RU2552290C1 - Соединения опиоидных антагонистов и их применение при лечении склеродермии - Google Patents

Соединения опиоидных антагонистов и их применение при лечении склеродермии Download PDF

Info

Publication number
RU2552290C1
RU2552290C1 RU2013152231/15A RU2013152231A RU2552290C1 RU 2552290 C1 RU2552290 C1 RU 2552290C1 RU 2013152231/15 A RU2013152231/15 A RU 2013152231/15A RU 2013152231 A RU2013152231 A RU 2013152231A RU 2552290 C1 RU2552290 C1 RU 2552290C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drug
naltrexone
scleroderma
opioid antagonist
composition
Prior art date
Application number
RU2013152231/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Ибрахим Мустафа Искендер ПИСАК
Мехмет ПИСАК
Мехмет Левент СЕЛАМОГЛУ
Семра БИНГОЛ
Original Assignee
Ак Кимя Итхалат-Ихрацат Ве Санайии А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ак Кимя Итхалат-Ихрацат Ве Санайии А.С. filed Critical Ак Кимя Итхалат-Ихрацат Ве Санайии А.С.
Application granted granted Critical
Publication of RU2552290C1 publication Critical patent/RU2552290C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, а именно к дерматологии и может быть использована при лечении склеродермии. Варианты изобретения предполагают применение налтрексона при лечении склеродермии. Использование изобретений позволяет уменьшить проявления склеродермии, такие как избыточный синтез и отложение коллагена и фиброз. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 13 табл., 2 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящая заявка относится к соединениям таких опиоидных антагонистов, как налтрексон, налоксон или налмефен, и их приемлемым в фармацевтике солям, а также применению упомянутых фармацевтических составов (препаратов) при лечении склеродермии, в том числе системного склероза.
СВЕДЕНИЯ О ПРЕДМЕТЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Химическое название налтрексона: морфинан-6-один, 17-(циклопропилметил)-4,5-эпокси-3,14-дигидрокси-(5α). Молекулярная формула налтрексона: C20H23NO4; его молекулярный вес равен 341,41 в безводной форме (максимальное содержание воды: <1%). Химическое строение налтрексона показано на иллюстрации ниже.
Figure 00000001
Налтрексон разрешен к применению при лечении алкогольной и наркотической зависимости. Считается, что его функция состоит в блокировании рецепторов головного мозга, которые инициируют воздействие алкоголя и наркотиков. Сбытчиком налтрексона на рынке (в форме таблеток, под товарным знаком ReVia®) является ДУРМЕД (Durmed), а в форме порошка для инъекционной суспензии (под товарным знаком Vivitrol®) - АЛКЕРМЕС (Alkermes).
Химическое название налоксона: (-)-17-аллил-4,5α-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-один, его молекулярная формула: C19H21NO4. Химическое строение налоксона показано на иллюстрации ниже.
Figure 00000002
Чаще всего, налоксон принимают внутривенно из-за краткосрочности его действия и для того, чтобы устранить опиоидную депрессию, проявляющуюся в том числе в виде респираторной депрессии под воздействием натуральных и синтетических опиоидов.
Химическое название налмефена: 17-циклопропилметил-4,5α-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диол, молекулярная формула: C21H25NO3.
Химическое строение налмефена показано на иллюстрации ниже.
Figure 00000003
Чаще всего налмефен применяют при лечении от алкогольной зависимости, а также при исследованиях возможности лечения других видов зависимости (таких как патологическая страсть к игре и шоппингу). Преимущества налмефена по сравнению с налтрексоном включают в себя более длительное время полувыведения, более высокая биодоступность при пероральном приеме и отсутствие эмпирически наблюдавшихся явлений токсичности для печени. Как и другие препараты этого типа, налмефен может вызывать острые симптомы синдрома воздержания у пациентов, зависимых от опиоидных препаратов и (что, впрочем, наступает реже) в случае его применения в послеоперационный период - для устранения воздействия сильнодействующих опиоидов, применяемых в хирургии.
В начале 80-х годов XX века уже сообщалось, что прием налтрексона в малой дозировке (менее 10 мг в сутки) повышает выработку эндогенных эндоморфинов (особенно эндогенного пентапептидного метенкефалина) и увеличивает количество и плотность рецепторов метенкефалина за счет периодического блокирования рецепторов опиатов (Загон И.С. и Маклафлин П.Дж. Налтрексон модулирует опухолевую реакцию у мышей с нейробластомой, Science, 221: 671-3 (12 августа 1983 г.)). Считается, что подобное увеличение показателей метенкефалина усиливает гомеостатическое регулирование естественной иммунной функции организма человека.
