JP2016523260A - そう痒におけるｎｋ−１受容体アンタゴニストのセルロピタントの使用 - Google Patents

Abstract

セルロピタントなどのNK-1受容体アンタゴニストによるそう痒の処置法に関する。さらに、セルロピタントなどのNK-1受容体アンタゴニストを含む薬学的組成物に関する。さらに、セルロピタントおよび追加の鎮痒剤によるそう痒関連状態の処置、ならびに、任意で追加の睡眠補助剤と組み合わせた、セルロピタントの睡眠補助薬としての使用を含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、いずれも2013年6月24日提出の米国特許出願第13/925,509号および米国特許仮出願第61/838,784号に対する優先権およびそれらの恩典を主張する。

技術分野
本発明は、NK-1受容体アンタゴニストによる急性または慢性そう痒の処置法に関する。本発明はさらに、NK-1受容体アンタゴニストを含む薬学的組成物に関する。

発明の背景
そう痒、またはかゆみは、引っ掻きたい欲求を誘発する不快な皮膚の感覚である。かゆみは、例えば、昆虫刺創による急性の場合もあるが、慢性そう痒は多くの異なる原因から生じる。これは慢性疼痛に匹敵する重度に衰弱性の状態で、生活の質にマイナスの影響をおよぼす。

慢性そう痒には世界中で何百万人もが冒されているが、しっかりした疫学的データは非常に限られている。例えば、ある試験はオスロの人口の8〜10％があらゆる原因による慢性そう痒を患っていると報告した（F. Dalgard et al., J. Investig. Dermatol. Symp. Proc., 2004, 9(2):120-5（非特許文献1））。特定の疾患および状態を有する患者は、乾癬（78〜84％）、ホジキン病（25〜35％）、透析患者（22％）、および真性赤血球増加症（48％）によるものを含む、慢性的かゆみの高い発生率を報告している（M. Metz and S. Staender, CME Dermatol., 2008;3(3):124-143（非特許文献2））。慢性そう痒は、菌状息肉腫およびセザリー症候群を含む疾患である、皮膚T細胞リンパ腫においてもよく見られる症状である（68〜93％）（N. Meyer et al., Acta Derm. Venereol., 2010, 90:12-17（非特許文献3））。そう痒は高齢患者における最も一般的な皮膚科学的愁訴である（S. Beauregard and B. A. Gilchrest, Arch. Dermatol., 1987, 123:1638-43（非特許文献4））。かゆみは多くの場合、EGF受容体アンタゴニストなどの特定の薬物の副作用である。

抗ヒスタミン薬は時に急性蕁麻疹によるかゆみを有効に処置しうるが、多くの慢性そう痒疾患は通常のH1受容体アンタゴニストにあまり反応しない（Tey H.L. and G. Yosipovitch; Br. J. Dermatol., 2011, 165(1):5-17（非特許文献5））。低い有効性に加えて、抗ヒスタミン薬は耐えられない眠気も引き起こしうる。他の現行の治療法は様々な制限を有している。例えば、ガバペンチンなどの抗けいれん薬はかゆみの知覚における脊髄のメカニズムを阻害するが、それらの使用は作用開始が遅い（5〜6週間）ため制限されている（Metz and Staender, 2008）。ナロキソン、ナルメフェン、およびナルトレキソンなどのオピエート受容体アンタゴニストは肝臓および腎臓疾患を有する患者でそう痒症状を低減したが、かなりの中枢神経および胃腸の副作用が生じた（Metz and Staender, 2008；N. V. Bergasa et al., Hepatology 2006, 44(5):1317-23（非特許文献6））。

ニューロキニン-1（NK-1）受容体の内因性リガンドであるサブスタンスPは、そう痒の重要なメディエータである（T. Andoh et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 286:1140-5（非特許文献7））。サブスタンスPの皮内注射は、ヒト対象においてかゆみ感覚、およびマウスにおいて関連するかゆみ反応を誘発する。マウスにおけるサブスタンスP誘導性のかゆみ関連反応は抗ヒスタミン薬によって阻害されない（B. Amatya et al., Skin Pharmacol. Physiol., 2010; 23:133-138（非特許文献8）；C. Weidner et al., J. Invest. Dermatol., 2000, 115:1015-1020（非特許文献9））。そう痒におけるサブスタンスPの役割を研究するために設計された実験において、Ohmura et al.はタキキニンNK-1受容体アンタゴニストであるBIIF 1149 CLがNC/Ngaマウスの塩化ピクリル誘導性皮膚炎モデルにおいて引っ掻き行動を阻害すると報告した（Eur. J. Pharmacol., 2004, 491:191-194（非特許文献10）；米国特許出願第2003/100565号（特許文献1））。

NK-1受容体アンタゴニストであるアプレピタント（Emend(登録商標)）は、化学療法後の化学物質誘導性悪心および嘔吐（吐出）の予防における使用がFDAによって承認されている。DuvalおよびDubertretは、経口のアプレピタント（1日あたり80mg）がセザリー症候群の患者3名においてそう痒を処置する際に有用であることを最初に報告した（N. Engl. J. Med., 2009, 361(14):1415-6（非特許文献11））。Torres et al.は同様の結果を開示した（J. Am. Acad. Dermatol., 2012; 66(1):e14-5（非特許文献12））。Staender et al.は、小規模オープンラベル試験を行い、アプレピタントがアトピー体質および結節性痒疹などの状態によって引き起こされる慢性そう痒を有意に低減することを示した。この試験において、それ以前は処置不可能であった20名の患者に1日用量80mgを3〜13日間投与した。患者の80％はかゆみの強さの相当な軽減を経験した（S. Staender、et al., PLoS One, 2010, 5:6, e10968（非特許文献13））。しかし、Wallengrenは、Staenderの研究に基づく追跡二重盲検試験を行い、様々な原因の慢性そう痒を患っている患者において、親油性媒体中5％濃度で混合した局所アプレピタントの1回投与を試験した。薬物は皮膚中に吸収されたが、患者のかゆみは緩和されなかった（J. Wallengren, Arch. Dermatol., 2012, 148(8):957-9（非特許文献14））。

経口のアプレピタントは一般に忍容性が良いが、非常に高価で、慢性そう痒におけるその使用は制限される（Tey, 2011）。さらに、アプレピタントはCYP3A4およびCYP2C9の中等度の阻害剤ならびに誘導物質であり、化学療法剤およびコルチコステロイドとの薬物-薬物相互作用を考慮しなければならないことを示している（Torres, 2012）。MirおよびCoriatは、アプレピタントは、どの薬物を同時に投与するかに応じて、チロシンキナーゼ阻害剤を含む一連の一般に処方される薬物の代謝に関与する酵素である、チトクロムP450 3A4イソ型（CYP-3A4）の活性を、CYP-3A4の誘導または阻害のいずれかにより変えうるため、アプレピタントとの薬物-薬物相互作用のリスクは高いことを示唆している。チロシンキナーゼ阻害剤は高頻度の悪心および嘔吐を誘導することはなく；したがって、アプレピタントとこれらの薬物との同時投与による臨床経験は少ない。さらに、チロシンキナーゼ阻害剤の薬物動態は患者によって大きく変動し、薬物-薬物相互作用はよく見られる（O. Mir and R. Coriat, The Lancet, 2012, 13:964-965（非特許文献15））。したがって、急性および慢性そう痒に対するさらなる安全な処置が必要とされている。

米国特許出願第2003/100565号

F. Dalgard et al., J. Investig. Dermatol. Symp. Proc., 2004, 9(2):120-5 M. Metz and S. Staender, CME Dermatol., 2008;3(3):124-143 N. Meyer et al., Acta Derm. Venereol., 2010, 90:12-17 S. Beauregard and B. A. Gilchrest, Arch. Dermatol., 1987, 123:1638-43 Tey H.L. and G. Yosipovitch; Br. J. Dermatol., 2011, 165(1):5-17 N. V. Bergasa et al., Hepatology 2006, 44(5):1317-23 T. Andoh et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 286:1140-5 B. Amatya et al., Skin Pharmacol. Physiol., 2010; 23:133-138 C. Weidner et al., J. Invest. Dermatol., 2000, 115:1015-1020 Eur. J. Pharmacol., 2004, 491:191-194 N. Engl. J. Med., 2009, 361(14):1415-6 J. Am. Acad. Dermatol., 2012; 66(1):e14-5 S. Staender、et al., PLoS One, 2010, 5:6, e10968 J. Wallengren, Arch. Dermatol., 2012, 148(8):957-9 O. Mir and R. Coriat, The Lancet, 2012, 13:964-965

