２ａ) 処置を必要とする対象に治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物、またはその溶媒和物または水和物を投与する過程を含む、そう痒症、またはそう痒またはそう痒関連障害もしくは疾患の処置方法。

一態様において、そう痒症は未確定または不明な原因または起源のものである。他の態様において、そう痒症は、障害もしくは疾患に関連し、または起因する。さらなる態様において、そう痒症は、皮膚障害もしくは疾患に関連する、または起因する。特定の態様においてそう痒症は、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性接触性湿疹、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、刺激性接触性湿疹、結節性痒疹、虫刺症、疥癬、シラミ寄生症、扁平紅色苔癬、毛包炎、乾燥肌(皮膚乾燥症)、肛門周囲そう痒症、陰嚢そう痒症、外陰部そう痒症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫(セザリー症候群)、特にアトピー性皮膚炎、乾癬、疥癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および結節性痒疹の１種以上から選択される皮膚障害もしくは疾患に関連し、または起因する。

(２ｂ) 処置を必要とする対象にここに定義する治療有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその溶媒和物または水和物を投与する過程を含む、皮膚障害もしくは疾患の処置方法。特に、皮膚疾患または障害は、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性接触性湿疹、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、刺激性接触性湿疹、結節性痒疹、虫刺症、疥癬、シラミ寄生症、扁平紅色苔癬、毛包炎、乾燥肌(皮膚乾燥症)、肛門周囲そう痒症、陰嚢そう痒症、外陰部そう痒症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫(セザリー症候群)、より具体的にアトピー性皮膚炎、乾癬、疥癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および結節性痒疹の１種以上から選択される。

(３) ここに記載するそう痒症の、または上の(２ａ)または(２ｂ)に記載するそう痒またはそう痒関連障害もしくは疾患、または皮膚障害もしくは疾患の処置のための、ここに記載する式(Ｉ)の化合物、またはその溶媒和物または水和物、および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物、特に経口製剤。

(４) 上の(２ａ)または(２ｂ)に記載した処置のための、活性成分としての式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容される添加物と共に含む、医薬組成物、特に経口製剤の使用。

(５) 処置を必要とする対象に治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物、またはその溶媒和物または水和物、および薬学的に許容される希釈剤または添加物を含む医薬組成物(特に経口製剤)を投与する過程を含む、上の(２ａ)または(２ｂ)の処置方法。

(６) 上の(２ａ)または(２ｂ)に記載した処置のための、(ａ)ここに定義した式(Ｉ)の化合物、またはその溶媒和物または水和物、(ｂ)第二医薬物質またはその薬学的に許容される塩および(ｃ)場合により１個以上の薬学的に許容される添加物を含む、組合せ物。

第二医薬は、例えば皮膚軟化剤、局所樟脳およびメントール、カプサイシン、ナルトレキソン、プラモキシン、ジフェニルヒドラミン、抗ヒスタミン剤、例えばＨ１ブロッカー、カイン麻酔剤、例えばベンゾカイン、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたは他のコルチコステロイドのようなそう痒軽減剤として知られる成分から選択してよく、またはそれは、例えばピメクロリムス、タクロリムス、シクロスポリンＡ、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、スリンダク、エトドラク、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブおよびチリコキシブのような抗炎症剤であってよい。

特定の態様において、第二医薬は、局所投与剤である。好ましい態様において、本発明の組合せ物は、さらに、ここに定義した１種以上の薬学的に許容される
添加物を含む。

好ましい態様において、本発明の組合せ物は、治療有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその溶媒和物または水和物、および第二医薬物質を含む。かかる量は、ここに記載の方法に従い決定し得る。

本発明の他の態様は、相乗効果を有する、ここに開示した特定の組合せ物に関する。

前記に従って、本発明はまた以下のものも提供する：
(１) ここに記載したそう痒症、または皮膚疾患の処置用医薬の製造のための、(ａ)治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物、またはその溶媒和物または水和物、(ｂ)第二医薬物質またはその薬学的に許容される塩、(ｃ)場合により１個以上の薬学的に許容される添加物を含む組合せ物の使用。

(２) 処置を必要とする対象に治療有効量の(ａ)治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物、またはその溶媒和物または水和物、(ｂ)第二医薬物質またはその薬学的に許容される塩および(ｃ)場合により１個以上の薬学的に許容される添加物を含む組合せ物を投与することを含む、そう痒症、または皮膚疾患の処置方法。

以下の実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明する。以下の実施例において、次の略語を使用する：

実施例１：
ノミアレルギー性皮膚炎を有するイヌにおける試験化合物(式(Ａ)の化合物)の経口投与
実験用ノミアレルギー性ビーグル犬に、ノミを寄生させる。１８〜２０日齢の５０匹のネコノミを、各イヌの背中にＤ１に放す。ノミの数を減らすため、４８時間後(Ｄ３)にイヌにブラシをかける(アレルゲン負荷の軽減)。