В связи с данными, полученными Загоном, Бернард Бихари сообщает также о применении малых доз налтрексона при лечении больных СПИД (Патент США №4888346) и герпесом (Патент США №5356900). Кроме того, Николас Плотникофф заявляет о применении малых доз налтрексона при лечении герпеса, ВИЧ инфекции, цитомегаловируса, коронавируса, гриппа-А и японского энцефалита (Мур Э.А. и Уилкинсон С. Перспективность лечения налтрексоном в малых дозах: потенциальная польза при раковых, автоимунных, нейрологических и инфекционных заболеваниях. Издательство McFarland & Company, Inc., 2009 г.).
Склеродермия - редкое заболевание, поражающее около 19 человек на миллион. Причина заболевания не известна. Предполагается, что к нему может быть генетическая предрасположенность. Среди генетических аномалий, наблюдавшихся при склеродермии: автоиммунные явления и изменения клеток эндотелия и функции фибробластов. Возможно системный склероз - самое тяжелое из автоиммунных заболеваний: смертность при нем составляет 50% в течение 5 лет после вынесения диагноза (Силмэн А.Дж. (1991) Смертность от склеродермии в Англии и Уэльсе в 1968-1975 году. Ann. Rheu. Dis. 50, 95-96).
Склеродермия проявляется по-разному и предполагает неодинаковое лечение.
Типы склеродермии: очаговая склеродермия, системный склероз, склеродермоподобные состояния и склеродермия без склеродермы (Смит. Пособие по автоиммунным заболеваниям./Под ред. Лахита, Кьорацци и Ривз, Издательство Lippincott Williams & Wilkins, Филадельфия, 2000 г.).
В отличие от очаговой склеродермии, представляющей собой редкое кожное заболевание, связанное с процессами фиброза и ограниченное в своих проявлениях только кожей, системный склероз - многосистемное заболевание, поражающее самые разные органы. При этом оно связано с неодинаковым риском для внутренних органов пациента (и неодинаковой степенью поражения кожи). Системный склероз может иметь диффузный или ограниченный характер. Ограниченный системный склероз получил также название «CREST» (кальциноз, дисфункция пищевода Рейно, склеродактилия, телеангиэктазия). Склеродермоподобные состояния, как считается, связаны с воздействием некоторых промышленных предприятий на окружающую среду. В случаях «без склеродермы» болезнь поражает внутренние органы, не затрагивая кожу.
Основные проявления склеродермии (и, в частности, системного склероза): избыточный синтез и отложение коллагена, дисфункция эндотелия, спазмы, коллапс и облитерация в результаты процессов фиброза. Начало, степень тяжести и прогрессирование заболевания определяется рядом биологических процессов. Среди них: дисфункция сосудов, активация и поражение клеток эндотелия, скопление лейкоцитов, выработка антител и, самое главное, неуправляемая фиброзная реакция, потенциально ведущая к смертельному исходу (Клементе П.Дж. и Фурст Д.Э. (1996) Системный склероз. Издательство Williams and Williams, Балтимор). В патогенезисе заболевания основную роль играют фибробласты. Первичные фибробласты, полученные у больных склеродермией, уже проявляют многие характерные черты заболевания, наблюдавшиеся в лабораторных условиях. Прежде всего, это активизация синтеза и отложения внеклеточной матрицы (особенно коллагена и фибронектина) и изменения в факторе роста и выработке цитокинов, в том числе трансформирующего ростового фактора («TGF») и фактора роста соединительных тканей («CTGF») (Стрелов Д. и Корн Дж. (1998) Биология склеродермического фибробласта. Текущие мнения в области ревматологии. 10, 572-578; ЛеРой Э.К. (1974) Увеличение синтеза коллагена склеродермическими фибробластами кожи в лабораторных условиях. Журнал клинических исследований. 54, 880-889).
Радикального лечения склеродермии пока, к сожалению, нет. Инновационное, но очень рискованное лечение, предполагает аутологическую трансплантацию стволовых клеток (Мартини, Маккадо, Равели и др. Артрит и ревматизм. 1999, 42, 807-811).