1つの局面において、本発明は、そう痒の処置を必要としている患者においてそう痒を処置する方法であって、該患者に3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-4-(4-フルオロフェニル)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロイソインドール-2-イル]シクロペンタ-2-エン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。1つの態様において、治療的有効量は1日に1回または複数回の0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、または30mgの投薬量を含む。別の態様において、治療的有効量は1日1回の0.25mg、1mg、または5mgの投薬量を含む。さらなる態様において、治療的有効量は約0.1mg〜約30mgまたは約1mg〜約7.5mgの投薬量を含む。別の態様において、治療的有効量を錠剤の形で経口投与する。さらなる態様において、治療的有効量を1日1回就寝時に投与する。別の態様において、治療的有効量を1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または1週間に1回投与する。他の態様において、セルロピタント（serlopitant）を長期投薬計画の下で投与する。いくつかの態様において、セルロピタントの治療的有効量を少なくとも2週間、3週間、1ヶ月、1.5ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月またはそれよりも長期間にわたり投与する。

別の局面において、本発明は、そう痒の処置法を提供し、ここで3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-4-(4-フルオロフェニル)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロイソインドール-2-イル]シクロペンタ-2-エン-1-オン（セルロピタント）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形をそのような処置を必要としている患者にスケジュールに従って投与し、ここで少なくとも1回の負荷投与量を最初に投与し、二番目に、少なくとも1回の治療的に有効な維持投与量を投与する。1つの態様において、負荷投与量は維持投与量の5倍、4倍、3倍、または2倍である。別の態様において、負荷投与量は維持投与量の3倍である。さらなる態様において、負荷投与量を1日目に投与し、維持投与量を2日目およびそれ以降に投与する。別の態様において、負荷投与量および維持投与量を就寝時に投与する。別の態様において、本方法は維持投与量を投与する前に第二の負荷投与量を投与する段階をさらに含む。1つの態様において、負荷投与量は維持投与量の3倍であり、第二の負荷投与量は維持投与量の2倍である。さらなる態様において、治療的に有効な維持投与量は1日に1回または複数回投与する0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、または30mgである。別の態様において、治療的に有効な維持投与量は1日1回投与する0.25mg、1mg、または5mgの投薬量を含む。さらなる態様において、治療的に有効な維持投与量は約0.1mg〜約30mgまたは約1mg〜約7.5mgの投薬量を含む。別の態様において、治療的に有効な維持投与量を1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または1週間に1回投与する。他の態様において、セルロピタントを長期投薬計画の下で投与する。いくつかの態様において、セルロピタントの治療的に有効な維持投与量を少なくとも2週間、3週間、1ヶ月、1.5ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月またはそれよりも長期間にわたり投与する。特定の態様において、セルロピタントを経口投与する。

1つの局面において、本発明は、3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-4-(4-フルオロフェニル)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロイソインドール-2-イル]シクロペンタ-2-エン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形、および薬学的に許容される担体を含む、そう痒の処置のための薬学的組成物を提供する。1つの態様において、薬学的組成物を、化合物1またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形、および1つまたは複数の希釈剤、崩壊剤、界面活性剤または滑沢剤を含む錠剤として製剤化する。別の態様において、組成物は化合物1またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形と、両親媒性物質とを含む溶液を充填したカプセル剤を含む。さらなる態様において、両親媒性物質はグリセロール、プロピレングリコールまたはソルビトールの脂肪酸エステルである。別の態様において、薬学的組成物は0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、または30mgの化合物1またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形を含む。別の態様において、組成物は0.25mg、1mg、または5mgの化合物1またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形を含む。

別の局面において、本発明は、急性または慢性そう痒の処置を必要としている患者において急性または慢性そう痒を処置する方法であって、該患者に3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-4-(4-フルオロフェニル)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロイソインドール-2-イル]シクロペンタ-2-エン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。1つの態様において、本方法は化合物1またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形、および1つまたは複数の希釈剤、崩壊剤、界面活性剤または滑沢剤を含む錠剤として製剤化した薬学的組成物による処置を含む。別の態様において、本方法は化合物1またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形と、両親媒性物質とを含む溶液を充填したカプセル剤を含む組成物の投与を含む。さらなる態様において、両親媒性物質はグリセロール、プロピレングリコールまたはソルビトールの脂肪酸エステルである。別の態様において、本方法は0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、または30mgの化合物1またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形を含む薬学的組成物による処置を含む。別の態様において、組成物は0.25mg、1mg、または5mgの化合物1またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形を含む。

さらなる態様において、そう痒関連状態をセルロピタント（化合物1）および追加の鎮痒剤の投与によって処置する。さらなる態様において、睡眠の問題または睡眠障害を、任意で追加の睡眠補助剤と組み合わせた、セルロピタントの投与によって処置する。

本発明の他の目的は、当業者には以下の明細書および特許請求の範囲を読めば明らかになるであろう。

本発明の新規特徴を、添付の特許請求の範囲における詳細と共に示す。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理を用いる例示的態様を示す以下の詳細な説明、および以下の添付の図面を参照することによって得られるであろう。
セルロピタントである化合物1の合成スキームを示す。 セルロピタントである化合物1の合成スキームを示す。 セルロピタントである化合物1の合成スキームを示す。 インビトロでの薬物の皮膚透過を試験するためのフランツ型拡散セルを示す。 皮膚透過のインビトロ試験における様々な時点での、局所製剤BおよびCからフランツ型拡散セルのレセプターチャンバー中へのセルロピタントの累積放出を示す。 フランツ型拡散セル試験の終了時に皮膚に保持されたセルロピタント（「VPD737」と呼ぶ）の量を示す。各バーは250umの皮膚層における皮膚1gあたりのセルロピタントのugを表す。局所製剤BおよびCそれぞれについて、左から右へのバーは角質層から真皮への皮膚層に保持されたセルロピタントの量を表す。

発明の詳細な説明
特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は、本出願が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられるとおり、単数形「a」、「and」および「the」は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。

ここで特定の好ましい処置法、化合物およびこれらの化合物の投与法に対する言及を詳細に行う。本発明は、これらの好ましい化合物および方法に限定されず、むしろ本明細書から生じる特許請求の範囲によって規定される。

序論
セルロピタントはニューロキニン-1（NK-1）受容体アンタゴニストである。本発明は、セルロピタントまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を用いた、慢性そう痒および関連する状態の処置法を提供する。化学的には、一般名セルロピタントとは化合物1の化合物を意味する：

化合物のI.U.P.A.C.名称は3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-4-(4-フルオロフェニル)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロイソインドール-2-イル]シクロペンタ-2-エン-1-オンである。または、化合物1は3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}-4-(4-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]シクロペンタ-2-エン-1-オンと命名されてもよい。本発明のために、化合物1に対するこれらの命名はいずれも交換可能に用いてもよく、同じ意味を有することが理解される。本発明はセルロピタント（化合物1）のラセミ型も含むことが、さらに理解される。

セルロピタントは以前、タキキニン、特にサブスタンスPの阻害剤である、ニューロキニン-1（NK-1）受容体アンタゴニストとして開示されている（J. Jiang, et al., J. Med. Chem., 2009, 52:3039-3046）。ニューロキニン受容体は、その作用の多くをイノシトールリン酸シグナル伝達経路の活性化を介して誘発するGタンパク質共役受容体のより大きいファミリーの一部である。NK-1受容体は中枢神経系および末梢神経系の両方、ならびに血管内皮細胞、筋肉および免疫系の細胞中に存在する。化合物1は、それぞれの受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて示されたとおり、クローン化ヒトNK-2およびNK-3受容体に比べてクローン化ヒトNK-1受容体に対して著しく選択的（＞39,000倍）である（Jiang et al., 2009）。Jiang et al.は、セルロピタントがヒトNK-1受容体に46pMのK_dで結合し、同じ受容体でサブスタンスP結合を61pMのIC₅₀で置換することを示した。

