CN104703603A

CN104703603A - 新用途

Info

Publication number: CN104703603A
Application number: CN201380052009.0A
Authority: CN
Inventors: R.艾米丽安格洛; T.迈克尔
Original assignee: Nil Medical Co Ltd
Current assignee: Nil Medical Co Ltd; Nerre Therapeutics Ltd
Priority date: 2012-10-11
Filing date: 2013-10-09
Publication date: 2015-06-10
Also published as: IL237636B; HK1211486A1; US9603849B2; JP2019131594A; ES2750662T3; CY1122313T1; JP6815728B2; SI2906219T1; KR102202481B1; AU2013328695B9; EA201590364A1; JP6953468B2; CA2884454C; AU2013328695A9; AU2013328695A1; EP2906219B1; MX2015004162A; LT2906219T; BR112015006051A2; WO2014057003A1

Abstract

本发明涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐和含有其的药物组合物用于治疗瘙痒的新用途，以及涉及用于所述用途的组合。

Description

新用途

技术领域

本发明涉及化合物2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐和含有其的药物组合物治疗瘙痒(pruritus)的新用途，以及涉及用于所述用途的组合。

背景技术

WO2003/066635描述了多种具有NK1拮抗剂活性的二氮杂二环衍生物，包括2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(或称作奥维匹坦(orvepitant))。

也称作2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺的奥维匹坦具有如下化学结构(I)。

在本文无论何时提到奥维匹坦，都指的是化合物(I)。

奥维匹坦也可称作:

CAS检索名称：

哌啶-1-甲酰胺,N-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[(8aS)-六氢-6-氧代吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-N-甲基-,(2R,4S)

和

IUPAC名称:

(2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-[(8aS)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-哌啶-1-甲酰胺。

化合物(I)的优选盐为其盐酸盐，该盐也被称作盐酸盐奥维匹坦。

化合物(I)的另一个优选盐为其马来酸盐，该盐也被称作马来酸奥维匹坦。

WO2009/124996描述了马来酸奥维匹坦的新的结晶形式，即无水结晶形式(形式1)。

所述化合物(I)、其药学上可接受的盐描述在前述申请的说明书中，其为速激肽受体(包括P物质(SP)和其他神经激肽受体，无论是体内还是体外)的拮抗剂，并因此用在治疗由速激肽(包括SP和其他神经激肽)介导的病症中。

具体地，化合物(I)及其药学上可接受的盐或溶剂合物被描述为可用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍。

我们现在出人意料地发现，所述化合物(I)或其药学上可接受的盐也可用于治疗瘙痒。

具体地，我们已发现，所述化合物(I)或其药学上可接受的盐可用于治疗慢性瘙痒。

瘙痒可被定义为唤起抓挠欲望的令人不愉快的感觉。

因此，根据国际疾病分类(ICD-10-CM)，瘙痒被定义为强烈的痒觉(itchingsensation)，其产生刮擦或抓挠皮肤以获得缓解的迫切冲动。

瘙痒为皮肤中感觉神经元网络内的生理知觉，其与疼痛和物理或机械刺激一起，用作抗潜在身体威胁的警报系统，并且在多种皮肤性疾病和全身性疾病中，其是患者症状不可缺少的一部分。瘙痒可对生命质量具有显著影响并且可相当大程度地恶化患者的基本健康状况和能力。

瘙痒仅在过去的十年受到科学研究的关注，并且尽管对该病症的理解取得显著的进步，但对其病理生理学的很多潜在机理仍是未知的(S等人，Journal of the Germany Society of Dermatology(2011),9:456–463)。

近年来，瘙痒已被定义为自主的、独立于疼痛的感觉，并且已识别出搔痒-特异性神经元、介质、脊神经元和皮质区。

瘙痒是由无髓神经纤维的游离神经末端介导的，所述无髓神经纤维位于真皮表皮接合处以及位于表皮内。对于牵涉搔痒的多种疾病，例如特应性皮炎、结节性痒疹和过敏性接触性皮炎，有人提出，自定居的皮肤细胞例如角质形成细胞或肥大细胞产生和释放的“神经生长因子”(NGF)的增加导致皮肤中表皮内“搔痒纤维”的增加，而皮肤中表皮内“搔痒纤维”的增加可能导致瘙痒加剧(Ikoma A等人，Nat Rev Neuroscience(2006),7(7):535–547)。

与所述神经纤维一样，皮肤中的肥大细胞在介导瘙痒中也发挥重要作用。肥大细胞可由于特异性(受体-介导的)或非特异性(例如，经由机械或化学)刺激而释放多种生物活性介质(Metz和Maurer.Trends Immunol(2007),28(5):234-241)。这些肥大细胞产物中的一些的特征在于它们强力的诱导搔痒作用。肥大细胞产物的实例包括组胺、蛋白酶、脂质介质例如白三烯B4和前列腺素。

还存在这样几种物质，它们或者造成瘙痒但不直接影响神经纤维，或者通过激活皮肤肥大细胞间接介导瘙痒。尽管这些物质被统称为组胺释放物，但如上所述的肥大细胞的激活也可导致其他诱导瘙痒的物质的释放。瘙痒性疾病中最相关的肥大细胞激活剂为神经肽例如血管活性肠肽(VIP)、降钙素基因相关肽(CGRP)和SP。

具体地，据推测，SP在从感觉神经释放后，通过激活皮肤肥大细胞和其他类型细胞(包括免疫系统的细胞)，导致组胺(肥大细胞)和其他促炎症介质的释放而诱导搔痒(Divito SJ等人，Immunol Res(2011),50(2-3):195-201)。已证明，肥大细胞在用表皮生长因子受体抑制剂埃洛替尼治疗的癌症患者的受损皮肤中累积，并且有人提出，这些肥大细胞被SP激活是被给予所述表皮生长因子受体抑制剂的受试者所经历的瘙痒的原因(Gerber PA等人，J AmAcad Dermatol(2010),63(1):163-5；N Engl J Med(2011),364(5):486-7)。在小鼠中，有证据证明，SP驱使的瘙痒也牵涉在非-组胺/非-肥大细胞依赖性机理中，因为SP诱导的抓挠既未受到抗组胺剂的抑制，也未在肥大细胞缺陷动物中消失。皮肤-抓挠是患有瘙痒的患者中常见的行为，其往往加重原发损害。在小鼠模型中，在皮肤-抓挠刺激后，肥大细胞在数分钟内显著脱颗粒，其中SP-免疫活性神经纤维立即从感觉神经纤维消失，这表明了SP的快速分泌和耗竭；通过NK-1拮抗剂进行阻断抑制了这些抓挠-诱导的SP-免疫活性神经纤维的减少(Yamaoka等人，J Dermatol Sci(2007),48(2):123-132)。

也已证明的是，向动物(Andoh T等人，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics(1998),286(3):1140-1145)和人(Thomsen JS等人，British J Dermatology(2002),146(5):792-800)的皮肤内皮内注射SP都诱导搔痒和抓挠。尽管SP是介导瘙痒的重要神经肽，但用于治疗瘙痒的NK-1拮抗剂的临床效力还未得以充分评估和阐明(Tey HL&Yosipovitch G.BritishJournal Pharmacology(2011),165:5-17)。慢性搔痒的症状在世界范围内给社区以及特定人群带来负担(Weisshaar E&Dalgard F.Acta Derm.Venereol(2009),89:339-350)。期望的是将在理解瘙痒的病理生理学方面取得的这些新进展转换成新治疗。

针对瘙痒的治疗选择是有限的并且治疗不是优选的，需要新的且有效的抗瘙痒药物以满足明显还未得到满足的需求。

瘙痒的分类

由于瘙痒出现在不同病因学的多种疾病中，因此存在针对瘙痒的各种分类系统。近来，搔痒研究的国际论坛(2007年)已对瘙痒进行重新分类(S等人，Acta Derm Venereol(2007),87:291–294)。

根据该分类系统，瘙痒可分为急性的和慢性的，后者的定义为持续6周以上的瘙痒并且将其分类成以下组。

组I：第一组被命名为在原发性患病发炎皮肤上的瘙痒。

许多皮肤性疾病伴随着搔痒。它们包括炎症性、感染性或自身免疫性皮肤性疾病、遗传型皮肤病、药物反应、妊娠皮肤病和皮肤淋巴瘤，所有这些导致本申请其他部分描述的特异性皮肤变化。