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из вариантов своего осуществления изобретение предполагает применение опиоидного антагониста при изготовлении препарата от склеродермии.
Прием препарата: в эффективной дозировке опиоидного антагониста или его соли, приемлемой в фармацевтике.
Еще в одном таком варианте изобретение предполагает применение опиоидного антагониста при изготовлении комплекта средств лечения склеродермии. В комплект входит разовая доза опиоидного антагониста с печатной инструкцией - вкладышем по приему этого антагониста при лечении склеродермии.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение предназначено для лечения склеродермии, а именно: приема пациентом эффективной дозировки опиоидного антагониста или его соли, приемлемой в фармацевтике.
В тексте настоящего документа нижеследующие термины имеют следующее значение:
«Эффективная дозировка»: объем препарата, достаточный для лечения склеродермии.
«Лечение склеродермии»: проведение медикаментозного лечения (например, в виде приема одного или нескольких препаратов), позволяющее снизить или предотвратить ухудшение проявлений хотя бы одного симптома состояния склеродермии.
Один из вариантов осуществления изобретения может применяться при лечении следующих видов склеродермии: очаговая склеродермия, системный склероз, склеродермоподобное состояние и склеродермия без склеродермы. Некоторые такие варианты применимы для снятия таких симптомов заболевания, как излишний синтез и отложение коллагена, дисфункция эндотелия, спазмы, коллапс и облитерация в результате процессов фиброза.
В число пригодных для лечения опиоидных антагонистов входят соединения, блокирующие один или несколько рецепторов опиоидов.
В некоторых вариантах исполнения изобретения опиоидный антагонист выборочно блокирует мю-опиоидный (µ-опиоидный) рецептор, дельта-опиоидный (δ-опиоидный) рецептор и каппа-опиоидный (к-опиоидный) рецептор.
В других вариантах опиоидный антагонист не имеет выборочного (селективного) действия.
Примеры опиоидных антагонистов: налтрексон, налоксон, налорфин, леваллорфан, налмефен, ципродим, налтиндол и норбиналторфимин.
В одном из вариантов исполнения изобретения в качестве опиоидного антагониста выступает налтрексон. Еще в одном варианте - это налоксон, в третьем варианте - налмефен.
В некоторых вариантах исполнения изобретения опиоидный антагонист представляет собой соединение в форме одного или нескольких стереоизомеров, из которых один (или несколько) является активным лечебным веществом.
В некоторых таких вариантах опиоидный антагонист состоит из стереоизомера с лечебным действием и не содержит других стереоизомеров.
В других таких вариантах опиоидный антагонист содержит лечебно активный стереоизомер на уровне ниже чем около 50%, ниже чем около 40%, ниже чем около 30%, ниже чем около 20%, ниже чем около 10%, ниже чем около 5% и ниже чем около 1% по весу, чем содержание остальных стереоизомеров.
Обычно опиоидный антагонист имеет форму препарата для местного или перорального приема.
В некоторых вариантах исполнения изобретения такой препарат включает в себя (помимо эффективной дозировки опиоидного антагониста) не менее, чем один приемлемый в фармацевтике инертный наполнитель.
Препараты для местного применения
В некоторых вариантах исполнения изобретения опиоидный антагонист может иметь форму препарата для местного приема.
Опиоидный антагонист также может (в других таких вариантах) входить в состав препаратов для местного приема в рамках данного изобретения. При этом его содержание может быть от ~0,1% до ~5% веса всего состава.
Другие возможные показатели его содержания (в других вариантах исполнения изобретения): от ~0,5% до ~4%, от ~0,5% до 3%, от ~0,5% до ~2%, от ~0,5% до ~1%, от ~1% до ~4%, от ~1% до ~3%, от ~1% до ~2%, от ~2% до ~4%, от ~2% до ~3%, от ~3% до ~4% и ~1% от общего веса состава.
Приемлемые в фармацевтике инертные наполнители препаратов местного приема в рамках данного изобретения могут быть любыми инертными наполнителями к препаратам местного приема (но не чрескожного). При этом эти наполнители должны быть известны соответствующим специалистам. Помимо прочих в число таких наполнителей входят эмульгаторы, затвердители, реологические модификаторы или загустители, поверхностно-активные вещества, умягчители, консерванты, увлажнители, подщелачивающие или буферные вещества и растворители.