化合物1はヒトCYP-3A4、2C8、2C9、2C19、2D6、および1A2酵素の弱い可逆的阻害剤であり、そのIC₅₀値はそれぞれ39、58、30、29、35、および＞100μMである。セルロピタントはヒト肝細胞の3つの個別の調製物においてCYP-3A4 mRNAを有意に誘導することはなかった。これらのデータは、セルロピタントはヒトにおいて最小限の薬物-薬物相互作用傾向を有するであろうこと、およびいかなる薬物-薬物相互作用も他のNK-1受容体アンタゴニストに比べて低減されるであろうことを示唆している。145を超える検定物でのセルロピタントの広範なカウンタースクリーニングによって1から10μMの間のいくつかの弱い活性が特定されたが、IC₅₀＜1μMの検定物は見られなかった。したがって、オフターゲット活性はhNK-1活性の20000分の1よりも弱いものであった（Jiang et al., 2009）。

セルロピタントおよびその類縁体は、過剰のタキキニン、特にサブスタンスPの活性の存在によって特徴付けられる様々な臨床状態の予防および処置において有用であろうと示唆されてきた。セルロピタントは嘔吐および尿失禁の処置法として開示されている（米国特許US 7,217,731、US 7,345,083、US 7,544,815、US 7,645,790、およびUS 7,893,091、その開示は参照により本明細書に組み入れられる：米国特許出願公開US 2009/0270477、US 2010/0113469、およびUS 2010/0209496、その開示は参照により本明細書に組み入れられる；ならびにPCT公開WO 2007/146224、その開示は参照により本明細書に組み入れられる）。

セルロピタントの安全性および忍容性は、過活動膀胱（OAB）の処置または予防のためのいくつかのヒト臨床試験において評価されている。1つの研究において、合計557名のOAB患者がこの二重盲検プラシーボ対照および活性薬物対照（トルテロジン）用量範囲探索試験に無作為化された。1日に0.25および4mgのセルロピタントはプラシーボに比べて1日の排尿回数を有意に低減した。薬物関連の重篤な有害経験はなく、薬物は一般に忍容性が良かった。しかし、セルロピタントは排尿頻度との用量反応相関を示さず、尿意切迫、切迫性尿失禁および全尿失禁の副次的有効性評価項目に有意に影響をおよぼさなかった。トルテロジンはすべての有効性評価項目でセルロピタントよりも数値的に有効で、プラシーボよりも統計学的有意に有効であった。セルロピタントは、ムスカリンアンタゴニストであるトルテロジンの投与を受けている患者で一般的な口渇の有害経験に関連していなかった。（Frenkl, T. L. et al., J. Urology, 2009, 181(4), Suppl. S, p. 676；Frenkl, T. L. et al., Neurourol. Urodyn., 2009, 28(2):143-144；Frenkl, T. L. et al., European Urology Supplements, 2009, 8(4):134；Frenkl, Tara L, et al., J. Urology, 2010, 184(2):616-622参照）。

セルロピタントの化学的記載
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製した塩を意味する。無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。固体の形の塩は複数の結晶構造で存在してもよく、水和物の形であってもよい。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノ-エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機および有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性酸から調製してもよい。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸である。本明細書において用いられるとおり、本発明の化合物への言及は薬学的に許容される塩も含むことになることが理解されるであろう。

「溶媒和物」なる用語は、1つまたは複数の溶媒分子を伴う溶質イオンまたは分子からなる凝集体を意味する。「溶媒和物」は水和物、すなわち関心対象の化合物の水との凝集体を含む。本明細書において用いられるとおり、本発明の化合物への言及は溶媒和物も含むことになることが理解されるであろう。

「多形」なる用語は、異なる形で結晶化しうる化合物の結晶型を意味する。本発明はセルロピタントの多形も含む。セルロピタントの多形の例には、Kuete et al.への米国特許出願公開第2009/0270477号において開示されている遊離塩基セルロピタントの無水結晶型IおよびIIが含まれるが、それらに限定されるわけではない。結晶型Iは、10.4、9.9、9.2、5.5、5.0、4.1、3.9、3.6および3.5オングストロームのd間隔に対応するX線粉末回折パターンから得られる回折ピークによって特徴付けられる。結晶型IIは、7.7、5.3、4.9、4.8、4.6、4.2、3.9、3.8および2.8オングストロームのd間隔に対応するX線粉末回折パターンから得られる回折ピークによって特徴付けられる。US 2009/0270477はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。

化学合成。セルロピタントは、Jiang et al.（J. Med. Chem. 2009, 52:3039-3046）によって記載されるとおりに調製してもよく、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。または、米国特許第7,544,815号に記載のKuethe et al.の方法、または米国特許第7,217,731号に記載のBunda et al.の方法を用いてもよく、これらの開示はいずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる。

Kuethe et al.の方法を図1に示す。簡単に言うと、市販の4-フルオロフェニル酢酸（2）（Sigma-Aldrich Co. LLC, St. Louis, MO）をDMF/トルエン中で塩化チオニルと反応させて、酸塩化物（3）を得る。酸塩化物（3）を次いで、水酸化ナトリウム存在下、ワインレブアミンの塩酸塩（CH₃NHOCH₃・HCl）と反応させて、2-(4-フルオロフェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド（4）を得る。ビニルグリニャール反応により（4）を1-(4-フルオロフェニル)ブタ-3-エン-2-オン（5）に変換する。TESジエチルエーテル（6）を、iPr₂NEt₂存在下、（5）とクロロトリエチルシラン（TESCl）との反応から生成する。

市販の塩化フマリルおよび2当量の(-)-メントール（いずれもSigma-Aldrich）を反応させて、フマル酸ジ-(-)-メンチル（7）を得る。（6）と（7）との間のディールス-アルダー反応により（8）を生じる。存在するジエンの任意のE-異性体（＜5％）はディールス-アルダー反応において反応しない。（8）の酸中での脱保護およびエピマー化により（9）を得る。（8）の脱シリル化により最初は2,3-シス-および2,3-トランス-ケトンの混合物を生じたが、これは、所望の（9）の結晶化により推進されて、主にトランス化合物へと異性化した。（9）の水素化リチウムトリ-t-ブトキシアルミニウム（Li(t-BuO)₃AlH）と、続く水素化リチウムアルミニウム（LiAlH₄）での還元により、トリオール（10）を生成し、これを次いでn-プロピルスルホニルクロリド（nPrSO₂Cl₂）で保護して（11）を得る。

S-BTBA（(S)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)]フェニルエタノール)）（12）をトリクロロアセトニトリル（Sigma-Aldrich）と、塩基1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン（DBU）存在下で反応させて、イミデート（13）を生成する。HBF₄を用いて（11）と（13）との反応を触媒してエーテル（14）を得る。アリルアミンおよびスルホン酸ビス-プロピルでの処理により、（14）を環化してアリルアミン保護ピロリジン（15）とする。アリル保護基をチオサリチル酸および1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン（dppb）と、続いてビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（Pd₂(dba)₃）で除去し、酢酸により単離して、結晶（16）を得る。最後に、（16）をイソプロピルアルコール中、1,3-シクロペンタンジオン（Sigma-Aldrich）と反応させて、化合物1を得る。化合物1は白色からオフホワイト粉末である。これはメタノール中に易溶性、エタノール中に可溶性、酢酸イソプロピル中に難溶性、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、およびアセトニトリル中にやや難溶性、および水に不溶性である。

薬学的組成物
活性成分としてセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形を含む組成物を、慢性そう痒を処置するために有利に用いてもよい。セルロピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形を単独で投与することは可能であるが、製剤として提供することが好ましい。組成物または剤形を、単剤で、または他の作用物質との組み合わせで投与または適用してもよい。製剤は、患者にセルロピタントを、別の薬学的活性物質との組み合わせで送達してもよい。