组I的潜在疾病包括类别I。

类别I：与皮肤病学障碍、疾病或病症相关或起因于皮肤病学障碍、疾病或病症的瘙痒，例如:

炎症性皮肤病，包括特应性皮炎/湿疹、银屑病、刺激性/接触性皮炎、刺激性/接触性湿疹、荨麻疹、干皮、药物副反应、疤痕、肛门瘙痒、阴囊瘙痒、女阴瘙痒和‘不可见皮肤病’；

感染性皮肤病，包括霉菌性、细菌性和病毒性感染和毛囊炎、疥疮、虱病、节肢动物反应和昆虫叮咬；

自身免疫性皮肤病，包括大疱性皮肤病，特别是疱疹样皮炎(杜林氏病)、大疱性类天疱疮和皮肌炎；

遗传型皮肤病，包括达里埃病(Darier’s disease)、黑-黑病(Hailey-Haileydisease)、鱼鳞病、拉-舍综合征(syndrome)和痒疹样大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa pruriginosa)；

妊娠皮肤病，包括妊娠多形性疹、妊娠性类天疱疮和妊娠痒疹；

肿瘤，包括皮肤T-细胞-淋巴瘤(特别是红皮病性变异体和塞泽里综合征(Sézary syndrome)和蕈样肉芽肿病(mycosis fungoides))、皮肤B-细胞淋巴瘤和皮肤的白细胞浸润物(leukaemic infiltrates of the skin)。

组II：在原发性未患病未发炎皮肤上的瘙痒。

患有全身性、神经性或心身性/精神病性起源的瘙痒性疾病的患者患有无任何皮肤损伤但可能具有次级抓挠损害的瘙痒。导致搔痒的全身性疾病包括内分泌和代谢障碍、感染、血液学和淋巴组织增生性疾病、实体肿瘤和药物诱导的瘙痒。

组II的潜在疾病包括类别II-IV。

类别II：起因于全身性障碍、疾病或病症，或与全身性障碍、疾病或病症相关的瘙痒，例如:

内分泌和代谢疾病，包括慢性肾衰竭、伴有或不伴有胆汁淤积的肝病、甲状腺功能亢进症、吸收不良、更年期瘙痒和糖尿病；

感染性疾病，包括HIV-感染、HCV感染、水痘、蠕虫病和寄生虫病；

血液学和淋巴组织增生性疾病，包括缺铁症、真性红细胞增多症、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金淋巴瘤和浆细胞瘤；

内脏肿瘤，包括宫颈实体瘤、前列腺实体瘤或结肠实体瘤和类癌综合征；

妊娠皮肤病，包括伴有或不伴有胆汁淤积的妊娠瘙痒；

药物诱导的瘙痒为例如以下药物诱导的瘙痒：阿片类物质、ACE-抑制剂、胺碘酮、氢氯噻嗪、雌激素、辛伐他汀、羟乙基淀粉、别嘌醇；该节内容还包括化疗诱导的瘙痒，其是用药物例如激酶抑制剂(例如表皮生长因子受体抑制剂如埃洛替尼和西妥昔单抗)治疗导致的。

类别III：与神经性障碍、疾病或病症相关，或起因于神经性障碍、疾病或病症的瘙痒，例如:

神经性起源的瘙痒(不伴有神经元损伤)，包括伴有内源性μ-阿片类物质增加的肝性搔痒(搔痒的去抑制)；

神经性疾病(神经元损伤造成搔痒)，包括多发性硬化、肿瘤、脓肿、脑或脊髓梗塞、肱桡肌瘙痒、感觉异常性思乡病、疱疹后神经痛、外阴痛和小纤维神经病。

类别IV：与躯体的障碍、疾病或病症相关，或起因于躯体的障碍、疾病或病症的瘙痒，例如精神病性/心身性疾病，包括抑郁、焦虑症、强迫症、精神分裂症、触觉性幻觉病和疲劳。

组III：出现严重的慢性次级抓挠损害的瘙痒。

慢性瘙痒经常导致机械反应，例如抓挠、刮擦或掐捏。抓挠可诱导各种皮肤损害，表现出表皮脱落、结痂、苔藓化、丘疹和结节。这些损害可消退，留下的是皮肤的高或低色素沉着和萎缩性疤痕。在患有慢性瘙痒的患者中，处于不同阶段和具有不同大小的数种损害可共存。这些临床表现中的一些可用术语加以概括，所述术语为例如单纯慢性苔癣、维达尔苔藓(lichen Vidal)、淀粉样苔癣、淀粉样斑点和结节性痒疹。所有这些代表了由慢性抓挠诱导的次级获得性损害。

潜在起因可为类别I-IV中的皮肤或全身性疾病。

也已识别了以下类别:

类别V：与类别I-IV中所述的障碍、疾病或病症的重叠相关的瘙痒。

类别VI：与未知障碍、疾病或病症相关，或起因于未知障碍、疾病或病症的瘙痒。

发明概述

本发明提供的技术方案为具有如下化学结构(I)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(或称作奥维匹坦)或其药用盐在治疗瘙痒中的用途，化学结构(I)为：

在其第一个方面，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗瘙痒的药物中的用途。

在其另一个方面，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗瘙痒。

在其另一个方面，本发明提供治疗瘙痒的方法，所述方法包括向有此需要的人给予治疗有效量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含用于治疗瘙痒的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，将奥维匹坦的所述马来酸盐用在瘙痒的治疗中。

在另一个实施方案中，将马来酸奥维匹坦形式1用在瘙痒的治疗中。

附图说明

图1.在蒙古沙鼠中，在口服给药马来酸奥维匹坦后，通过皮内注射NK-1受体特异性激动剂GR73632诱导的后肢抓挠的累积频率。

图2.在蒙古沙鼠中，在口服给药马来酸奥维匹坦后，通过皮内注射NK-1受体特异性激动剂GR73632诱导的后肢抓挠的累积持续时间。

发明详述

本发明涉及2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备用于治疗瘙痒的药物中的用途。

2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(或称作奥维匹坦)具有如下化学结构(I)。

化合物(I)或其药学上可接受的盐可通过国际专利申请WO2003/066635、WO2009/124996和WO2007/048642中描述的方法来制备，将这些申请通过引用并入本申请。

具体地，WO2003/066635的实施例9a和11分别描述了游离碱形式或盐酸盐形式的化合物(I)的合成。盐酸盐的具体结晶形式即无水形式和二水合物形式分别描述在实施例11a和11b中。实施例11c描述的是合成马来酸盐形式的化合物(I)。WO2009/124996的实施例2-8描述的是无水结晶形式(形式1)的化合物(I)的马来酸盐的合成。WO2007/048642的实施例1披露的是用于制备化合物(I)合成中的中间体的方法。

应当理解的是，为了用在药物中，所述化合物(I)的盐应为药学上可接受的。适当的药学上可接受的盐对于本领域技术人员而言是显而易见的并且包括例如与药学上可接受的有机或无机酸形成的酸加成盐。盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、烷基-或芳基磺酸盐(例如甲烷磺酸盐(或称作甲磺酸盐)或对甲苯磺酸盐(或称作甲苯磺酸盐)、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。

用于本发明用途的化合物(I)的所述药学上可接受的盐为马来酸盐(马来酸奥维匹坦)。

化合物(I)的一些盐可按立体异构形式存在(例如，它们可含有一个或多个不对称碳原子)。各个立体异构体(对映异构体和非对映异构体)和这些立体异构体的混合物包括在本发明的范围内。同样，应当理解的是，化合物(I)的盐可按互变异构形式存在并且这些互变异构形式也包括在本发明的范围内。

所述化合物(I)可与一当量或更多当量的酸形成酸加成盐。本发明可在本发明的制剂中采用其所有可能的化学计量和非-化学计量形式。

化合物(I)或其药学上可接受的盐可按溶剂合物形式存在。

应当理解的是，多种有机化合物可与溶剂形成复合物，在所述溶剂中所述有机化合物发生反应或所述有机化合物自所述溶剂析出或结晶。将这些复合物称作“溶剂合物”。例如，与水形成的复合物也称作“水合物”。具有高沸点和/或具有高氢键形成倾向的溶剂例如水、乙醇、异丙醇和N-甲基吡咯烷酮可用于形成溶剂合物。用于识别溶剂合物的方法包括但不限于NMR和微量分析。