В частности, в число приемлемых эмульгаторов входят (помимо прочих): цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, стеариловый спирт, карбоксиполиметилен, поликарбофил, полиэтиленгликоль и эфиры сорбита. Приемлемые затвердители (помимо прочих): стеариловый спирт, цетостеариловый спирт и цетиловый спирт.
Приемлемые реологические модификаторы или загустители (помимо прочих): такие карбомеры как карбопол® и такие полиоксиэтиленовые твердожирные амины как этомин®.
Приемлемые поверхностно-активные вещества (помимо прочих): анионные, катионные, амфотерные и неионные. В некоторых вариантах осуществления изобретения поверхностно-активным веществом является лаурилсульфат натрия, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, лаурилсульфат магния, воск или сочетание одного и другого.
Приемлемые умягчители (помимо прочих): белый петролатум (белый вазелин), жидкий петролатум (жидкий вазелин), парафин и аквафор.
Приемлемые консерванты (помимо прочих): такие антибактериальные консерванты, как нипагин (метилгидроксибензоат), нипазол (гидроксибензоат), бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен калия и пропилпарабен натрия.
Приемлемые увлажнители (помимо прочих): пропиленгликоль и пропиленгликольальгинат.
Приемлемые подщелачивающие или буферные вещества (помимо прочих): гидроксид натрия и гидроксид калия.
Приемлемые растворители (помимо прочих): вода.
Препарат может иметь форму геля, крема, мази, жидкости, суспензии, раствора, эмульсии, а также пены или аэрозоля (а также любую иную форму для местного приема). Чаще всего препарат можно принимать путем смазывания (гель, крем или мазь) или распыления (жидкость) препарата на пораженную область кожи.
В одном из вариантов осуществления изобретения препарат имеет форму крема.
Обычно в состав крема входит опиоидный антагонист вместе с одним или несколькими эмульгаторами, а также затвердителем, поверхностно-активным веществом, умягчителем, консервантом, увлажнителем, подщелачивающим или буферным веществом и растворителем.
Состав крема приведен в Таблице 1a, 1b, 1с.
Таблица 1а.
Состав крема (пример)
Компонент Содержание (% веса всего состава препарата)
Опиоидный антагонист Около 0,1%-5%
Эмульгатор Около 2%-5%
Затвердитель Около 1%-45%
Поверхностно-активное вещество Около 0,5%-2,5%
Консервант Около 0,01%-0,6%
Увлажнитель Около 1%-15%
Подщелачивающее или буферное вещество Около 0,01%-3%
Умягчитель Около 1%-50%
Растворитель В достаточном количестве
Таблица 1b.
Состав крема (пример)
Компонент Содержание (% веса всего состава препарата)
Опиоидный антагонист Около 0,5%-2%
Эмульгатор Около 2%-5%
Затвердитель Около 2%-5%
Поверхностно-активное вещество Около 0,5%-1,5%
Консервант Около 0,01%-0,6%
Увлажнитель Около 2%-10%
Подщелачивающее или буферное вещество Около 0,01%-3%
Умягчитель Около 15%-30%
Растворитель В достаточном количестве
Таблица 1с.
Состав крема (пример)
Компонент Содержание (% веса всего состава препарата)
Опиоидный антагонист Около 0,5%-2%
Цетиловый спирт и/или карбоксиполиметилен Около 2%-5%
Стеариловый спирт Около 2%-5%
Лаурилсульфат натрия Около 0,5%-1,5%
Нипагин и/или нипазол Около 0,01%-0,6%
Пропиленгликоль Около 2%-10%
Гидроксид натрия Около 0,01%-3%
Белый вазелин и/или жидкий вазелин Около 15%-30%
Вода В достаточном количестве
В одном из вариантов осуществления изобретения препарат имеет форму мази.
Обычно в состав мази входит опиоидный антагонист вместе с одним или несколькими эмульгаторами, а также умягчителем и консервантом. Состав мази приведен в Таблице 2а, 2b, 2с.
Таблица 2а.
Состав мази (пример)
Компонент Содержание (% общего веса состава препарата)
Опиоидный антагонист Около 0,1%-5%
Эмульгатор Около 1%-10%
Консервант Около 0,01%-0,6%
Умягчитель В достаточном количестве
Таблица 2b.