本明細書において用いられる「組成物」なる用語は、あらかじめ決められた量または比率の特定の成分、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接または間接的に生じる任意の生成物を含む、生成物を含むことが意図される。薬学的組成物に関連したこの用語は、1つまたは複数の活性成分、および不活性成分を含む任意の薬学的に許容される担体、ならびに任意の複数の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集から、または1つもしくは複数の成分の解離から、あるいは1つもしくは複数の成分の他の型の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を含む、生成物を含むことが意図される。一般に、薬学的組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粒子固体担体または両方と均一かつ密接に結合させ、次いで、必要があれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製する。薬学的組成物中に、目的の活性化合物は疾患の過程または状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することによって作製される任意の組成物を含む。前記組成物は、それぞれ通常の混合、造粒、またはコーティング法に従って調製し、約0.1〜75％、好ましくは約1〜50％の活性成分を含む。

「薬学的に許容される」により、担体、希釈剤または賦形剤は製剤の他の成分と適合性でなければならず、かつその受容者に対して有害であってはならないことが意味される。経口使用が意図される薬学的組成物を、薬学的組成物の製造のために当技術分野において公知の任意の方法に従って調製してもよく、薬学的にエレガントで美味な製剤を提供するために、そのような組成物は甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される1つまたは複数の作用物質を含んでもよい。

錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物の状態で含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤はコーティングしていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために、公知の技術によってコーティングしてもよい。錠剤は、活性成分を任意で1つまたは複数の薬学的に許容される成分と共に圧縮または成形することによって作製してもよい。圧縮錠は、適切な機械で、粉末または顆粒などの流動性の形の活性成分を、任意で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または調合剤（dispensing agent）と混合して、圧縮することにより調製してもよい。成形錠は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分および適切な担体の混合物を成形することによって調製してもよい。

経口使用のための組成物は、その中で活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤として、またはその中で活性成分が水もしくは油媒質、例えば、落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されているゼラチン軟カプセル剤として提供してもよい。特に、本発明の薬学的組成物は、その中で活性成分が特定の組み合わせの液体および半固体賦形剤中の溶液である、液体充填カプセル剤形を含んでもよい。1つの態様において、本発明は、活性成分3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}-4-(4-フルオロフェニル)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]シクロペンタ-2-エン-1-オン（化合物1）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形と、両親媒性物質とを含む溶液であって、該両親媒性物質は、米国特許出願公開第2010/0209496号（Dakou et al.）（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のグリセロール、プロピレングリコールまたはソルビトールの脂肪酸エステルである、溶液に関する。好ましくは、両親媒性物質は本質的にC8〜C12飽和脂肪酸のモノおよびジグリセリドならびにその混合物からなる。

経口投与のための組成物は、活性成分を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で含む、水性懸濁剤として製剤してもよい。油性懸濁剤は、活性成分を適切な油中で懸濁させることによって製剤してもよい。水中油乳剤を用いてもよい。水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉末および顆粒は、活性成分を分散または湿潤剤、懸濁化剤および1つまたは複数の保存剤との混合物の状態で提供する。

本発明の活性成分を、経口持続放出製剤で投与してもよい。「持続放出」とは、作用物質の通常の製剤の経口投与によって達成されるものに比べて、長期間にわたって全身血液循環中に作用物質、またはその活性代謝物の治療量を達成するのに有効な速度での、活性成分の剤形からの放出を意味する。作用物質の放出は数時間の長期間にわたって、例えば、少なくとも6時間の期間にわたって、少なくとも8時間の期間にわたって、少なくとも12時間の期間にわたって、または少なくとも24時間の期間にわたって起こる。

適切な局所製剤および剤形には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (21^st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, 2005)に記載のとおり、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペーストなどが含まれる。軟膏は、典型的にはワセリンまたは他のワセリン誘導体を基剤とする半固体製剤である。当業者には理解されるであろうとおり、用いる特定の軟膏基剤は、最適な薬物送達を提供し、好ましくは他の所望の特徴、例えば、軟化性なども提供するものである。クリームは、水中油または油中水のいずれかの、粘性液体または半固体乳剤である。クリーム基剤は水洗可能で、油相、乳化剤および水相を含む。油相は「内部」相とも呼び、一般にはワセリンおよびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールからなる。水相は通常は、必ずしもそうではないが、体積が油相よりも大きく、一般には保水剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は一般には非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。ゲルは半固体の懸濁型の系である。単相ゲルは、担体の液体中に実質的に均一に分散した有機高分子（ポリマー）を含み、担体の液体は典型的には水性であるが、好ましくはエタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および任意で油も含む。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を加えることができ、またはゲル化剤を研和、機械的混合もしくは撹拌、またはその組み合わせによって分散させることもできる。ローションは、摩擦なしに皮膚表面に適用する製剤であり、典型的には、活性物質を含む固体粒子が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体製剤である。ローションは、通常は、微粒子固体の懸濁液であり、典型的には、より良い分散液を生じるための懸濁化剤ならびに活性成分を皮膚に接触させて局在させ、保持するために有用な化合物を含むことになる。ペーストは、活性物質が適切な基剤中に懸濁している半固体剤形である。基剤の性質に応じて、ペーストは脂肪ペーストまたは単相水性ゲルから作製されるものに分類される。

当業者には公知の様々な添加物が、局所製剤中に含まれてもよい。例えば、比較的少量のアルコールを含む溶媒を用いて、特定の薬物物質を可溶化してもよい。他の任意の添加物には、乳白剤、抗酸化剤、香料、着色剤、ゲル化剤、増粘剤、安定化剤、界面活性剤などが含まれる。抗菌剤などの他の作用物質を加えて、保存時の腐敗を防止、すなわち、酵母およびカビなどの微生物の成長を阻害してもよい。皮膚または粘膜組織からの透過速度が異常に低い薬物のために、製剤中に透過増強剤を含めることが望ましい場合もある。製剤は、薬物、増強剤、または剤形の他の構成要素によって起こる皮膚刺激または皮膚損傷の可能性を最小限にする、または取り除くために、刺激緩和添加物を含んでもよい。製剤は、生理的に許容される賦形剤または香料、色素、乳化剤、緩衝剤、清涼剤（例えば、メントール）、抗生物質、安定化剤などの他の少量の添加物のいずれかを含んでもよい。いくつかの場合に、1つの構成要素が複数の機能を提供してもよい。

局所製剤中の活性物質の濃度は大幅に変動することがあり、処置する疾患または状態、活性物質の特性および活性、所望の効果、可能性のある有害反応、活性物質がその所期の標的に到達する能力および速度、ならびに患者および医師の特定の知識の範囲内の他の因子を含む、様々な因子に依存することになる。製剤は、典型的には、約0.1重量％〜50重量％の活性物質、好ましくは約0.1重量％〜5重量％の活性物質、最適には約5重量％〜20重量％の活性物質を含むと考えられる。

いくつかの態様において、セルロピタントの局所剤形を口腔または舌下用の錠剤または丸薬として製剤する。口腔または舌下用錠剤または丸薬の利点には、初回通過代謝の回避および胃腸吸収の迂回が含まれる。セルロピタントの治療的有効量に加えて、口腔または舌下用錠剤または丸薬は、充填剤および希釈剤（例えば、マンニトールおよびソルビトール）、結合剤（例えば、炭酸ナトリウム）、湿潤剤（例えば、炭酸ナトリウム）、崩壊剤（例えば、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウム）、滑沢剤（例えば、二酸化ケイ素［コロイド状二酸化ケイ素を含む］およびフマル酸ステアリルナトリウム）、安定化剤（例えば、炭酸水素ナトリウム）、着香剤（例えば、スペアミント風味）、甘味剤（例えば、スクラロース）、ならびに着色剤（例えば、鉄黄）の任意の組み合わせを含むが、それらに限定されるわけではない、適切な賦形剤を含むことができる。セルロピタントを含む口腔または舌下用錠剤または丸薬を用いて、例えば、本明細書に記載の任意のそう痒関連状態を処置することができる。

本発明の薬学的組成物を、筋肉内または皮下注射による投与のためのデポー製剤として製剤してもよい。デポー製剤は、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、もしくは少なくとも6週間またはそれ以上などの、数週間にわたって治療的に有効な、活性成分の効率的で、忍容性が良い、持続または遅延放出組成物である。活性物質に加えて、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、保存剤、等張化剤、分散剤、湿潤剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、安定化剤、滑沢剤、および増粘剤を含む、追加の成分を本発明のデポー製剤中で用いてもよい。追加の成分の組み合わせを用いてもよい。デポー製剤中の活性物質の量は、処置中のそう痒の重症度に依存する。