そう痒症強度：そう痒症強度を、NuttallおよびMcEwan(Nuttal T and McEwan N., “Objective measurement of pruritus in dogs: a preliminary study using activity monitors”. ESVD. 2006. 17; 348-351)に従い、活動モニター(ActicalTM;ActiwatchTM;Cambridge Neuorotechnology Ltd、Papworth Everard、UK)を使用して評価する。カラーに付けた身体活動モニターをイヌの首に巻き、皮膚と共に動くが、その下にある組織を圧迫しない程度に締める。これをＤ−５にイヌに付けた。ノミ寄生前の３〜４晩に測定した活動は、各イヌの“正常”活動を示す。これは、典型的に、イヌにノミが付き、そう痒性および炎症性病変(すなわち皮膚炎)を発症したときの活動、そしてまた試験化合物またはプレドニゾロンでの処置中の活動との差異を見ることを可能にする。活動モニターを典型的にＤ１２の各相終了時に外す。活動モニターは、平均１５秒間の動きを測定する。

皮膚観察：ノミ寄生前(Ｄ−１)、全てのイヌを典型的に試験して、紅斑、丘疹、痂皮、鱗片、脱毛、および擦過傷についてのベースラインスコアを確立する。Ｄ１から、毎日客観的観察を行う。各病変を、典型的に０〜３のスケールを使用して等級付けする：
０＝徴候無し
１＝軽度
２＝中程度
３＝重度
皮膚病変を、総病変スコアが〜２０に達するまで進行させる。その後、試験化合物を５０mg／日、１５０mg／日および３００mg／日で、２用量に分けて、５日間経口投与する。プレドニゾロン(１０mg／日、経口)を比較薬剤として使用する。

紅斑：典型的に毛細血管うっ血が原因の皮膚の赤味として定義される皮膚炎症の急性臨床徴候であり、引っ掻くことにより悪化し得る。擦過傷：典型的に機械的手段により生じた、穿孔または直線状の表皮剥脱であり、通常、表皮に限られるが、希に真皮乳頭層に達する。脱毛：典型的に抜け毛の医学的表記であり、通常、アレルギーのイヌにおいて、引っ掻き(噛むまたは咬むこと)により誘発される。丘疹：典型的に可視的液体を欠き、限局性で充実した盛り上がりであり、帽針頭大から１cmまでのサイズで変わり得る。痂皮は、ろ胞壁の過度の破壊が存在するとき、形成される。細菌の存在下では、丘疹は膿疱となる。痂皮：典型的に乾燥した血清、膿汁、または血液であり、通常上皮とおよびある場合細菌残骸と混ざっている。鱗片：ケラチンの乾燥したまたは脂性の積層塊である。

病変スコアおよびActical^ＴＭ測定値を、典型的に以下の日に観察した：
・ 前値（pre-value）：ノミの寄生前
・ ノミの寄生日(Actical^ＴＭ測定のみ)；
・ Ｄ１：総病変スコアが十分に高い値に到達し(平均病変スコア２０)、動物の処置を開始する日。
・ Ｄ２〜Ｄ６。
処置群において、病変スコアを８匹のイヌから採った。Actical^ＴＭ測定もこれらのイヌの６匹から採った。
未処置群において、Actical^ＴＭ測定および病変スコアを３匹のイヌから採った。非アレルギー群において、Actical^ＴＭ測定を２匹のイヌから、および病変スコアを３匹のイヌから採った。

＊ Ｄ１：動物が処置を開始するのに十分な病変スコアに到達したとき。前：前の値、ノミに暴露前
＊＊平均活動を１５秒毎に計測(６ａｍ−６ｐｍ)
本データのグラフ(平均)を図１に示す

上記データは、活動が処置後に制御されてベースラインに戻るが、未処置対照動物では顕著に増加した活動を経験することを示す。すべての試験化合物の投与は、そう痒性活動を制御する。特に、１５０mgおよび５０mgは、プレドニゾロン対照と同効である。これは、１日目の活動値が、５日間のＢＩＤ投与後に、ベースラインで記録された活動値近くまで低下することにより証明される。

＊ Ｄ１：動物が処置を開始するのに十分な病変スコアに到達したとき。前：前値、ノミへの暴露前
＊＊平均活動を１５秒毎に計測(６ｐｍ−６ａｍ)
本データのグラフ(平均)を図２に示す。