Состав мази (пример)
Компонент Содержание (% общего веса состава препарата)
Опиоидный антагонист Около 0,5%-2%
Эмульгатор Около 2%-5%
Консервант Около 0,01%-0,6%
Умягчитель В достаточном количестве
Таблица 2с.
Состав мази (пример)
Компонент Содержание (% общего веса состава препарата)
Опиоидный антагонист Около 0,5%-2%
Полиоксиэтилен 20 сорбитанмоноолеат Около 2%-5%
Нипагин и/или нипазол Около 0,01%-0,6%
Белый вазелин и/или жидкий вазелин В достаточном количестве
В одном из вариантов осуществления изобретения препарат имеет форму геля.
Обычно в состав геля входит опиоидный антагонист вместе с одним или несколькими реологическими модификаторами или загустителем, а также с подщелачивающим или буферным веществом и растворителем. Состав геля приведен в Таблице 3а, 3b, 3с.
Таблица 3а.
Состав геля (пример)
Компонент Содержание (% веса всего состава препарата)
Опиоидный антагонист Около 0,1%-5%
Реологический модификатор или загуститель Около 0,5%-2%
Подщелачивающее или буферное вещество Около 0,5%-10%
Растворитель В достаточном количестве
Таблица 3b.
Состав геля (пример)
Компонент Содержание (% веса всего состава препарата)
Опиоидный антагонист Около 0,5%-2%
Реологический модификатор или загуститель Около 1%-2%
Подщелачивающее или буферное вещество Около 0,5%-5%
Растворитель В достаточном количестве
Таблица 3с.
Состав геля (пример)
Компонент Содержание (% веса всего состава препарата)
Опиоидный антагонист Около 0,5%-2%
Карбомер Около 1%-2%
Гидроксид натрия Около 0,5%-5%
Вода В достаточном количестве
Чаще всего опиоидный антагонист необходимо принимать в общей суточной дозировке примерно до 150 мг/см2 кожи. В некоторых вариантах осуществления изобретения опиоидный антагонист принимается в общей суточной дозировке от ~5 мг/см2 кожи до ~150 мг/см2 кожи, от ~10 мг/см2 кожи до ~100 мг/см2 кожи, от ~20 мг/см2 кожи до ~90 мг/см2 кожи, от ~30 мг/см2 кожи до ~80 мг/см2 кожи, от ~40 мг/см2 кожи до ~70 мг/см2 кожи, а также ~50 мг/см2 кожи или ~60 мг/см2 кожи. При этом суточную дозировку можно принимать сразу (единожды в день), либо разделить и принимать несколькими частями. В некоторых вариантах осуществления изобретения, опиоидный антагонист необходимо принимать 1, 2, 3, 4 или 5 раз в сутки.
Состав препарата для перорального приема
В некоторых вариантах осуществления изобретения опиоидный антагонист рассчитан на прием в составе препарата для перорального приема.
В некоторых вариантах осуществления изобретения опиоидный антагонист входит в состав пероральных препаратов, охватываемых данным изобретением.
Объем содержания: от ~0,1 мг до ~10 мг, от ~0,5 мг до ~8 мг, от ~1 мг до ~6 мг, от ~1 мг до ~4,5 мг или ~2 мг.
Приемлемые в фармацевтике инертные наполнители к твердым пероральным препаратам, охватываемым данным изобретением, включают в себя (помимо прочих): крахмалы, сахара, растворители; гранулирующие, смазывающие, связывающие и распадающиеся вещества и т.п.
Приемлемые в фармацевтике инертные наполнители к жидким пероральным препаратам, охватываемым данным изобретением, включают в себя (помимо прочих): воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, красители и т.п.
Пероральный препарат может иметь форму таблеток, капсул, таблеток в форме капсул, гранул, порошка, пастилок, подушечек, драже, порошка для приготовления перорального раствора, крахмальных капсул, жидкости, раствора, суспензии, эмульсии, эликсира или сиропа.
В одном из вариантов осуществления изобретения пероральный препарат имеет форму таблеток или капсул. В свою очередь, таблетки могут быть под оболочкой (например, сахарной или энтеросолюбильной) и без нее.
Другие виды таблеток: шипучие, дисперсивные, таблетки для растворения в ротовой полости и таблетки для рассасывания («под язык»).