本発明の組成物を単位剤形で提示してもよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。「単位剤形」なる用語は、患者または薬物を患者に投与する人が、全用量がその中に含まれる1つの容器または包装を開けることができ、複数の容器または包装から任意の成分を一緒に混合する必要がないように、すべての活性および不活性成分が適切な系中に組み合わされている、単一の用量を意味すると解釈される。単位剤形の典型例は、経口投与用の錠剤またはカプセル剤である。単位剤形のこれらの例は、いかなる様式でも限定されることを意図するものではなく、単に単位剤形の薬学分野における典型例を示すものである。

本発明の組成物はキットとして提示してもよく、ここで活性または不活性成分、担体、希釈剤などであり得る、複数の構成要素を、患者または薬物を患者に投与する人が実際に剤形を調製するための説明書と共に提供する。そのようなキットは、すべての必要な材料および成分をその中に含んで提供してもよく、または患者もしくは薬物を患者に投与する人が別々に入手しなければならない材料または成分を使用または作製するための説明書を含んでもよい。

セルロピタントを含む局所用組成物
皮膚または粘膜への適用のための局所製剤は、上部皮膚層または粘膜層の状態を処置するため、ならびに皮膚または粘膜の下にある局所組織に、および望まれる場合には、全身分布のため血中に活性物質を経皮または経粘膜投与するために有用であり得る。局所投与の利点には、初回通過代謝の回避、胃腸吸収の迂回、生物学的半減期が比較的短い活性物質の送達、活性物質のより制御された放出、活性物質のより均一な血漿用量の管理、および使用者のコンプライアンスの改善が含まれる。

一般に、および本明細書の他所に記載する局所製剤に関する開示に加えて、局所投与に適した組成物には、噴霧剤、ゲル、リニメント、ローション、クリームなどの水中油または油中水乳剤、フォーム、軟膏およびペースト、ならびに滴剤（例えば、点眼剤、点鼻剤および点耳剤）などの液剤または懸濁剤などの液体または半液体製剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、局所用組成物は担体中に溶解、分散または懸濁した活性物質を含む。担体は、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、軟膏またはゲル基剤の形であり得、例えば、ワセリン、ラノリン、ワックス（例えば、蜜蝋）、鉱油、長鎖アルコール、ポリエチレングリコールもしくはポリプロピレングリコール、希釈剤（例えば、水および/またはアルコール［例えば、エタノールまたはプロピレングリコール］）、乳化剤、安定化剤もしくは増粘剤、またはその組み合わせを含みうる。局所用組成物には、例えば、経皮パッチ、マイクロニードルパッチもしくはイオン泳動装置が含まれ得、または局所製剤はこれらによって投与し得る。経皮パッチは、例えば、適切な材料（例えば、ニトロセルロースまたは酢酸セルロース、炭酸プロピレンまたはポリカーボネート）でできた微多孔膜、皮膚接着剤および裏当て材料を含みうる。局所用組成物は、活性物質を濃度勾配または能動的メカニズム（例えば、イオン泳動）を介して経皮的（transdermally）（経皮的（percutaneously）および経粘膜的を含む）に送達しうる。

代表的な種類の局所用組成物を例示のために以下に記載する。

I. 透過増強剤を含む局所用組成物
いくつかの態様において、局所用組成物はセルロピタントおよび透過増強剤を含む。組成物は任意で追加の治療剤を含むことができる。特定の態様において、組成物はセルロピタントを遊離塩基型で含む。

透過増強剤は皮膚または粘膜の治療剤に対する透過性を増大させる。特定の態様において、透過増強剤はN-ラウロイルサルコシン、オクチル硫酸ナトリウム、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、オレイン酸グリセリルもしくはラウリルスルホ酢酸ナトリウム、またはその組み合わせである。特定の態様において、組成物は重量/体積（w/v）ベースで約1〜20％、1〜15％、1〜10％または1〜5％の量の透過増強剤を含む。治療剤の皮膚または粘膜を透過する能力をさらに増強するために、組成物は界面活性剤、アゾン様化合物、アルコール、脂肪酸もしくはエステル、または脂肪族チオールも含むことができる。

組成物は1つまたは複数の追加の賦形剤をさらに含むことができる。適切な賦形剤には、可溶化剤（例えば、C₂〜C₈アルコール）、加湿剤または保水剤（例えば、グリセロール［グリセリン］、プロピレングリコール、アミノ酸およびその誘導体、ポリアミノ酸およびその誘導体、ならびにピロリドンカルボン酸とその塩および誘導体）、界面活性剤（例えば、ラウレス硫酸ナトリウムおよびモノラウリン酸ソルビタン）、乳化剤（例えば、セチルアルコールおよびステアリルアルコール）、増粘剤（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびアクリルポリマー）、および製剤基剤または担体（例えば、軟膏基剤としてのポリエチレングリコール）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。非限定例として、組成物の基剤または担体はエタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（例えば、PEG 300）、および任意で水性液体（例えば、等張リン酸緩衝食塩水）を含むことができる。

局所用組成物は、液剤（例えば、点眼剤、点鼻剤または点耳剤）、懸濁剤、乳剤、クリーム、ローション、ゲル、軟膏、ペースト、ゼリー、フォーム、シャンプー、または噴霧剤などの、任意の適切な剤形を有することができる。いくつかの態様において、組成物を約10〜800cm²、10〜400cm²または10〜200cm²の表面積を覆う皮膚または粘膜に適用する。組成物は治療剤を皮膚もしくは粘膜または下にある組織に送達することができる。組成物は、例えば、経皮パッチまたはマイクロニードルパッチとして、治療剤の全身循環への経皮投与のために製剤化することもできる。

II. 透過増強剤および揮発性液体を含む局所用組成物
さらなる態様において、局所用組成物はセルロピタント、透過増強剤および揮発性液体を含む。組成物は任意で追加の治療剤を含むことができる。特定の態様において、組成物はセルロピタントを遊離塩基型で含む。

透過増強剤は皮膚または粘膜の治療剤に対する透過性を増大させる。いくつかの態様において、透過増強剤はアミノ安息香酸C₈〜C₁₈アルキル（例えば、p-アミノ安息香酸C₈〜C₁₈アルキル）、ジメチルアミノ安息香酸C₈〜C₁₈アルキル（例えば、p-ジメチルアミノ安息香酸C₈〜C₁₈アルキル）、ケイ皮酸C₈〜C₁₈アルキル、メトキシケイ皮酸C₈〜C₁₈アルキル（例えば、p-メトキシケイ皮酸C₈〜C₁₈アルキル）、およびサリチル酸C₈〜C₁₈アルキルからなる群より選択される。特定の態様において、透過増強剤はサリチル酸オクチル、p-ジメチルアミノ安息香酸オクチルもしくはp-メトキシケイ皮酸オクチル、またはその組み合わせである。

揮発性液体は任意の揮発性の、皮膚または粘膜耐性溶媒である。特定の態様において、揮発性液体は、エタノールもしくはイソプロパノールまたはその水溶液などの、C₂〜C₅アルコールまたはその水溶液である。エアロゾル噴射剤（例えば、ジメチルエーテル）は揮発性液体と考えることができる。いくつかの態様において、揮発性液体は組成物の担体または媒体として機能する。

組成物は任意で増粘剤を含むことができる。増粘剤の非限定例には、セルロース系増粘剤（例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポビドン、ポリアクリル酸/ポリアクリレート（例えば、Carbopol(登録商標)ポリマー）、Sepigel(登録商標)（ポリアクリルアミド/イソパラフィン/ラウレス-7）、およびポリメチルビニルエーテル/無水マレイン酸コポリマーのGantrez(登録商標)シリーズ（例えば、PMV/MAコポリマーのブチルエステル、Gantrez(登録商標)A-425）が含まれる。