所述化合物(I)或其药学上可接受的盐可按不同的多晶型形式存在。

将多晶型现象定义为元素或化合物以不止一种不同结晶相重结晶的能力。因此，多晶型物为具有相同分子式的不同固体，然而，由于固体的性质依赖于其结构，因此不同的多晶型物可表现出不同的物理性质例如不同的溶解度性质(solubility profile)、不同的熔点、不同的溶出度性质(dissolutionprofile)、不同的热和/或光稳定性、不同的贮存期限、不同的悬浮性质和不同的生理吸收速率。在所述结晶固体中包含溶剂导致形成溶剂合物，并且在以水作为溶剂的情况下形成水合物。

化合物(I)包括所有溶剂合物(包括水合物)和化合物(I)或其药学上可接受的盐的多晶型物。

在本申请中确定的是，所述化合物(I)或其药学上可接受的盐或溶剂合物可用在瘙痒的治疗中。

根据IFSI(2007)(S等人，Acta Derm Venereol(2007),87:291–294),瘙痒可分为急性和慢性瘙痒，后者定义为持续6周以上的瘙痒并且将其分类成以下组:

组I：在原发性患病发炎皮肤上的瘙痒。

组II：在原发性未患病未发炎皮肤上的瘙痒。

组III：出现严重的慢性次级抓挠损害的瘙痒。

在本发明的一个实施方案中，用于本发明用途的化合物为2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐(马来酸奥维匹坦)。

在本发明的一个实施方案中，用于本发明用途的化合物为2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其为无水结晶形式(形式1)(马来酸奥维匹坦形式1)。

说明书和权利要求中使用的所有表示量、百分比或比例的数字和其他数值在所有情况下应被理解为通过术语“约”得到修饰。

应当理解的是，本申请使用的名词术语是指“一或多个(种)”所列举的组分。本领域普通技术人员清楚的是，除非另有说明，单数的使用包括复数。

本申请使用的术语"治疗"、"进行治疗"等是指获得所期望的药理学、生理学、皮肤学或美容学效果。就完全或部分防止病症或疾病或障碍或它们的症状而言，所述效果可为预防性的，和/或就部分或完全治愈病症或疾病或障碍和/或治愈归咎于所述病症或疾病或障碍的不利症状或影响而言，所述效果可为治疗性的。

因此，例如"治疗"涵盖对哺乳动物特别是人的病症或疾病进行的任何治疗，并且包括:(a)在易患有所述病症或疾病或障碍但还未被诊断患有其的受试者中预防所述病症或疾病、障碍或它们的症状出现；(b)抑制所述病症或疾病、障碍或它们的症状，例如阻止其发展；和(c)缓解、减轻或改善所述病症或疾病或障碍或它们的症状，例如使所述病症或疾病或障碍或它们的症状消退。

本申请使用的术语“有效量”是指引起组织、系统、动物或人的生物或医学应答的药物或药物试剂的量，该应答是例如研究者、临床医生或兽医所寻求的。

术语"瘙痒"是本领域技术人员已知的。其是以令人不愉快的皮肤感觉为特征，导致抓挠欲望的病症。

本申请使用的术语"瘙痒"与术语“搔痒”是互换的并且预期具有相同含义。

除非另有说明，本申请使用的术语“瘙痒”或“搔痒”包括急性瘙痒和慢性瘙痒。

本申请使用的术语“慢性瘙痒”是指持续6周以上的瘙痒。

"搔痒"或"瘙痒"可为多种疾病、病症或障碍的症状。

其也可独立地表现为疾病、病症或障碍。术语"搔痒"或"瘙痒"包括搔痒或瘙痒，其中所述搔痒或瘙痒的原因与障碍、疾病或病症相关或起因于所述障碍、疾病或病症，并且包括未知原因或起因的搔痒或瘙痒。

术语"与…相关"包括其中瘙痒和所述障碍或病症都存在的情况，并且猜想它们之间具有联系但未得到证明。

"与障碍或疾病相关的搔痒或瘙痒"是本领域已知的。术语"与障碍或疾病相关的搔痒或瘙痒"指的是与障碍或疾病相关或起因于所述障碍或疾病的搔痒或瘙痒。

因此，"与障碍或疾病相关的搔痒或瘙痒"指的是"瘙痒或与障碍或疾病相关的瘙痒"，其指的是"与障碍或疾病相关或起因于障碍或疾病的瘙痒"。

本申请使用的"药学上可接受的赋型剂"或"药学上可接受的载体”指的是牵涉在使药物组合物具有一定形式或一致性的药学上可接受的物质、组合物或媒介物。当混合时，每种赋型剂必须与所述药物组合物的其他成分相容，从而避免向患者给药时会大量降低本发明化合物的效力的相互作用以及避免导致药物组合物成为药学上不可接受的相关作用。此外，每种赋型剂当然必须是药学上可接受的，例如必须具有足够高的纯度。

本申请使用的术语"组合"是指非固定组合或于一个单位剂型中的固定组合。

术语"固定组合”指的是将式(I)化合物或其药学上可接受的盐和组合药物以单一实体或剂量形式同时给药于患者。

术语"非固定组合"指的是将活性成分例如化合物(I)或其药学上可接受的盐和组合药物(例如，如下所述的另一种药物，也称作"治疗剂"或“共药剂(co-agent)”)以分开实体形式同时、共同或依次给药于患者，无具体的时间限制，其中所述给药在所述患者的体内提供两种化合物的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如给药三种或更多种活性成分。

本申请使用的术语"共同给药"或"组合给药"等意在包括向有此需要的受试者(例如，患者)给予化合物(I)和所选的组合药物，并且预期包括以下治疗方案：其中没有必要将所述药物以相同的给药途径给药，或没有必要同时给药。

用本申请所述的发明治疗的患者优选为人。

在可选择的实施方案中，本发明提供兽医治疗非-人哺乳动物。

在本发明的一个实施方案中，瘙痒为慢性瘙痒。

在本发明的一个实施方案中，瘙痒为急性瘙痒。

在本发明的一个实施方案中，瘙痒是未知或未确定原因或起源的瘙痒。

在本发明的一个实施方案中，瘙痒起因于疾病或障碍或病症，或与疾病或障碍或病症相关。

根据本发明，瘙痒包括在原发性患病发炎皮肤上的瘙痒(组I)、在原发性未患病未发炎皮肤上的瘙痒(组II)或出现严重的慢性次级抓挠损害的瘙痒(组III)。

在本发明的一个实施方案中，瘙痒与原发性患病发炎皮肤(组I)相关。

在本发明的一个实施方案中，瘙痒与原发性未患病未发炎皮肤(组II)相关。

在本发明的一个实施方案中，瘙痒与严重的慢性次级抓挠损害(组III)相关。

在本发明的一个实施方案中，瘙痒与皮肤病学障碍、疾病或病症(类别I)相关，或起因于皮肤病学障碍、疾病或病症(类别I)，所述皮肤病学障碍、疾病或病症(类别I)为例如但不限于:

遗传型皮肤病，包括达里埃病、黑-黑病、鱼鳞病、拉-舍综合征和痒疹样大疱性表皮松解症；

肿瘤，包括皮肤T-细胞-淋巴瘤(特别是红皮病性变异体和塞泽里综合征和蕈样肉芽肿病)，皮肤B-细胞淋巴瘤和皮肤的白细胞浸润物。

本申请使用的与皮肤性疾病相关或起因于皮肤性疾病的瘙痒也包括与放射皮炎(也称作放射性皮炎)(包括急性和慢性放射皮炎)相关或起因于放射皮炎(也称作放射性皮炎)(包括急性和慢性放射皮炎)的瘙痒，或起因于尾蚴性皮炎或血吸虫尾蚴性皮炎的瘙痒，或起因于烧伤的瘙痒，或与疤痕相关的瘙痒，例如在瘢痕疙瘩或肥厚性疤痕(例如在热伤害或创伤性伤害后的伤口愈合)中发现的瘙痒。

