RU2666219C2 - Применение антагониста рецептора NK-1 серлопитанта при зуде - Google Patents
Применение антагониста рецептора NK-1 серлопитанта при зуде Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666219C2 RU2666219C2 RU2015154037A RU2015154037A RU2666219C2 RU 2666219 C2 RU2666219 C2 RU 2666219C2 RU 2015154037 A RU2015154037 A RU 2015154037A RU 2015154037 A RU2015154037 A RU 2015154037A RU 2666219 C2 RU2666219 C2 RU 2666219C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- administered
- therapeutically effective
- cream
- once
- seropitant
- Prior art date
Links
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 title claims abstract description 104
- FLNYCRJBCNNHRH-OIYLJQICSA-N 3-[(3ar,4r,5s,7as)-5-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-4-(4-fluorophenyl)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]cyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]3CN(C[C@H]3CC[C@@H]2O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=2CCC(=O)C=2)=CC=C(F)C=C1 FLNYCRJBCNNHRH-OIYLJQICSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 229950011343 serlopitant Drugs 0.000 title abstract description 14
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 title description 17
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 title description 17
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 11
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 25
- -1 buklizin Chemical compound 0.000 claims description 69
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 57
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 46
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 42
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 33
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 33
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 claims description 28
- 238000009738 saturating Methods 0.000 claims description 26
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 15
- 206010037083 Prurigo Diseases 0.000 claims description 13
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 8
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 7
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 claims description 6
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 claims description 6
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 5
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 claims description 5
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 5
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 4
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 4
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003166 bromazine Drugs 0.000 claims description 4
- NUNIWXHYABYXKF-UHFFFAOYSA-N bromazine Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NUNIWXHYABYXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 4
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 claims description 4
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 claims description 4
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 claims description 4
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 claims description 4
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims description 4
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 4
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims description 4
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 3
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 3
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 3
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims description 3
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N Phenindamine Chemical compound C1N(C)CCC(C2=CC=CC=C22)=C1C2C1=CC=CC=C1 ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 3
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 claims description 3
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002980 amitriptyline oxide Drugs 0.000 claims description 3
- ZPMKQFOGINQDAM-UHFFFAOYSA-N amitriptylinoxide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCC[N+](C)([O-])C)C2=CC=CC=C21 ZPMKQFOGINQDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 claims description 3
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 claims description 3
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 claims description 3
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 claims description 3
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 claims description 3
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 claims description 3
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 claims description 3
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 3
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 claims description 3
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 claims description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 claims description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims description 3
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims description 3
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004794 melitracen Drugs 0.000 claims description 3
- GWWLWDURRGNSRS-UHFFFAOYSA-N melitracen Chemical compound C1=CC=C2C(=CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3C(C)(C)C2=C1 GWWLWDURRGNSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 claims description 3
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003941 orphenadrine Drugs 0.000 claims description 3
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003534 phenindamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 3
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 3
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 claims description 3
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 claims description 3
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 3
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEJOEPSMZCEYJN-HXUWFJFHSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]acetamide Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)CC=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCCC1 AEJOEPSMZCEYJN-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-[[2-(3,4-dichlorophenyl)-1-oxoethyl]-methylamino]-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CC(=O)N(C)C(C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)CN1CCCC1 JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 2
- OBSYBRPAKCASQB-UHFFFAOYSA-N Episalvinorin A Natural products COC(=O)C1CC(OC(C)=O)C(=O)C(C2(C3)C)C1(C)CCC2C(=O)OC3C=1C=COC=1 OBSYBRPAKCASQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 2
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexy-4-(imidazol-4-yl)-1-piperidinecarbothioamide Chemical compound C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 claims description 2
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 2
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 claims description 2
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQLPLYSROCPWFF-QZTJIDSGSA-N U50488 Chemical compound N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCC1 VQLPLYSROCPWFF-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims description 2
- PGZRDDYTKFZSFR-ONTIZHBOSA-N U69593 Chemical compound C([C@@H]([C@H](C1)N2CCCC2)N(C)C(=O)CC=2C=CC=CC=2)C[C@]21CCCO2 PGZRDDYTKFZSFR-ONTIZHBOSA-N 0.000 claims description 2
- FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N [17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)C1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 claims description 2
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 claims description 2
- INUCRGMCKDQKNA-CEMLEFRQSA-N cyprodime Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C=CC=C(C=3[C@@]3([C@]2(CCC(=O)C3)OC)CC1)OC)CC1CC1 INUCRGMCKDQKNA-CEMLEFRQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 claims description 2
- ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N dexbrompheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002691 dexbrompheniramine Drugs 0.000 claims description 2
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001992 dimetindene Drugs 0.000 claims description 2
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001393 dosulepin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims description 2
- URSRSKSNFPUKGH-UHFFFAOYSA-N embramine Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 URSRSKSNFPUKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000472 embramine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000631 hydrocortisone valerate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 claims description 2
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 claims description 2
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QFAIAMMFKKYCTL-QGZVFWFLSA-N lpk-26 Chemical compound C([C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CC=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)N1CC=CC1 QFAIAMMFKKYCTL-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 claims description 2
- XGZZHZMWIXFATA-UEZBDDGYSA-N nalfurafine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3N(C)C(=O)\C=C\C1=COC=C1)CN2CC1CC1 XGZZHZMWIXFATA-UEZBDDGYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001526 phenyltoloxamine Drugs 0.000 claims description 2
- IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N phenyltoloxamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 claims description 2
- IQXUYSXCJCVVPA-UHFFFAOYSA-N salvinorin A Natural products CC(=O)OC1CC(OC(=O)C)C2(C)CCC34CC(CC3(C)C2C1=O)(OC4=O)c5occc5 IQXUYSXCJCVVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OBSYBRPAKCASQB-AGQYDFLVSA-N salvinorin A Chemical compound C=1([C@H]2OC(=O)[C@@H]3CC[C@]4(C)[C@@H]([C@]3(C2)C)C(=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@H]4C(=O)OC)C=COC=1 OBSYBRPAKCASQB-AGQYDFLVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 claims description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004320 triamcinolone diacetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 6alpha-Naltrexol Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3O)CN2CC1CC1 JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 0.000 claims 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 claims 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 claims 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 claims 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 claims 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 claims 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 claims 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 229960005328 rupatadine Drugs 0.000 claims 1
- WUZYKBABMWJHDL-UHFFFAOYSA-N rupatadine Chemical compound CC1=CN=CC(CN2CCC(CC2)=C2C3=NC=CC=C3CCC3=CC(Cl)=CC=C32)=C1 WUZYKBABMWJHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 claims 1
- XUPZAARQDNSRJB-SJDTYFKWSA-N trans-dothiepin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CC[NH+](C)C)/C2=CC=CC=C21 XUPZAARQDNSRJB-SJDTYFKWSA-N 0.000 claims 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 59
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 142
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 68
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 29
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 28
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 28
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 25
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 24
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 22
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 22
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 14
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 11
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 10
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 9
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 8
- 239000007936 buccal or sublingual tablet Substances 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 6
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 6
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 6
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 206010033898 parapsoriasis Diseases 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 5
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 5
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 5
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 4
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 4
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 4
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 4
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229960003921 octisalate Drugs 0.000 description 4
- WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N octyl 2-hydroxybenzoate Chemical group CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 3
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 3
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- FBRAWBYQGRLCEK-RJFLZJKCSA-N [(8s,9s,10s,13s,14r,16r,17r)-17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@]2(F)[C@@H]1[C@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-RJFLZJKCSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 3
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 3
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 208000028454 lice infestation Diseases 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 3
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 3
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 3
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 3
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 3
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPNMCDYOYIKVGB-CONSDPRKSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-[(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1CN[C@@H]1[C@H](C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2CCC1CC2 XPNMCDYOYIKVGB-CONSDPRKSA-N 0.000 description 2
- OMPCVMLFFSQFIX-CONSDPRKSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-[(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1CN[C@@H]1[C@H](C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2CCC1CC2 OMPCVMLFFSQFIX-CONSDPRKSA-N 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJRJRUMKQCMYDL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HJRJRUMKQCMYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(3-methylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(OC(CO)C2)=O)=C1 MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 2
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 2
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 2
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 2
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 2
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 2
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 2
- IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N LSM-1636 Chemical compound C1CNC2CCCC3=C2N1C1=CC=C(C)C=C13 IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 244000165082 Lavanda vera Species 0.000 description 2
- 208000001244 Linear IgA Bullous Dermatosis Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000042664 Matricaria chamomilla Species 0.000 description 2
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 2
- 240000009215 Nepeta cataria Species 0.000 description 2
- 235000010679 Nepeta cataria Nutrition 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 2
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 2
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 2
- 240000008440 Passiflora incarnata Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118430 Protease-activated receptor-2 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000207929 Scutellaria Species 0.000 description 2
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042342 Subcorneal pustular dermatosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051446 Transient acantholytic dermatosis Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 2
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- 208000014926 Vesiculobullous Skin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 240000004482 Withania somnifera Species 0.000 description 2
- 235000001978 Withania somnifera Nutrition 0.000 description 2
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 description 2
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 2
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 2
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000009960 carding Methods 0.000 description 2
- XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N casopitant Chemical compound C1([C@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C(F)C=C1C XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 2
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 229940018869 cutivate Drugs 0.000 description 2
- 229960005217 dapoxetine Drugs 0.000 description 2
- USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N dapoxetine Chemical compound C1([C@H](CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N(C)C)=CC=CC=C1 USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 2
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 2
- OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N dimethocaine Chemical compound CCN(CC)CC(C)(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010160 dimethocaine Drugs 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 238000012362 drug development process Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 229950000331 ezlopitant Drugs 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 230000007872 intrahepatic cholestasis Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002505 maropitant Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- BHCJHYIMNHXLOM-WVDRJWPYSA-N n-[(e,2r)-1-(3,4-dichlorophenyl)-5-oxo-5-[[(3r)-2-oxoazepan-3-yl]amino]pent-3-en-2-yl]-n-methyl-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)\C=C\C(=O)N[C@H]1C(NCCCC1)=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BHCJHYIMNHXLOM-WVDRJWPYSA-N 0.000 description 2
- KJPHTXTWFHVJIG-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[(6-methoxypyridin-3-yl)-(2-methylphenyl)sulfonylamino]-n-(pyridin-3-ylmethyl)acetamide Chemical compound C=1C=C(OC)N=CC=1N(S(=O)(=O)C=1C(=CC=CC=1)C)CC(=O)N(CC)CC1=CC=CN=C1 KJPHTXTWFHVJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023515 periodic limb movement disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229950002220 pirlindole Drugs 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 2
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 2
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N rolapitant Chemical compound C([C@@](NC1)(CO[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)C[C@@]21CCC(=O)N2 FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N 0.000 description 2
- 229960001068 rolapitant Drugs 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002309 toloxatone Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 2
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 2
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 2
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 2
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-HCHVWAPNSA-N (1s,3s,5e)-5-[(2e)-2-[(1r,3ar,7ar)-1-[(e,2s)-5-cyclopropyl-5-hydroxypent-3-en-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C(/[C@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@H]2CC1)=C\C=C/1C([C@@H](O)C[C@@H](O)C\1)=C)C)=C\C(O)C1CC1 LWQQLNNNIPYSNX-HCHVWAPNSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- DBOGGOVKHSCMNB-OMRVPHBLSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-n-[(2r)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxo-1-(pyridin-4-ylmethylamino)pentan-2-yl]hexanamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC=1C=CN=CC=1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DBOGGOVKHSCMNB-OMRVPHBLSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- COFVZFLCAOUMJT-OAQYLSRUSA-N (2s)-1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3,3-dimethyl-2-(pyridin-4-ylmethylamino)butan-1-one Chemical compound N([C@H](C(=O)N1CCC=2C=C(C(=CC=2C1)OC)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=NC=C1 COFVZFLCAOUMJT-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 description 1
- ZRZROXNBKJAOKB-GFVHOAGBSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 ZRZROXNBKJAOKB-GFVHOAGBSA-N 0.000 description 1
- SUUWYOYAXFUOLX-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SUUWYOYAXFUOLX-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 1
- SBBYBXSFWOLDDG-JLTOFOAXSA-N (2s)-n-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2CNCCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1C SBBYBXSFWOLDDG-JLTOFOAXSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C([C@H](O)N=1)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HUQJRYMLJBBEDO-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 HUQJRYMLJBBEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ABTNETSDXZBJTE-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;methyl 4-[2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl]-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(C(=O)OC)CCN(C(=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C1CN1CCCC1 ABTNETSDXZBJTE-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C(Cl)=O ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroxy-3-(pentadeca-8,11-dienyl)benzene Natural products CCCC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJEREOGWNZGKRN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-[4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C2(CCN(CCCC(=O)C=3C=CC(F)=CC=3)CC2)C(=O)NC1 MJEREOGWNZGKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXEZODIMVODHGO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound FC1=CC=C(CC(=O)C=C)C=C1 CXEZODIMVODHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 1-[(3s,5s,8s,9s,10s,11s,13s,14s,17s)-3,11-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 0.000 description 1
- WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- BIZFXUQQUVDGCG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 BIZFXUQQUVDGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTDEEBSWIQAFJ-KHPPLWFESA-N 2-hydroxypropyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)O ZVTDEEBSWIQAFJ-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZGEGOFCLSWVVKG-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-propan-2-ylimidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(C(C)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 ZGEGOFCLSWVVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11-dienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11,14-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e,13e)-pentadeca-8,11,13-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(e)-pentadec-8-enyl]benzene-1,2-diol;3-pentadecylbenzene-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCCCCC\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.C\C=C\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.OC1=CC=CC(CCCCCCC\C=C\C\C=C\CC=C)=C1O QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 0.000 description 1
- RPBPHGSYVPJXKT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-phenylmethoxypyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1OCC1=CC=CC=C1 RPBPHGSYVPJXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 3-n-pentadec-8,11,13-trienyl catechol Natural products CC=CC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound OC1C=CC2C(N(CC3)CC=C)CC4=CC=C(O)C5=C4C23C1O5 UIQMVEYFGZJHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(F)(F)F BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQQIIAHYPFFGDK-UHFFFAOYSA-N 4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one;3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CO1.O1C(=O)C(=COCC)N=C1C1=CC=CC=C1 PQQIIAHYPFFGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- PWDGTQXZLNDOKS-UHFFFAOYSA-N 5-[(phenylsulfonyl)amino]-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide Chemical compound S1C(S(=O)(=O)N)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWDGTQXZLNDOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione 2-(diphenylmethyl)oxy-N,N-dimethylethanamine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N Abietic acid Natural products CC(C)C1=CC2=CC[C@]3(C)[C@](C)(CCC[C@@]3(C)C(=O)O)[C@H]2CC1 BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- VDOSWXIDETXFET-UHFFFAOYSA-N Afloqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC(N)=CC=C2N=C1CF VDOSWXIDETXFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMACHNQISHMDN-RPLLCQBOSA-N Almorexant Chemical compound C([C@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1[C@@H](C(=O)NC)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DKMACHNQISHMDN-RPLLCQBOSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000009405 Ashwagandha Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058130 Asteatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023006 Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 240000004972 Bergenia crassifolia Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003014 Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 235000005273 Canna coccinea Nutrition 0.000 description 1
- 240000008555 Canna flaccida Species 0.000 description 1
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 description 1
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 1
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 208000031503 Classic eosinophilic pustular folliculitis Diseases 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 241000723382 Corylus Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 1
- 101710142428 Cytochrome P450 2C19 Proteins 0.000 description 1
- 102100029359 Cytochrome P450 2C8 Human genes 0.000 description 1
- 101710101951 Cytochrome P450 2C8 Proteins 0.000 description 1
- 101710101953 Cytochrome P450 2C9 Proteins 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 1
- 206010012209 Delayed sleep phase Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 108010051088 Delta Sleep-Inducing Peptide Proteins 0.000 description 1
- 101800001148 Delta-peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010012444 Dermatitis diaper Diseases 0.000 description 1
- 206010012504 Dermatophytosis Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000003105 Diaper Rash Diseases 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 241000088853 Duboisia hopwoodii Species 0.000 description 1
- 208000005373 Dyshidrotic Eczema Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940019097 EMLA Drugs 0.000 description 1
- 206010014190 Eczema asteatotic Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010052834 Eosinophilic pustular folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010015278 Erythrodermic psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- WHZRCUIISKRTJL-YTZKRAOUSA-N Fluocortolone caproate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WHZRCUIISKRTJL-YTZKRAOUSA-N 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014770 Foot disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011652 Formyl peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076288 Formyl peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 241001648387 Grevillea Species 0.000 description 1
- 240000003473 Grevillea banksii Species 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000903615 Homo sapiens Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000600912 Homo sapiens Substance-K receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 241000702617 Human parvovirus B19 Species 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- 235000009809 Humulus lupulus var lupuloides Nutrition 0.000 description 1
- 235000006878 Humulus lupulus var neomexicanus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009800 Humulus lupulus var pubescens Nutrition 0.000 description 1
- 235000009808 Humulus lupulus var. lupulus Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N Indiplon Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022535 Infectious Skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052899 Ingrown hair Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- VYQSSWZYPCCBRN-UHFFFAOYSA-N Isovaleriansaeure-menthylester Natural products CC(C)CC(=O)OC1CC(C)CCC1C(C)C VYQSSWZYPCCBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123241 Janus kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 241001293495 Lactuca virosa Species 0.000 description 1
- 235000002997 Lavandula Nutrition 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010024438 Lichenification Diseases 0.000 description 1
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000025455 Macular amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241001267652 Malcolmia maritima Species 0.000 description 1
- 208000035268 Mast Cell Activation disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001601440 Mesembryanthemum tortuosum Species 0.000 description 1
- 235000019119 Mesembryanthemum tortuosum Nutrition 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001460074 Microsporum distortum Species 0.000 description 1
- 206010027627 Miliaria Diseases 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 235000014150 Myroxylon pereirae Nutrition 0.000 description 1
- 244000302151 Myroxylon pereirae Species 0.000 description 1
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007301 Night Eating Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N Octyl 4-methoxycinnamic acid Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008071 Parvoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000218996 Passiflora Species 0.000 description 1
- 235000011925 Passiflora alata Nutrition 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 235000011922 Passiflora incarnata Nutrition 0.000 description 1
- 235000013750 Passiflora mixta Nutrition 0.000 description 1
- 235000013731 Passiflora van volxemii Nutrition 0.000 description 1
- 241000517324 Pediculidae Species 0.000 description 1
- 241000517307 Pediculus humanus Species 0.000 description 1
- 208000008223 Pemphigoid Gestationis Diseases 0.000 description 1
- 208000009675 Perioral Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000238907 Phoneutria nigriventer Species 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 description 1
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002564 Polyethylene Glycol 3500 Polymers 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007902 Primary cutaneous amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229940122144 Prostaglandin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001671264 Prostanthera ovalifolia Species 0.000 description 1