Препараты для местного и перорального приема, описанные выше, можно принимать ежедневно, через день, три раза в неделю, два раза в неделю или с другой интервальностью.
В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат необходимо принимать до полного исчезновения склеродермы в пораженной области.
Изобретение предусматривает возможность приема опиоидного антагониста в дозировках, более низких по сравнению с пероральными дозировками, традиционными для лечения алкогольной и наркотической зависимости. Врач прописывает пациенту прием опиоидного антагониста в объеме, достаточном для эффективного лечения от склеродермии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения точная дозировка опиоидного антагониста зависит (помимо прочего) от формы приема этого антагониста, пациента, который его принимает, и его возраста, веса тела и/или роста, предпочтений и практического опыта лечащего врача. Она также зависит от того, какой именно опиоидный антагонист принимает пациент, от характеристик самого пациента и/или от характера состояния, против которого направлено лечение. Поэтому в некоторых вариантах осуществления изобретения дозировка опиоидного антагониста может не совпадать с теми, о которых идет речь в настоящем документе. В самых разных вариантах осуществления изобретения эти факторы зависят от опыта и искусства врача и фармацевта в области знаний, в которой сделано изобретение.
Практическое применение изобретения предполагает также возможность приема одного или нескольких дополнительных веществ, эффективных как средства от склеродермии. Среди таких дополнительных веществ могут быть (помимо прочих): интерферон (в частности, интерферон-α), антагонист фактора некроза опухолей («TNF»), например, TNF-связывающий белок I и/или II («ТВР I и/или ТВР II»), или противосклеродермическое средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента («АСЕ»), блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов протонного насоса, нестероидных противовоспалительных средств («NSAID»), ингибиторов циклооксигеназы («СОХ»), кортикостероидов, тетрациклина, пентоксифиллина, буцилламина, ингибиторов геранилгеранилтрансферазы, ротлерина, ингибиторов пролил-4-гидроксилазы, ингибиторов с-протеиназы, ингибиторов лизил-оксидазы, релаксина, галофугинона, простагландинов, простациклинов, эндотелина-1, оксида азота, ингибиторов ангиотензина II и антиоксидантов.
Дополнительное вещество и сам опиоидный антагонист можно принимать вместе или отдельно друг от друга. При совместном приеме дополнительное вещество и опиоидный антагонист можно принимать в составе одного и того же или нескольких разных препаратов.
Еще в одном варианте осуществления изобретения в его [изобретения] объем входят комплекты с разовой дозой опиоидного антагониста.
В одном из вариантов осуществления изобретения такая разовая доза находится в специальной емкости, которая может быть стерильной.
Емкость содержит эффективную дозировку опиоидного антагониста и приемлемый в фармацевтике инертный наполнитель. В комплект также может входить этикетка или печатный вкладыш с инструкциями по приему опиоидного антагониста при лечении от склеродермии.
Еще один возможный компонент комплекта - приспособление, используемое при приеме разовых доз в соответствии с описаниями, приведенными в настоящем документе. Возможные примеры такого приспособления (помимо прочих): шпатель, пипетка, ватный тампон, мягкая подкладка и т.п.
Ознакомившись лишь с некоторыми вариантами осуществления изобретения, соответствующие специалисты смогут без затруднений определить пути применения остальных его вариантов. Они могут также ознакомиться с действующей спецификацией. На изобретение есть также ссылки (референции) в примерах, приведенных ниже. Для специалистов будет очевидно, что многие модификации (и в материалах, и в применяемой методике) можно вносить, не отклоняясь от предмета изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Лечение системного склероза налтрексоном
Налтрексон как препарат местного применения
100 г налтрексона в форме 1% крема приготовлен путем смешивания 1 г гидрохлорида налтрексона в 99 г основы для крема, содержащей следующие инертные наполнители: цетиловый спирт, стеариловый спирт, лаурилсульфат натрия, вазелин, нипагин, нипазол, карбоксиполиметилен, пропиленгликоль, гидроксид натрия и дистиллированную воду.
Препарат налтрексона для пероралъного приема
Мужчина 60 с лишним лет с проявлениями системного склероза (в том числе излишний синтез и отложение коллагена, дисфункция эндотелия, спазмы и фиброз) проходил лечение, принимая 1% налтрексон в форме крема и налтрексон в капсулах по 2 мг.