也已发现，化合物(I)或其药学上可接受的盐可有效治疗一些皮肤性疾病，包括炎症性皮肤病，例如皮炎/湿疹、银屑病、刺激性/接触性皮炎、刺激性/接触性湿疹、放射皮炎(也称作放射性皮炎)、尾蚴性皮炎或血吸虫尾蚴性皮炎、荨麻疹、干皮、感染性皮肤病例如霉菌性、细菌性和病毒性感染和毛囊炎、疥疮、虱病、节肢动物反应和昆虫叮咬；自身免疫性皮肤病例如大疱性皮肤病，特别是疱疹样皮炎(杜林氏病)、大疱性类天疱疮和皮肌炎；遗传型皮肤病，包括达里埃病、黑-黑病、鱼鳞病、拉-舍综合征和痒疹样大疱性表皮松解症；妊娠皮肤病包括妊娠多形性疹、妊娠性类天疱疮或妊娠痒疹。

具体地，化合物(I)的局部用途可有效治疗所述皮肤性疾病。

在本发明的一个实施方案中，瘙痒与全身性障碍、疾病或病症(类别II)相关或起因于全身性障碍、疾病或病症(类别II)，所述全身性障碍、疾病或病症(类别II)为例如但不限于:

感染性皮肤病，包括HIV感染、HCV感染、水痘、蠕虫病和寄生虫病；

血液和淋巴组织增生性疾病，包括缺铁症、真性红细胞增多症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和浆细胞瘤；

内脏肿瘤，包括宫颈实体瘤,前列腺实体瘤或结肠实体瘤和类癌综合征；

妊娠皮肤病，包括伴有和不伴有胆汁淤积的妊娠瘙痒；

药物诱导的瘙痒，例如阿片类物质诱导的瘙痒、ACE-抑制剂诱导的瘙痒、胺碘酮诱导的瘙痒、氢氯噻嗪诱导的瘙痒、雌激素诱导的瘙痒、辛伐他汀诱导的瘙痒、羟乙基淀粉诱导的瘙痒、别嘌醇诱导的瘙痒或化疗诱导的瘙痒。

本申请使用的化疗诱导的瘙痒是指接受抗-癌药物的患者中的瘙痒。

本申请使用的化疗诱导的瘙痒包括但不限于癌症靶向疗法诱导的瘙痒。

本申请使用的“癌症靶向疗法诱导的瘙痒”是指接受通过干扰在肿瘤发展和进展中涉及的特定癌症途径、蛋白或其他分子而阻断癌症生长和扩散的药物或其他物质的患者中的瘙痒，包括与皮肤表现相关的瘙痒。

本申请使用的“癌症靶向疗法”包括但不限于表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，包括单克隆抗体，例如埃洛替尼、吉非替尼、帕木单抗和西妥昔单抗；EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2)抑制剂的双重抑制剂，例如拉帕替尼、来那替尼和阿法替尼；泛-生长因子受体抑制剂例如达可替尼；雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)抑制剂例如依维莫司和西罗莫司、Bcr-Abl抑制剂例如达沙替尼、伊马替尼、尼罗替尼；BRaf激酶抑制剂例如索拉非尼、维罗非尼和达帕菲尼；双重EGFR血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂例如凡德替尼；MEK激酶抑制剂例如司美替尼和曲美替尼、多重酪氨酸激酶抑制剂例如舒尼替尼；CD20的单克隆抗体例如利妥昔单抗和托西莫单抗；程序性死亡受体的单克隆抗体，例如nivolumab和lambrolizumab；或CTLA4的单克隆抗体，例如伊匹单抗。

在本发明的一个实施方案中，瘙痒为化疗诱导的瘙痒。

在本发明的另一个实施方案中，瘙痒为癌症靶向疗法诱导的瘙痒。

在本发明的另一个实施方案中，瘙痒起因于选自以下的癌症靶向疗法：表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2)抑制剂的双重抑制剂、泛-生长因子受体抑制剂、雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、BRaf激酶抑制剂、双重EGFR血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂、MEK激酶抑制剂、多重酪氨酸激酶抑制剂、CD20的单克隆抗体、程序性死亡受体的单克隆抗体或CTLA4的单克隆抗体。

在本发明的另一个实施方案中，瘙痒起因于选自以下的癌症靶向疗法：表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂或EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2)抑制剂的双重抑制剂。

在本发明的一个实施方案中，瘙痒与神经性障碍、疾病或病症(类别III)相关或起因于神经性障碍、疾病或病症(类别III)，所述神经性障碍、疾病或病症(类别III)为例如:

在本发明的一个实施方案中，瘙痒与躯体的障碍、疾病或病症(类别IV)相关或起因于躯体的障碍、疾病或病症(类别IV)，所述躯体的障碍、疾病或病症(类别IV)为例如:神经病性或心身性疾病，包括抑郁、焦虑症、强迫症、精神分裂症、触觉性幻觉病和疲劳。

在本发明的一个实施方案中，瘙痒(类别V)与类别I-IV中所述的障碍、疾病或病症的重叠相关或起因于类别I-IV中所述的障碍、疾病或病症的重叠。

在本发明的一个实施方案中，瘙痒(类别VI)与未知障碍、疾病或病症相关或起因于未知障碍、疾病或病症。

在本发明的一个实施方案中，所述障碍或疾病选自：起因于皮肤障碍的瘙痒。

在本发明的另一个实施方案中，所述障碍或疾病选自：起因于全身性障碍的瘙痒。

在本发明的另一个实施方案中，所述障碍或疾病选自：起因于神经性疾病的瘙痒。

在本发明的另一个实施方案中，所述障碍或疾病选自：起因于躯体的疾病的瘙痒。

在不同的实施方案中，所述瘙痒的起源或原因是未知的。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或其药学上可接受的盐，其用于治疗瘙痒。

所述瘙痒的起源或原始可为已知的、未确定的或未知的，并且包括包括治疗任何原因或起源的瘙痒。

本发明中使用的术语也包括起因于烧伤(也包括晒伤)的瘙痒或起因于皮肤移植的瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供无水结晶形式(形式1)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗慢性瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗慢性瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供无水结晶形式(形式1)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其为用于治疗慢性瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗急性瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供无水结晶形式(形式1)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗急性瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗起因于皮肤性疾病或障碍或病症，或与皮肤性疾病或障碍或病症相关的瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗起因于选自以下的一种或多种皮肤病或与选自以下的一种或多种皮肤病相关的瘙痒：特应性皮炎、银屑病、荨麻疹和红斑、过敏性接触性湿疹、过敏性接触性皮炎、刺激性皮炎、刺激性湿疹、坏疽性皮炎、疱疹样皮炎、干皮性皮炎、人为性皮炎、口周皮炎、皮肤和皮下组织的放射相关障碍、郁积性皮炎、脂溢性皮炎、尿布皮炎、未特指接触性皮炎、剥脱性皮炎、起因于内服物质导致的皮炎(dermatitis due to substances taken internally)、其它和未特指皮炎、结节性痒疹、昆虫叮咬、疥疮、虱病、扁平红苔癣、毛囊炎、干皮(皮肤干燥症)、‘不可见皮肤病’和霉菌性、细菌性和病毒性感染和毛囊炎、疥疮、虱病、节肢动物反应和昆虫叮咬、大疱性皮肤病，特别是疱疹样皮炎(杜林氏病)、大疱性类天疱疮和皮肌炎、达里埃病、黑-黑病、鱼鳞病、拉-舍综合征和痒疹样大疱性表皮松解症、妊娠多形性疹、妊娠性类天疱疮和妊娠痒疹，皮肤T-细胞-淋巴瘤(特别是红皮病性变异体和塞泽里综合征和蕈样肉芽肿病)、皮肤B-细胞淋巴瘤和皮肤的白细胞浸润物。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗起因于全身性障碍、疾病或病症，或与全身性障碍、疾病或病症相关的瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗起因于选自以下的一种或多种全身性障碍、疾病或病症，或与选自以下的一种或多种全身性障碍、疾病或病症相关的瘙痒：内分泌和代谢疾病，包括慢性肾衰竭、伴有或不伴有胆汁淤积的肝病、甲状腺功能亢进症、吸收不良、更年期瘙痒和糖尿病；感染性疾病，包括HIV感染、HCV感染、水痘、蠕虫病和寄生虫病；血液和淋巴组织增生性疾病，包括缺铁症、真性红细胞增多症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和浆细胞瘤；内脏肿瘤包括宫颈实体瘤、前列腺实体瘤或结肠实体瘤和类癌综合征。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗化疗诱导的瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症靶向疗法诱导的瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗起因于选自以下的癌症靶向疗法导致的瘙痒:表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂或EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2)抑制剂的双重抑制剂。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗起因于神经性障碍、疾病或病症，或与神经性障碍、疾病或病症相关的瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗起因于选自以下的神经性障碍、疾病或病症，或与选自以下的神经性障碍、疾病或病症相关的瘙痒：神经性疾病(神经元损伤造成搔痒)，包括多发性硬化、肿瘤、脓肿、脑或脊髓梗塞、肱桡肌瘙痒、感觉异常性思乡病、疱疹后神经痛、外阴痛和小纤维神经病，神经性起源的瘙痒(不伴有神经元损伤)，包括伴有内源性μ-阿片类物质增加的肝性搔痒(搔痒的去抑制)。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗起因于躯体的障碍、疾病或病症，或与躯体的障碍、疾病或病症相关的瘙痒，所述躯体的障碍、疾病或病症选自以下的一种或多种：抑郁、焦虑症、强迫症、精神分裂症、触觉性幻觉病和疲劳。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗与以下相关的瘙痒：