いくつかの態様において、組成物は重量ベースで約0.5〜10％、0.5〜5％または1〜5％のセルロピタント、約1〜20％、1〜15％または1〜10％の透過増強剤、および約40〜98％、45〜95％、50〜90％または60〜80％の揮発性液体を含む。さらなる態様において、組成物は重量ベースで約1〜40％、1〜30％、1〜20％もしくは5〜20％の水および/または約0.1〜15％、0.5〜10％または1〜5％の増粘剤を任意で含む。

例示のために、特定の態様において、局所用噴霧剤組成物は約0.5〜5％w/vのセルロピタント、約2〜10％w/vのサリチル酸オクチルまたはp-メトキシケイ皮酸オクチル、および担体として約95％の水性エタノールを含む。さらなる態様において、局所用ゲル組成物は約0.5〜5％w/vのセルロピタント、約1〜10％w/vのサリチル酸オクチルまたはp-メトキシケイ皮酸オクチル、約0.5〜5％w/vのCarbopol(登録商標)ポリアクリル酸、および担体として約70％の水性エタノール、ならびに任意で約1〜10％w/vの塩基性溶液（例えば、0.1N NaOH）を含む。さらなる態様において、局所用ローション組成物は約0.5〜5％w/vのセルロピタント、約1〜10％w/vのサリチル酸オクチルまたはp-メトキシケイ皮酸オクチル、約1〜5％w/vのエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、および担体として約90％の水性エタノールを含む。

組成物は、配合剤（例えば、パラフィン油、シリコーン油、植物油、またはミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪エステル）、希釈剤、共溶媒（例えば、アセトンまたはジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのグリコールエーテル）、乳化剤、界面活性剤（例えば、エトキシル化脂肪アルコール、モノステアリン酸グリセロールまたはリン酸エステル）、安定化剤、抗酸化剤もしくは保存剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸エステル）、またはその組み合わせなどの、他の賦形剤をさらに含むことができる。例えば、共溶媒および/または界面活性剤を用いて、治療剤を溶液または懸濁液中に所望の濃度で維持することができる。

局所用組成物は、クリーム、ローション、ゲル、軟膏、ムース、噴霧剤もしくはエアロゾル、または皮膚もしくは粘膜を通しての吸収によって薬物を投与する任意の経皮装置（例えば、パッチ）などの、任意の適切な剤形を有することができる。いくつかの態様において、局所用組成物を約10〜800cm²、10〜400cm²または10〜200cm²の表面積を覆う皮膚または粘膜に適用する。

III. 透過増強剤および別の賦形剤を含む局所用組成物
さらなる態様において、局所用組成物はセルロピタント、透過増強剤、ならびに親油性溶媒、製剤基剤および増粘剤の少なくとも1つを含む。いくつかの態様において、組成物は親油性溶媒および製剤基剤を含むか、または同じ物質が親油性溶媒および製剤基剤の両方として機能しうる。さらなる態様において、組成物は親油性溶媒、製剤基剤および増粘剤を含む。組成物は任意で追加の治療剤を含むことができる。特定の態様において、組成物はセルロピタントを遊離塩基型で含む。

透過増強剤は皮膚または粘膜の治療剤に対する透過性を増大させる。透過増強剤の非限定例には、ジメチルスルホキシド（DMSO）、デシルメチルスルホキシド、ラウロカプラム、ピロリドン（例えば、2-ピロリドンおよびN-メチル-2-ピロリドン）、界面活性剤、アルコール（例えば、オレイルアルコール）、ポリエチレングリコール（例えば、PEG 400）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、オレイン酸、および脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、およびモノオレイン酸プロピレングリコール）が含まれる。

親油性溶媒の非限定例には、親油性アルコール（例えば、ヘキシレングリコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコールおよびステアリルアルコール）、ポリエチレングリコール（例えば、PEG 100、PEG 300、PEG 400およびPEG 3350）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリソルベート（例えば、Tween(登録商標)20〜80）、Labrasol(登録商標)、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびアジピン酸ジイソプロピル）、セバシン酸ジエチル、モノカプリル酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、モノおよびジグリセリド（例えば、Capmul(登録商標)MCM）、中鎖トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、モノカプリル酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリル、オレイン酸グリセロール/プロピレングリコール、鉱油、および植物油が含まれる。

親油性溶媒は製剤基剤または担体として機能してもよい。例えば、ポリエチレングリコール（例えば、PEG 300、PEG 400およびPEG 3350などのPEG 100〜PEG 3500）は親油性溶媒および製剤基剤として機能しうる。

組成物は、C₁〜C₅アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび1,2-ペンタンジオール）および/または水などの親水性溶媒も含むことができる。

組成物は、組成物の粘性および/または物理的安定性を増大させるために増粘剤を含むことができる。増粘剤の例には、グリセロール、ステアリルアルコール、およびポリマー（例えば、ポリジメチルシロキサン［ジメチコン］およびCarbopol(登録商標)ポリマー）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

いくつかの態様において、組成物は抗酸化剤をさらに含む。抗酸化剤の非限定例には、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、トコフェロール（例えば、ビタミンEおよびそのエステル）、フラビノイド、グルタチオン、アスコルビン酸およびそのエステル、DMSO、ならびにキレート化剤（例えば、EDTAおよびクエン酸）が含まれる。

特定の態様において、局所用組成物はw/wベースで約0.5〜10％または1〜5％のセルロピタント、約2〜30％または5〜20％の透過増強剤、約20〜80％または30〜70％の製剤基剤としても機能しうる親油性溶媒、約0.1〜10％または1〜7.5％の増粘剤、および約0.01〜2％または0.05〜1％の抗酸化剤を含む。非限定例として、局所用組成物はセルロピタント、親油性溶媒および製剤基剤としてのPEG 400および/またはPEG 3350、透過増強剤としてのジエチレングリコールモノエチルエーテル、オレイルアルコールおよび/またはミリスチン酸イソプロピル、増粘剤としてのステアリルアルコール、ならびに抗酸化剤としてのBHTを含むことができる。

局所用組成物は、クリーム、ローション、ゲル、軟膏、ゼリー、ペースト、または皮膚もしくは粘膜を通しての吸収によって薬物を投与する任意の経皮装置（例えば、パッチ）などの、任意の適切な剤形を有することができる。

IV. 透過増強剤および接着剤を含む局所用組成物
さらなる態様において、局所用組成物はセルロピタント、透過増強剤、および接着剤を含む。組成物は任意で追加の治療剤を含むことができる。特定の態様において、組成物はセルロピタントを遊離塩基型で含む。

透過増強剤は皮膚または粘膜の治療剤に対する透過性を増大させる。透過増強剤は、例えば、C₈〜C₂₀またはC₁₂〜C₁₈およびC₁〜C₆またはC₂〜C₄アルコール成分（例えば、イソプロパノール）の脂肪酸アシル鎖長を有する脂肪酸エステルでありうる。特定の態様において、透過増強剤はミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルである。いくつかの態様において、透過増強剤は組成物または経皮パッチの皮膚接触層の約0.1〜20重量％、0.5〜15重量％、1〜15重量％、2〜12重量％または4〜10重量％の量である。

接着剤は、局所用組成物の皮膚または粘膜への接触を維持する。接着剤の非限定例には、アクリル樹脂/アクリレート（例えば、ポリアルキルアクリレートおよびDuro-Tak(登録商標)ポリアクリレートを含むポリアクリレート）、ポリ酢酸ビニル、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリシロキサン、ポリウレタン、可塑化ポリエーテルブロックアミドコポリマー、天然および合成ゴム、可塑化スチレン-ブタジエンゴムブロックコポリマー（例えば、Duro-Tak(登録商標)87-6173）、およびその混合物が含まれる。

局所用組成物は1つまたは複数の追加の賦形剤を含むことができる。追加の賦形剤は、例えば、希釈剤、皮膚軟化剤、可塑化剤、または皮膚もしくは粘膜への刺激を低減する作用物質、あるいはその組み合わせであり得る。

特定の態様において、皮膚または粘膜への適用前の局所用組成物は実質的に水、テトラグリコール（グリコフロール）および/または親水性有機溶媒（例えば、C₁〜C₅アルコール）を含まない。