Налтрексон в форме крема пациент наносил на пораженный участок кожи три раза в сутки (утром, днем и вечером). Затвердение кожи имело место (преимущественно) на руках, вероятно, под воздействием синтеза коллагена. Развитие фиброза удалось предотвратить. Болезненное состояние пациента становилось все менее выраженным после нанесения крема на руки в течение 1 месяца.
Одновременно с приемом налтрексона в форме крема пациент принимал этот препарат по капсуле в сутки на ночь для устранения остальных симптомов заболевания. Через 3 недели после начала лечения пациенту стало легче дышать прежде всего в результате минимизации проявления фиброза легких.
Пример 2: Налтрексон в форме препарата перорального и местного применения
Ниже приведены примеры состава препаратов налтрексона, входящих в предмет изобретения.
Таблица 4.
Состав препарата налтрексона в форме капсул (пример)
Компонент Содержание (мг)
Гидрохлорид налтрексона 2,00 мг
Стеарат магния 0,18 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 90,00 мг
Желатиновая капсула №4 1
Таблица 5.
Состав препарата налтрексона в форме крема (пример)
Компонент Содержание (% от общего веса состава препарата)
Налтрексон 1%
Цетиловый спирт 3,6%
Стеариловый спирт 3,6%
Лаурилсульфат натрия 0,8%
Нипагин 0,1%
Нипазол 0,05%
Карбоксилполиметилен 0,2%
Пропиленгликоль 5%
Гидроксид натрия 0,03%
Белый вазелин 13,5%
Жидкий вазелин 5,4%
Вода В достаточном количестве
Таблица 6.
Состав препарата налтрексона в форме мази (пример)
Компонент Содержание (% от общего веса состава препарата)
Налтрексон 1%
Полиоксиэтилен 20 сорбитанмоноолеат 4%
Нипагин 0,18%
Нипазол 0,02%
Белый вазелин 10%
Жидкий вазелин в достаточном количестве
Таблица 7
Состав препарата налтрексона в форме геля (пример)
Компонент Содержание (% от общего веса состава препарата)
Налтрексон 1%
Карбомер 2%
Гидроксид натрия 1,25%
Вода В достаточном количестве

Claims (18)

1. Применение налтрексона при лечении от склеродермии.
2. Применение препарата, в состав которого входит налтрексон и не менее одного приемлемого в фармацевтике инертного наполнителя, при лечении от склеродермии.
3. Применение по п.1 или 2, где склеродермия проявляется в форме системного склероза.
4. Применение препарата по п.2, где препарат имеет местное применение.
5. Применение препарата по п.4, где содержание налтрексона от 0,1% до 5% от общего веса состава препарата.
6. Применение препарата по п.4, где содержание налтрексона от 0,5% до 2% от общего веса состава препарата.
7. Применение препарата по п.4, где содержание налтрексона 1% от общего веса состава препарата.
8. Применение препарата по любому из пп.4-7, где препарат имеет форму геля, крема, мази, жидкости, суспензии, раствора, эмульсии, пены или аэрозоля, принимаемого путем нанесения или распыления препарата на пораженную область.
9. Применение препарата п.8, где пациент принимает препарат в общей суточной дозировке до 150 мг/см2 кожи.
10. Применение препарата по п.9, где пациент принимает препарат в общей суточной дозировке от 10 мг/см2 до 100 мг/см2 кожи.
11. Применение препарата по п.10, где пациент принимает препарат в общей суточной дозировке 50 мг/см2 кожи.
12. Применение препарата по п.2, где препарат имеет пероральное применение.
13. Применение препарата по п.12, в котором содержание налтрексона от 0,1 мг до 10 мг.
14. Применение препарата по п.13, в котором содержание налтрексона от 1 мг до 4,5 мг.
15. Применение препарата по п.12, в котором содержание налтрексона 2 мг.
16. Применение препарата по любому из пп.12-15, где препарат имеет форму таблеток или капсул.
17. Применение препарата по п.16, где препарат рассчитан на прием 1-5 раз в сутки.
18. Применение препарата по п.2, где прием препарата предполагает также прием одного или нескольких веществ, эффективных как средства лечения склеродермии.