a.起因于选自以下疾病组造成的次级抓挠损害：结节性痒疹、苔藓化、单纯慢性苔癣和局限性神经性皮炎；

b.炎症性皮肤病，包括特应性皮炎/湿疹、银屑病、刺激性/接触性皮炎、刺激性/接触性湿疹和荨麻疹；

c.肿瘤，包括皮肤T-细胞-淋巴瘤(特别是红皮病性变异体和塞泽里综合征和蕈样肉芽肿病)、皮肤B-细胞淋巴瘤和皮肤的白细胞浸润物；

d.全身性疾病，包括慢性肾衰竭和伴有或不伴有胆汁淤积的肝病；

e.化疗诱导的瘙痒，包括癌症靶向疗法诱导的瘙痒；

f.与神经病性疾病相关或起因于神经病性疾病的瘙痒，所述神经病性疾病包括抑郁、焦虑症、强迫症和精神分裂症。

结节性痒疹也被称作结节性痒疹、海德病(Hyde’s disease)或匹克结节(Picker’s nodule)。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗与次级抓挠损害相关的瘙痒，所述次级抓挠损害起因于选自以下组的疾病：结节性痒疹、苔藓化、单纯慢性苔癣和局限性神经性皮炎。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗与结节性痒疹相关或起因于结节性痒疹的瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗瘙痒的方法，所述方法包括向有此需要的人给予有效量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，其提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗瘙痒的药物中的用途。

在一个实施方案中，其提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐在制备用于治疗瘙痒的药物中的用途。

在一个实施方案中，其提供无水结晶形式(形式1)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐在制备用于治疗瘙痒的药物中的用途。

在一个实施方案中，本发明提供治疗瘙痒的方法，其包括向有此需要的人给予有效量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供治疗瘙痒的方法，其包括向有此需要的人给予有效量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐。

在一个实施方案中，本发明提供治疗瘙痒的方法，其包括向有此需要的人给予有效量的无水结晶形式(形式1)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐。

在一个实施方案中，所述人为儿科患者。

用于本发明用途的药物组合物可按常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂来配制，以用在人用和兽用药物中。

因此，所述化合物(I)及其药学上可接受的盐可经配制用于口服给药、含服给药、肠胃外给药、局部给药(包括眼部给药和鼻腔给药)、植入储库(depot)或直肠给药，或为适于通过吸入或吹入给药的形式(通过嘴或鼻)。

对于口服给药，所述药物组合物可采取诸如片剂或胶囊的形式，所述片剂或胶囊通过常规方法用药学上可接受的赋型剂来制备，所述药学上可接受的赋型剂为例如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)。可通过本领域公知的方法对所述片剂进行包衣。用于口服给药的液体制剂可采取例如溶液剂、糖浆剂或悬浮剂的形式，或者它们可按无水产物形式提供用于在使用前用水或其他适当的媒介物重溶。这样的液体制剂可通过常规方法用药学上可接受的添加剂制备，所述药学上可接受的添加剂为例如助悬剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂质)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。所述制剂也可根据需要含有缓冲盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。

用于口服给药的制剂可经适当的配制，以提供活性化合物的控制释放。

对于含服给药，所述组合物可采取片剂形式或按常规方法配制。

所述化合物(I)或其药学上可接受的盐可经配制用于通过快速推注或连续输注进行肠胃外给药。用于注射的制剂可为单位剂量形式，例如装在安瓿瓶中或多剂量容器中，并且含有添加的防腐剂。所述组合物可采取诸如悬浮剂、溶液剂或于油性或水性媒介物中的乳剂的形式，并且可含有配制用试剂例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，所述活性成分可为粉末形式，用于在使用前用适当的媒介物例如无菌无热原水重溶。

所述化合物(I)或其药学上可接受的盐可经配制用于经皮给药。

经皮给药可包括局部应用或透皮给药。透皮应用可通过适当的贴剂、乳剂、软膏剂、溶液剂、悬浮剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、洗剂、乳膏剂或凝胶剂来完成，其是本领域通常已知的，并且专门被设计用来透皮递送活性剂，并任选在具体渗透促进剂的存在下。局部组合物可同样采取这些形式中的一种或多种。一种或多种活性化合物可与一种或多种药学上可接受的无毒辅料联合存在，并且根据需要与其他活性成分联合存在，所述药学上可接受的无毒辅料无例如赋型剂、助剂(例如，缓冲剂)、载体、惰性固体稀释剂、助悬剂、防腐剂、填充剂、稳定剂、抗氧化剂、食品添加剂、生物利用度增强剂、包衣物质、制粒剂和崩解剂、粘合剂等。

所述药物组合物可经配制例如用于立即释放、持续释放、脉冲释放、两步或更多步释放或储库释放或任意其他类型释放。

本发明药物组合物的制备可根据本领域已知的并且下面进一步详细描述的方法来进行。根据预期的给药模式以及所使用的活性化合物的具体特征例如溶解度、生物利用度等，可使用常见且常用的药学上可接受的辅料以及其他适当的稀释剂、矫味剂、甜味剂、着色剂等。

可使用任意无毒、惰性且有效的局部用、口服用等药学上可接受的载体来配制本申请所述的组合物。用于配制给药于人的其他局部治疗组合物的公知载体在这些组合物中是有用的。本领域技术人员公知的这些组分的实例描述在The Merck Index,Thirteenth Edition,Budavari等人，Eds.,Merck&Co.,Inc.,Rahway,N.J.(2001)；the CTFA(Cosmetic,Toiletry,and FragranceAssociation)International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook,第十版(2004)；和“Inactive Ingredient Guide”,U.S.Food and Drug Administration(FDA)Center for Drug Evaluation and Research(CDER)Office of Management,January 1996中，将这两篇文献的内容全部通过引用并入本申请。所述有用的美容学上可接受的赋型剂、载体和稀释剂的实例包括蒸馏水、生理盐水、林格溶液(Ringer's solution)、右旋糖溶液(dextrose solution)、汉克斯溶液(Hank's solution)和DMSO，这些包括在适用于本发明的那些赋型剂、载体和稀释剂中。

这些额外的其他无活性组分以及有效的配制和给药方法是本领域公知的并且描述在标准教科书例如Goodman and Gillman’s:The PharmacologicalBases of Therapeutics,8th Ed.,Gilman等人，Eds.Pergamon Press(1990)和Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(1990)中，将这两篇文献全部通过引用并入本申请。

在一个实施方案中，将本发明的局部组合物配制成血清剂(serum)、凝胶乳膏剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、气雾剂、泡沫剂、可成泡沫的液体剂、溶液剂(可溶性系统)、糊剂、悬浮剂、分散剂、乳剂、皮肤清洁剂、乳液剂、面膜、固体棒剂、条剂(例如皂条剂)、包封剂、微包封剂、微球剂或纳米球剂或囊泡分散剂或其他美容学上可接受的局部剂型。在囊泡分散剂的情况下，所述媒介物可由液体组成，所述液体可为离子型或非离子型或它们的混合物。所述制剂可包括含水制剂和/或无水制剂中的一种或多种。