- 241000867591 Prostanthera striatiflora Species 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000517305 Pthiridae Species 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N Quazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C12 IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N S-Adenosylhomocysteine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 244000087757 Schoenoplectiella lateriflora Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241000519989 Scutellaria galericulata Species 0.000 description 1
- 240000003194 Sida rhombifolia Species 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- 206010048676 Sjogren-Larsson Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040849 Skin fissures Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000005439 Sleep paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010041955 Stasis dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- FDMBBCOBEAVDAO-UHFFFAOYSA-N Stovaine Chemical compound CN(C)CC(C)(CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FDMBBCOBEAVDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002174 Styrene-butadiene Substances 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 108010077913 Triamcinolone Acetonide Drug Combination Nystatin Neomycin Sulfate Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 206010044608 Trichiniasis Diseases 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 206010060875 Uraemic pruritus Diseases 0.000 description 1
- 239000009975 Urodyn Substances 0.000 description 1
- 206010046742 Urticaria contact Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 229960003148 adinazolam Drugs 0.000 description 1
- GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N adinazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229950009353 afloqualone Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 description 1
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000880 allobarbital Drugs 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 229950003630 almorexant Drugs 0.000 description 1
- 229960003550 alosetron Drugs 0.000 description 1
- FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound CC1=NC=N[C]1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008673 alpidem Drugs 0.000 description 1
- JRTIDHTUMYMPRU-UHFFFAOYSA-N alpidem Chemical compound N1=C2C=CC(Cl)=CN2C(CC(=O)N(CCC)CCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JRTIDHTUMYMPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001166 anti-perspirative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003213 antiperspirant Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003153 aprobarbital Drugs 0.000 description 1
- UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N aprobarbital Chemical compound C=CCC1(C(C)C)C(=O)NC(=O)NC1=O UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940003587 aquaphor Drugs 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 208000037896 autoimmune cutaneous disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- CJPQIRJHIZUAQP-MRXNPFEDSA-N benalaxyl-M Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1N([C@H](C)C(=O)OC)C(=O)CC1=CC=CC=C1 CJPQIRJHIZUAQP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N bepotastine Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC1O[C@H](C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960002071 bepotastine Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- OFYVIGTWSQPCLF-NWDGAFQWSA-N bicifadine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@@]1(CNC2)[C@H]2C1 OFYVIGTWSQPCLF-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 229950010365 bicifadine Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008933 bodily movement Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229950002261 brallobarbital Drugs 0.000 description 1
- DYODAJAEQDVYFX-UHFFFAOYSA-N brallobarbital Chemical compound BrC(=C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O DYODAJAEQDVYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GHCCBWMZKJQGLS-HNNXBMFYSA-N brl-52537 Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CC(=O)N1[C@H](CN2CCCC2)CCCC1 GHCCBWMZKJQGLS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010006514 bruxism Diseases 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001705 buclizine Drugs 0.000 description 1
- MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N buclizine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007227 buteprate Drugs 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N capsazepine Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCCN1C(=S)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004831 chlorcyclizine Drugs 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229950001490 climazolam Drugs 0.000 description 1
- CHCISLOJADQUNQ-UHFFFAOYSA-N climazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl CHCISLOJADQUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000020020 complex sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940069235 cordran Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 1
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000024526 cutaneous mucinosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002173 cutting fluid Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C1 LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229950007605 dapitant Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229940076379 desowen Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004091 diflucortolone Drugs 0.000 description 1
- OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N diflucortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 229960003970 diflucortolone valerate Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- NRJVHCSYLGLURI-UHFFFAOYSA-N divaplon Chemical compound C=1N2C(C)=C(CC)C(OC)=NC2=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 NRJVHCSYLGLURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002268 divaplon Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000013046 dyshidrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010582 ecthyma Diseases 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004453 electron probe microanalysis Methods 0.000 description 1
- 229940073610 elocon Drugs 0.000 description 1
- 229940108890 emend Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 206010014881 enterobiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZDKZHVNKFOXMND-UHFFFAOYSA-N epinepetalactone Chemical compound O=C1OC=C(C)C2C1C(C)CC2 ZDKZHVNKFOXMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004000 erythrasma Diseases 0.000 description 1
- 208000025253 erythroderma desquamativum Diseases 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 1
- UVTJKLLUVOTSOB-UHFFFAOYSA-N etaqualone Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C UVTJKLLUVOTSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010472 etaqualone Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960005437 etoperidone Drugs 0.000 description 1
- IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N etoperidone Chemical compound O=C1N(CC)C(CC)=NN1CCCN1CCN(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CC1 IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000004526 exfoliative dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000002979 fabric softener Substances 0.000 description 1
- MEBYKPLMXIRYRQ-UHFFFAOYSA-N fasiplon Chemical compound C=1N2C(C)=C(CC)C(OC)=NC2=NC=1C1=NOC(C)=N1 MEBYKPLMXIRYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001061 fasiplon Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002190 fatty acyls Chemical group 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960004437 fluocortolone caproate Drugs 0.000 description 1
- 229960005283 fluocortolone pivalate Drugs 0.000 description 1
- XZBJVIQXJHGUBE-HZMVJJPJSA-N fluocortolone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XZBJVIQXJHGUBE-HZMVJJPJSA-N 0.000 description 1
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N fluprednidene Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000013568 food allergen Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N fosaprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NC(=O)N(P(O)(O)=O)N1 BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960002891 fosaprepitant Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940053999 hypnotics and sedatives melatonin receptor agonists Drugs 0.000 description 1
- 201000002597 ichthyosis vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010021247 idiopathic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 description 1
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 229950003867 indiplon Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063199 kenalog Drugs 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- HQBZLVPZOGIAIQ-SDDDUWNISA-N ketazocine Chemical compound N1([C@H]2[C@@H]([C@](CC1)(C)C=1C(=CC=C(O)C=1)C2=O)C)CC1CC1 HQBZLVPZOGIAIQ-SDDDUWNISA-N 0.000 description 1
- 229950007980 ketazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950005286 lanepitant Drugs 0.000 description 1
- 229960003639 laurocapram Drugs 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 1
- FWMLYVACGDQRFU-MBHUSPCXSA-N levallorphan tartrate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 FWMLYVACGDQRFU-MBHUSPCXSA-N 0.000 description 1
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 208000029631 linear IgA Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229940071337 locoid Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 1
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004033 lormetazepam Drugs 0.000 description 1
- 229950007462 lorpiprazole Drugs 0.000 description 1
- BNRMWKUVWLKDQJ-YJBOKZPZSA-N lorpiprazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCC=3N4C[C@@H]5CCC[C@@H]5C4=NN=3)CC2)=C1 BNRMWKUVWLKDQJ-YJBOKZPZSA-N 0.000 description 1
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 1
- YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N loxapine succinate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTODIQZHVCHVGM-JTQLQIEISA-N lubazodone Chemical compound C1=2CCCC=2C(F)=CC=C1OC[C@@H]1CNCCO1 HTODIQZHVCHVGM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229950004415 lubazodone Drugs 0.000 description 1
- RKHCTAKUYDTFHE-QMMMGPOBSA-N ly-156,735 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2[C@@H](C)CNC(C)=O RKHCTAKUYDTFHE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029081 mast cell activation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- VYQSSWZYPCCBRN-HZSPNIEDSA-N menthyl isovalerate Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@@H]1C[C@H](C)CC[C@H]1C(C)C VYQSSWZYPCCBRN-HZSPNIEDSA-N 0.000 description 1
- 229950004808 mepiprazole Drugs 0.000 description 1
- DOTIMEKVTCOGED-UHFFFAOYSA-N mepiprazole Chemical compound N1C(C)=CC(CCN2CCN(CC2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 DOTIMEKVTCOGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 1
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- MPMDMUROZIYIIM-UHFFFAOYSA-N methylmethaqualone Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C MPMDMUROZIYIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002037 methylprednisolone aceponate Drugs 0.000 description 1
- DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N methylprednisolone aceponate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 201000004169 miliaria rubra Diseases 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 201000006646 mixed sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000010241 mucinoses Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000001157 myroxylon pereirae klotzsch resin Substances 0.000 description 1
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 1
- DRXBWLBZWAJIEF-IBGZPJMESA-N n-[(1s)-1-(3-chloronaphthalen-1-yl)ethyl]-2-[4-(4-fluorophenyl)-1-methylpiperidin-4-yl]-n-methylacetamide Chemical compound CN([C@@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=C(Cl)C=1)C(=O)CC1(C=2C=CC(F)=CC=2)CCN(C)CC1 DRXBWLBZWAJIEF-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N n-[(2r)-1-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C(C)=O)C[C@H](NC(=O)CN1CCC(CC1)N1CCCCC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- MPYACSQFXVMWNO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-(3,3-dimethylazetidine-1-carbonyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1C(C)(C)CN1C(=O)C1=CC=C(C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)C=C1 MPYACSQFXVMWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229950002306 necopidem Drugs 0.000 description 1
- YRMLUAGKHYADKJ-UHFFFAOYSA-N necopidem Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1=C(CN(C)C(=O)CC(C)C)N2C=C(C)C=CC2=N1 YRMLUAGKHYADKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N netupitant Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005163 netupitant Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000000622 neurotic excoriation Diseases 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N nimetazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001981 nimetazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- RZHHDMJWDYJXAW-UHFFFAOYSA-N nitromethaqualone Chemical compound COC1=CC(N(=O)=O)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C RZHHDMJWDYJXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 208000013651 non-24-hour sleep-wake syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- OQJFBUOFGHPMSR-UHFFFAOYSA-N ocinaplon Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C(=C1N=CC=2)C=NN1C=2C1=CC=NC=C1 OQJFBUOFGHPMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010328 ocinaplon Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCQLCJLFQGMYHD-UHFFFAOYSA-N octyl 3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C=CC1=CC=C(OC)C=C1 PCQLCJLFQGMYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAGMLECKUBJRNO-UHFFFAOYSA-N octyl 4-(dimethylamino)benzoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YAGMLECKUBJRNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003177 ocular onchocerciasis Diseases 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 208000002042 onchocerciasis Diseases 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N pacritinib Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(C=3)=CC=CC=3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229950011410 pacritinib Drugs 0.000 description 1
- HIUPRQPBWVEQJJ-UHFFFAOYSA-N pagoclone Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)CC(=O)CCC(C)C)=CC=C21 HIUPRQPBWVEQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002286 pagoclone Drugs 0.000 description 1
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007031 palmidrol Drugs 0.000 description 1
- HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N palmitoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCO HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- LUALIOATIOESLM-UHFFFAOYSA-N periciazine Chemical compound C1CC(O)CCN1CCCN1C2=CC(C#N)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 LUALIOATIOESLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000769 periciazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 description 1
- JOMHSQGEWSNUKU-UHFFFAOYSA-N pipotiazine Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC(CCO)CC1 JOMHSQGEWSNUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003252 pipotiazine Drugs 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 description 1
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 201000011414 pompholyx Diseases 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001964 quazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950007359 saripidem Drugs 0.000 description 1
- LIFDPEORUVTOCP-UHFFFAOYSA-N saripidem Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(CN(C)C(=O)CCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LIFDPEORUVTOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N saxitoxin Chemical compound NC(=O)OC[C@@H]1N=C(N)N2CCC(O)(O)[C@@]22N=C(N)N[C@@H]12 RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N 0.000 description 1
- RPQXVSUAYFXFJA-UHFFFAOYSA-N saxitoxin hydrate Natural products NC(=O)OCC1N=C(N)N2CCC(O)(O)C22NC(N)=NC12 RPQXVSUAYFXFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940075560 sodium lauryl sulfoacetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940067741 sodium octyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-N sodium;2-[dodecanoyl(methyl)amino]acetic acid Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAJTZZNRJCKXJN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-dodecoxy-2-oxoethanesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOC(=O)CS([O-])(=O)=O UAJTZZNRJCKXJN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002708 spider venom Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000011115 styrene butadiene Substances 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- RMXOUBDDDQUBKD-UHFFFAOYSA-N suriclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)OC1C(SCCS2)=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 RMXOUBDDDQUBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N suvorexant Chemical compound C([C@H]1C)CN(C=2OC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1N1N=CC=N1 JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001198 suvorexant Drugs 0.000 description 1
- 229940099293 synalar Drugs 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000660 tasimelteon Drugs 0.000 description 1
- PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N tasimelteon Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZYCZNZBPPHOFY-UHFFFAOYSA-N thioproperazine Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 VZYCZNZBPPHOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003397 thioproperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 229940100617 topical lotion Drugs 0.000 description 1
- 229940041677 topical spray Drugs 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N trans-dothiepin Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000003982 trichinellosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007588 trichinosis Diseases 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 description 1
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002568 urticarial effect Effects 0.000 description 1
- DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N urushiol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950007305 vestipitant Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- CCULFYSHHNVYCL-UHFFFAOYSA-N vuf-6002 Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC=C(Cl)[CH]C2=N1 CCULFYSHHNVYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940053761 westcort Drugs 0.000 description 1
- DBRXOUCRJQVYJQ-CKNDUULBSA-N withaferin A Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H]2[C@]3(CC[C@@H]4[C@@]5(C)C(=O)C=C[C@H](O)[C@@]65O[C@@H]6C[C@H]4[C@@H]3CC2)C)C)C(C)=C(CO)C(=O)O1 DBRXOUCRJQVYJQ-CKNDUULBSA-N 0.000 description 1
- SASUFNRGCZMRFD-JCUIILOWSA-N withanolide D Chemical compound C1C(C)=C(C)C(=O)O[C@H]1[C@](C)(O)[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)C(=O)C=C[C@H](O)[C@@]54O[C@@H]5C[C@H]3[C@@H]2CC1 SASUFNRGCZMRFD-JCUIILOWSA-N 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N xipamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1O MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 description 1
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
- 229960004496 zotepine Drugs 0.000 description 1
- HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N zotepine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N zuclopenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается лечения зуда у пациента, который нуждается в таком лечении. Указанное лечение включает стадию, на которой вводят пациенту терапевтически эффективное количество 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-она (серлопитанта) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа. Также предложен способ введения серлопитанта пациенту. Группа изобретение обеспечивает лечение зуда разного генеза у пациента, при этом разработанная схема введения препарата обеспечивает продолжительный противозудный эффект. 2 н. и 32 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 табл., 6 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Представленная заявка испрашивает приоритет и преимущество заявки на патент США №13/925,509 и предварительной заявки на патент США №61/838,784, обе поданы 24 июня 2013.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способам лечения острого или хронического зуда антагонистом рецептора NK-1. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, которые содержат антагонист рецептора NK-1.
Уровень техники
Зуд, или чесотка, является неприятным кожным ощущением, которое провоцирует желание чесать. Хотя чесотка может быть острой, например, от укуса насекомого, хронический зуд возникает из-за множества различных причин. Это серьезное изнурительное состояние, сопоставимое с хронической болью, которое отрицательно сказывает на качестве жизни.
Хронический зуд затрагивает миллионы людей во всем мире, хотя достоверные эпидемиологические данные очень ограничены. Например, одно исследование сообщало, что 8-10% населения Осло страдают от хронического зуда из-за всех вместе взятых причин (F. Dalgard et al., J. Investig. Dermatol. Symp. Proc., 2004, 9(2): 120-5). Пациенты с определенными заболеваниями и состояниями сообщают о высокой частоте возникновений хронической чесотки, включая тех, у кого псориаз (78-84%), болезнь Ходжкина (25-35%), диализные пациенты (22%, и истинная полицитемия (48%) (М. Metz and S. , CME Dermatol., 2008; 3(3): 124-143). Хронический зуд также является широко распространенным симптомом при кожной Т-клеточной лимфоме (68-93%), заболевании, которое включает грибовидный микоз и синдром Сезари (N. Meyer et al., Acta Derm. Venereol., 2010, 90:12-17). Зуд является наиболее распространенной дерматологической жалобой у пациентов пожилого возраста (S. Beauregard and В. А. Gilchrest, Arch. Dermatol., 1987, 123:1638-43). Чесотка часто является побочным эффектом некоторых лекарственных средств, таких как антагонистов рецептора EGF.
Антигистаминные средства иногда могут эффективно лечить чесотку, связанную с острой крапивницей, но многие хронические зудящие заболевания плохо реагируют на общепринятые антагонисты рецептора H1 (Tey H.L. and G. Yosipovitch; Br. J. Dermatol., 2011, 165(1):5-17). В дополнение к предельной эффективности, антигистаминные средства также могут вызывать невыносимую сонливость. Другие действующие в настоящий момент терапии обладают различными ограничениями. Например, противосудорожные средства, такие как габапентин, ингибируют спинномозговые механизмы в ощущении чесотки, но их использование ограничивается из-за их медленного начала действия (5-6 недель) (Metz and Stander, 2008). Антагонисты опиатных рецепторов, такие как налоксон, налмефен и налтрексон, снижали симптомы зуда у пациентов с заболеванием печени и почек, несмотря на то, что имели место значительные побочные эффекты со стороны центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта (Metz and , 2008; N.V. Bergasa et al., Hepatology, 2006, 44(5): 1317-23).
Субстанция P, эндогенный лиганд для рецептора нейрокинина-1 (NK-1), является значительным медиатором зуда (Т. Andoh et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 286:1140-5). Внутрикожная инъекция субстанции P вызывает ощущение чесотки у субъектов-людей, и связанный с чесоткой ответ у мышей. Индуцированный субстанцией Р связанный с чесоткой ответ у мышей не ингибируется антигистаминными средствами (В. Amatya et al., Skin Pharmacol. Physiol., 2010; 23:133-138; C. Weidner et al., J. Invest. Dermatol., 2000, 115:1015-1020). В эксперименте, предназначенном для изучения роли субстанции Р в зуде, Ohmura et al. сообщил, что антагонист тахикининового рецептора NK-1, BIEF 1149 CL, ингибировал поведение чесания в индуцированной пикрилхлоридом модели дерматита у мышей NC/Nga (Eur. J. Pharmacol., 2004, 491:191-194; заявка на патент США №2003/100565).
Апрепитант (Emend®), антагонист рецептора NK-1, одобрен FDA для использования в профилактике химически индуцированной тошноты и рвоты (позывов рвоты) после химиотерапии. Duval и Dubertret впервые сообщили, что пероральный прием апрепитанта (80 мг ежедневно) имел благоприятный эффект в лечении зуда у трех пациентов с синдромом Сезари (N. Engl. J. Med.., 2009, 361(14): 1415-6). Torres et al. раскрыли аналогичные результаты (J. Am. Acad. Dermatol., 2012; 66(1): e14-5). et al. провели небольшое открытое исследование, которое продемонстрировало, что апрепитант значительно снижал хронический зуд, вызванный такими состояниями, как атопический диатез и узловатый пруриго. В данном исследовании, двадцать ранее неизлечимых пациентов получали ежедневную дозу 80 мг в течение от 3 до 13 дней. Восемьдесят процентов пациентов испытывали значительное снижение интенсивности чесотки (S. , et al., PLoS One, 2010, 5:6, e10968). Тем не менее, Wallengren провел дополнительное двойное слепое исследование, основанное на работе Stander, которое исследовало единичную дозу апрепитанта для местного применения, смешанного в концентрации 5% с липофильной основой, на пациентах, страдающих от хронического зуда различной этиологии. Хотя лекарственное средство абсорбировалось в кожу, чесотка у пациентов не ослаблялась (J. Wallengren, Arch. Dermatol., 2012, 148(8): 957-9).
Несмотря на то что пероральный прием апрепитанта, как правило, хорошо переносится, он очень дорогой, что ограничивает его применение при хроническом зуде (Tey, 2011). Кроме того, апрепитант является умеренным ингибитором, а также индуктором CYP3A4 и CYP2C9, который показывает, что должны рассматриваться взаимодействия лекарственное средство - лекарственное средство с химиотерапевтическими агентами и кортикостероидами (Torres, 2012). Mir и Coriat предположили, что риск взаимодействий лекарственное средство - лекарственное средство с апрепитантом является высоким, потому что это может изменить активность изоформы цитохрома Р450 3А4 (CYP-3A4), фермента, принимающего участие в метаболизме ряда обычно прописываемых лекарственных средств, включая ингибиторы тирозинкиназы, или индуцирование или ингибирование CYP-3A4, в зависимости от того, какие лекарственные средства даются одновременно. Ингибиторы тирозинкиназы не вызывают частую тошноту и роту; таким образом, клинический опыт одновременного введения апрепитанта и данных лекарственных средств является недостаточным. Более того, фармакокинетика ингибиторов тирозинкиназы широко варьирует между пациентами, и взаимодействия лекарственное средство - лекарственное средство являются общими (О. Mir and R. Coriat, The Lancet, 2012, 13: 964-965). Таким образом, существует потребность в дополнительных, безопасных способах лечения острого и хронического зуда.
Сущность изобретения
В одном аспекте, настоящее изобретение предусматривает способ лечения зуда у пациента, который нуждается в таком лечении, включающий стадию, на которой вводят указанному пациенту терапевтически эффективное количество 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-она или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа. В одном варианте осуществления, терапевтически эффективное количество включает дозировку 0,10 мг, 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг один или более раз в день. В другом варианте осуществления, терапевтически эффективное количество включает дозировку 0,25 мг, 1 мг или 5 мг один раз в день. В еще одном варианте осуществления, терапевтически эффективное количество включает дозировку от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 30 мг или от приблизительно 1 мг до приблизительно 7,5 мг. В другом варианте осуществления, терапевтически эффективное количество вводят перорально в форме таблетки. В еще одном варианте осуществления, терапевтически эффективное количество вводят один раз в день перед сном. В другом варианте осуществления, терапевтически эффективное количество вводят один раз в день, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня или один раз в неделю. В других вариантах осуществления, серлопитант вводят при длительном режиме дозирования. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество серлопитанта вводят в течение периода, по меньшей мере, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 1,5 месяца, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше.
В другом аспекте, настоящее изобретение предусматривает способ лечения зуда, включающий стадию, на которой 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он (серлопитант) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф вводят пациенту, который нуждается в таком лечении, в соответствии со схемой, по которой сначала вводят, по меньшей мере, одну насыщающую дозу, и, затем вводят, по меньшей мере, одну терапевтически эффективную поддерживающую дозу. В одном варианте осуществления, насыщающая доза представляет собой пятикратную, четырехкратную, трехкратную или двукратную поддерживающую дозу. В другом варианте осуществления, насыщающая доза представляет собой трехкратную поддерживающую дозу. В еще одном варианте осуществления, насыщающую дозу вводят на день 1 и поддерживающую дозу вводят на день 2 и в дальнейшем. В другом варианте осуществления, насыщающую дозу и поддерживающую дозу вводят перед сном. В другом варианте осуществления, способ дополнительно включает стадию, на которой вводят вторую насыщающую дозу перед введением поддерживающей дозы. В одном варианте осуществления, насыщающая доза представляет собой трехкратную поддерживающую дозу, и вторая насыщающая доза представляет собой двукратную поддерживающую дозу. В еще одном варианте осуществления, терапевтически эффективная поддерживающая доза составляет 0,10 мг, 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг, вводимые один или более раз в день. В другом варианте осуществления, терапевтически эффективная поддерживающая доза включает дозировку 0,25 мг, 1 мг или 5 мг, вводимую один раз в день. В еще одном варианте осуществления, терапевтически эффективная поддерживающая доза включает дозировку от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 30 мг или от приблизительно 1 мг до приблизительно 7,5 мг. В другом варианте осуществления, терапевтически эффективную поддерживающую дозу вводят один раз в день, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня или один раз в неделю. В других вариантах осуществления, серлопитант вводят при длительном режиме дозирования. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективную поддерживающую дозу серлопитанта вводят в течение периода, по меньшей мере, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 1,5 месяца, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше. В определенных вариантах осуществления, серлопитант вводят перорально.