RU2013152231/15A 2011-03-31 2011-03-31 Соединения опиоидных антагонистов и их применение при лечении склеродермии RU2552290C1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/TR2011/000075 WO2012134410A1 (en) 2011-03-31 2011-03-31 Compositions of opioid antagonists and their use for treating scleroderma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2552290C1 true RU2552290C1 (ru) 2015-06-10

Family

ID=44120869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013152231/15A RU2552290C1 (ru) 2011-03-31 2011-03-31 Соединения опиоидных антагонистов и их применение при лечении склеродермии

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP2691097B1 (ru)
JP (1) JP5738470B2 (ru)
BR (1) BR112013024137A2 (ru)
CA (1) CA2829280C (ru)
MX (1) MX2013010371A (ru)
RU (1) RU2552290C1 (ru)
TR (1) TR201803744T4 (ru)
WO (1) WO2012134410A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140005216A1 (en) 2012-06-27 2014-01-02 H. Lundbeck A/S Nalmefene for reduction of alcohol consumption in specific target populations
EP3484515A4 (en) * 2016-07-14 2020-06-17 Children's Hospital Medical Center METHOD FOR TREATING FIBROSE
WO2024074963A1 (en) * 2022-10-03 2024-04-11 Naltrexone Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2190406C2 (ru) * 1998-03-12 2002-10-10 Казанский государственный медицинский университет Способ лечения псориаза
RU2289441C2 (ru) * 2002-06-24 2006-12-20 Казанский государственный медицинский университет Способ лечения системной склеродермии

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
US4888346A (en) 1986-10-07 1989-12-19 Bernard Bihari Method for the treatment of persons infected with HTLV-III (AIDS) virus
US8524731B2 (en) * 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US20120252831A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Mustafa Nevzat Ilac Sanayii A.S. Compositions of opioid antagonists and methods for treating scleroderma therewith

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2190406C2 (ru) * 1998-03-12 2002-10-10 Казанский государственный медицинский университет Способ лечения псориаза
RU2289441C2 (ru) * 2002-06-24 2006-12-20 Казанский государственный медицинский университет Способ лечения системной склеродермии

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
СКРИПКИН Ю.А. Кожные и венерические болезни. - М.: Триада-Х, 2000 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014510112A (ja) 2014-04-24
TR201803744T4 (tr) 2018-07-23
JP5738470B2 (ja) 2015-06-24
EP2691097A1 (en) 2014-02-05
EP2691097B1 (en) 2017-12-20
CA2829280A1 (en) 2012-10-04
MX2013010371A (es) 2014-02-28
WO2012134410A1 (en) 2012-10-04
BR112013024137A2 (pt) 2017-09-26
CA2829280C (en) 2016-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8569328B1 (en) Compositions and methods comprising tilidine or related compounds and dextromethorphan
US8323670B2 (en) Topical compositions of opioid antagonists and methods for treating skin conditions therewith
US9283220B2 (en) Compositions of opioid antagonists and methods for treating conditions caused by the varicella-zoster virus therewith
CN104703603A (zh) 新用途
JP2007291067A (ja) 医薬組成物
WO2007120485A2 (en) Methods of treating pain with alkylxanthines and antiepileptics and compositions for use therefor
RU2552290C1 (ru) Соединения опиоидных антагонистов и их применение при лечении склеродермии
CA3137267A1 (en) Methods of treating pruritus
ES2950492T3 (es) Nalmefeno para la reducción del consumo de alcohol en poblaciones objetivos específicas
US6537991B1 (en) Method of treating a peripheral neuropathic pain
US9593120B2 (en) Paralytic shellfish poison
CA3159601A1 (en) Methods for treating inflammatory bowel disease
US20120252831A1 (en) Compositions of opioid antagonists and methods for treating scleroderma therewith
KR19990036248A (ko) 마약성 진통제의 의존·내성 형성 억제제
US11129795B2 (en) Naloxone formulations for sublingual and/or buccal administration
WO2021074284A1 (fr) Utilisation de nictotinamide mononucléotide (nmn) pour la prevention et/ou le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et compositions correspondantes
JP5223307B2 (ja) 坐剤
KR101598283B1 (ko) 안전성 및 효능이 증가된 월경통 완화 또는 치료용 복합제 조성물
JP5376889B2 (ja) カンジダ症予防又は治療剤
JP2022501407A (ja) ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の口腔粘膜溶液剤
JP2004026810A (ja) 鼻炎用組成物
Lamey et al. Buccal and sublingual delivery of

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180401