在另一个实施方案中，符合本申请主题的本发明的局部美容组合物可包括无水制剂、含水制剂或乳剂，或由它们组成。

对于鼻内给药，可将所述化合物(I)或其药学上可接受的盐配制成用于经由适当的计量装置或单一剂量装置给药的溶液剂，或者，可将所述化合物(I)或其药学上可接受的盐用适当的载体配制成粉末混合物，从而用于用适当的递送装置给药。

化合物(I)的预定剂量为每天约0.5至30mg。优选地，其为每天1至30mg，更优选为每天2.5至30mg。

在一个实施方案中，化合物(I)的剂量为每天10mg或每天30mg。

应当理解的是，有必要根据所述患者的年龄和状况对剂量进行常规的改变，并且确切剂量最终由护理医师或兽医慎重考虑后确定。所述剂量也依赖于给药途径。

如果需要，可将其他治疗剂与上述组合物中提供的那些治疗剂组合使用。可与载体物质组合以产生单一剂量形式的活性成分的量随所治疗的宿主、所述疾病、障碍或病症的性质和所述活性成分的性质而变化。

本发明的药物组合物可每天以单一剂量或分多剂量给予。

在一个实施方案中，将所述化合物(I)及其药学上可接受的盐每天一次口服给药。

在一个实施方案中，可将本发明的组合物每天局部应用一次或多次。在一个实施方案中，可将本发明的组合物每天局部应用一至四次。例如，一种策略是开始为每天一次，并且根据需要进展为更频繁的应用。

在一个实施方案中，将本发明的组合物每天局部应用一至六次，例如在早晨、中午、下午和/或晚间应用。

然而，应当理解的是，针对任意特定患者的具体剂量水平会随多种因素而变化，包括所述具体活性剂的活性；所述患者的年龄、体重、基本健康状况、性别和饮食；给药时间；排泄速度；可能的药物组合；所治疗的特定病症的严重程度；和给药形式。本领域技术人员会理解所述因素的可变性并且只通过常规实验就能够确立具体的剂量水平。

药代动力学参数例如生物利用度、吸收速率常数、表观分布容积、游离分数、总体清除率、原型排泄分数(fraction excreted unchanged)、首过代谢、消除速率常数、半衰期和平均滞留时间是本领域公知的。

最佳制剂可由本领域技术人员根据诸如具体成分和所期望的剂量这样的考虑因素来确定。参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.(1990,Mack Publishing Co.,Easton,PA 18042),pp.1435-1712,和"Harry'sCosmeticology",8th ed.(2000,Chemical Publishing Co.,Inc.,New York,N.Y.10016)，将每篇文献全部通过引用并入本申请。所述制剂可影响身体状况、稳定性、体内释放速度和体内清除速度。

特别地，还要考虑配制能够长期贮存的组合物的能力，从而无需在应用前预先混合或调合。具体地，本发明的组合物在贮存中保持出人意料的稳定的时间为约3个月至约3年、约3个月至约2.5年、约3个月至约2年、约3个月至约20个月，和可选择地在约6个月至约18个月之间的任意时间段。

因此，在另一个方面中，本发明提供药物组合物，其包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无水结晶形式(形式1)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗慢性瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗慢性瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无水结晶形式(形式1)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗慢性瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供用于口服给药的药物组合物，其包含无水结晶形式(形式1)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供用于口服给药的药物组合物，其包含无水结晶形式(形式1)2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗慢性瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供用于口服给药的药物组合物，其包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供用于口服给药的药物组合物，其包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗慢性瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供用于口服给药的药物组合物，其包含无水结晶形式(形式1)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，其用于治疗慢性瘙痒。

本领域技术人员理解的是，本发明的所述化合物(I)或其药学上可接受的盐可有利地用于与一种或多种其他治疗剂组合，例如与以下治疗剂组合：软化剂；局部麻醉药例如丙吗卡因；静脉内免疫球蛋白；非甾体抗炎药(NSAID)例如布洛芬,阿司匹林,双氯芬酸和替诺昔康；环氧合酶-2(COX-2)抑制剂例如塞来考昔；瞬时受体电位(TRP)通道调节剂例如TRPV-1通道激动剂例如辣椒辣素；TRPV-1通道拮抗剂例如PAC-14028；TRPV-3通道拮抗剂例如GRC 15300；TRPM-8通道激活剂例如薄荷醇和icilin；TRPA-1通道激活剂例如香芹酚和抑制剂例如薄荷醇和AP18；’卡因’麻醉药例如利多卡因；κ-阿片受体激动剂例如纳呋拉啡(nalfurafine)；阿片受体拮抗剂例如纳曲酮和纳美芬；阿片受体反相激动剂例如纳洛酮；基于单胺的抗抑郁药例如多塞平,帕罗西汀,氟伏沙明,舍曲林和米氮平；免疫和炎症反应抑制剂例如来那度胺和曲尼司特；GABA类似物例如加巴喷丁和普瑞巴林；GABA-A受体调节剂例如苯巴比妥；5HT-3拮抗剂例如昂丹司琼；抗生素例如利福平和罗红霉素；胆汁酸例如熊去氧胆酸和考来烯胺；草药例如herose；神经钙蛋白抑制剂例如环孢素,吡美莫司和他克莫司；α2-肾上腺素能激动剂例如可乐定；β-肾上腺素能拮抗剂例如普萘洛尔；组胺-1(H1)-受体拮抗剂例如氮卓斯汀,非索非那定、咪唑斯汀,氯雷他定和西替利嗪；组胺(H2)受体拮抗剂例如西咪替丁；组胺-4(H4)-受体拮抗剂例如JNJ-7777120；I型干扰素受体(IFNAR1和IFNAR2c)的激动剂例如干扰素-α和干扰素-β；II型干扰素γ-受体IFNγR1(其导致形成IFNγR1与IFNγR2的复合物)的激动剂，例如干扰素-γ；内源性大麻素调节剂例如脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂；大麻素-1受体激动剂例如δ9-四氢大麻酚；大麻素-2受体激动剂例如N-棕榈酰基乙醇胺；肥大细胞脱颗粒抑制剂例如色甘酸钠；红细胞生成素受体的激动剂例如红细胞生成素；肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂例如霉酚酸酯，其阻止鸟苷核苷酸合成，其中T-和B-淋巴细胞依赖于所述鸟苷核苷酸合成进行它们的增殖；糖皮质激素抗炎药物例如泼尼松龙,阿氯米松和倍他米松；皮质类固醇例如氢化可的松；anabololic甾体化合物例如司坦唑醇；肿瘤坏死因子(TNF)受体的抑制剂例如依那西普；白三烯受体拮抗剂例如孟鲁司特和扎鲁司特；丝氨酸蛋白酶抑制剂例如甲磺酸萘莫司他和甲磺酸卡莫司他；还包括糜蛋白酶抑制剂例如SUN13834；蛋白酶激活受体-2(PAR-2)的抑制剂例如中和抗体和PAR-2拮抗剂FSLLRY；神经生长因子(NGF)抑制剂和NGF受体复合物(原肌球蛋白-相关激酶A[TrkA]和p75)的抑制剂例如TrkA抑制剂AG879和K252a；抗-NGF抗体tanezumab；乙酰胆碱释放的抑制剂例如肉毒杆菌毒素A；TLR-7受体的抑制剂例如2'-O-甲基-修饰的RNA；胃泌素释放肽的拮抗剂例如RC-3095,白细胞介素-(IL)-31受体复合物(IL-31受体A[IL-31RA]与制瘤素M受体[OSMRβ]的α-亚单元)的抑制剂及其配体细胞因子IL-31的抑制剂例如IL-31抗体BMS-981164；在2型T-细胞(CRTH2)上表达的化学引诱物受体的拮抗剂例如ARRY-005；类前列腺素DP1受体激动剂例如TS-022；Janus激酶(JAK)1和2的抑制剂例如卢索替尼；磷酸二酯酶-(PDE)-4抑制剂例如阿普司特；NK-1和/或NK-2或/和NK-3拮抗剂或它们同族配体NK-A和NK-B的抑制剂；SP的抑制剂例如抗-SP抗体；维生素D3受体的激动剂例如卡泊三醇。