В одном аспекте, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для лечения зуда, содержащую 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления, фармацевтическую композицию составляют в форме таблетки, которая содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф и один или более разбавителей, дезинтегрантов, поверхностно-активных веществ или смазывающих веществ. В другом варианте осуществления, композиция содержит капсулу, наполненную раствором, содержащим соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф и амфифильный агент. В еще одном варианте осуществления, амфифильный агент представляет собой сложный эфир жирной кислоты и глицерина, пропиленгликоля или сорбита. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит 0,10 мг, 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа. В другом варианте осуществления, композиция содержит 0,25 мг, 1 мг или 5 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа.
В другом аспекте, настоящее изобретение предусматривает способ лечения острого или хронического зуда у пациента, который нуждается в таком лечении, включающий стадию, на которой вводят указанному пациенту терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления, способ включает лечение фармацевтической композицией, составленной в форме таблетки, которая содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф и один или более разбавителей, дезинтегрантов, поверхностно-активных веществ или смазывающих веществ. В другом варианте осуществления, способ включает стадию, на которой вводят композицию, содержащую капсулу, наполненную раствором, содержащим соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф и амфифильный агент. В еще одном варианте осуществления, амфифильный агент представляет собой сложный эфир жирной кислоты и глицерина, пропиленгликоля или сорбита. В другом варианте осуществления, способ включает лечение фармацевтической композицией, содержащей 0,10 мг, 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа. В другом варианте осуществления, композиция содержит 0,25 мг, 1 мг или 5 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа.
В еще одном варианте осуществления, связанное с зудом состояние лечат путем введения серлопитанта (соединения 1) и дополнительного противозудного агента. В еще одном варианте осуществления, проблему со сном или расстройство сна лечат путем введения серлопитанта, необязательно в комбинации с дополнительным способствующим сну агентом.
Другие цели настоящего изобретения могут быть очевидными для специалиста в данной области техники после прочтения нижеследующего описания и формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
Новые отличительные признаки настоящего изобретения изложены с подробностями в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание отличительных признаков и преимуществ настоящего изобретения будет получено путем ссылки на следующее подробное описание, которое представляет иллюстративные варианты осуществления, в которых используются принципы настоящего изобретения, и прилагаемые чертежи, при этом:
ФИГ. 1 изображает схему синтеза серлопитанта, соединения 1.
ФИГ. 2 иллюстрирует диффузионную ячейку Франца для исследования проникновения в кожу лекарственного средства in vitro.
ФИГ. 3 показывает совокупное высвобождение серлопитанта из составов для местного применения В и С в камере рецептора диффузионной ячейки Франца в различные моменты времени в исследовании проникновения в кожу in vitro.
ФИГ. 4 показывает количество серлопитанта (называемое «VPD737»), удерживаемое в коже в конце исследования диффузионной ячейки Франца. Каждый столбик представляет мкг серлопитанта/г кожи в 250 мкм слоях кожи. Для каждого из составов для местного применения В и С, столбики слева направо представляют собой количество серлопитанта, удерживаемое в слоях кожи от рогового слоя эпидермиса до дермы.
Подробное описание изобретения
Если не указано другое, все технические и научные термины, использованные в данной заявке, имеют те же самые значения, как это обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой принадлежит данная заявка. Необходимо отметить, что как используется в данной заявке и в прилагаемой формуле изобретения, форма единственного числа включает множественное число, если из контекста явно не указано другое.
Сейчас будет сделана подробная ссылка для определенных предпочтительных способов лечения, соединений и способов введения данных соединений. Настоящее изобретение не ограничивается теми предпочтительными соединениями и способами, но скорее определяется формулой изобретения, вытекающей из данной заявки.
Введение
Серлопитант представляет собой антагонист рецептора нейрокинина-1 (NK-1).
Настоящее изобретение предусматривает способ лечения хронического зуда и связанных с ним состояний, с использованием серлопитанта или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата. Химически, международное непатентованное название серлопитант относится к соединению соединения 1:
Согласно номенклатуре IUPAC соединение имеет название 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он. Альтернативно, соединение 1 может быть названо как 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси}-4-(4-фторфенил)октагидро-2Н-изоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он. Для целей настоящего изобретения, следует понимать, что любое из этих обозначений соединения 1 может взаимозаменяемо использоваться и иметь одинаковое значение. Кроме того, следует понимать, что настоящее изобретение также охватывает рацемическую форму серлопитанта (соединения 1).
Серлопитант ранее был раскрыт как антагонист рецептора нейрокинина-1 (NK-1), ингибитор тахикинина и, в частности, субстанции Р (J. Jiang, et al., J. Med. Chem., 2009, 52:3039-3046)). Рецепторы нейрокинина представляют собой часть большого семейства сопряженных с G-белком рецепторов, которые вызывают многие из своих эффектов за счет активации инозитфосфатного пути передачи сигнала. Рецепторы NK-1 присутствуют как в центральной, так и периферической нервной системе и в сосудистых эндотелиальньгх клетках, мышцах и клетках иммунной системы. Соединение 1 является необыкновенно селективным (>39000 раз) для клонированного рецептора NK-1 человека по отношению к клонированным рецепторам NK-2 и NK-3 человека, как продемонстрировано, используя клетки яичника китайского хомячка, стабильно экспрессирующие соответствующие рецепторы (Jiang et al., 2009). Jiang et al. показали, что серлопитант связывается с рецептором NK-1 человека с Kd 46 пМ, и что он вытесняет субстанция P, связываясь с тем же самым рецептором с IC50 61 пМ.
Соединение 1 является слабым обратимым ингибитором ферментов CYP-3A4, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 1А2 человека, значения IC50 которых составляют 39, 58, 30, 29, 35 и > 100 мкМ, соответственно. Серлопитант не значительно индуцировал CYP-3A4 мРНК в трех индивидуальных препаратах гепатоцитов человека. Эти данные дают основание предположить, что серлопитант будет иметь минимальную предрасположенность к взаимодействию лекарственное средство - лекарственное средство в организме человека, и что любые взаимодействия лекарственное средство - лекарственное средство будут снижены по сравнению с другими антагонистами рецептора NK-1. Хотя универсальный датчик-скрининг серлопитанта в более, чем 145 анализах идентифицировал ряд слабых активностей от 1 до 10 мкМ, ни один из анализов, для которых IC50 < 1 мкмМ, не наблюдался. Таким образом, нецелевые активности были более, чем в 20000 раз менее эффективными, чем активность hNK-1 (Jiang et al., 2009).
Предполагается, что серлопитант и его аналоги должны быть полезными в профилактике и лечении различных клинических состояний, характеризующихся присутствием избытка активности тахикинина, в частности, субстанции Р. Серлопитант был раскрыт как средство для лечения рвоты и недержания мочи (патенты США №№US 7,217,731, US 7,345,083, US 7,544,815, US 7,645,790 и US 7,893,091, раскрытия которых включены в данную заявку путем ссылки; опубликованные заявки США №№US 2009/0270477, US 2010/0113469 и US 2010/0209496, раскрытия которых включены в данную заявку путем ссылки; и публикация РСТ WO 2007/146224, раскрытие которой включено в данную заявку путем ссылки).
Безопасность и переносимость серлопитанта были оценены в нескольких клинических испытаниях на людях касательно лечения или профилактики гиперактивности мочевого пузыря (ОАВ). В одном исследовании, в общей сложности 557 пациентов с ОАВ были распределены по группам случайным образом в данном двойном слепом, плацебо-контролируемом и контролируемом по активному веществу (толтеродин) исследовании с подбором дозы. Серлопитант в дозе 0,25 и 4 мг ежедневно значительно снизил количество ежедневных мочеиспусканий по сравнению с плацебо. Не существовало никаких связанных с лекарственным средством серьезных неблагоприятных действий, и лекарственное средство, как правило, хорошо переносилось. Тем не менее, серлопитант не показал соотношения ответа на дозу с частотой мочеиспускания, и не оказывал значительного влияния на конечные точки вторичной эффективности сильной потребности в мочеиспускании, недержании мочи и общего недержания. Толтеродин был номинально более эффективным, чем серлопитант на всех конечных точках эффективности и статистически значительно более эффективным, чем плацебо. Серлопитант не был связан с неблагоприятным действием сухости полости рта, характерного для пациентов, получающих толтеродин, антагонист мускариновых рецепторов. (См.: Frenkl, Т.L. et al., J. Urology, 2009, 181(4), Suppl. S, p. 676; Frenkl, T. L. et al., Neurourol. Urodyn., 2009, 28(2): 143-144; Frenkl, T. L. et al., European Urology Supplements, 2009, 8(4):134; Frenkl, Tara L, et al., J. Urology, 2010, 184(2): 616-622.)
Химическое описание серлопитанта
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в более, чем одной кристаллической структуре, и также могут находиться в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединение в соответствии с настоящим изобретением является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, этансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная, фумаровая и винная кислоты. Следует понимать, что, как используется в данной заявке, ссылки на соединения в соответствии с настоящим изобретением предназначены, чтобы также включать фармацевтически приемлемые соли.
Термин «сольват» относится к агрегату, который состоит из растворенного иона или молекулы с одной или более молекулами растворителя. «Сольваты» включают гидраты, то есть, агрегаты интересующего соединения с водой. Следует понимать, что, как используется в данной заявке, ссылки на соединения в соответствии с настоящим изобретением предназначены, чтобы также включать сольваты.
Термин «полиморф» относится к кристаллической форме соединения, которое может кристаллизоваться в различных формах. Настоящее изобретение также охватывает полиморфы серлопитанта. Примеры полиморфов серлопитанта включают без ограничения безводные кристаллические формы I и II серлопитанта в виде свободного основания, как описано в публикации заявки на патент США №2009/0270477 Kuethe et al. Форма I характеризуется дифракционными пиками, полученными из рентгеновской порошковой дифрактограммы, которые соответствуют d-межплоскостным расстояниям 10,4, 9,9, 9,2, 5,5, 5,0, 4,1, 3,9, 3,6 и 3,5 ангстрем. Форма II характеризуется дифракционными пиками, полученными из рентгеновской порошковой дифрактограммы, которые соответствуют d-межплоскостным расстояниям 7,7, 5,3, 4,9, 4,8, 4,6, 4,2, 3,9, 3,8 и 2,8 ангстрем. US 2009/0270477 включена в данную заявку путем ссылки в полном объеме.
Химический синтез. Серлопитант может быть получен, как описано Jiang et al. (J. Med. Chem. 2009, 52:3039-3046), который включен в данную заявку путем ссылки в полном объеме. Альтернативно, может быть использован способ Kuethe et al., как описано в патенте США №7,544,815, или Bunda et al., как описано в патенте США №7,217,731, оба из которых включены в данную заявку путем ссылки в полном объеме.
Способ Kuethe et al. изображен на фигуре 1. Коротко говоря, коммерчески доступную 4-фторфенилуксусную кислоту (2) (Sigma-Aldrich Co. LLC, St. Louis, МО) подвергают реакции с тионилхлоридом в ДМФ/толуоле с получением хлорида кислоты (3). Хлорид кислоты (3) затем подвергают реакции с гидрохлоридной солью амина Вайнреба (CH3NHOCH3⋅HCl) в присутствии гидроксида натрия с получением 2-(4-фторфенил)-N-метокси-N-метилацетамида (4). Реакция с винилом Гриньяра преобразовывает (4) в 1-(4-фторфенил)бут-3-ен-2-он (5). TES диениловый эфир (6) получают по реакции (5) с хлортриэтилсиланом (TESC1) в присутствии iPr2NEt2.
Коммерчески доступные фумароилхлорид и два эквивалента (-)-ментола (оба от Sigma-Aldrich) подвергают реакции с получением ди-(-)-ментилфумарата (7). Реакция Дильса-Альдера между (6) и (7) дает (8). Какой-либо Е-изомер диена (<5%), который присутствует, не принимает участия в реакции Дильса-Альдера. Снятие защиты и эпимеризация (8) в кислоту дает (9). Десилилирование (8) сначала давало смесь 2,3-цис- и 2,3-транс-кетонов, которая, под воздействием кристаллизации желаемого (9), изомеризовалась преимущественно в транс-соединение. Восстановление (9) три-трет-бутоксиалюмогидридом лития (Li(t-BuO)3AlH), с последующим алюмогидридом лития (LiAlH4), дает триол (10). который затем защищают н-пропилсульфонилхлоридом (н-PrSO2Cl2) с получением (11).
S-ВТВА ((S)-1-[3,5-бис(трифторметил)]фенилэтанол)) (12) подвергают реакции с трихлорацетонитрилом (Sigma-Aldrich) в присутствии основания 1,8-диазабициклоундец-7-ена (DBU) с получением имидата (13). HBF4 используют, чтобы катализировать реакцию (11) с (13) с получением эфира (14). Обработка аллиламином и бис-пропилсульфонатом циклизует (14) до аллиламин-защищенного пирролидина (15). Удаление аллильной защитной группы тиосалициловой кислотой и 1,4-бис(дифенилфосфин)бутаном (dppb), с последующим бис(дибензилиденацетон)палладием (Pd2(dba)3) и выделение с уксусной кислотой дает кристаллическую структуру (16). В заключение, (16) подвергают реакции с 1,3-циклопентандионом (Sigma-Aldrich) в изопропиловом спирте с получением соединения 1. Соединение 1 представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Он легко растворим в метаноле, растворим в этаноле, незначительно растворим в изопропилацетате, умеренно растворим в изопропиловом спирте, этилацетате и ацетонитриле, и нерастворим в воде.
Фармацевтические композиции
Композиции, содержащие серлопитант или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф, как активный ингредиент, могут быть преимущественно использованы для лечения хронического зуда. В то время, как существует возможность вводить серлопитант или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф самостоятельно, предпочтительным является, чтобы он был представлен как состав. Композиции, или лекарственные формы, могут вводить или применять самостоятельно, или в комбинации с другими агентами. Составы также могут доставлять серлопитант пациенту в комбинации с другим фармацевтически активным агентом.
Термин «композиция», как используется в данной заявке, предназначен для того, чтобы охватить продукт, содержащий конкретные ингредиенты в предварительно установленных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который в результате получают, непосредственно или опосредованно, из комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Данный термин по отношению к фармацевтическим композициям предназначен для того, чтобы охватить продукт, содержащий один или более активных ингредиентов и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который в результате получают, непосредственно или опосредованно, из комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или из диссоциация одного или более ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции получают путем равномерного и непосредственного внесения активного ингредиента в сочетании с жидким носителем или высокодисперсным твердым носителем или обоими, и затем, если необходимо, формирования продукта в желаемый состав. В фармацевтической композиции активное целевое соединение включают в количестве, достаточном для получения желаемого эффекта в процессе или состоянии заболеваний. Соответственно, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением охватывают любую композицию, полученную смешиванием соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемого носителя. Указанные композиции получают в соответствии с общепринятыми способами смешивания, гранулирования или покрытия, соответственно, и содержат приблизительно от 0,1 до 75%, предпочтительно приблизительно от 1 до 50%, активного ингредиента.
Под «фармацевтически приемлемым» подразумевают, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами состава и безвредным для его реципиента. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области с уровня техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содржать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизирующих агентов, окрашивающих агентов и консервирующих агентов, для того чтобы обеспечить фармацевтически лучшие и приятные на вкус препараты.
Табетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются приемлемыми для производства таблеток. Данные эксципиенты, например, могут представлять собой инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и дезинтегранты, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или камедь, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты, используя известные методики, чтобы задерживать распад и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, и, тем самым, обеспечивают продолжительное действие в течение более длительного периода. Таблетка может быть получена путем прессования или формования активного ингредиента необязательно с одним или более фармацевтически приемлемыми ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования, с использованием приемлемого оборудования, активного ингредиента в высокосыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим агентом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены путем формования, с использованием приемлемого оборудования, смеси порошкообразного активного ингредиента и приемлемого носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Композиции для перорального применения также могут быть представлены в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. В частности, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать наполненную жидкостью капсульную лекарственную форму, в которой активный ингредиент находится в растворе в определенных комбинациях жидких и мягких эксципиентов. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение направлено на раствор, содержащий активный агент 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси}-4-(4-фторфенил)-октагидро-2Н-изоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он (соединение 1) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф, и амфифильный агент, при этом указанный амфифильный агент представляет собой сложный эфир жирной кислоты и глицерина, пропиленгликоля или сорбита, как описано в опубликованной заявке на патент США №2010/0209496 (Dakou et al.), которая включена в данную заявку путем ссылки в полном объеме. Предпочтительно, амфифильный агент состоит в значительной степени из моно- и диглицеридов С8-С12 насыщенных жирных кислот и их смесей.
Композиции для перорального введения также могут быть составлены в форме водных суспензий, содержащих активный ингредиент в смеси с эксципиентами, приемлемыми для производства водных суспензий. Маслянистые суспензии могут быть составлены путем суспендирования активного ингредиента в приемлемом масле. Также могут применяться эмульсии типа масло-в-воде. Диспергируемые порошки и гранулы, приемлемые для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами.
Активный ингредиент в соответствии с настоящим изобретением может быть введен в пероральный состав с продолжительным высвобождением. «Продолжительное высвобождение» относится к высвобождению активного агента из лекарственной формы со скоростью, эффективной для того, чтобы достичь терапевтическое количество агента или его активного метаболита, в большом круге кровообращения в течение длительного периода времени по сравнению с тем, которое достигается при пероральном введении общепринятого состава агента. Высвобождение агента происходит в течение продолжительного периода времени, например, в течение периода, по меньшей мере, 6 часов, в течение периода, по меньшей мере, 8 часов, в течение периода, по меньшей мере, 12 часов, или в течение периода, по меньшей мере, 24 часа.
Приемлемые составы для местного применения и лекарственные формы включают мази, кремы, гели, лосьоны, пасты и т.п., как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, 2005). Мази представляют собой мягкие препараты, которые, как правило, основаны на вазелине или других продуктах переработки углеводородного сырья. Основа конкретной мази, которая используется, как будет понятно квалифицированным специалистам в данной области техники, представляет собой основу, которая будет обеспечивать оптимальную доставку лекарственного средства, и, предпочтительно, будет обеспечивать другие желаемые характеристики, в том числе, например, смягчение или т.п. Кремы представляют собой вязкие жидкости или мягкие эмульсии, или типа масло-в-воде или вода-в-масле. Основы крема являются такими, которые смываются водой, и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, которая также называется «внутренней» фазой, как правило, состоит из вазелина и жирного спирта, такого как цетиловый или стеариловый спирт. Водная фаза, как правило, хотя и необязательно, превышает масляную фазу по объему, и, как правило, содержит увлажнитель. Эмульгатор в кремовом составе, как правило, представляет собой неионное, анионное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество. Гели представляют собой мягкие системы суспензионного типа. Однофазные гели содержат органические макромолекулы (полимеры) распределенные, по существу, однородно по всему носителю-жидкости, который, как правило, является водным, но, также, предпочтительно, содержит спирт, такой как этанол или изопропанол, и, необязательно, масло. Для того, чтобы получить однородный гель, могут быть добавлены диспергирующие агенты, такие как спирт или глицерин, или гелеобразующий агент может быть диспергирован путем растирания, механического перемешивания или встряхивания, или их комбинаций. Лосьоны представляют собой препараты, которые должны наноситься на поверхность кожи без растирания, и, как правило, представляют собой жидкие или полужидкие препараты, в которых твердые частицы, включая активный агент, присутствуют в водной или спиртовой основе. Лосьоны, как правило, представляют собой суспензии высокодисперсных твердых веществ, и, как правило, будут содержать суспендирующие агенты для получения более подходящих дисперсий, а также соединений, приемлемых для локализации и удержания активного агента при контакте с кожей. Пасты представляют собой мягкие лекарственные формы, в которых активный агент суспендирован в приемлемой основе. В зависимости от природы основы, пасты делят на жирные пасты или те, которые получены из однофазных водных гелей.
Различные добавки, известные квалифицированным специалистам в данной области техники, могут быть включены в составы для местного применения. Например, растворители, включая относительно небольшие количества спирта, могут быть использованы для растворения определенных веществ лекарственного средства. Другие необязательные добавки включают замутнители, антиоксиданты, ароматизирующее вещество, краситель, гелеобразующие агенты, загущающие агенты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и т.п. Также могут быть добавлены другие агенты, такие как противомикробные агенты, для предотвращения ухудшения качества при хранении, то есть, для ингибирования роста микробов, таких как дрожжевые грибы и плесневые грибы. Для таких лекарственных средств, которые имеют необычно низкую скорость проникновения через кожу или слизистую ткань, может быть желательным, чтобы в состав был включен усилитель проницаемости. Состав может также содержать уменьшающие раздражение добавки для минимизации или исключения возможности раздражения кожи или повреждения кожи в результате действия лекарственного средства, усилителя или других компонентов лекарственной формы. Составы также могут содержать эфирные физиологически приемлемые эксципиенты или другие незначительные добавки, такие как ароматизирующие вещества, красители, эмульгаторы, буферы, охлаждающие агенты (например, ментол), антибиотики, стабилизаторы или т.п. В некоторых случаях, один компонент может выполнять более, чем одну функцию.