上記データは、ＢＩＤ投与の１日目からベースラインの活動スコアに戻る活動制御における試験化合物 (特に５０mg)の陽性効果を示し、一方、未処置対照動物の活動スコアは上昇し続ける。動物が眠り、注意力散漫ではないため、夜間活動は昼間活動よりもよいそう痒の指標と考えられる。

スコアは全病変を含む：
・ 紅斑＊、
・ 擦過傷＊、
・ 丘疹／膿疱
・ 自己誘発脱毛°および
・ 鱗片。
＊ 紅斑および擦過傷はそう痒症に関連する。
° 自己誘発脱毛もそう痒症に関連するが、数週間の処置後改善は観察されない。
処置の１日目はイヌが処置を開始するのに十分な病変スコア(平均２０)に到達するとき。前値(ベースライン)。

１日目の病変スコアを１００％に設定した本データのグラフを図３に示す。(データは平均値±標準偏差で示す。)
上記データは、未処置のイヌおよび正常のイヌ（非ノミアレルギー）と比較した、試験化合物３００mg、１５０mg、５０mgで処置後の病変スコアの低下、すなわち改善を示す。試験化合物で達成される阻害は、強力なコルチコステロイドであるプレドニゾロンと同程度である。

これらの結果は、試験化合物が、ノミアレルギー性皮膚炎のイヌにおけるそう痒および炎症性皮膚病変の両方の制御に有意な効果を発揮することを示す。５０mg〜１５０mgの投与量の試験化合物(１０kgのイヌに５〜１５mg／kg)が、特に有効である。

式(Ａ)の化合物の多能性ＮＫアンタゴニスト試験の効果は、予測できず、本発明の一つの利点である。特に、この結果は、皮膚炎のそう痒性要素および炎症性要素の両方に対する相当な効果を示す。驚くべきことに、式(Ａ)の化合物の効果は、ポジティブコントロールとして使用した強力な経口コルチコステロイドであるプレドニゾロンに匹敵する。さらに、該効果は、数日間にわたり有利に証明され、慢性そう痒症、または慢性疾患または障害に対する有益な効果を示す。

Claims (13)

1. Ｎ−[(Ｅ)−(Ｒ)−１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−３−((Ｒ)−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル)−アリル]−Ｎ−メチル−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドまたはその溶媒和物を有効成分として含む、そう痒症処置剤。
2. 溶媒和物が水和物である、請求項１に記載の処置剤。
3. 有効成分がＮ−[(Ｅ)−(Ｒ)−１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−３−((Ｒ)−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル)−アリル]−Ｎ−メチル−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドまたはそのヘミ水和物である、請求項１または２に記載の処置剤。
4. そう痒症が未確定または不明な原因または起源のものである、請求項１、２または３に記載の処置剤。
5. そう痒症が障害もしくは疾患に関連する、または起因する、請求項１、２または３に記載の処置剤。
6. そう痒症が皮膚障害もしくは疾患に関連する、または起因する、請求項１、２または３に記載の処置剤。
7. そう痒症がアトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性接触性湿疹、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、刺激性接触性湿疹、結節性痒疹、虫刺症、疥癬、シラミ寄生症、扁平紅色苔癬、毛包炎、乾燥肌(皮膚乾燥症)、肛門周囲そう痒症、陰嚢そう痒症、外陰部そう痒症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫(セザリー症候群)の１種以上から選択される皮膚障害に関連する、または起因する、請求項６に記載の処置剤。
8. そう痒症がアトピー性皮膚炎、乾癬、疥癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および結節性痒疹の１種以上から選択される皮膚障害もしくは疾患に関連する、または起因する、請求項７に記載の処置剤。
9. そう痒症がノミアレルギー性皮膚炎に関連する、または起因する、請求項１、２または３に記載の処置剤。
10. さらに第二医薬物質またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から９のいずれかに記載の処置剤。
11. Ｎ−[(Ｅ)−(Ｒ)−１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−３−((Ｒ)−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル)−アリル]−Ｎ−メチル−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドまたはそのヘミ水和物を有効成分として含む、アトピー性皮膚炎、乾癬、疥癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および結節性痒疹の１種以上から選択される皮膚障害もしくは疾患に関連する、または起因するそう痒症の処置剤。
12. Ｎ−[(Ｅ)−(Ｒ)−１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−３−((Ｒ)−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル)−アリル]−Ｎ−メチル−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドまたはそのヘミ水和物を有効成分として含む、アトピー性皮膚炎、乾癬、疥癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および結節性痒疹の１種以上から選択される皮膚障害の処置剤。
13. Ｎ−[(Ｅ)−(Ｒ)−１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−３−((Ｒ)−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル)−アリル]−Ｎ−メチル−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドまたはそのヘミ水和物を有効成分として含む、ノミアレルギー性皮膚炎の処置剤。

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