組成物は治療剤を、体表面または無傷の破れていない皮膚もしくは無傷の破れていない粘膜組織などの膜を通して全身循環中へと、経皮的(transdermally）（経皮的（percutaneously）および経粘膜的を含む）に投与することができる。

いくつかの態様において、局所用組成物は皮膚または粘膜への適用のための経皮パッチの形である。パッチは、支持層に積層した、またはそれ以外に結合した皮膚または粘膜接触層（単純化のために「皮膚接触層」）を有する。皮膚接触層は、皮膚接触表面を保護し、それが皮膚または粘膜に適用されるまで清潔に保つための、使用前に除去可能な剥離ライナーで覆うことができる。

パッチの支持層は皮膚接触層の支持体として、および皮膚接触層中の治療剤の環境への損失を防止する障壁としてはたらく。支持層の材料は治療剤、透過増強剤および接着剤と適合性であり、パッチの成分に対する透過性は最小限である。支持層は、パッチの成分を紫外線への曝露による分解から保護するために、不透明であり得る。支持層は、接着層に結合してこれを支持することも可能であり、なおパッチを使用している対象の動きに適応するのに十分柔軟である。支持層の材料は、例えば、金属箔、金属被覆ポリフォイル、またはポリマーを含む多層フォイルもしくはフィルム（例えば、ポリエステル［テレフタル酸ポリエステルなどの］もしくはアルミニウム被覆ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンメタクリル酸メチルブロックコポリマー、ポリエーテルブロックアミドコポリマー、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリデン、ナイロン、シリコーンエラストマー、ゴム系ポリイソブチレン、スチレン、またはスチレン-ブタジエンもしくはスチレン-イソプレンコポリマー）であり得る。剥離ライナーは支持層と同じ材料で作製されてもよく、または適切な剥離表面でコーティングされたフィルムであってもよい。

そう痒
そう痒は、皮膚における感覚神経ネットワーク内の生理的知覚であり、疼痛および生理的または機械的刺激と共に、身体的脅威となる可能性のあるものに対する警告システムとして役立ちうる。かゆみは、引っ掻きを引き起こしうる不快な感覚であるが、疼痛とは無関係である。国際かゆみ学会（International Federation for the Study of Itch）（IFSI）は慢性そう痒を（急性そう痒に対し）6週間以上続くかゆみと定義している（S. Staender et al., Acta Derm. Venereol., 2007, 87(5):291-4）。皮膚中および皮膚上のいくつかの因子が感覚神経線維を活性化するか、またはそれらの活性を調節し、したがってかゆみを誘発し、抑制し、または悪化させうる。寒冷および熱などの物理的刺激はかゆみの知覚を調節し；痛いほどの熱および寒冷はこれを著しく減弱しうるが、中等度の寒冷はこれを増強する（Valet et al., J. Invest. Dermatol., 2008, 128(2):426-33.）。皮膚をこするまたは引っ掻く行動などの機械的因子は、脳の特定の領域を選択的に活性化および非活性化する神経線維を活性化することにより、簡単にかゆみを抑制することができる（Yosipovitch et al., J. Invest. Dermatol., 2008, 128(7):1806-11）。

慢性そう痒は難治性であり、生活に支障をきたすものでありうるため、これを患っている人の生活の質を重篤に低下させうる。慢性そう痒は、欲求不満、自暴自棄およびうつを引き起こしうる慢性疼痛に匹敵する、重度に衰弱性の状態である。さらに、慢性の引っ掻き行動は、一次または二次感染、瘢痕化および外観の変形を起こしやすい、開放性皮膚損傷を生じることが多い。慢性そう痒は基礎疾患の指標であることが多く、蕁麻疹およびアトピー性皮膚炎などの疾患で常に見られる。基礎疾患の診断が望ましく、臨床症状、患者病歴、および患者自己評価がそのような診断の重要な部分となる。

ドイツ科学医学界連合（Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften）（AWMF）の指針に従い、症状として慢性そう痒を示す疾患および障害を皮膚が炎症を起こしているか、または炎症を起こしていないかによって分類してもよい（S. Staender, Clin. Exp. Dermatol., 2006, 31(6):762-7）。IFSIはそう痒を皮膚性、全身性、神経因性、心因性、混合性およびその他としてさらに特徴付けている。非炎症性の皮膚の慢性そう痒は、アトピー体質、皮脂欠乏症、ポルフィリン症、日光損傷の亜蕁麻疹（suburticarial）段階、コリン性、アドレナリン性蕁麻疹、肥満細胞症の初期段階、水胞性類天疱瘡、およびデューリング病（疱疹状皮膚炎）を含む皮膚疾患；慢性腎機能不全およびそれを処置するのに必要な透析、胆汁うっ滞を伴う肝障害、真性糖尿病、吸収不良障害、食欲不振、グルテン腸疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、および閉経周辺期そう痒などの内分泌および代謝障害；HIV感染、寄生虫、ピロリ菌（Helicobacter pylori）、および蠕虫関連を含む感染症；鉄欠乏症、真性赤血球増加症、好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、形質細胞種、および全身性肥満細胞症などの血液学的およびリンパ球増殖性疾患；子宮頸癌、乳癌、前立腺癌または大腸癌、およびカルチノイド腫瘍を含む固形悪性腫瘍；腕橈骨筋そう痒、錯感覚性背痛、帯状疱疹後神経痛、外陰部痛、様々な起源の神経障害、多発性硬化症、腫瘍、膿瘍、灌流低下、CNS/脊髄に波及する梗塞などの神経障害；うつ、精神分裂病、および幻触などの心因性障害；ならびに妊婦の肝内胆汁うっ滞（妊娠そう痒）に起因しうる。

炎症性の皮膚の慢性そう痒は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性、刺激性接触皮膚炎、乾燥皮膚炎、貨幣状およ汗疱状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、多形日光疹乾癬、グロヴァー病、ムチン沈着症、肥満細胞症、および蕁麻疹を含むが、それらに限定されるわけではない、炎症性皮膚疾患；真菌症、細菌およびウイルス感染、疥癬、シラミ寄生症、昆虫刺傷、および毛嚢炎などの感染性皮膚疾患；水疱性皮膚障害、特に疱疹状皮膚炎（デューリング病）、および水疱性類天疱瘡を含む自己免疫皮膚疾患；ダリエー病、およびヘイリー-ヘイリー病などの遺伝性皮膚症；多形妊娠疹（PEP、以前はPUPPPとして公知）、アトピー性妊娠疹、および妊娠性類天疱瘡を含む妊娠関連皮膚疾患；ならびに皮膚T細胞リンパ腫（特に紅皮症型）などの新形成を有する患者で観察されうる。

結節性痒疹（prurigo nodularis）（PN）、または結節性痒疹（nodular prurigo）は、本発明の方法および組成物によって処置しうる慢性のかゆみの特に重症型である。かゆく、表皮剥離した、苔癬化丘疹および小結節によって特徴付けられる、PNはいかなる年齢でも発生しうるが、最も多くは中高年の患者で腕および脚に見られる（E. Weisshaar and S. Staender, Acta Derm. Venereol., 2012, 92:532-533）。PNの病因は不明であるが、通常はアトピー性皮膚炎の個人歴または家族歴を有し、多くの場合、肝機能または腎機能などの合併する医学的状態、皮膚への局所的外傷または傷害、感染、およびHIVまたは他の免疫不全を有する患者で発生する。PNは、小結節苔癬化、角質増殖、色素沈着過剰、および皮膚の肥厚を含む、皮膚の永久変化を引き起こしうる。

セルロピタントおよび他の鎮痒剤による併用療法
セルロピタントは、単独または1つもしくは複数の追加の鎮痒剤との併用で、任意の状態に関連するそう痒（急性および慢性そう痒を含む）を処置するために用いることができる。かゆみの感覚は、例えば、末梢神経系（例えば、皮膚または神経障害性のかゆみ）または中枢神経系（例えば、神経障害性、神経因性または心因性のかゆみ）で始まりうる。