Концентрация активного агента в составе для местного применения может изменяться в больших пределах и будет зависеть от различных факторов, включая заболевание или состояние, подлежащее лечению, природу и активность активного агента, желаемый эффект, возможные неблагоприятные реакции, способность и скорость активного агента достигать намеченной цели, и другие факторы в пределах конкретного знания пациента и врача. Составы, как правило, будут содержать ориентировочно приблизительно от 0,1 мас. % до 50 мас. % активного агента, предпочтительно приблизительно от 0,1 мас. % до 5 мас. % активного агента, оптимально приблизительно от 5 мас. % до 20 мас. % активного агента.
В некоторых вариантах осуществления, лекарственную форму серлопитанта для местного применения составляют как буккальную или сублингвальную таблетку или пилюлю. Преимущества буккальной или сублингвальной таблетки или пилюли включают предотвращение пресистемного метаболизма и обход желудочно-кишечной абсорбции. В дополнение к терапевтически эффективному количеству серлопитанта, буккальная или сублингвальная таблетка или пилюля может содержать приемлемые эксципиенты, включая, без ограничения любую комбинацию наполнителей и разбавителей (например, маннит и сорбит), связывающие агенты (например, карбонат натрия), увлажняющие агенты (например, карбонат натрия), дезинтегранты (например, кросповидон и кроскармеллозу натрия), смазывающие вещества (например, диоксид кремния [включая коллоидный диоксид кремния] и стеарилфумарат натрия), стабилизаторы (например, бикарбонат натрия), ароматизирующие агенты (например, мятный ароматизатор), подсластители (например, сукралозу) и окрашивающие агенты (например, желтый оксид железа). Буккальная или сублингвальная таблетка или пилюля, содержащая серлопитант, может быть использована для лечения, например, любого связанного с зудом состояния, описанного в данной заявке.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены как депо-состав для введения путем внутримышечной или подкожной инъекции. Депо-составы являются эффективными, хорошо переносимыми, продолжительного или замедленного высвобождения композициями активного ингредиента, которые являются терапевтически эффективными в течение нескольких недель, таких как, по меньшей мере, одна неделя, по меньшей мере, две недели, по меньшей мере, три недели, по меньшей мере, четыре недели, по меньшей мере, пять недель или, по меньшей мере, шесть недель или более. В дополнение к активному агенту, дополнительные ингредиенты могут быть использованы в депо-составах в соответствии с настоящим изобретением, включая поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, эмульгаторы, консерванты, изотонические агенты, диспергирующие агенты, увлажняющие агенты, наполнители, растворители, буферы, стабилизаторы, смазывающие вещества и загущающие агенты. Также может использоваться комбинация дополнительных ингредиентов. Количество активного ингредиента в депо-составе будет зависеть от степени тяжести зуда, подлежащего лечению.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены в единичной лекарственной форме и могут быть получены с помощью любого способа, хорошо известного в области фармации. Термин «единичная лекарственная форма» используется для обозначения единичной дозы, в которой все активные и неактивные ингредиенты объединены в приемлемую систему, таким образом, что пациент или индивидуум, вводящий лекарственное средство пациенту, может открыть один контейнер или упаковку со всей дозой, которая содержится в нем, и не должен смешивать какие-либо компоненты вместе из двух или больше контейнеров или упаковок. Типичные примеры единичных лекарственных форм представляют собой таблетки или капсулы для перорального введения. Данные примеры единичных лекарственных форм не предназначены для того, чтобы ограничить каким-либо образом, а исключительно для того, чтобы представить типичные примеры в области фармации единичных лекарственных форм.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут быть представлены в виде набора, в соответствии с которым два или более компонентов, которые могут быть активными или неактивными ингредиентами, носителями, разбавителями и т.п., обеспечиваются инструкциями для получения фактической лекарственной формы пациентом или индивидуумом, вводящим лекарственное средство пациенту. Такие наборы могут быть обеспечены всеми необходимыми веществами и ингредиентами, содержащимися в них, или они могут содержать инструкции по применению или получению веществ или компонентов, которые должны быть получены независимо пациентом или индивидуумом, вводящим лекарственное средство пациенту.
Композиции для местного применения, содержащие серлопитант
Составы для местного применения для нанесения на кожу или слизистую оболочку могут быть полезными для лечения состояний верхних слоев кожи или слизистой оболочки, и для трансдермального или трансмукозального введения активного агента в местную ткань, лежащую под кожей или слизистой оболочкой, и, если необходимо, в кровь для системного распределения. Преимущества местного введения могут включать предотвращение пресистемного метаболизма, обход желудочно-кишечной абсорбции, доставку активного агента с относительно коротким биологическим периодом полувыведения, более контролируемое высвобождение активного агента, введение более однородного плазменного дозирования активного агента и улучшение в соблюдении предписанного режима терапии пользователем.
В целом и в дополнение к раскрытию составов для местного применения, описанных где-либо еще в данной заявке, композиции приемлемые для местного введения включают без ограничения жидкие или полужидкие препараты, такие как спреи, гели, линименты, лосьоны, эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, такие как кремы, пены, мази и пасты, и растворы или суспензии, такие как капли (например, глазные капли, назальные капли и ушные капли). В некоторых вариантах осуществления, композиция для местного применения содержит активный агент, растворенный, диспергированный или суспендированный в носителе. Носитель может находиться в форме, например, раствора, суспензии, эмульсии, мазевой или гелевой основы, и может содержать, например, вазелин, ланолин, воск (например, пчелиный воск), минеральное масло, длинноцепочечный спирт, полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, разбавитель (например, воду и/или спирт [например, этанол или пропиленгликоль]), эмульгатор, стабилизатор или загущающий агент, или их комбинацию. Композиция для местного применения может включать, или состав для местного применения может вводиться с помощью, например, трансдермального пластыря, микроигольного пластыря или ионтофорезного устройства. Трансдермальный пластырь может содержать, например, микропористую мембрану, изготовленную из приемлемого материала (например, нитрата или ацетата целлюлозы, пропилена или поликарбоната), кожный адгезивный материал и материал основы. Композиция для местного применения может доставлять активный агент трансдермально (включая чрескожно и трансмукозально) с помощью градиента концентрации или активного механизма (например, ионосфер).
Репрезентативные виды композиций для местного применения описываются ниже с целью иллюстрации.
I. Композиции для местного применения, содержащие усилитель проницаемости
В некоторых вариантах осуществления, композиция для местного применения содержит серлопитант и усилитель проницаемости. Композиция необязательно может содержать дополнительный терапевтический агент. В определенных вариантах осуществления, композиция содержит серлопитант в виде свободного основания.
Усилитель проницаемости повышает проницаемость кожи или слизистой оболочки к терапевтическому агенту(ам). В определенных вариантах осуществления, усилитель проницаемости представляет собой N-лауроилсаркозин, октилсульфат натрия, метиллаурат, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, глицерилолеат или лаурилсульфоацетат натрия, или их комбинацию. В определенных вариантах осуществления, композиция содержит по массе/объему (мас./об.) усилителя проницаемости в количестве приблизительно 1-20%, 1-15%, 1-10% или 1-5%. Для дальнейшего повышения способности терапевтического агента(ов) проникать в кожу или слизистую оболочку, композиция также может содержать поверхностно-активное вещество, азон-подобное соединение, спирт, жирную кислоту или сложный эфир, или алифатический тиол.
Композиция может дополнительно содержать один или более дополнительных эксципиентов. Приемлемые эксципиенты включают без ограничения солюбилизаторы (например, C2-C8 спирты), увлажняющие средства или увлажнители (например, глицерол [глицерин], пропиленгликоль, аминокислоты и их производные, полиаминокислоты и их производные, и пирролидоновые карбоновые кислоты и их соли и производные), поверхностно-активные вещества (например, лауретсульфат натрия и монолаурат сорбитана), эмульгаторы (например, цетиловый спирт и стеариновый спирт), загустители (например, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и акриловые полимеры), и основы или носители состава (например, полиэтиленгликоль как мазевую основу). В качестве неограничивающего примера, основа или носитель композиции может содержать этанол, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 300), и необязательно водную жидкость (например, изотонический фосфатный буферный солевой раствор).
Композиция для местного применения может иметь любую приемлемую лекарственную форму, такую как раствор (например, глазные капли, назальные капли или ушные капли), суспензия, эмульсия, крем, лосьон, гель, мазь, паста, желе, пена, шампунь или спрей. В некоторых вариантах осуществления, композицию наносят на кожу или слизистую оболочку, покрывая площадь поверхности приблизительно 10-800 см2, 10-400 см2 или 10-200 см2. Композиция может доставлять терапевтический агент(ы) в кожу или слизистую оболочку, или нижележащую ткань. Композиция также может быть составлена для трансдермального введения терапевтического агента(ов) в большой круг кровообращения, например, в виде трансдермального пластыря или микроигольного пластыря.
II. Композиции для местного применения, содержащие усилитель проницаемости и летучую жидкость
В еще одних вариантах осуществления, композиция для местного применения содержит серлопитант, усилитель проницаемости и летучую жидкость. Композиция необязательно может содержать дополнительный терапевтический агент. В определенных вариантах осуществления, композиция содержит серлопитант в виде свободного основания.
Усилитель проницаемости повышает проницаемость кожи или слизистой оболочки к терапевтическому агенту(ам). В некоторых вариантах осуществления, усилитель проницаемости выбирают из группы, состоящей из C8-C18 алкиламинобензоатов (например, C8-C18 алкил-п-аминобензоатов), C8-C18 алкилдиметиламинобензоатов (например, C8-C18 алкил-п-диметиламинобензоатов), C8-C18 алкилциннаматов, C8-C18 алкилметоксициннаматов (например, C8-C18 алкил-п-метоксициннаматов) и C8-C18 алкилсалицилатов. В определенных вариантах осуществления, усилитель проницаемости представляет собой октилсалицилат, октил-п-диметиламинобензоат или октил-п-метоксициннамат, или их комбинацию.
Летучая жидкость может быть любым летучим, хорошо переносимым кожей или слизистой оболочкой растворителем. В определенных вариантах осуществления, летучая жидкость представляет собой С2-С5 спирт или его водный раствор, такой как этанол или изопропанол, или их водный раствор. Аэрозольный пропеллент (например, диметиловый эфир) может рассматриваться как летучая жидкость. В некоторых вариантах осуществления, летучая жидкость действует в качестве носителя или основы композиции.
Композиция необязательно может содержать загущающий агент. Неограничивающие примеры загущающих агентов включают целлюлозные загущающие агенты (например, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу), повидон, полиакриловые кислоты/полиакрилаты (например, Carbopol® полимеры), Sepigel® (полиакриламид/изопарафин/лаурет-7) и Gantrez® серии сополимеров полиметилвинилового эфира/малеинового ангидрида (например, бутиловый сложный эфир PMV/MA сополимера Gantrez® А-425).
В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит по массе приблизительно 0,5-10%, 0,5-5% или 1-5% серлопитанта, приблизительно 1-20%, 1-15% или 1-10%) усилителя проницаемости и приблизительно 40-98%, 45-95%, 50-90% или 60-80% летучей жидкости. В еще одних вариантах осуществления, композиция необязательно содержит по массе приблизительно 1-40%, 1-30%, 1-20% или 5-20% воды и/или приблизительно 0,1-15%, 0,5-10% или 1-5% загущающего агента.
Для целей иллюстрации, в определенных вариантах осуществления спреевая композиция для местного применения содержит приблизительно 0,5-5% мас./об. серлопитанта, приблизительно 2-10% мас./об. октилсалицилата или октил-п-метилоксициннамата, и приблизительно 95% водного этанола в качестве носителя. В еще одних вариантах осуществления, гелевая композиция для местного применения содержит приблизительно 0,5-5% мас./об. серлопитанта, приблизительно 1-10% мас./об. октилсалицилата или октил-п-метилоксициннамата, приблизительно 0,5-5% мас./об. Carbopol® полиакриловой кислоты и приблизительно 70% водного этанола в качестве носителя, и необязательно приблизительно 1-10% мас./об. основного раствора (например, 0,1 N NaOH). В дополнительных вариантах осуществления, лосьонная композиция для местного применения содержит приблизительно 0,5-5% мас./об. серлопитанта, приблизительно 1-10% мас./об. октилсалицилата или октил-п-метилоксициннамата, приблизительно 1-5% мас./об. этилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы и приблизительно 90% водного этанола в качестве носителя.
Композиция дополнительно может содержать другие эксципиенты, такие как соединяющий агент (например, парафиновое масло, силиконовое масло, растительное масло или сложный эфир жирной кислоты, такой как изопропилмиристат), разбавитель, сорастворитель (например, ацетон или гликолевый эфир, такой как диэтиленгликольмоноэтиловый эфир), эмульгатор, поверхностно-активное вещество (например, этоксилированный жирный спирт, глицеролмоностеарат или фосфатный сложный эфир), стабилизатор, антиоксидант или консервант (например, гидроксибензоатный сложный эфир), или их комбинацию. Например, сорастворитель и/или поверхностно-активное вещество могут использоваться для поддержания терапевтического агента(ов) в растворе или суспензии в требуемой концентрации.
Композиция для местного применения может иметь любую приемлемую лекарственную форму, такую как крем, лосьон, гель, мазь, мусс, спрей или аэрозоль, или любое трансдермальное устройство (например, пластырь), которое вводит лекарственное средство путем абсорбции через кожу или слизистую оболочку. В некоторых вариантах осуществления, композицию для местного применения наносят на кожу или слизистую оболочку, покрывая площадь поверхности приблизительно 10-800 см2, 10-400 см2 или 10-200 см2.
III. Композиции для местного применения, содержащие усилитель проницаемости и другой эксципиент
В еще одних вариантах осуществления, композиция для местного применения содержит серлопитант, усилитель проницаемости и, по меньшей мере, один липофильный растворитель, основу состава и загуститель. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит липофильный растворитель и основу состава, или одно и тоже вещество может действовать в качестве как липофильного растворителя, так и основы состава. В еще одних вариантах осуществления, композиция содержит липофильный растворитель, основу состава и загуститель. Композиция может, необязательно, содержать дополнительный терапевтический агент. В определенных вариантах осуществления, композиция содержит серлопитант в виде свободного основания.
Усилитель проницаемости повышает проницаемость кожи или слизистой оболочки к терапевтическому агенту(ам). Неограничивающие примеры усилителей проницаемости включают диметилсульфоксид (ДМСО), децилметилсульфоксид, лаурокапрам, пирролидоны (например, 2-пирролидон и N-метил-2-пирролидин), поверхностно-активные вещества, спирты (например, олеиловый спирт), полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 400), диэтиленгликольмоноэтиловый эфир, олеиновую кислоту и сложные эфиры жирных кислот (например, изопропилмиристат, метиллаурат, глицеролмоноолеат и пропиленгликольмоноолеат).
Неограничивающие примеры липофильных растворителей включают липофильные спирты (например, гексиленгликоль, октилдодеканол, олеиловый спирт и стеариловый спирт), полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 100, ПЭГ 300, ПЭГ 400 и ПЭГ 3350), диэтиленгликольмоноэтиловый эфир, полисорбаты (например, Tween® от 20 до 80), Labrasol®, сложные эфиры жирных кислот (например, изопропилмиристат и диизопропиладипат), диэтилсебацинат, пропиленгликоля монокаприлат, пропиленгликоля лаурат, моно- и диглицериды (например, Capmul® MCM), среднецепочечные триглицериды, каприловый/каприновый триглицерид, глицерилмонокаприлат, глицерилмоноолеат, глицерилмонолинолеат, глицерололеат/пропиленгликоль, минеральное масло и растительные масла.
Липофильный растворитель также может действовать в качестве основы состава или носителя. Например, полиэтиленгликоль (например, от ПЭГ 100 до ПЭГ 3500, такие как ПЭГ 300, ПЭГ 400 и ПЭГ 3350) может действовать в качестве липофильного растворителя и основы состава.
Композиция также может содержать гидрофильный растворитель, такой как C1-C5 спирт (например, этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль и 1,2-пентандиол) и/или вода.
Композиция может содержать загуститель, чтобы повысить вязкость и/или физическую стабильность композиции. Примеры загустителей включают без ограничения глицерин, стеариловый спирт и полимеры (например, полидиметилсилоксан [диметикон] и Carbopol® полимеры).
В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно содержит антиоксидант.Неограничивающие примеры антиоксидантов включают бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), токоферолы (например, витамин Е и его сложные эфиры), флавиноиды, глутатион, аскорбиновую кислоту и ее сложные эфиры, ДМСО и хелатирующие агенты (например, ЭДТА и лимонную кислоту).
В определенных вариантах осуществления, композиция для местного применения содержит по мас./мас. приблизительно 0,5-10% или 1-5% серлопитанта, приблизительно 2-30%) или 5-20% усилителя проницаемости, приблизительно 20-80% или 30-70% липофильного растворителя, который также может действовать в качестве основы состава, приблизительно 0,1-10% или 1-7,5% загустителя и приблизительно 0,01-2% или 0,05-1% антиоксиданта. Как неограничивающий пример, композиция для местного применения может содержать серлопитант, ПЭГ 400 и/или ПЭГ 3350, как липофильный растворитель(и) и основу(ы) состава, диэтиленгликольмоноэтиловый эфир, олеиловый спирт и/или изопропилмиристат, как усилитель(и) проницаемости, стеариловый спирт, как загуститель, и ВНТ, как антиоксидант.
Композиция для местного применения может иметь любую приемлемую лекарственную форму, такую как крем, лосьон, гель, мазь, желе, паста или любое трансдермальное устройство (например, пластырь), которое вводит лекарственное средство путем абсорбции через кожу или слизистую оболочку.
IV. Композиции для местного применения, содержащие усилитель проницаемости и адгезив
В дополнительных вариантах осуществления, композиция для местного применения содержит серлопитант, усилитель проницаемости и адгезив. Композиция необязательно может содержать дополнительный терапевтический агент. В определенных вариантах осуществления, композиция содержит серлопитант в виде свободного основания.
Усилитель проницаемости повышает проницаемость кожи или слизистой оболочки к терапевтическому агенту(ам). Усилитель проницаемости может представлять собой, например, сложный эфир жирных кислот, имеющий жирную ацильную цепь длиной C8-C20 или C12-C18 и C1-C6 или C2-C4 спиртовый компонент (например, изопропанол). В определенных вариантах осуществления, усилитель проницаемости представляет собой изопропилмиристат или изопропилпальмитат. В некоторых вариантах осуществления, усилитель проницаемости находится в количестве приблизительно 0,1-20%, 0,5-15%, 1-15%, 2-12% или 4-10% по массе композиции или контактирующего с кожей слоя трансдермального пластыря.
Адгезив поддерживает контакт композиции для местного применения с кожей или слизистой оболочкой. Неограничивающие примеры адгезивов включают акриловые смолы/акрилаты (например, полиакрилаты, включая полиалкилакрилаты и Duro-Tak® полиакрилаты), поливинилацетат, этиленвинилацетатные сополимеры, полисилоксаны, полиуретаны, пластифицированные полиэфирные блок-амидные сополимеры, природные и синтетические куачуки, пластифицированные стирол-бутадиеновые каучуковые блок-сополимеры (например, Duro-Tak® 87-6173) и их смеси.
Композиция для местного применения может содержать один или более дополнительных эксципиентов. Дополнительный эксципиент(ы) может представлять собой, например, разбавитель, смягчающее средство, пластификатор или агент, который уменьшает раздражение кожи или слизистой оболочки, или их комбинацию.
В определенных вариантах осуществления, композиция для местного применения перед нанесением на кожу или слизистую оболочку является по существу свободной от воды, тетрагликоля (гликофурола) и/или гидрофильного органического растворителя (например, C1-C5 спирта).
Композиция может вводить терапевтический агент(ы) трансдермально (включая чрескожно и трансмукозально) через поверхность тела или мембраны, такие как неповрежденная здоровая кожа или неповрежденная здоровая ткань слизистой оболочки в большой круг кровообращения.
В некоторых вариантах осуществления, композиция для местного применения находится в форме трансдермального пластыря для нанесения на кожу или слизистую оболочку. Пластырь имеет контактирующий с кожей или слизистой оболочкой слой («контактирующий с кожей слой» для простоты), ламинированный или иным образом прикрепленный к слою-подложке. Контактирующий с кожей слой может быть покрыт удаляемым перед использованием защитным покрытием, чтобы защитить контактирующую с кожей поверхность и сохранить ее чистой до тех пор, пока ее не нанесут на кожу или слизистую оболочку.
Слой-подложка пластыря действует как подложка для контактирующего с кожей слоя и как барьер, который предотвращает потерю терапевтического агента(ов) в контактирующем с кожей слое в окружающую среду. Материал слоя-подложки является совместимым с терапевтическим агентом(ами), усилителем проницаемости и адгезивом, и является минимально проницаемым для компонентов пластыря. Слой-подложка может быть непрозрачным, чтобы защитить компоненты пластыря от разложения посредством воздействия ультрафиолетового света. Слой-подложка также способен связываться с и поддерживать слой адгеза, еще является достаточно пластичным, для того, чтобы приспосабливаться к движениям субъекта, который использует пластырь. Материал слоя-подложки может представлять собой, например, металлическую фольгу, металлизированную полифольгу или композитную фольгу или пленку, содержащую полимер (например, сложный полиэфир [такой как сложный полиэфирный терефталат] или алюминизированный сложный полиэфир, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, полиэтиленметилметакрилатный блок-сополимер, полиэфирный блок-амидный сополимер, полиуретан, поливинилиден хлорид, нейлон, силиконовый эластомер, полиизобутилен на основе каучука, стирол, или стирол-бутадиеновый или стирол-изопреновый сополимер). Защитное покрытие может быть выполнено из того же материала, что и слой-подложка, или может быть пленкой, покрытой соответствующей высводождающей поверхностью.