在一个实施方案中，本发明提供组合，其包含(a)2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，和(b)第二种药物，和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述组合用于治疗瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物(I)或其药学上可接受的盐与选自以下的第二种药物的组合：H1受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H4受体拮抗剂、甾体化合物、TRP通道调节剂、阿片受体激动剂或拮抗剂、神经钙蛋白抑制剂、GABA类似物、胃泌素释放肽受体拮抗剂、蛋白酶激活受体-2抑制剂、大麻素受体激动剂、神经生长因子(NGF)抑制剂和NGF受体复合物的抑制剂，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述组合用于治疗瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物(I)或其药学上可接受的盐与选自H1受体拮抗剂的第二种药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述组合用于治疗瘙痒。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的所述H1受体拮抗剂包括但不限于氮卓斯汀、非索非那定、咪唑斯汀、氯雷他定和西替利嗪。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或其药学上可接受的盐与选自H2受体拮抗剂的第二种药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述组合用于治疗瘙痒。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的H2受体拮抗剂包括但不限于西咪替丁。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或其药学上可接受的盐与选自H4受体拮抗剂的第二种药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述组合用于治疗瘙痒。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的H4受体拮抗剂包括但不限于JNJ-7777120。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或其药学上可接受的盐与选自甾体化合物的第二药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述所述组合用于治疗瘙痒。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的甾体化合物包括但不限于糖皮质激素(例如泼尼松龙、阿氯米松和倍他米松)和皮质类固醇(例如氢化可的松)。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或其药学上可接受的盐与选自TRP通道调节剂的第二种药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述所述组合用于治疗瘙痒。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的TRP通道调节剂包括但不限于TRPV-1通道激动剂例如辣椒辣素；TRPV-1通道拮抗剂例如PAC-14028；TRPV-3通道拮抗剂例如GRC 15300；TRPM-8通道激活剂例如薄荷醇和icilin；TRPA-1通道激活剂例如香芹酚或抑制剂例如薄荷醇和AP18。

在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物(I)或其药学上可接受的盐选自阿片受体激动剂和拮抗剂的第二种药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述所述组合用于治疗瘙痒。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的阿片受体激动剂包括但不限于纳呋拉啡和纳洛酮。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的阿片受体拮抗剂包括但不限于纳曲酮和纳美芬。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或其药学上可接受的盐与选自神经钙蛋白抑制剂的第二种药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述所述组合用于治疗瘙痒。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的神经钙蛋白抑制剂包括但不限于环孢素、吡美莫司和他克莫司。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或其药学上可接受的盐与选自GABA类似物的第二种药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述所述组合用于治疗瘙痒。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的GABA类似物包括但不限于加巴喷丁和普瑞巴林。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或其药学上可接受的盐与选自选自胃泌素释放肽受体拮抗剂的第二种药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述所述组合用于治疗瘙痒。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的胃泌素释放肽受体拮抗剂包括但不限于RC-3095。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或其药学上可接受的盐与选自选自PAR-2抑制剂的第二种药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述所述组合用于治疗瘙痒。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的PAR-2抑制剂包括但不限于FSLLRY。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或其药学上可接受的盐与选自选自大麻素受体激动剂的第二种药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述所述组合用于治疗瘙痒。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的大麻素受体激动剂包括但不限于δ9-四氢大麻酚和N-棕榈酰基乙醇胺。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或其药学上可接受的盐与选自选自NGF抑制剂和NGF受体复合物的抑制剂的第二种药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述所述组合用于治疗瘙痒。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的NGF抑制剂和NGF受体复合物的抑制剂包括但不限于AG879和K252a。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或其药学上可接受的盐与选自选自癌症靶向疗法的第二种药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述所述组合用于治疗瘙痒。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)或其药学上可接受的盐与为磷酸酶抑制剂的第二药物的组合，所述组合任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且所述所述组合用于治疗瘙痒。

可用于与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合使用的磷酸酶抑制剂包括但不限于甲萘醌(维生素K3)。

下面的实施例说明本发明但不限制其范围。

实施例

药理学活性

临床前研究

马来酸奥维匹坦的抗瘙痒作用可例如在一个或多个瘙痒的动物模型中评估，评估方式是计数随时间的抓挠事件的次数，可如下所述对搔痒应答进行定量测量。

1)在如Tanaka A&Matsuda H.Evaluation of itch by using NC/NgaTndmice:a model of human atopic dermatitis.J Biomed Biotechnol.(2010),790436中所述的NC/Nga皮炎小鼠模型中抓挠行为的减少。

具有再发生特应性皮炎特征的瘙痒性皮炎亚型在NC/Nga小鼠中自发产生或可在该鼠系中通过重复施用半抗原例如苦基氯(也称作TNCB)来诱导。每天一次给药一定剂量范围的马来酸奥维匹坦来治疗NC/Nga，与未经治疗的小鼠对比。

2)在如Y等人，A new chronic itch model accompanied by skin lesions inhairless mice.Int Immunopharmacol(2006),6(10):1609-1615中所述的半抗原-诱导的瘙痒性皮炎无毛小鼠模型中抓挠的减少。

向经半抗原例如TCNB处理诱导了瘙痒性皮炎的无毛小鼠每天一次给药一定剂量范围的马来酸奥维匹坦，与未经治疗的小鼠对比。

3)在如Bonneau S等人，Therapeutic efficacy of topical hydrocortisoneaceponate inexperimental flea-allergy dermatitis in dogs.Aust Vet J.(2009),87(7):287-291中所述的跳蚤诱导的过敏性皮炎狗模型中抓挠的减少。

向患有跳蚤诱导的过敏性皮炎的狗每天一次给予一定剂量范围的马来酸奥维匹坦，与未经治疗的小狗对比。

4)在如Fuchibe K等人，Delayed type allergic itch-associated responseinduced by toluene-2,4-diisocyanate in hairless mice.J Pharmacol Sci.(2003),93(1):47-54中所述的小鼠中出现持续抓挠的甲苯-2,4-二异氰酸酯(TDI)诱导的过敏性皮炎模型中抓挠行为的减少。

向患有TDI-诱导的过敏性皮炎的小鼠每天一次给药一定剂量范围的马来酸奥维匹坦，与未经治疗的小鼠对比。

5)具体地，在蒙古沙鼠中针对GR73632-诱导的抓挠行为确定马来酸奥维匹坦的抗瘙痒作用。根据该方法，所述抓挠行为是由GR73632诱导的，所述GR73632是NK-1受体的特异性激动剂。

材料

除非另有说明，实施例中所用的缩写如下所示:

ANOVA 方差分析

cm 厘米

DMSO 二甲基亚砜

g 克

HCl 盐酸

HPMC 羟丙基甲基纤维素

hr 小时

i.d. 皮内

mg/kg 毫克化合物/千克动物

min 分钟

ml 毫升

ml/kg 毫升溶液/千克动物

n 数目

nmol 纳摩尔

p.o. 经口(口服)

s 秒

s.c. 皮下

s.e.m. 均值的标准误差

v/v 体积/体积

w/v 重量/体积

ul 微升

动物

研究开始前，将72只雄性蒙古沙鼠(58-78g)最短驯化10天，然后使它们适应它们屋笼中的操作室，随意获得食物和水。在实验预定开始的前一天，将肩胛骨之间1cm x 1cm方形区域内的毛剃除。

使它们驯化适应设备(订制的观察室；约30x 30cm；每次观察2只动物)花费了30分钟，然后用GR73632诱导抓挠行为。

媒介物的制备

5％DMSO&95％HPMC是通过将5ml DMSO添加至95ml 0.5％HPMC中制备的。0.5％HPMC是通过将1.5g HPMC添加至300ml水中制备的。

GR73632溶液的制备

GR73632的100nmol原液是通过将1mg GR73632溶解在1,305uL盐水中得到1305nmol/1305uL＝100nmol/100uL溶液而制备的。

从该溶液，通过1:3.33稀释(例如，浓度100nmol时为1,050uL:2,450uL盐水＝30nmol/100ul)得到浓度为30nmol的溶液。

确定GR73632(30nmol/100ul)的所用剂量，以在初始剂量应答分析中产生显著的抓挠应答。

马来酸奥维匹坦溶液的制备

马来酸奥维匹坦的10mg/kg原液是通过将20mg马来酸奥维匹坦形式1溶解在20ml媒介物(5％DMSO&95％HPMC(0.5％))中制备的。将该原液连续稀释，以制备剂量为0.1、0.3、1.0、3.0或10mg/kg的马来酸奥维匹坦。