Зуд
Зуд является физиологическим восприятием в пределах сенсорной нейронной сети в коже, которая, наряду с болью и физическими или механическими стимулами, может служить в качестве системы предупреждения против возможных угроз организму. Чесотка является неприятным ощущением, которое может привести к чесанию, но не зависит от боли. Международная федерация по изучению чесотки (IFSI) определяет хронический зуд (в отличие от острого зуда) как чесотку, которая имеет продолжительность шесть недель или дольше (S. et al., Acta Derm. Venereol., 2007, 87(4): 291-4). Несколько факторов в и на коже могут активировать сенсорные нервные волокна или модулировать их активность и, таким образом, вызывать, подавлять или усугублять чесотку. Физические стимулы, такие как холод и тепло, модулируют восприятие чесотки; причиняющее боль тепло и холод могут значительно ее уменьшать, в то время как умеренный холод усиливает ее (Valet et al., J. Invest. Dermatol., 2008, 128(2): 426-33.). Механические факторы, такие как трение или чесание кожи, коротко говоря, могут подавлять чесотку путем активирования нервных волокон, которые селективно активируют и деактивируют определенные участки мозга (Yosipovitch et al., J. Invest. Dermatol, 2008, 128(7): 1806-11).
Хронический зуд может серьезно ухудшит качество жизни у тех, кто от него страдает, поскольку он может быть труднопреодолимым и инвалидизирующим. Он является серьезным изнурительным состоянием, сравнимым с хронической болью, которое может привести к растройству, отчаянию и депрессии. Кроме того, хроническое чесание часто приводит к открытым повреждениям кожи, склонным к первичному или вторичному инфицированию, рубцеванию и потенциальному обезображиванию. Хронический зуд часто является признаком первопричинного заболевания и всегда присутствует при заболеваниях, таких как крапивница и атопический дерматит. Диагностирование первопричинного заболевания является необходимым и клиническое проявление, история болезни пациента и самоанализ пациента формируют важные части такого диагностирования.
В соответствии с руководствами Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) (Ассоциация научных медицинских обществ Германии), заболевания и расстройства с хроническим зудом, как симптомом, могут быть классифицированы по тому, является ли кожа воспаленной или невоспаленной (S. , Clin. Exp. Dermatol., 2006, 31(6):762-7). Кроме того, IFSI характеризует зуд как дерматологический, системный, нейрогенный, психогенный, смешанный и другой. Хронических зуд на невоспаленной коже может быть результатом дерматологических заболеваний, в том числе атопического диатеза, астеатоза, порфирии, субуртикарных стадий солнечной травмы, холинергической, адренергической крапивницы, начальной стадии мастоцитоза, буллезного пемфигоида и болезни Дюринга (герпетиформного дерматита); эндокринных и метаболических расстройств, таких как хроническая почечная недостаточность и диализ, необходимый для ее лечения, гепатопатии с холестазом, сахарный диабет, растройства мальабсорбции, анорексия, глютеновая энтеропатия, гипертиреоз, гипотиреоз, гиперпаратиреоз и перименопаузальный зуд; инфекций, включая ВИЧ-инфекцию, паразитные, Helicobacter pylori и связанную с гельминтами; гематологических и лимфопролиферативных заболеваний, таких как дефицит железа, истинная полицитемия, синдром гиперэозинофилии, миелодиспластический синдром, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, плазмоцитома и системный мастоцитоз; твердых злокачественных опухолей, включая рак шейки матки, молочной железы, предстательной железы или толстого кишечника, и карциноидные опухоли; неврологических расстройств, таких как плечелучевой зуд, парестетическая боль в спине, невралгия после опоясывающего лишия, вульводиния, невропатии различного происхождения, рассеянный склероз, опухоли, абсцессы, при перфузии, инфаркты, включающие ЦНС/спинномозговой столб; психогенных расстройств, таких как депрессия, шизофрения и тактильные галлюцинации; и внутрипеченочного холестаза у беременных (зуд беременных).
Хронический зуд на воспаленной коже может наблюдаться у пациентов с воспалительным заболеванием кожи, включая, но не ограничиваясь приведенным, атопический дерматит, аллергический, раздражающий контактный дерматит, дерматит высушивания, монетоподобный и дисгидротический дерматит, красный плоский лишай, склеротический атрофический лишай, полиморфный фотодерматозный псориаз, болезнь Гровера, муциноз, мастоцитоз и крапивница; инфекционными заболеваниями кожи, такими как микозы, бактериальные и вирусные инфекции, чесотка, педикулез, укусы насекомых и фолликулит; аутоиммунными заболеваниями кожи, в том числе буллезными кожными растройствами, в частности герпетиформным дерматитом (болезнью Дюринга) и буллезным пемфигоидом; генодерматозами, такими как болезнь Дарье и болезнь Хейли-Хейли; кожными заболеваниями связанными с беременностью, включая полиморфный дерматоз беременных (PEP, ранее известный как PUPPP), атопический дерматоз беременных и пемфигоид беременных; и новообразованиями, такими как кожная Т-клеточная лимфома (в частности эритродермическая форма).
Узловатый пруриго (PN), или узелковый пруриго, является особенно тяжелой формой хронической чесотки, который может лечиться с помощью способов и композиций в соответствии с настоящим изобретением. Характеризуемый зудящими, экскориированными, лихенированными папулами и узелками, PN может возникнуть в любом возрасте, но наиболее часто обнаруживается у пациентов среднего и пожилого возраста на их руках и ногах (Е. Weisshaar and S. , Acta Derm. Venereol., 2012, 92:532-533). Этиология PN неизвестна, но он, как правило, возникает у пациентов с личной или семейной историей атопического дерматита, и часто с сопутствующими медицинскими состояниями, такими как печеночная или почечная функция, местная травма или повреждение кожи, инфекция и ВИЧ или другие иммунодефицита. PN в результате может привести к постоянным изменениям кожи, в том числе узелковой лихенификации, гиперкератозу, гиперпигментации и утолщению кожи.
Комбинированные терапии с серлопитантом и другими противозудными агентами
Серлопитант, самостоятельно или в комбинации с одним или более дополнительными противозудными агентами, может быть использован для лечения зуда (включая острый и хронический зуд), связанный с любым состоянием. Ощущение чесотки может возникать, например, в периферической нервной системе (например, кожная или нейропатическая чесотка) или в центральной нервной системе (например, нейропатическая, нейрогенная или психогенная чесотка).
Примеры связанных с зудом состояний, включают без ограничения те, которые описаны в другом месте в данной заявке и следующие:
дерматологические расстройства и состояния (в том числе воспалительные и невоспалительные состояния кожи), включая, но не ограничиваясь приведенным, блашкит у взрослых, амилоидозы (например, первичный кожный амилоидоз [включая макулярный амилоидоз, узелковый амилоидоз и узловой амилоидоз]), ожоги (например, химические ожоги и солнечные ожоги), дерматит {например, атопический дерматит, контактный дерматит (в том числе аллергический контактный дерматит, контактный дерматит вследствие раздражения и фотодерматит), экзему (например, аутосенсибилизационный дерматит, герпетиформный дерматит [болезнь Дюринга], дискоидную экзему, дисгидроз [водяницу], экзему рук, ауточувствительный дерматит [генерализованную экзему], монетоподобную экзему, статический дерматит [гравитационную экзему], венозную экзему и ксеротическую экзему), гнойничковый дерматит (например, эозинофильный гнойничковый фолликулит [болезнь Офуджи], реактивный артрит [болезнь Рейтера] и субкорнеальный пустулезный дерматоз [болезнь Снеддона-Уилкинсона]), и себорейный дерматит (например, детский себорейный дерматит, болезнь Лейнера и питириаз простой волосянистый [перхоть])}, эритродермию (эксфолиативный дерматит), фолликулит, псевдофолликулит зоны роста бороды (псевдофолликулит волос бороды), гнойный гидраденит, ихтиозы (например, ихтиоз обыкновенный, врожденный ихтиоз, эпидермолитический гиперкератоз и пластинчатый ихтиоз), красный плоский лишай (например, кожный красный плоский лишай и оральный красный плоский лишай), склероатрофический лишай (например, склеротический атрофический лишай вульвы), простой лишай (например, простой хронический лишай [нейродерматит]), линеарный IgA буллезный дерматоз (линеарный IgA дерматоз), эритематозную волчанку (например, кожную эритематозную волчанку, дискоидную эритематозную волчанку и системную эритематозную волчанку), потницу (потовую сыпь), ладонно-подошвенную кератодермию (например, точечную ладонно-подошвенную кератодермию), питириаз (например, асбестовидный лишай, лихеноидный парапсориаз [включая хронический лихеноидный парапсориаз и острый лихеноидный и вариолиформный парапсориаз], розовый питириаз, красный волосистый питириаз [болезнь Девержи] и разноцветный питириаз), пруриго (например, солнечный пруриго, пруриго Бенье, узловатый пруриго, пруриго пигментарный и пруриго простой), анальный зуд, зуд мошонки, зуд вульвы, псориаз (например, эритродермический псориаз, каплевидный псориаз [сопровождающийся сыпью псориаз], псориаз обыкновенный [хронический стационарный псориаз], гнойничковых псориаз и ладонно-подошвенный пустулез), парапсориаз (например, большой бляшковидный парапсориаз и малый бляшковидный парапсориаз [хронический поверхностный дерматит]), зудящее пятно (зудящие точки), высыпания (например, опрелость и периоральный дерматит), розовые угри, крапивницу (например, контактную крапивницу [включая сыпь] и идиопатическую крапивницу), витилиго, ксероз (сухую кожу), потрескавшуюся кожу (например, потрескавшиеся ноги), зуд волосистой части головы, заживление под струпом, развитие шрама, и развитие невоидных опухолей, прыщи и вросшие волосы;
медицинские расстройства и состояния (включая периферийные и системные расстройства), включая, но не ограничиваясь приведенным, атопический диатез, аутоиммунные расстройства (например, глютеиновую болезнь, дерматомиозит, болезнь Грейвса, пемфигоид [например, буллезный пемфигоид], склеродермию и синдром Шегрена), заболевания крови (например, анемию [например, железодефицитную анемию и серповидно-клеточную анемию], гиперкальцемию, миелодиспластические синдромы и полицитемию [например, истинную полицитемию]), болезнь Крейтцфельда-Якоба (например, прионов зуд), сахарный диабет, генетические заболевания (например, синдром Алажиля, болезнь Дарье, буллезный эпидермолиз, болезнь Хейли-Хейли и синдром Шегрена-Ларссона), болезнь Гровера, ВИЧ/СПИД, заболевания почек (например, диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, хроническое заболевание почек, болезни терминальной стадии заболевания почек и хроническую почечную недостаточность), уремию (например, уремический зуд [почечный зуд]), заболевания печени (например, цирроз печени [например, первичный билиарный цирроз печени], гепатит [включая гепатит А, В, С, D и Е и их хронические состояния] и печеночную недостаточность), холестаз (например, холестатический зуд), желтуху (например, желчный зуд), лимфаденопатию (например, увеличенные лимфатические узлы), заболевания тучных клеток (например, синдром активации тучных клеток и мастоцитоз), рассеянный склероз, невропатии (например, периферическую невропатию [например, плечелучевой зуд, парестезическую боль в спине, полинейропатию и периферическую невропатию мелких волокон]), нервное раздражение, защемление нервов, расстройства паращитовидной железы (например, гиперпаратиреоз и гипопаратиреоз), расстройства щитовидной железы (например, гипертиреоз, гипотиреоз и микседему), инсульт, рак {например, карциноидный синдром, лейкоз (например, поражение кожи при лейкозе и лимфолейкоз), лимфомы (например, болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы [например, кожную В-клеточную лимфому и кожную Т-клеточную лимфому (включая грибовидный микоз и синдром Сезари)]), саркому Капоши, множественную миелому и рак кожи}, опухоли (например, опухоль головного мозга, плазмоцитому и твердые опухоли шейки матки, толстой кишки и предстательной железы), паранеопластический зуд, психические расстройства (например, стресс, тревожные расстройства, галлюцинаторный бред, депрессию, обсессивно-компульсивные расстройства [например, невротические экскориации], и тактильные галлюцинации), старение (например, сенильный зуд) и изменения в гормональных равновесиях, связанные со старением (например, перименопаузу и менопаузу);
инфекции и инвазии, включая, но не ограничиваясь приведенным, синдром Свиммерса (чесотка Свиммерса), укусы и ужаления насекомых (например, муравьев, пчел, клещей, блох, вшей [включая нательных вшей, головных вшей и лобковых вшей], клещей, комаров, пауков, иксодовых клещей и ос), чесотку, бактериальные инфекции (например, абсцесс, гангренозный дерматит, эктиму, эритразму, импетиго и болезнь Лайма), грибковые инфекции (например, кандидоз, дерматофитоз, дерматомикоз гладкой кожи [стригущий лишай тела], паховый дерматомикоз [паховую эпидермофитию] и грибковое заболевание ног [эпидермофитию стопы]), вирусные инфекции {например, герпес (включая опоясывающий герпес [опоясывающий лишай] и постгерпетический зуд), корь, парвовирусные инфекции (например, парвовирус B19), ветряную оспу (ветрянку) и желтую лихорадку}, и гельминтные инфекции {например, гельминты (например, гельминтоз [заражение глистами]), нематоды (например, кожные ларвальные личиночные гельминтозы), гельминты Onchocerca (например, онхоцеркоз [речная слепота]), острицы, аскариды (например, филяриоз и трихинеллез) и гельминты Schistosoma (например, шистосомоз)};
реакции на аллергены и раздражители, включая, но не ограничиваясь приведенным, аллергический ринит (например, поллиноз [включая сенную лихорадку]), астму, аллергены животных (например, перхоть кошки и перхоть собаки), химические аллергены (например, кислоты [например, абиетиновую кислоту и сорбиновую кислоту], косметику, моющие средства, красители, смягчители тканей, фунгициды, гидроксиэтилкрахмал и латекс), пищевые аллергены (например, молочные белки, арахис, лесные орехи, морепродукты, специи, консерванты [например, нитраты], витамины [например, витамины А и В], спирт, кофеин и глутамат мононатрия), аллергены металлов и солей металлов (например, хром, кобальт, золото и никель, и их соли), растительные аллергены (например, бальзам Перу и урушиол [например, в яде плюща, яде дуба и яде сумах]), химические раздражители (например, кислоты, щелочи, смазочно-охлаждающие жидкости, растворители, поверхностно-активные вещества, моющие средства, мыла, чистящие средства, косметику, парфюмерию, дезодоранты, антиперспиранты, пищевые ароматизаторы, специи, консерванты [например, формальдегид и парабены], мономеры и полимеры [например, акриловые смолы, эпоксидные смолы, этиленоксид, латекс и лаки], и масла [например, керосин]), ткани (например, шерсть), растительные раздражители (например, алкилрезорцины [например, в Grevillea banksii, Grevillea «Robyn Gordon» и Gingko biloba]), и физические раздражители (например, воду [например, аквадынию и аквагенный зуд), низкую влажность от кондиционирования воздуха и холодную температуру);
зуд, вызванный лекарственными средствами/медикаментами, включая, но не ограничиваясь приведенным, хлорохин, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилкрахмал, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, ингибиторы ксантиноксидазы (например, аллопуринол), антибиотики (изониазид, неомицин, пенициллин, сульфаниламиды и ванкомицин), противогрибковые средства (например, флуконазол, гризеофульвин, итраконазол и кетоконазол), нейролептики/антипсихотические средства (например, фенотиазины), антиаритмические лекарственные средства (например, амиодарон и хинидин), химиотерапевтические лекарственные средства, мочегонные лекарственные средства (например, гидрохлортиазид), статины (например, симвастатин), и лекарственные средства (например, опиоиды), которые активируют рецептор гистамина H1 или вызывают высвобождение гистамина; и
состояния, связанные с беременностью, включая, но не ограничиваясь приведенным, гестационный пемфигоид, импетиго герпетиформный, внутрипеченочный холестаз беременных (зуд беременных), полиморфный дерматоз беременных, пруриго беременных, зудящий фолликулит беременных и зудящие уртикарные папулы и бляшки беременных.
Один или более дополнительних противозудных агентов необязательно могут быть использованы в комбинации с серлопитантом для лечения зуда (включая острый и хронический зуд). Примеры противозудных агентов включают без ограничения:
антигистаминные средства, включая, но не ограничиваясь приведенным, антигистаминные средства, которые ингибируют действие рецептора гистамина H1 (например, акривастин, антазолин, азеластин, биластин, бромфенирамин, буклизин, бромдифенгидрамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорпромазин, циклизин, хлорфенирамин, хлордифенгидрамин, клемастин, ципрогептадин, дезлоратадин, дексбромфенирамин, дексхлорфенирамин, дименгидринат, диметинден, дифенгидрамин, доксепин, доксиламин, эбастин, эмбрамин, фексофенадин, гидроксизин, левоцетиризин, лоратадин, меклозин, мепирамин, миртазапин, олопатадин, орфенадрин, фениндамин, фенирамин, фенилтолоксамин, прометазин, пириламин, кветиапин, рупатадин, трипеленнамин и трипролидин), и антигистаминные средства, которые ингибируют действие рецептора гистамина H4 (например, тиоперамид, JNJ 7777120 и VUF-6002), и их аналоги и производные;
антагонисты рецептора серотонина, включая, но не ограничиваясь приведенным, антагонисты 5-HT2 (например, клозапин, ципрогептадин, кетансерин, пизотифен и кветиапин) и антагонисты 5-НТ3 (например, алосетрон, силансетрон, доласетрон, гранисетрон, ондансетрон, палоносетрон и трописетрон), и их аналоги и производные;
антагонисты рецептора нейрокинина-1 (NK-1), включая, но не ограничиваясь приведенным, апрепитант, касопитант (GW679769), дапитант, эзлопитант, фосапрепитант, ланепитант (LY-303870), маропитант, нетупитант, нолпитант, орвепитант, ролапитант, вестипитант, вофопитант, AV-818, BIIF 1149CL, СР122,721, DNK-333, GSK-424887, L-733060, L-759274, LY-686017, М516102 и ТА-5538, и их аналоги и производные;
антагонисты опиоидных рецепторов, включая, но не ограничиваясь приведенным, буторфанол, ципродим, леваллорфан (лорфан или налоксифан), нальбуфин, налорфин (летидрон или наллин), налоксон, налоксол, налмефен, налтрексон (например, налтрексон 1% крем) и налтрексол, и их аналоги и производные;
агонисты опиоидных рецепторов, включая, но не ограничиваясь приведенным, селективные агонисты каппа опиоидных рецепторов (например, асимадолин, бремазоцин, динорфин, энадолин, кетазоцин, налфурафин, сальвинорин А, 2-метоксиметилсальвинорин В, 2-этоксиметилсальвинорин В, 2-фторэтоксиметилсальвинорин В, спирадолин, тифлуадом, BRL-52537, FE 200665, GR-89696, HZ-2, ICI-199,441, ICI-204,448, LPK-26, U-50488 и U-69,593), и их аналоги и производные;
ингибиторы Янус-киназы (JAK), включая, но не ограничиваясь приведенным, ингибиторы JAK1 (например, GLPG0634 и GSK2586184), ингибиторы JAK2 (например, лестауртиниб, пакритиниб, CYT387 и TG101348), ингибиторы JAK1/JAK2 (например, бариситиниб и руксолитиниб) и ингибиторы JAK3 (например, тофаситиниб), и их аналоги и производные;
иммуномодуляторы и иммунодепрессанты, включая но не ограничиваясь приведенным, талидомид, антиметаболиты (например, антифолаты, такие как метотрексат), и ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин [циклоспорин], пимекролимус и такролимус), и их аналоги и производные;
антидепрессанты, включая, но не ограничиваясь приведенным, трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, досулепин [дотиепин], доксепин и мелитрацен), тетрациклические антидепрессанты (например, амоксапин, мапротилин, мазиндол, миансерин, миртазапин и сетиптилин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI, например, циталопрам, дапоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин), и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI, например, бицифадин, дулоксетин, милнаципран, левомилнаципран, сибутрамин, венлафаксин, дезвенлафаксин и SEP-227162), и их аналоги и производные;
противосудорожные средства, включая, но не ограничиваясь приведенным, карбамазепин, габапентин, прегабалин и вальпроевую кислоту и ее соли (например, вальпроат натрия), и их аналоги и производные;
кортикостероиды, включая, но не ограничиваясь приведенным, типы гидрокортизона (например, кортизон и его производные [например, кортизона ацетат], гидрокортизон и его производные [например, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона-17-ацепонат, гидрокортизона-17-бутепрат, гидрокортизона-17-бутират и гидрокортизона-17-валерат], преднизолон, метилпреднизолон и его производные [например, метилпреднизолона ацепонат], преднизон и тиксокортол и его производные [например, тиксокортола пивалат]), типы бетаметазона (например, бетаметазон и его производные [например, бетаметазона дипропионат, бетаметазона натрия фосфат и бетаметазона валерат], дексаметазон и его производные [например, дексаметазона натрия фосфат], и флуокортолон и его производные [например, флуокортолона капроат и флуокортолона пивалат]), галогенированные стероиды (например, алклометазон и его производные [например, алклометазона дипропионат], беклометазон и его производные [например, беклометазона дипропионат], клобетазол и его производные [например, клобетазола-17-пропионат], клобетазон и его производные [например, клобетазона-17-бутират], дезоксиметазон и его производные [например, дезоксиметазона ацетат], дифлоразон и его производные [например, дифлоразона диацетат], дифлукортолон и его производные [например, дифлукортолона валерат], флупредниден и его производные [например, флупреднидена ацетат], флутиказон и его производные [например, флутиказона пропионат], галобетазол [улобетазол] и его производные [например, галобетазола пропионат], галометазон и его производные [например, галометазона ацетат], и мометазон и его производные [например, мометазона фуроат]), ацетониды и родственные вещества (например, амцинонид, будесонид, циклесонид, дезонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, флурандренолид [флурандренолон или флудроксикортид], гальцинонид, триамцинолона ацетонид и триамцинолон-спирт), и карбонаты (например, предникарбат), и их аналоги и производные;
местные анестетики, включая, но не ограничиваясь приведенным, амиды (например, артикаин, бупивакаин, цинхокаин [дибукаин], этидокаин, левобупивакаин, лидокаин [например, лидокаин 2,5-5% крем], прилокаин [например, прилокаин 2,5% крем], EMLA [лидокаин 2,5%/прилокаин 2,5% крем], мепивакаин, ропивакаин и тримекаин), сложные эфиры (например, бензокаин, хлорпрокаин, кокаин, циклометикаин, диметокаин [ларокаин], пиперокаин, прокаин [новокаин], пропаракаин, пропоксикаин, стоваин и тетракаин [аметокаин]), эфиры (например, полидоканол [например, полидоканол 3% пена] и прамокаин [прамоксин] [например, прамоксин 1% крем]), и местные анестетики природного происхождения (например, кокаин, эвгенол, ментол, сакситоксин, неосакситоксин и тетродотоксин), и их аналоги и производные;
противораздражающие и охлаждающие агенты, включая, но не ограничиваясь приведенным, капсаицин, камфору, масло мяты, ментол (например, ментол 1-3% крем) и фенол (например, в жидкости от солнечных ожогов), и их аналоги и производные;
увлажняющие средства, включая, но не ограничиваясь приведенным, водные увлажняющие средства, увлажняющие средства с низким pH, содержащие кислоту (например, молочную кислоту), и увлажняющие средства, содержащие увлажнитель, который притягивает и удерживает воду (например, глицерин, сорбит, лактат, мочевину и гиалуроновую кислоту и ее соли), окклюзионный агент, который предотвращает испарение {например, масла (например, минеральное масло и силиконовое масло [например, диметикон]) и вазелиновое масло (вазелин)}, и/или смягчающее средство, которое обеспечивает частичную гидратацию и окклюзию (например, масла, воски [например, ланолин и парафин], липиды [например, фосфолипиды, керамиды, триглицериды, гликольстеарат, глицерилстеарат, жирные кислоты и сквален], и стеролы [например, холестерин и фитостерол]), и их аналоги и производные; и
другие виды противозудных агентов, включая, но не ограничиваясь приведенным, S-аденозилметионин, ботулотоксин (например, ботулотоксин типов А и В), витамин D и его аналоги и производные (например, кальцитриол и кальципотриол [кальципотриен]), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС, например, аспирин), агонисты каннабиноидного рецептора (например, агонисты CB2, такие как пальмитоилэтаноламид), ингибиторы цитокинов (например, антитела к интерлейкинам, такие как IL-31), антагонисты простагландинового рецептора D2 (DP1) и/или хемоаттрактантного рецептора гомологичного молекуле, которая экспрессируется на TH2 клетках (CRTH2) (например, TS-022), ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) (например, ингибиторы PDE4, такие как апремиласт), антагонисты активированного протеазой рецептора 2 (PAR2) (например, GB83), антагонисты переходного потенциального ванилоидного рецептора (TRPV) (например, TRPV1 антагонисты, такие как капсазепин и SB-705498), ингибиторы нейротрофических тирозинкиназных рецепторов (например, ингибиторы TrkA, такие как СТ327), противомикробные средства (включая антибиотики, противогрибковые средства, противовирусные средства и противопаразитарные средства, такие как кротамитон и рифампин [рифампицин]), восстанавливающие абсорбцию желчи или изолирующие желчь агенты (например, урсодезоксихолевую кислоту [урсодиол]), ультрафиолетовое излучение (например, ультрафиолет А и В), и терапевтические агенты, которые лечат первопричины связанных с зудом состояний, и их аналоги и производные.
При необходимости (например, для облегчения зуда в течение дня), может быть использован неседативный противозудный агент. Например, антигистаминные средства второго поколения и третьего поколения разрабатываются неседативными, или менее седативными, чем антигистаминные средства первого поколения. Неограничивающие примеры антигистаминных средств второго поколения и третьего поколения включают акривастин, астемизол, азеластин, бепотастин, биластин, цетиризин, левоцетиризин, эбастин, фексофенадин, кетотифен, левокабастин, лоратадин, дезлоратадин, мизоластин, олопатадин, хифенадин, рупатадин и терфенадин.
В некоторых вариантах осуществления, кортикостероид умеренной или средней активности используется в комбинации с серлопитантом для лечения связанного с зудом состояния. Примеры кортикостероидов, имеющих умеренную или среднюю активность включают кортикостероиды группы III, IV и V по системе классификации США из 7-групп и кортикостероиды класса II по Европейской системе классификации из 4-классов, включая без ограничения амцинонид 0,1% (например, крем), бетаметазона дипропионат 0,05% (например, Diprosone® крем/мазь), бетаметазона валерат 0,1% (например, крем/мазь), клобетазона бутират 0,05% (например, Eumovate® крем), дезонид 0,05% (например, Tridesilon® крем/мазь и DesOwen® крем/мазь), флуоцинолона ацетонид 0,01-0,2% (например, Synalar® крем/мазь и Synemol® крем), флурандренолид 0,05% (например, Cordran® лента), флутиказона пропионат 0,005% (например, Cutivate® мазь), флутиказона пропионат 0,05% (например, Cutivate® крем), галометазон 0,05% (например, крем), гидрокортизона бутират 0,1% (например, Locoid® крем/мазь), гидрокортизона валерат 0,2% (например, Westcort® крем/мазь), мометазона фуроат 0,1% (например, Elocon® крем/мазь), триамцинолона ацетонид 0,025-0,5% (например, Aristocort® крем/мазь, Kenacomb® крем/мазь, Kenalog® крем и Viaderm® КС крем/мазь) и триамцинолона диацетат 0,5% (например, крем/мазь).
Необязательный дополнительный противозудный агент(ы) может быть введен субъекту, страдающему от зуда, одновременно с (например, в той же композиции, что и серлопитант, или в отдельных композициях) или последовательно с (до или после) введением серлопитанта. Серлопитант и необязательный дополнительный противозудный агент(ы) независимо могут быть введены любым приемлемым способом, в том числе, без ограничения перорально, местно (например, дермально/накожно, трансдермально, мукозально, трансмукозапьно, интраназально [например, в виде назального спрея или капель], офтальмологично [например, в виде глазных капель], пульмонально [например, в виде ингаляции], буккально, сублингвально, ректально и вагинально), путем инъекции или инфузии (например, парентерально, включая внутримышечно, подкожно, внутрикожно, внутривенно/внутрисосудисто и интратекально), и путем имплантации (например, подкожно и внутримышечно). В некоторых вариантах осуществления, противозудный агент вводят местно (например, дермально), если зуд локализован, и вводят системно (например, перорально или внутривенно), если зуд обширный (генерализованный) или имеет системную причину. В определенных вариантах осуществления, серлопитант и/или необязательный дополнительный противозудный агент(ы) вводят перорально. В других вариантах осуществления, серлопитант и/или необязательный дополнительный противозудный агент(ы) вводят местно (например, дермально, муккозально, буккально или сублингвально).
Серлопитант и необязательный дополнительный противозудный агент(ы) независимо могут быть введены с любой приемлемой частотой, в том числе, без ограничения каждый день (один, два, три или более раз в день), один раз в два дня, два раза в неделю, три раза в неделю, еженедельно, один раз в две недели, один раз в три недели, ежемесячно, один раз в два месяца и один раз в три месяца. Частота дозирования может зависеть, например, от выбранного способа введения. Например, дермальный состав серлопитанта и/или того необязательного дополнительного противозудного агента(ов), может наноситься на кожу субъекта два, три или четыре раза в день. В некоторых вариантах осуществления, серлопитант вводят при длительном режиме дозирования. В определенных вариантах осуществления, серлопитант вводят в течение периода, по меньшей мере, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 1,5 месяца, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше.
Примеры лекарственных форм для местного применения включают без ограничения кремы, мази, гели, линименты, лосьоны, суппозитории (например, ректальные и вагинальные суппозитории), буккальные и сублингвальные таблетки и пилюли, спреи (например, дермальные и назальные спреи) и капли (например, глазные, назальные и ушные капли). Неограничивающие примеры пероральных лекарственных форм включают твердые лекарственные формы (например, саше, капсулы и таблетки) и жидкие лекарственные формы (например, растворы или суспензии в водной жидкости и/или неводной жидкости, и жидкие эмульсии типа масло-в-воде или жидкие эмульсии типа вода-в-масле). В неограничивающем примере состава для инъекций, состав находится в форме раствора и содержит противозудный агент (например, местный анестетик), основу (например, водную основу или стерильную воду), буфер, восстанавливающий агент/антиоксидант (например, метабисульфит натрия, если в качестве вазоконстриктора используют эпинефрин) и консервант (например, метилпарабен), и необязательно вазоконстриктор (например, эпинефрин), чтобы увеличить продолжительность фармакологического эффекта противозудного агента путем сужения кровеносных сосудов, тем самым концентрируя противозудный агент для увеличенной продолжительности и повышая максимальную дозу противозудного агента.
В таблице 4 представлены неограничивающие примеры комбинированных терапий, применяющих серлопитант и один или более дополнительных противозудных агентов для лечения зуда, связанного с различными состояниями. Таблица 4 также может показать другие терапевтические агенты, используемые для лечения первопричины состояний.
Применение серлопитанта в качестве способствующего сну средства
Настоящее изобретение также охватывает применение серлопитанта в качестве способствующего сну средства. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает способ способствования сну, который включает стадию, на которой вводят субъекту, страдающему от проблем со сном или расстройства сна, эффективное количество серлопитанта или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа. Также субъекту необязательно могут вводить дополнительный способствующий сну агент.
Серлопитант может способствовать сну у субъектов, которые, как правило, страдают от расстройства сна или проблемы со сном. В качестве способствующего сну средства, серлопитант может иметь седативный эффект (снижение раздражительности, беспокойства или волнения) и/или снотворный эффект (индукцию, поддержание и/или удлинение сна).
Примеры расстройств сна, которые серлопитант потенциально может облегчить, включают без ограничения бессонницу (включая первичную и вторичную бессонницу, и переходную, острую и хроническую бессонницу); сонную болезнь (африканский трипаносомоз); расстройства циркадного ритма сна (например, расстройство досрочной фазы сна [ASPD], расстройство запоздалой фазы сна [DSPD], нерегулярный ритм сна и бодрствования, расстройство не 24 часового сна и бодрствования, расстройство смены часовых поясов и сдвиг сна и работы [SWSD]); парасомнии (например, бруксизм, расстройство поведения сна с быстрым движением глаз [RBD], расстройство периодического движения конечностей [PLMD или ночной миоклонус], синдром беспокойных ног [RLS], паралич сна, синдром «взрывающейся головы», ужасы во время сна [ночной кошмар или ночные страхи], никтурию, синдром ночного питания, разговор во время сна [сомнилоквию], лунатизм [сомнамбулизм] и сомнифобию); и связанные со сном расстройства дыхания (например, апноэ во время сна [включая центральное, обструктивное и смешанное апноэ во время сна], синдром гипопноэ, связанная со сном гиповентиляция, храп и синдром сопротивления верхних дыхательных путей).
Для применения в качестве способствующего сну средства, серлопитант вводят, когда субъект желает спать (например, на ночь или приблизительно в то время, когда ложатся спать). Эффективное количество серлопитанта вводят для того, чтобы способствовать сну. Эффективное количество может зависеть от различных факторов, включая способ введения; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету субъекта; тяжесть проблемы со сном; и ответ субъекта на лечение. В определенных вариантах осуществления, доза серлопитанта как способствующего сну средства составляет приблизительно 0,1-500 мг, или приблизительно 0,25-400 мг, или приблизительно 0,5-300 мг, или приблизительно 1-200 мг, или приблизительно 2,5-100 мг, или приблизительно 5-50 мг, или как считает нужным лечащий врач. Единичная доза или несколько доз серлопитанта могут быть введены для того, чтобы способствовать сну. В еще одних вариантах осуществления, дозировка серлопитанта для того, чтобы способствовать сну, составляет приблизительно 0,01-10 мг/кг, 0,025-7,5 мг/кг, 0,05-5 мг/кг, 0,075-2,5 мг/кг или 0,1-1 мг/кг массы тела, или как считает нужным лечащий врач.
Серлопитант может быть введен любым приемлемым способом. Возможные способы введения серлопитанта включают без ограничения пероральный, парентеральный (включая внутримышечный, подкожный, внутрикожный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикостномозговой и интратекальный), внутрибрюшинный и местный (включая дермальный/накожный, трансдермальный, мукозальный, трансмукозальный, интраназальный [например, в виде назального спрея или капель], внутриглазной [например, в виде глазных капель], пульмональный [например, в виде ингаляции], буккальный, сублингвальный, ректальный и вагинальный). В определенных вариантах осуществления, серлопитант вводят перорально.
В других вариантах осуществления, серлопитант вводят местно, применяя буккальную или сублингвальную таблетку или пилюлю. Буккальная или сублингвальная таблетка или пилюля может быть разработана для обеспечения более быстрого высвобождения серлопитанта для более быстрого захвата его в большой круг кровообращения. Кроме терапевтически эффективного количества серлопитанта, буккальная или сублингвальная таблетка или пилюля может содержать приемлемые эксципиенты, включая без ограничения любую комбинацию наполнителей и разбавителей (например, маннит и сорбит), связывающие агенты (например, карбонат натрия), увлажняющие агенты (например, карбонат натрия), дезинтегранты (например, кросповидон и кроскармеллозу натрия), смазывающие вещества (например, диоксид кремния [включая коллоидный диоксид кремния] и стеарилфумарат натрия), стабилизаторы (например, бикарбонат натрия), ароматизирующие агенты (например, мятный ароматизатор), подсластители (например, сукралозу) и окрашивающие агенты (например, желтый оксид железа). Неограничивающий пример группы пациентов, на которую может оказывать благоприятное действие буккальная или сублингвальная таблетка или пилюля способствующего сну средства представляет собой пациентов, которые просыпаются рано и имеют трудности с засыпанием снова.
В некоторых вариантах осуществления, (один или более) дополнительный способствующий сну агент вводят в комбинации с серлопитантом, чтобы способствовать сну. Дополнительный способствующий сну агент могут вводить одновременно с или последовательно с (до или после) введением серлопитанта. Если введен одновременно с серлопитантом, дополнительный способствующий сну агент может содержаться в той же композиции, что и серлопитант, или в отдельных композициях. Применение серлопитанта может уменьшить дозировку и/или длительность лечения дополнительным способствующим сну агентом, который, в противном случае, должен был бы требоваться, и, тем самым, минимизировать или избежать каких-либо неблагоприятных эффектов (например, зависимости или привыкания) дополнительного способствующего сну агента.
Дополнительный способствующий сну агент может быть выбран из-за его снотворного свойства или из-за его способности лечить расстройство сна или первопричину расстройства сна (например, стресс, тревогу, депрессию или неврологическое заболевание). В некоторых вариантах осуществления, дополнительный способствующий сну агент выбирают из группы, состоящей из снотворных средств, седативных средств, транквилизаторов, нейролептиков и антидепрессантов. Конкретный способствующий сну агент может иметь фармакологические эффекты, которые подпадают под несколько категорий (например, бензодиазепины могут иметь седативное или анксиолитическое действие в более низкой дозе и снотворное действие в более высокой дозе). В еще одних вариантах осуществления, дополнительный способствующий сну агент выбирают из группы, которая состоит из:
антидепрессантов, включая трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, досулепин [дотиепин], доксепин, имипрамин, лофепрамин, мелитрацен, нортриптилин, протриптилин и тримипрамин), тетрациклические антидепрессанты (например, амоксапин, мапротилин, мазиндол, миансерин, миртазапин и сетиптилин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI, например, циталопрам, дапоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин), антагонист и ингибиторы обратного захвата серотонина (SARI, например, этоперидон, лорпипразол, лубазодон, мепипразол, нефазодон и тразодон), ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI, например, бицифадин, дулоксетин, милнаципран, левомилнаципран, сибутрамин, венлафаксин, дезвенлафаксин и SEP-227162), и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) (включая селективные ингибиторы МАО-А, такие как моклобемид, пирлиндол [пиразидол] и толоксатон [хуморил]), и их аналоги и производные;
антипсихотических средств, включая антипсихотические средства первого поколения (или типичные) (включая фенотиазины [например, хлорпромазин, флуфеназин, левомепромазин, перазин, перициазин, перфеназин, пипотиазин, прохлорперазин, промазин, прометазин, тиопроперазин, тиоридазин и трифлуоперазин] и тиоксантены [например, клопентиксол, зуклопентиксол, флупентиксол и тиотиксен]) и антипсихотические средства второго поколения (или нетипичные) (например, амисульприд, арипипразол, азенапин, клозапин, илоперидон, локсапин, амоксапин, луразидон, оланзапин, кветиапин, норкветиапин, рисперидон, палиперидон, сертиндол, тримипрамин, зипразидон и зотепин), и их аналоги и производные;
антигистаминных средств, которые ингибируют действие рецептора гистамина H1, включая антигистаминные средства первого поколения, такие как алимемазин (тримепразин), антазолин, азатадин, бромазин, карбиноксамин, хлорпромазин, клемастин, клоцинизин, циклизин, хлорциклизин, ципрогептадин, дименгидринат, диметинден, дифенгидрамин, бромодифенгидрамин, хлородифенгидрамин, доксиламин, гидроксизин, меклизин, мепирамин [пириламин], метдилазин, оксатомид, фениндамин, фенирамин, бромфенирамин, хлорфенирамин, фторфенирамин, орфенадрин, фенилтолоксамин, прометазин, трипеленнамин и трипролидин, и их аналоги и производные;
бензодиазепинов, которые усиливают эффект гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в рецепторе ГАМКА путем положительной аллостерической модуляции рецептора, таких как адиназолам, алпразолам, хлордиазепоксид, климазолам, клоназепам, клоразепат, диазепам, эстазолам, этизолам (бензодиазепиновый аналог), флунитразепам, флуразепам, галазепам, лопразолам, лоразепам, лорметазепам, мидазолам, ниметазепам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам и триазолам, и их аналоги и производные;
небензодиазепинов (также называемых Z-лекарственные средства), которые являются положительными аллостерическими модуляторами рецептора ГАМКА, таких как бета-карболины (например, абекарнил, гедокарнил и ZK-93423), циклопирролоны (например, пагоклон, пазинаклон, супроклон, суриклон, зопиклон и эсзопиклон), имидазопиридины (например, алпидем, некопидем, сарипидем и золпидем), пиразолопиримидины (например, диваплон, фасиплон, индиплон, лоредиплон, оцинаплон, панадиплон, таниплон и залеплон) и триазолопиридазины (например, CL-218,872), и их аналоги и производные;
барбитуратов, которые являются положительными аллостерическими модуляторами рецептора ГАМКА, таких как аллобарбитал, амобарбитал, апробарбитал, алфенал, барбитал, браллобарбитал, бутабарбитал, мефобарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал и натрия тиопентал, и их аналоги и производные;
аналогов ГАМК, таких как габапентин и прегабалин, и их аналоги и производные;
агонистов мелатонинового рецептора (например, MT1 и/или МТ2), таких как мелатонин, агомелатин, LY-156,735, пиромелатин, рамелтеон и тасимелтеон, и их аналоги и производные;
антагонистов орексинового рецептора (например, OX1 и/или ОХ2), таких как альморексант, суворексант, SB-334,867, SB-408,124, SB-649,868, TCS-OX2-29 и N-этил-2-[(6-метоксипиридин-3-ил)-(толуол-2-сульфонил)амино]-N-пиридин-3-илметилацетамид (ЕМРА), и их аналоги и производные;
4-хиназолинонов, таких как афлоквалон, клороквалон, дипроквалон, этаквалон, меброквалон, меклоквалон, метаквалон, метилметаквалон и нитрометаквалон, и их аналоги и производные;
опиоидов (например, при расстройствах сна, связанных с болью), таких как бупренорфин, кодеин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, метадон, морфин, этилморфин, оксикодон, оксиморфон, петидин, пропоксифен, декстропропоксифен, тебаин и трамадол, и их аналоги и производные;
трав, таких как Cannabis (включая каннабиноиды, такие как каннабидиол [CBD] и тетрагидроканнабинол [ТНС]), Duboisia hopwoodii (кустарник), Hamulus lupulus (хмель обыкновенный), Hypericum perforatum (зверобой), Lactuca virosa (опиумный салат), Lavandula (лаванда), Matricaria chamomilla (ромашка), Nepeta cataria (кошачья мята), Passiflora (страстоцвет) (например, P. incarnata), Piper methysticum (кава), Prostanthera striatiflora (переполосный мятный куст), Sceletium tortuosum (канна), Scutellaria (шлемник) (например, S. canescens, S. cordifolia, S. galericulata и S. lateriflora), Valeriana officinalis (валериана) и Withania somnifera (ашвагандха); и
других видов веществ, таких как S-аденозил-L-гомоцистеин, L-триптофан, L-аргинин-L-аспартат, индуцирующий сон дельта пептид (DSIP), хлоральгидрат, этанол, 2-метил-2-бутанол, гамма-гидроксимасляная кислота (GHB), глютетимид, медетомидин, дексмедетомидин, ментилизовалерат (валидол), S32212, α2 адренергические агонисты (например, клонидин), и ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид и топирамат), и их аналоги и производные.