实验方案

实验方案记录在表1中。

在T＝-60分钟时，向蒙古沙鼠给药马来酸奥维匹坦(0.1、0.3、1.0、3.0或10mg/kg，口服)。基于拉丁方设计将沙鼠分派至给药组。30分钟后(T＝-30mins)，将沙鼠放置在观察室中，驯化适应30分钟。然后在T＝0时，向沙鼠肩胛骨之间给药GR73632(30nmol/100uL；皮内)并且用GeoVision监视软件记录随后30分钟内的后肢抓挠行为。

表1

结果

行为评估:

回放用于计数抓挠行为的录像。所述沙鼠大体上表现出数次用后爪快速抓挠的动作，持续约1秒，将该动作记录为一次发作。在5分钟时间内，记录抓挠的累积频率和持续时间(秒)。根据拉丁方设计将治疗组随机分配。实验者对于治疗组是不知情的。

后肢抓挠的累积频率的结果总结在表2和图1中。

后肢抓挠的累积持续时间的结果总结在表3和图2中。

统计学分析

重复测量ANOVA，然后用GraphPad Prism进行计划比较检验(当p<0.05时认为是显著的)。通过比较每一时间点时的治疗组和对照组来分析数据。

表2后肢抓挠的累积频率

^*p<0.05,^**p<0.01和^***p<0.001。值为均值±s.e.m。

表3后肢抓挠的累积持续时间

^*p<0.05,^**p<0.01和^***p<0.001。值为均值±s.e.m。

上面的结果已证明，奥维匹坦在所有测试剂量(从0.1至10.0mg/kg)产生对GR73632诱导的后肢抓挠的显著抑制。

临床研究

1.奥维匹坦对之前被诊断患有结节性痒疹的患者的搔痒-缓和作用

在6周安慰剂对照研究中在表现出多因素起源的慢性(持续时间>6周)和严重(直观模拟量表(VAS)评分≥7)瘙痒的患者中评价马来酸奥维匹坦作为抗瘙痒剂的效力，所述患者具有特应性素质并且正在遭受由他们的原发性疾病(表现为结节性痒疹)引起的次级抓挠损害。评估效力，其为试验化合物组与安慰剂组之间的差别，表现为VAS评分自基线的变化。次级终点包括皮肤病生活质量指数(DQLI)，伴随对失眠症和抑郁症状的评估。

VAS为患者评估的瘙痒强度评分量表，其范围为‘0＝无瘙痒’至‘10＝非常严重的瘙痒’。Reich A等人，Visual Analogue Scale:Evaluation of theInstrument for the Assessment of Pruritus.Acta Derm Venereol(2012),92:497–501。DQLI为批准的10-问题调查问卷，用以评估治疗对患者生活质量的影响。Finlay AY&Khan GK.Dermatology Life Quality Index(DLQI)-asimple practical measure for routine clinical use.Clin Exp Dermatol(1994),19(3):210-6。

所述临床研究提供的信息是关于所述测试化合物的抗瘙痒作用(包括针对急性发作的作用和用于较长时间维持的作用)，以及表明对结节性抓挠损害的愈合作用。

2.奥维匹坦对经历用癌症靶向疗法例如EGFR抑制剂(EGFRi)或双重 EGFRi/HER2抑制剂进行治疗的患者的搔痒-缓和作用

在8周、双盲安慰剂对照的研究中，在诊断患有恶性实体瘤并经历用以下EGFRi药物中的一种治疗的患者中评价马来酸奥维匹坦作为抗瘙痒剂的效力:西妥昔单抗、帕木单抗、埃洛替尼或吉非替尼或双重EGFRi-HER2抑制剂疗法拉帕替尼，这些EGFRi药物诱导强烈的如受试者所定义的瘙痒症状，根据所述受试者的报道，所述强烈的瘙痒症状的基线临床随访数字评价量表(NRS)得分≥7，(其中0＝无搔痒，和10＝可想象的最严重搔痒)。

将效力评估为测试化合物组与安慰剂之间的差别，表现为受试者报道的NRS评分在初级终点时自基线的变化。次级终点包括Skindex-16生活质量量表和利兹(氏)睡眠评价问卷(LSEQ)二者自基线的变化，从而评估失眠症状。

药物组合物

在给予至患者前，可常规但非必然地将马来酸奥维匹坦形式1配制成药物组合物。在一个方面，本发明涉及包含马来酸奥维匹坦形式1的药物组合物。

马来酸奥维匹坦形式1的片剂已被配制成用于口服给药的白色至灰白色薄膜包衣的含有10mg、30mg、50mg和60mg奥维匹坦的圆形片剂，其提供所述活性剂的立即释放。

片剂的赋形剂名单和定量组成记录在下面表4中。

表4马来酸奥维匹坦形式1片剂的组成

注释:

1.对应于10.0mg的奥维匹坦

2.对应于30.0mg的奥维匹坦

3.对应于50.0mg的奥维匹坦

4.对应于60.0mg的奥维匹坦

5.在加工过程中除去。在最终产物中未出现。

马来酸奥维匹坦10mg、30mg、50mg和60mg片剂是用湿法制粒、干法共混、压片和膜包衣方法制备的。

将药物、乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠筛分并在高剪切混合器式制粒机中干法混合约5分钟。将制粒用水喷洒到所述药物、乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的干燥共混物上。将湿颗粒在流化床干燥器中在65℃干燥约45分钟(<2％LOD)，用锥磨机(筛子尺寸为813μm)研磨并在Bin混合器中与乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠共混约20分钟。将润滑用硬脂酸镁加入至所述Bin混合器中并将所述混合物共混约3分钟。

将所述共混物用适当的旋转式压片机压制，得到未包衣片剂。将White OY-S-28876加入到装有纯净水的混合容器中并在搅拌下制备所述膜包衣悬浮液。将所述片剂在适当的盘式包衣器中进行膜包衣(增加了约3％重量)。

上面的描述完全披露了本发明，包括其优选实施方案。本申请具体披露的对所述实施方式的改变和改进在随附权利要求的范围内。无需进一步详细说明，认为本领域技术人员可使用前述描述最大程度地利用本发明。因此，本申请的实施例仅应被理解为是示例性的并且绝不是限制本发明的范围。

Claims

1.2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗瘙痒。

2.2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗瘙痒的药物中的用途。

3.权利要求1或2的用途，其中所述瘙痒为慢性的。

4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述瘙痒起因于皮肤性疾病或障碍或病症，或与皮肤性疾病或障碍或病症相关。

5.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述瘙痒起因于全身性障碍、疾病或病症，或与全身性障碍、疾病或病症相关。

6.权利要求5的用途，其中所述瘙痒为化疗诱导的瘙痒。

7.权利要求5或6的用途，其中所述瘙痒为癌症靶向疗法诱导的瘙痒。

8.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述瘙痒起因于神经性障碍、疾病或病症，或与神经性障碍、疾病或病症相关。

9.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述瘙痒起因于躯体的障碍、疾病或病症，或与躯体的障碍、疾病或病症相关。

10.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述化合物的所述药学上可接受的盐为马来酸盐。

11.权利要求1-10中任一项的用途，其中所述化合物为马来酸奥维匹坦形式1。

12.一种用于治疗瘙痒的治疗方法，其包括使用2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐。

13.权利要求12的治疗方法，其中所述瘙痒为慢性的。

14.权利要求12或13的治疗方法，其中所述瘙痒起因于皮肤性疾病或障碍或病症，或与皮肤性疾病或障碍或病症相关。

15.权利要求12或13的治疗方法，其中所述瘙痒起因于全身性障碍、疾病或病症，或与全身性障碍、疾病或病症相关。

16.权利要求15的治疗方法，其中所述瘙痒为化疗诱导的瘙痒。

17.权利要求15或16的治疗方法，其中所述瘙痒为癌症靶向疗法诱导的瘙痒。

18.权利要求12或13的治疗方法，其中所述瘙痒起因于神经性障碍、疾病或病症，或与神经性障碍、疾病或病症相关。

19.权利要求12或13的治疗方法，其中所述瘙痒起因于躯体的障碍、疾病或病症，或与躯体的障碍、疾病或病症相关。

20.权利要求12-19中任一项的治疗方法，其中所述化合物的所述药学上可接受的盐为马来酸盐。

21.权利要求12-19中任一项的治疗方法，其中所述化合物为马来酸奥维匹坦形式1。