Дополнительный способствующий сну агент также может быть выбран из-за его способность лечить состояние, которое является одной из причин трудностей со сном (например, аномальное телесное движение или поведение). Например, противосудорожное средство может быть использовано в комбинации с серлопитантом для лечения парасомнии, такой как синдром беспокойных ног, расстройство периодических движений конечностей или синдромом ночного питания. Примеры противосудорожных средств включают без ограничения карбамазепин, габапентин, прегабалин, вальпроевую кислоту и ее соли (например, вальпроат натрия), и их аналоги и производные.
Дополнительный способствующий сну агент могут вводить любым приемлемым способом. В определенных вариантах осуществления, дополнительный способствующий сну агент вводят перорально, буккально или сублингвально.
Терапевтическое введение и дозы
Следует понимать, что термины «введение» или «вводить» соединение означают предоставление соединения в соответствии с настоящим изобретением индивидууму, который нуждается в лечении, в форме, которая может быть введена в организм индивидуумов в терапевтически приемлемой форме и терапевтически эффективном количестве, включая, но не ограничиваясь приведенным, пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, сиропы, суспензии и т.п.
Термины «лечить», «лечащий» и «лечение» хронического зуда все касаются уменьшения частоты симптомов острого или хронического зуда (включая устранение их полностью), предотвращения возникновения острого или хронического зуда, и/или уменьшения тяжести симптомов острого или хронического зуда.
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к достаточному количеству соединений в соответствии с настоящим изобретением, в приемлемой композиции, и в приемлемой лекарственной форме для лечения указанных болезненных состояний. «Терапевтически эффективное количество» будет изменяться в зависимости от соединения, тяжести состояния, которое вызывает зуд, и возраста, массы, и т.д. пациента, подлежащего лечению.
Термин «насыщающая доза» относится к количеству соединений или композиций в соответствии с настоящим изобретением, которое часто превышает последующие дозы, вводимое с целью установления терапевтического уровня лекарственного средства. В более общем смысле, насыщающая доза представляет собой количество соединения I, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа, которое вводят пациенту с зудом, которое дается иногда после проявления, но перед введением одной или более поддерживающих доз. Альтернативно, насыщающая доза относится к одной или сериям доз, которые могут даваться в начале терапии для быстрого достижения целевой концентрации активного ингредиента.
Представленные способы лечения зуда требуют введения серлопитанта, или фармацевтической композиции, содержащей серлопитант, пациенту, который нуждается в таком лечении. Соединение и/или фармацевтические композиции предпочтительно вводятся перорально. Известны различные системы доставки (например, инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и т.п.), которые могут быть использованы для введения соединения и/или композиции серлопитанта. Соединение и/или фармацевтические композиции могут быть доставлены с помощью лекарственных форм с продолжительным высвобождением.
Количество серлопитанта, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа, которое должно быть эффективным в лечении зуда у пациента, будет зависеть от конкретного характера состояния, и может быть определено согласно стандартным клиническим методикам, известным в данной области с уровня техники. Кроме того, in vitro или in vivo анализы могут необязательно использоваться, чтобы помочь идентифицировать оптимальные диапазоны дозирования. Конкретный уровень дозы для какого-либо конкретного индивидуума будет зависеть от множества факторов, включая активность композиции, возраст, массу тела, общее физическое и психическое здоровье, генетические факторы, влияния окружающей среды, пол, диету, время введения, способ введения, скорость выведения, и тяжесть зуда, подлежащего лечению.
Предпочтительно, лекарственные формы адаптируются для введения пациенту три, два или один раз в день. Более предпочтительно, терапевтически эффективное количество принимается один раз в день. Альтернативно, доза может приниматься через день, один раз в три дня, один раз в четыре дня или один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления, серлопитант вводят при длительном режиме дозирования. В определенных вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество серлопитанта вводят в течение периода, по меньшей мере, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 1,5 месяца, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше.
Дозы могут приниматься в любое время, удобное для пациента. Тем не менее, чтобы свести к минимуму побочные эффекты, такие как головокружение или сонливость, суточная доза может быть принята перед сном. Показано, что антагонисты рецептора NK-1 вызывают сонливость у человека в клинических испытаниях по использованию, отличному от лечения зуда. Например, Ratti et al. сообщали, что у пациентов, которых лечили касопитантом большое депрессивное расстройство, в двое увеличивалась заболеваемость сонливостью, по сравнению с плацебо (J. Clin. Psychopharmacol., 2011, 31:727-733). Сонливость, кроме того, рассматривалась в аналогичном клиническом испытании по тестированию антагониста рецептора NK-1 L-759274, как антидепрессанта (М. S. Kramer et al., Neuropsychopharm., 2004, 29:385-392). Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения, серлопитант вводят перед тем, как пациент ложится спать.
Дозирование может быть предусмотрено отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами и может продолжаться до тех пор, пока требуется для эффективного лечения зуда. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в комбинации с другим веществом, которое имеет комплиментарный эффект к тахикинину и ингибирующий эффект к веществу Р в соответствии с настоящим изобретением. Соответствующие соединения включают другие антагонисты рецептора NK-1, такие как, но не ограничиваясь приведенным, касопитант (GW679769), L-759274, L-733060, CP 122,721, BIIF 1149CL, DNK333, М516102, эзлопитант, ролапитант, орвепитант, LY-686017, ланепитант (LY-303870), маропитант, вестипитант, вофопитант, апрепитант, фосапрепитант, AV-818 и ТА-5538.
Диапазоны дозировок соединений в соответствии с настоящим изобретением для перорального введения могут быть установлены по отношению к количеству лекарственного средства, введенного за определенный период времени. Определенное количество активного ингредиента может даваться один или более раз в день по мере необходимости в соответствии с факторами, описанными выше. Например, дозы могут приниматься один раз в день, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день или более. Приемлемые диапазоны дозировок составляют от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 30 мг, и предпочтительно, от приблизительно 1 мг до приблизительно 7,5 мг. Приемлемые дозировки, как правило, составляют 0,10 мг, 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 50 мг, 100 мг или 200 мг один или более раз в день. Предпочтительно, дозу 0,25 мг, 1 мг или 5 мг вводят один раз в день.
Альтернативно, приемлемые диапазоны дозировок соединений в соответствии с настоящим изобретением для перорального введения, как правило, составляют от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 500 мг лекарственного средства на килограмм массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 200 мг лекарственного средства на килограмм массы тела, и более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в день. Диапазоны дозировок могут быть легко определены способами, известными квалифицированному специалисту в данной области техники. Количество активного ингредиента, которое может быть, например, объединено с веществами носителя для получения единичной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от пациента, котого лечат, и конкретного способа введения. Единичные лекарственные формы, как правило, будут содержать от приблизительно 0,25 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента.
В тех случаях, в которых желательным является долгосрочное сохранение эффекта активного лекарственного средства, например, но не ограничиваясь приведенным, при лечении хронического зуда, используется схема дозирования, в которой вводится насыщающая доза, с последующим введением или (i) второй насыщающей дозы, или доз, и поддерживающей дозы (или доз), или (ii) поддерживающей дозы или доз, без второй насыщающей дозы, как определяется при назначении квалифицированным специалистом в данной области техники. Схема введения насыщающих и поддерживающих доз может быть определена на основе индивидуальных требований конкретного пациента. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, вводят одну насыщающую дозу с последующим введением терапевтически эффективной поддерживающей дозы через соответствующий промежуток времени, такой как через один день. В другом варианте осуществления, насыщающую дозу вводят на день 1, вторую насыщающую дозу на день 2 и поддерживающую дозу вводят на день 3 и после этого в течение всего срока терапии. Насыщающая доза можеть быть в пять, четыре, три или два раза больше поддерживающей дозы. Предпочтительно, насыщающая доза представляет собой трехкратную поддерживающую дозу. Активное лекарственное средство может вводиться любым приемлемым способом (например, перорально).
Определение терапевтической эффективности
Эффективность композиций в соответствии с настоящим изобретением может быть исследована на экспериментальных моделях зуда на животных, известных квалифицированным специалистам в данной области техники. Например, различные мышиные модели были использованы для оценки лечения для чесотки. Tsukumo et al. описывают модель, в которой 4-этоксиметилен-2-фенил-2-оксазолин-5-он (оксазолон) индуцирует хронический дерматит с ассоциированным ответом в виде чесотки у BALB/c мышей, которая может быть использована, чтобы определить является ли эффективным лечение зуда (J. Pharmacol. Sci., 2010, 113:255-262). Costa et al. сообщают об аналогичной модели, в которой яд паука Phoneutria nigriventer используется как индуктор чесотки (Vascul. Pharmacol., 2006, 45(4):209-14). Аналогично, Ohmura et al. используют пикрилхлорид на мышах NC/Nga, чтобы стимулировать поведение чесания (Eur. J. Pharmacol., 2004; 491:191-194). В значительной степени, у субъекта-животного индуцируется чесотка раздражающим агентом, вводится тестовое соединение или плацебо, и животное наблюдается в контролируемых условиях. Поведение чесания определяют количественно и анализируют, используя стандартные статистические методы. Тестовое соединение считается эффективным, если подавляется или постоянное, или сильное чесание.
Эффективность способов и композиций в соответствии с настоящим изобретением в лечении острого и хронического зуда также необязательно может быть оценена в клинических испытаниях людей, проводимых согласно соответствующему руководству по стандартам и этическим нормам, как представлено в Администрации США по пищевым продуктам и лекарственным веществам (FDA). После того, как определяется общая безопасность лекарственного средства в фазе I клинических испытаний, проведенных на здоровых добровольцах, проводят фазу II испытаний, оценивающую безопасность и эффективность лекарственного средства у пациентов с состоянием, которое подлежит лечению. Как правило, такие испытания являються двойными слепыми и плацебо-контролируемыми, и могут определять диапазоны дозировки. Исследование фазы III собирает больше информации о безопасности и эффективности при исследовании различных групп и различных дозировок, и с использованием лекарственного средства в комбинации с другими лекарственными средствами.
Поскольку облегчение зуда является субъективным собственным восприятием пациента, может быть трудным оценить его типичными клиническими конечными точками. Однако, были созданы и могут быть использованы в клинических испытаниях два стандартизованных инструмента оценки, демонстрирующих полезность настоящего изобретения. Визуальная аналоговая шкала (VAS) является наиболее общепринятым используемым инструментом для оценки интенсивности зуда (N. Q. Phan et al., Acta Derm. Venereol., 2012; 92:502-507). VAS представляет собой графический инструмент со 100-мм горизонтальной линией, с левого конца которой надписано «нет симптомов» и с правого конца надписано «худший вообразимый симптом». Пациента просят нарисовать вертикальную линию, чтобы указать на горизонтальной шкале точку, которая соответствует интенсивности симптома. Длина от левого конца до вертикальной отметки, сделанной пациентом, измеряется в миллиметрах. Отклонение в одну сотую считается достаточно чувствительным (R.С. Aitken, Proc. R. Soc. Med., 1969, 62:989-993). Результаты могут быть проанализированы с использованием стандартных статистических методов, известных квалифицированным специалистам в данной области техники.
В дополнение к VAS, индекс качества жизни при заболеваниях кожи (DLQI) может быть использован для оценки эффективности лечения хронического зуда. DLQI, сам по себе введенный в опросный лист общего качества жизни при заболеваниях кожи, был первоначально разработан и опубликован в дерматологической клинике в Университетской больнице Уэльса (A.Y. Finlay and G.К. Khan, Clin. Exper. Derm., 1994,19:210-216). Независимые исследования подтвердили, что DLQI является простым и эффективным способом для оценки качества жизни у пациентов с заболеваниями кожи (Н. В. Hahn et al., J. Am. Acad. Dermatol., 2001, 45(l):44-8). Текущая версия простого, утвержденного вопросника из десяти вопросов с инструкциями по использованию и оцениванию доступна от School of Medicine, Cardiff University, Wales, UK (world wide web URL dermatology.org.uk/quality/).
Следующие примеры предлагаются в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничения.
ПРИМЕРЫ
Все неактивные фармацевтические ингредиенты в примерах ниже соответствуют требованиям United States Pharmacopeia и The National Formulary и тестируются и высвобождаются в соответствии с монографией для каждого ингредиента, заявленного в USP/NF компендиуме.
Пример 1. Получение таблеток серлопитанта
Серлопитант, 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он, соединение 1, может быть составлен в форме таблетки для перорального применения. Таблица 1 показывает качественную/количественную композицию иллюстративных дозирований. Незначительные вариации в количествах эксципиентов (+/-10%) могут происходить во время процесса разработки лекарственного средства.
Таблетку, содержащую действующего вещества 0,25, 1 и 5 мг, получают в форме состава прессованной таблетки. Способ производства таблетки является одинаковым для всех предлагаемых содержаний действующего вещества. Способ состоит из следующих стадий, на которых: 1) смешивают соединение 1, маннит и лаурилсульфат натрия; 2) оставшийся маннит добавляют в смеситель и перемешивают; 3) микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и коллоидный диоксид кремния добавляют в смеситель, содержащий указанную выше смесь, чтобы завершить смешивание, и смесь деагломерируют, если это необходимо; 4) смесь смазывают стеаратом магния, который был предварительно просеян, если это необходимо; 5) смазанную смесь уплотняют валиком и измельчают, и затем смазывают стеаратом магния, который был предварительно просеян, если это необходимо; и 6) смесь затем прессуют в таблетки соответствующей массы.
Пример 2. Получение капсул серлопитанта
Серлопитант (соединение 1) также может поставляться в клиннику в форме наполненных жидкостью капсул. Таблица 2 показывает качественный/количественный состав иллюстративных дозировок. Незначительные вариации в количествах эксципиентов (+/-10%) могут происходить во время процесса разработки лекарственного средства.
Состав получают путем растворения лекарственного вещества в моно- и диглицеридах. Кроме того, 0,1 мас. % бутилированного гидроксианизола добавляют в качестве антиоксиданта. Первоначальные дозировки капсулы распределяют в твердые желатиновые капсулы и герметично скрепляют с помощью распыления раствором вода:этанол 1:1 (мас./мас.). Последующие содержания действующего вещества, включая 0,25, 1 и 4 мг, распределяют в твердые желатиновые капсулы и герметично скрепляют с помощью полоски из желатина/полисорбата 80. Соответствующие составы плацебо получают аналогичным способом, но без добавления лекарственного вещества и антиоксиданта.
Способ производства капсул является одинаковым для всех содержаний действующего вещества. Способ состоит из следующих стадий, на которых: 1) моно- и диглицериды эксципиента расплавляют при 40°C в случае необходимости; 2) моно- и диглицериды добавляют в оснащенный рубашкой сосуд соответствующего размера и начинают перемешивание; 3) бутилированный гидроксианизол добавляют к моно- и диглицеридам, и перемешивают до растворения (минимум 10 мин.); 4) соединение 1 медленно добавляют к смеси и перемешивают до растворения (визуальное подтверждение); 5) наполняют раствором твердые желатиновые капсулы; 6) наполненные капсулы герметично скрепляют смесью желатина и полисорбата 80; 7) высушивают герметично скрепленные капсулы в течение ночи, и затем капсулы визуально проверяют на утечку; 8) приемлемые капсулы могут рассортировать по массе, в случае необходимости; и 9) конечный продукт затем упаковывают в соответствующие контейнеры.
Пример 3. Клиническое исследование серлопитанта при хроническом зуде
Хорошо контролированное клиническое испытание с участием людей по тестированию эффективности трех дозировок серлопитанта при лечении хронического зуда проводится в соответствии с руководством ICH для надлежащей клинической практики, Кодексом федеральных правил США, Законом о непрерывности действия и прозрачности медицинского страхования (HIPAA) и какими-либо местными регуляторными требованиями. Исследование является фазой II распределенного по группам случайным образом, двойного слепого, в параллельных группах, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования, предназначенного для тестирования эффективности и безопасности различных доз серлопитанта по сравнению с плацебо у пациентов с хроническим зудом. Исследуемая группа пациентов включает взрослых мужчин или женщин в возрасте от 18 до 72 лет. Пациентам предварительно должен быть поставлен диагноз хронического зуда, вызванного любой этиологией, за исключением уремии, печеночной недостаточности, рака или противораковой терапии, с хроническим зудом, определенным как зуд на протяжении более, чем 6 недель, и VAS оценкой более, чем 7.
Пациентов распределяют по группам случайным образом для того, чтобы получать либо плацебо, либо одну из трех доз активного агента. Пациенты принимают активное лекарственное средство или плацебо один раз в день перорально в общей сложности от 2 до 8 недель. Максимальная продолжительность исследования для каждого субъекта составляет приблизительно 14 недель и включает скрининговый период вплоть до 2 недель, период лечения 2-8 недель, и последующий период вплоть до 4 недель. Параметры исследования приведены в таблице 3.
Дополнительные клинические испытания в соответствии с аналогичной структурой могут быть проведены для тестирования различных уровней дозирования активного ингредиента или для установления различия между оптимальными дозами или схемами дозирования. Кроме того, эффективность лекарственного средства в конкретных группах, таких как пожилые люди, дети или пациенты с уремией, печеночной недостаточностью, раком, или пациенты, перенесшие противораковую терапию, могут быть определены в дополнительных клинических испытаниях, проведенных по аналогичной методике.
Пример 4. Составы для местного применения, содержащие серлопитант
Таблица 5 показывает различные составы для местного применения, содержащие серлопитант. Составы включают Vanicream™ Moisturizing Skin Cream («VM»), Vanicream™ Lite Lotion («VLL») или Aquaphor® Healing Ointment («АР» от Eucerin) как основа или носитель. VM и VLL представляют собой эмульсию типа масло-в-воде и АР имеет масляную основу. Исходный раствор серлопитанта в виде свободного основания (соединение 1 или «Соед. 1») в этаноле (EtOH) получали путем растворения серлопитанта в виде свободного основания в этаноле до максимальной степени и затем фильтрования полученного в результате раствора через Anotop® 25 неорганический фильтр, имеющий поры с размером 0,02 микрон. Серлопитант в виде свободного основания имеет максимальную растворимость в этаноле 64,5 мг/г EtOH, или 6,45% мас./мас. Для того, чтобы получить состав для местного применения, исходный раствор серлопитанта/этанола добавляли в тарированную пробирку, содержащую конкретное количество основания до получения в результате смеси, которая весит 25,0 г. Смесь интенсивно перемешивали в течение 2 минут, используя вибрационный стенд и затем медленно вращали в течение 4 дней. Для составов «С», этанол, не содержащий серлопитант, добавляли, таким образом, что составы «В» и «С» должны содержать одинаковое количество основания и этанола.
Определили, что АР является неприемлемой основой для этанольного раствора, содержащего серлопитант из-за нерастворимости этанола в такой основе. Основа VM является стабильной/неизменной при 15х увеличении микроскопа после 4 дней смешивания с 15,5% этанола. Основа VLL показала некоторую агрегацию пластинчатых структур при 15х увеличении микроскопа после 4 дней смешивания с 15,5% этанола, но общее изменение основы являлось незначительным. Составы VM и VLL могут быть протестированы, например, касательно проникновения в кожу серлопитанта.
Пример 5. Проникновение в кожу серлопитанта in vitro в составах для местного применения
Составы для местного применения A-D, использованные в исследованиях проникновения в кожу in vitro, показаны в таблице 6. Основы «VM» и «VLL» составов А-D описаны в примере 4. Составы A-D были получены в соответствии со способами, описанными в примере 4.
Проникновение в кожу серлопитанта in vitro в составах для местного применения A-D оценивали с использованием диффузионной ячейки Франца. ФИГ. 2 иллюстрирует диффузионную ячейку Франца. Диффузионная ячейка Франца, имеющая круговую зону проникновения 4,15 см2 и объем камеры рецептора 19 мл, была создана с терморегулируемой внешней водяной рубашкой, чтобы поддерживать температуру 37°С. Камеру рецептора наполняли 19 мл 1×PBS (рН 7,5), содержащим 10% этанола и 1% Tween® 80. Тестирование растворимости показало, что серлопитант оставался растворимым при концентрациях 0,5, 5 и 50 мкг/мл в данном растворе после 1 часа инкубирования при 37°С. Растворимость серлопитанта значительно снижалась, если не использовали Tween® 80, и незначительно снижалась, если не использовали этанол.
Кожу человека предварительно обрабатывали, чтобы удалить весь подкожный жир и очищали 70% о этанолом перед использованием. Кожу визуально проверяли, чтобы гарантировать, что на ней отсутствуют какие-либо поверхностные неровности или мелкие отверстия, и разделяли на одинаковые четыре части. Затем кожу устанавливали на камеру рецептора лицевой стороной рогового слоя эпидермиса. Приблизительно 100 мг состава для местного применения А, В, С или D наносили на кожу (фактическая масса: А, 103,8 мг; В, 101,3 мг; С, 103,2 мг; и D, 103,8 мг), которую затем покрывали парафином, чтобы избежать испарения.
Приблизительно 0,5 мл раствора отбирали через отверстие для отбора проб диффузионной ячейки Франца через 0,5, 1, 2, 4, 6, 18 и 22 часа. Камеру рецептора снова наполняли равным объемом свежего диффузионного буфера после каждого отбора проб. В конце эксперимента (через 22 часа инкубирования), кожу протирали начисто метанолом, и участок, обработанный составом, взвешивали и замораживали для изготовления срезов из замороженных тканей.
Все пробы подвергали обработке твердофазной экстракцией (SPE) перед анализом ЖХ-МС/МС. Коротко говоря, Strata-X 33 мкм полимерную колонку с обращенной фазой с массой сорбента 30 мг/1 мл объема (Phenomenex) подвергали обработке 1 мл метанола и уравновешивали 1 мл воды. 300 мкл пробы загружали в колонку с последующим промыванием 1 мл 30% метанола. Серлопитант элюировали 2% муравьиной кислотой в ацетонитриле. Пробу затем концентрировали путем сушки с обдувом азотом и повторно суспендировали в 50 мкл 50% метанола. Рабочий стандарт получали сначала, используя метод добавок диффузионного буфера с известными концентрациями серлопитанта, который затем подвергали обработке, используя тот же SPE способ. Достигали чувствительность 0,1 нг/мл. Концентрации серлопитанта в пробах, полученных из составов A-D, определяли путем сравнения со стандартом. Серлопитант не был обнаружен в пробах, полученных из составов для местного применения А и D, как и ожидалось. ФИГ. 3 показывает совокупное высвобождение серлопитанта из составов для местного применения В и С в камеру рецептора через 0,5, 1, 2, 4, 6, 18 и 22 часа. После начального отставания, серлопитант был обнаружен с помощью ЖХ-МС/МС в камере рецептора через 6 часов. ФИГ. 3 показывает, что состав для местного применения В в результате дал большее проникновение серлопитанта через кожу, чем состав для местного применения С в данном исследовании in vitro.
Количество серлопитанта, которое удерживается в коже, определяли в конце эксперимента. Кожу вытирали и промывали метанолом. Участок, обработанный составом, разрезали на горизонтальные участки 25 мкм, используя криостат. Каждые 10 участков объединяли, помещали в пробирки Эппендорф, взвешивали и обрабатывали дважды объемом 1 мг/мл либеразы при 37°C в течение 1 часа. Обработанные участки кожи затем гомогенизировали с использованием ультразвукового зонда. К 25 мкл кожного гомогената добавляли 25 мкл 50% метанола и 100 мкл ацетонитрила/метанола, чтобы экстрагировать серлопитант. Для маркированных стандартов, 25 мкл раствора серлопитанта в 50% метаноле (от 5 нг/мл до 5000 нг/мл) добавляли к 25 мкл сравнительного кожного гомогената с последующим добавлением 100 мкл ацетонитрила/метанола. Экстрагированный серлопитант количественно определяли с помощью ЖХ-МС/МС. ФИГ. 4 показывает количество серлопитанта (называемое «VPD737» на ФИГ. 4), которое удерживается в коже в конце эксперимента. Каждый столбик представляет мкг серлопитанта/г кожи в 250 мкм слоях кожи. Для каждого из составов для местного применения В и С, столбики слева направо представляют количество серлопитанта, которое удерживается в слоях кожи от рогового слоя эпидермиса до дермы.
Пример 6. Иллюстративные составы для местного применения, содержащие серлопитант
Таблица 7 представляет неограничивающие примеры составов для местного применения, которые могут быть получены с серлопитантом или его солью, сольватом или полиморфом, и, необязательно, дополнительным терапевтическим агентом.
Все публикации и патентные заявки, упомянутые в данном описании, включены в данную заявку путем ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка были конкретно и индивидуально указаны как включенные путем ссылки.
Из вышеизложенного следует понимать, что, несмотря на то, что конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны в данной заявке в целях иллюстрации, различные модификации могут быть выполнены не отходя от сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничивается ничем, кроме как прилагаемой формулой изобретения.
Claims (44)
1. Способ лечения зуда у пациента, который нуждается в таком лечении, включающий стадию, на которой вводят указанному пациенту терапевтически эффективное количество 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-она (серлопитанта) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество включает дозировку 0,10 мг, 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг один или более раз в день.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество включает дозировку 1 мг, 3 мг или 5 мг один раз в день.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество включает дозировку от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 30 мг или от приблизительно 1 мг до приблизительно 7,5 мг.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество вводят перорально, например, в форме таблетки.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество вводят один раз в день перед сном.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество вводят один раз в день, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня или один раз в неделю.
8. Способ лечения зуда, при этом указанный способ включает стадию, на которой вводят 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он (серлопитант) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф пациенту, который нуждается в таком лечении, в соответствии со схемой, при этом указанная схема включает:
a) первое введение, по меньшей мере, одной насыщающей дозы; и
b) второе введение, по меньшей мере, одной терапевтически эффективной поддерживающей дозы,
причем указанная, по меньшей мере, одна насыщающая доза больше, чем указанная, по меньшей мере, одна терапевтически эффективная поддерживающая доза.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что насыщающая доза в пять раз, четыре раза, три раза или два раза больше, чем поддерживающая доза.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что насыщающая доза в три раза больше, чем поддерживающая доза.
11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что насыщающую дозу вводят в день 1 и поддерживающую дозу вводят в день 2 и в дальнейшем.
12. Способ по п. 8, отличающийся тем, что насыщающую дозу и поддерживающую дозу вводят перед сном.
13. Способ по п. 8, отличающийся тем, что терапевтически эффективная поддерживающая доза составляет 0,10 мг, 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг, которые вводят один или более раз в день.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что терапевтически эффективная поддерживающая доза включает дозировку 1 мг, 3 мг или 5 мг, которую вводят один раз в день.
15. Способ по п. 8, отличающийся тем, что терапевтически эффективная поддерживающая доза включает дозировку от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 30 мг или от приблизительно 1 мг до приблизительно 7,5 мг.
16. Способ по п. 8, отличающийся тем, что терапевтически эффективную поддерживающую дозу вводят один раз в день, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня или один раз в неделю.
17. Способ по п. 8, отличающийся тем, что серлопитант вводят перорально, например, в форме таблетки.
18. Способ по п. 1 или 8, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество или терапевтически эффективную поддерживающую дозу серлопитанта вводят в течение периода, составляющего, по меньшей мере, две недели, 1 месяц, 1,5 месяца или 2 месяца.
19. Способ по п. 1 или 8, отличающийся тем, что зуд связан с пруриго, генетическим заболеванием или заболеванием печени.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что пруриго представляет собой узловатый пруриго, генетическое заболевание представляет собой буллезный эпидермолиз и заболевание печени представляет собой холестаз, первичный билиарный цирроз, гепатит (например, гепатит В или гепатит С), цирроз или печеночную недостаточность.
21. Способ по п. 1 или 8, отличающийся тем, что серлопитант вводят местно.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что серлопитант вводят дермально или трансдермально.
23. Способ по п. 1 или 8, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию, на которой вводят один или более дополнительных противозудных агентов.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что один или более дополнительных противозудных агентов выбраны из группы, состоящей из антигистаминных средств, кортикостероидов, иммуномодуляторов, иммунодепрессантов, агонистов каппа-опиоидных рецепторов, антагонистов опиоидных рецепторов, антидепрессантов и противосудорожных средств.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что:
антигистаминные средства выбраны из H1-антигистаминных средств (например, акривастин, антазолин, астемизол, азеластин, бепотастин, биластин, бромдифенгидрамин, бромфенирамин, буклизин, карбиноксамин, цетиризин, хлордифенгидрамин, хлорфенирамин, хлорпромазин, клемастин, циклизин, ципрогептадин, дезлоратадин, дексбромфенирамин, дексхлорфенирамин, дименгидринат, диметинден, дифенгидрамин, доксепин, доксиламин, эбастин, эмбрамин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетиризин, лоратадин, меклозин, мепирамин, миртазапин, мизоластин, олопатадин, орфенадрин, фениндамин, фенирамин, фенилтолоксамин, прометазин, пириламин, кветиапин, квифенадин, рупатадин, терфенадин, трипеленнамин и трипролидин), и Н4-антигистаминных средств (например, тиоперамид, JNJ 7777120 и VUF-6002), и их фармацевтически приемлемых солей;
кортикостероиды представляют собой кортикостероиды, имеющие умеренную или среднюю эффективность, такие как амцинонид 0,1% (например, крем), бетаметазона дипропионат 0,05% (например, крем/мазь), бетаметазона валерат 0,1% (например, крем/мазь), клобетазона бутират 0,05% (например, крем), дезонид 0,05% (например, крем/мазь), флуоцинолона ацетонид 0,01-0,2% (например, крем/мазь), флурандренолид 0,05% (например, лента), флутиказона пропионат 0,005% (например, мазь), флутиказона пропионат 0,05% (например, крем), галометазон 0,05% (например, крем), гидрокортизона бутират 0,1% (например, крем/мазь), гидрокортизона валерат 0,2% (например, крем/мазь), мометазона фуроат 0,1% (например, крем/мазь), триамцинолона ацетонид 0,025-0,5% (например, крем/мазь) и триамцинолона диацетат 0,5% (например, крем/мазь);
иммуномодуляторы и иммунодепрессанты выбраны из талидомида, антиметаболитов (например, антифолатов, таких как метотрексат), ингибиторов кальциневрина (например, циклоспорин, пимекролимус и такролимус) и их фармацевтически приемлемых солей;
агонисты каппа опиоидных рецепторов выбраны из асимадолина, бремазоцина, динорфина, энадолина, кетазоцина, налфурафина, сальвинорина А, 2-метоксиметилсальвинорина В, 2-этоксиметилсальвинорина В, 2-фторэтоксиметилсальвинорина В, спирадолина, тифлуадома, BRL-52537, FE 200665, GR-89696, HZ-2, ICI-199,441, ICI-204,448, LPK-26, U-50488 и U-69,593), и их фармацевтически приемлемых солей;
антагонисты опиоидных рецепторов выбраны из буторфанола, ципродима, леваллорфана, нальбуфина, налорфина, налоксона, налоксола, налмефена, налтрексона, налтрексола и их фармацевтически приемлемых солей;
антидепрессанты выбраны из трициклических антидепрессантов (например, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, досулепин, доксепин и мелитрацен), тетрациклических антидепрессантов (например, амоксапин, мапротилин, мазиндол, миансерин, миртазапин и сетиптилин), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, циталопрам, дапоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин), ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина (например, бицифадин, дулоксетин, милнаципран, левомилнаципран, сибутрамин, венлафаксин, десвенлафаксин и SEP-227162) и их фармацевтически приемлемых солей; и
противосудорожные средства выбраны из карбамазепина, габапентина, прегабалина, вальпроевой кислоты и ее солей (например, натрия вальпроата) и их фармацевтически приемлемых солей.
26. Способ по п. 23, отличающийся тем, что один или более дополнительных противозудных агентов вводят местно.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что один или более дополнительных противозудных агентов вводят дермально или трансдермально.
28. Способ по п. 24, отличающийся тем, что один или более дополнительных противозудных агентов вводят местно, например дермально или трансдермально.
29. Способ по п. 25, отличающийся тем, что один или более дополнительных противозудных агентов вводят местно, например дермально или трансдермально.
30. Способ по п. 23, отличающийся тем, что один или более дополнительных противозудных агентов вводят системно, например, орально.
31. Способ по п. 24, отличающийся тем, что один или более дополнительных противозудных агентов вводят системно, например, орально.
32. Способ по п. 25, отличающийся тем, что один или более дополнительных противозудных агентов вводят системно, например, орально.
33. Способ по п. 19 или 20, отличающийся тем, что зуд представляет собой холестатический зуд или билиарный зуд.
34. Способ по п. 1 или 8, отличающийся тем, что зуд представляет собой хронический зуд.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361838784P | 2013-06-24 | 2013-06-24 | |
US13/925,509 US8906951B1 (en) | 2013-06-24 | 2013-06-24 | Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus |
US13/925,509 | 2013-06-24 | ||
US61/838,784 | 2013-06-24 | ||
PCT/US2014/043811 WO2014209962A1 (en) | 2013-06-24 | 2014-06-24 | Use of nk-1 receptor antagonist serlopitant in pruritus |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015154037A RU2015154037A (ru) | 2017-07-28 |
RU2666219C2 true RU2666219C2 (ru) | 2018-09-06 |
Family
ID=51230173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015154037A RU2666219C2 (ru) | 2013-06-24 | 2014-06-24 | Применение антагониста рецептора NK-1 серлопитанта при зуде |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3013336A1 (ru) |
JP (2) | JP2016523260A (ru) |
KR (1) | KR20160023692A (ru) |
CN (1) | CN105473138A (ru) |
AU (2) | AU2014302694B2 (ru) |
BR (1) | BR112015031724A2 (ru) |
CA (1) | CA2915474A1 (ru) |
HK (1) | HK1223820A1 (ru) |
IL (1) | IL243189A0 (ru) |
MX (2) | MX366728B (ru) |
PH (2) | PH12015502777A1 (ru) |
RU (1) | RU2666219C2 (ru) |
WO (1) | WO2014209962A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8906951B1 (en) | 2013-06-24 | 2014-12-09 | Tigercat Pharma, Inc. | Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus |
US9198898B2 (en) | 2013-06-24 | 2015-12-01 | Tigercat Pharma, Inc. | Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus |
JP6741655B2 (ja) | 2014-09-19 | 2020-08-19 | ヘロン セラピューティクス, インコーポレイテッドHeron Therapeutics, Inc. | アプレピタントのエマルジョン製剤 |
KR20230173743A (ko) * | 2015-03-04 | 2023-12-27 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | 트라디피턴트에 의한 치료 방법 |
US9974742B2 (en) | 2016-02-01 | 2018-05-22 | Heron Therapeutics, Inc. | Emulsion formulations of an NK-1 receptor antagonist and uses thereof |
AU2016391046A1 (en) * | 2016-02-01 | 2018-08-16 | Heron Therapeutics, Inc. | Emulsion comprising an NK-1 receptor antagonist |
KR20190039936A (ko) * | 2016-06-29 | 2019-04-16 | 멘로 쎄라퓨틱스 인크. | 다양한 소양증성 병태를 치료하기 위한 뉴로키닌-1 길항제의 용도 |
AU2018331267B2 (en) * | 2017-09-13 | 2024-03-07 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Improved treatment of atopic dermatitis with tradipitant |
WO2019088926A1 (en) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | National University Of Singapore | Use of serotonergic drugs to treat virus-induced thrombocytopenia |
WO2019152232A1 (en) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Twi Pharmaceuticals, Inc. | Topical formulations comprising tofacitinib |
CN115015440A (zh) * | 2022-07-08 | 2022-09-06 | 江苏杜瑞制药有限公司 | 一种生物样品中纳呋拉啡的检测方法 |
CN117503699A (zh) * | 2023-12-08 | 2024-02-06 | 斯坦德医药研发(江苏)有限公司 | 阿瑞匹坦口服液制剂及制剂制造方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008030389A2 (en) * | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Merck & Co., Inc. | Liquid and semi-solid pharmaceutical formulations for oral administration of a substituted amide |
RU2370265C1 (ru) * | 2008-03-04 | 2009-10-20 | Лев Давидович Раснецов | Гель, обладающий противовоспалительным и противоаллергическим действием |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030100565A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment or prevention of atopic dermatitis |
CN100582093C (zh) * | 2004-01-27 | 2010-01-20 | 默克公司 | 氢异二氢吲哚速激肽受体拮抗剂 |
AR047439A1 (es) * | 2004-01-27 | 2006-01-18 | Merck & Co Inc | Antagonistas del receptor hidroisoindolina taquiquinina |
WO2007008564A1 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Merck & Co., Inc. | Process for making hydroisoindoline tachykinin receptor antagonists |
AU2006302562A1 (en) | 2005-10-04 | 2007-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination therapy for the treatment of urinary frequency, urinary urgency and urinary incontinence |
WO2007146224A2 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of urinary frequency, urinary urgency and urinary incontinence |
WO2008054690A2 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Merck & Co., Inc. | Polymorphs of a hydroisoindoline tachykinin receptor antagonist |
US20100113469A1 (en) | 2007-03-29 | 2010-05-06 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment-of lower urinary tract symptoms |
-
2014
- 2014-06-24 JP JP2016521898A patent/JP2016523260A/ja not_active Ceased
- 2014-06-24 MX MX2015017763A patent/MX366728B/es active IP Right Grant
- 2014-06-24 BR BR112015031724A patent/BR112015031724A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-06-24 AU AU2014302694A patent/AU2014302694B2/en not_active Ceased
- 2014-06-24 EP EP14744671.0A patent/EP3013336A1/en not_active Withdrawn
- 2014-06-24 WO PCT/US2014/043811 patent/WO2014209962A1/en active Application Filing
- 2014-06-24 CN CN201480035219.3A patent/CN105473138A/zh active Pending
- 2014-06-24 CA CA2915474A patent/CA2915474A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-24 RU RU2015154037A patent/RU2666219C2/ru active
- 2014-06-24 KR KR1020157035921A patent/KR20160023692A/ko not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-12-14 PH PH12015502777A patent/PH12015502777A1/en unknown
- 2015-12-17 IL IL243189A patent/IL243189A0/en unknown
- 2015-12-18 MX MX2019008643A patent/MX2019008643A/es unknown
-
2016
- 2016-09-23 HK HK16111172.9A patent/HK1223820A1/zh unknown
-
2019
- 2019-05-07 JP JP2019087897A patent/JP2019142960A/ja active Pending
-
2020
- 2020-01-14 AU AU2020200259A patent/AU2020200259A1/en not_active Abandoned
- 2020-02-04 PH PH12020500255A patent/PH12020500255A1/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008030389A2 (en) * | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Merck & Co., Inc. | Liquid and semi-solid pharmaceutical formulations for oral administration of a substituted amide |
RU2370265C1 (ru) * | 2008-03-04 | 2009-10-20 | Лев Давидович Раснецов | Гель, обладающий противовоспалительным и противоаллергическим действием |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SONJA STANDER et al. Targeting the Neurokinin Receptor 1 with Aprepitant: A Novel Antipruritic Strategy// PLOS ONE, 2010, vol. 5, no. 6, pages e10968 - e10968, page 3 - page 4. * |
TSUYOSHI OHMURA et al. Involvement of substance P in scratching behaviour in an atopic dermatitis model // EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, 2004, vol. 491, no. 2-3, pages 191 - 194. * |
TSUYOSHI OHMURA et al. Involvement of substance P in scratching behaviour in an atopic dermatitis model // EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, 2004, vol. 491, no. 2-3, pages 191 - 194. SONJA STANDER et al. Targeting the Neurokinin Receptor 1 with Aprepitant: A Novel Antipruritic Strategy// PLOS ONE, 2010, vol. 5, no. 6, pages e10968 - e10968, page 3 - page 4. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2020200259A1 (en) | 2020-02-06 |
JP2019142960A (ja) | 2019-08-29 |
MX366728B (es) | 2019-07-22 |
MX2019008643A (es) | 2019-09-10 |
AU2014302694B2 (en) | 2019-10-17 |
BR112015031724A2 (pt) | 2017-07-25 |
PH12020500255A1 (en) | 2021-02-22 |
RU2015154037A (ru) | 2017-07-28 |
EP3013336A1 (en) | 2016-05-04 |
PH12015502777A1 (en) | 2016-03-21 |
CA2915474A1 (en) | 2014-12-31 |
HK1223820A1 (zh) | 2017-08-11 |
MX2015017763A (es) | 2016-06-21 |
IL243189A0 (en) | 2016-02-29 |
JP2016523260A (ja) | 2016-08-08 |
KR20160023692A (ko) | 2016-03-03 |
CN105473138A (zh) | 2016-04-06 |
AU2014302694A1 (en) | 2016-01-07 |
WO2014209962A1 (en) | 2014-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10702499B2 (en) | Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus | |
RU2666219C2 (ru) | Применение антагониста рецептора NK-1 серлопитанта при зуде | |
US11026920B2 (en) | Use of NK-1 receptor antagonist serlopitant in pruritus | |
KR20190039936A (ko) | 다양한 소양증성 병태를 치료하기 위한 뉴로키닌-1 길항제의 용도 | |
JP2019131594A (ja) | 新規の使用 | |
EP3829572A1 (en) | Use of neurokinin-1 antagonists to treat chronic pruritus | |
US20200121695A1 (en) | Compositions and methods for treating itch, skin inflammation, and pruritus | |
WO2007102571A1 (ja) | 機能性脳疾患治療剤 |