そう痒関連状態の例には、本明細書の他所に記載するものおよび下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
成人線状苔癬（adult blaschkitis）、アミロイド症（例えば、原発性皮膚アミロイド症［斑状アミロイド症、アミロイド苔癬および小結節性アミロイド症を含む］）、熱傷（例えば、化学熱傷および日焼け）、皮膚炎｛例えば、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎および光線皮膚炎を含む）、湿疹（例えば、自家感作性皮膚炎、疱疹状皮膚炎［デューリング病］、円板状湿疹、発汗障害［汗疱］、手湿疹、過敏性反応［全身湿疹］、貨幣状湿疹、うっ滞性皮膚炎［重力性湿疹］、静脈性湿疹および乾燥性湿疹）、膿疱性皮膚炎（例えば、好酸球性膿疱性毛包炎［太藤病］、反応性関節炎［ライター病］および角層下膿疱性皮膚症［スネドン-ウィルキンソン病］）、および脂漏性皮膚炎（例えば、乳児脂漏性皮膚炎、ライネル病および頭部単純性粃糠疹［フケ］）｝、紅皮症（剥脱性皮膚炎）、毛包炎、偽鬚髯毛嚢炎（床屋かゆみ症）、化膿性汗腺炎、魚鱗癬（例えば、尋常性魚鱗癬、先天性魚鱗癬、表皮溶解性角化症および葉状魚鱗癬）、扁平苔癬（例えば、皮膚扁平苔癬および口腔扁平苔癬）、硬化性苔癬（例えば、外陰部の硬化性萎縮性苔癬）、単純性苔癬（例えば、慢性単純性苔癬［神経皮膚炎］）、線状IgA水疱性皮膚症（線状IgA皮膚症）、エリテマトーデス（例えば、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデスおよび全身性エリテマトーデス）、汗疹（汗発疹）、掌蹠角化症（例えば、点状掌蹠角化症）、粃糠疹（例えば、石綿状粃糠疹、苔癬状粃糠疹［慢性苔癬状粃糠疹および急性痘瘡状苔癬状粃糠疹を含む］、ばら色粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹［ドゥベルジー病］および癜風）、痒疹（例えば、光線痒疹、ベニエ痒疹、結節性痒疹、色素性痒疹および単純性痒疹）、肛門そう痒、陰嚢そう痒、外陰部そう痒、乾癬（例えば、乾癬性紅皮症、滴状乾癬［発疹性乾癬］、尋常性乾癬［慢性定常乾癬］、膿疱性乾癬、および掌蹠膿疱症）、類乾癬（例えば、大斑型類乾癬および小斑型類乾癬［慢性表在性皮膚炎］）、痒点（痒い点）、発疹（例えば、間擦疹および口囲皮膚炎）、酒さ、蕁麻疹（例えば、接触蕁麻疹［蕁麻疹（hives）を含む］および特発性蕁麻疹）、白斑、乾燥症（乾燥皮膚）、あかぎれ（例えば、あかぎれした足）、頭皮そう痒、痂皮治癒、瘢痕発生、ならびに黒子、面皰および内生毛の発生を含むが、それらに限定されるわけではない、皮膚障害および状態（炎症性および非炎症性皮膚状態を含む）；
アトピー体質、自己免疫障害（例えば、セリアック病、皮膚筋炎、グレーブス病、類天疱瘡［例えば、水疱性類天疱瘡］、強皮症およびシェーグレン症候群）、血液障害（例えば、貧血［例えば、鉄欠乏性貧血および鎌状赤血球貧血］、高カルシウム血症、骨髄異形成症候群および赤血球増加症［例えば、真正赤血球増加症］）、クロイツフェルト-ヤコブ病（例えば、プリオン性そう痒）、真性糖尿病、遺伝性疾患（例えば、アラジール症候群、ダリエー病、表皮水疱症、ヘイリー-ヘイリー病およびシェーグレン-ラルソン症候群）、グロヴァー病、HIV/AIDS、腎障害（例えば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎疾患、末期腎疾患および慢性腎不全）、尿毒症（例えば、尿毒症性そう痒［腎性そう痒］）、肝疾患（例えば、硬変［例えば、原発性胆汁性肝硬変］、肝炎［A、B、C,DおよびE型肝炎ならびにそれらの慢性状態］、および肝不全）、胆汁うっ滞（例えば、胆汁うっ滞性そう痒）、黄疸（例えば、胆汁性そう痒）、リンパ節腫脹（例えば、リンパ節腫大）、肥満細胞疾患（例えば、肥満細胞活性化症候群および肥満細胞症）、多発性硬化症、神経障害（例えば、末梢神経障害［例えば、腕橈骨筋そう痒、錯感覚性背痛、多発神経障害および細線維末梢神経障害］）、神経刺激、神経圧迫、副甲状腺障害（例えば、副甲状腺機能亢進症および副甲状腺機能低下症）、甲状腺障害（例えば、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症および粘液水腫）、卒中、癌｛例えば、カルチノイド症候群、白血病（例えば、皮膚白血病およびリンパ性白血病）、リンパ腫（例えば、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫［例えば、皮膚B細胞リンパ腫および皮膚T細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー病を含む）］）、カポジ肉腫、多発性骨髄腫および皮膚癌｝、腫瘍（例えば、脳腫瘍、形質細胞腫、ならびに子宮頚部、結腸および前立腺の固形腫瘍）、腫瘍随伴性そう痒、精神障害（例えば、ストレス、不安障害、寄生虫妄想症、うつ、強迫性障害［例えば、神経症性擦創］、および幻触）、加齢（例えば、老年性そう痒）および加齢に伴うホルモンバランスの変化（例えば、閉経周辺期および閉経期）を含むが、それらに限定されるわけではない、医学的障害および状態（末梢および全身障害を含む）；
セルカリア皮膚炎（水泳性痒疹）、昆虫咬傷および刺傷（例えば、アリ、ハチ、ツツガムシ、ノミ、シラミ［コロモジラミ、アタマジラミおよびケジラミを含む］、ダニ、蚊、クモ、マダニおよびスズメバチによる）、疥癬、細菌感染症（例えば、膿瘍、壊疽性皮膚炎、膿瘡、紅色陰癬、膿痂疹およびライム病）、真菌感染症（例えば、カンジダ症、皮膚糸状菌症、体部白癬［斑状小水疱性白癬］、股部白癬［インキン］および足白癬［水虫］）、ウイルス感染症｛例えば、疱疹（帯状疱疹［帯状疱疹（shingles）］および帯状疱疹後かゆみ）、麻疹、パルボウイルス感染症（例えば、パルボウイルスB19）、水痘（varicella）（水痘（chickenpox））および黄熱｝、ならびに寄生虫感染症｛例えば、蠕虫類（例えば、蠕虫症（helminthiasis）［蠕虫症（helminthosis）］）、鈎虫（例えば、皮膚幼虫移行症）、オンコセルカ属（Onchocerca）寄生虫（例えば、オンコセルカ症［河川盲目症］）、蟯虫、回虫（例えば、フィラリア症および旋毛虫症）および住血吸虫属（Schistosoma）寄生虫（例えば、住血吸虫症）｝を含むが、それらに限定されるわけではない、感染症および外寄生；
アレルギー性鼻炎（例えば、花粉症［枯草熱を含む］）、喘息、動物アレルゲン（例えば、ネコふけおよびイヌふけ）、化学的アレルゲン（例えば、酸［例えば、アビエチン酸およびソルビン酸］、化粧品、洗剤、色素、布地柔軟剤、消毒薬、ヒドロキシエチルデンプンおよびラテックス）、食物アレルゲン（例えば、牛乳タンパク質、ピーナッツ、木の実、シーフード、香辛料、保存剤［例えば、硝酸塩］、ビタミン［例えば、ビタミンAおよびB］、アルコール、カフェインおよびグルタミン酸1ナトリウム）、金属および金属塩アレルゲン（例えば、クロム、コバルト、金およびニッケルならびにその塩）、植物アレルゲン（例えば、ペルーバルサムおよびウルシオール［例えば、ツタウルシ、アメリカツタウルシおよび毒ウルシ］）、化学的刺激物質（例えば、酸、アルカリ、金属加工液、溶媒、界面活性剤、洗剤、セッケン、洗浄製品、化粧品、香料、脱臭剤、制汗剤、食品香料、香辛料、保存剤［例えば、ホルムアルデヒドおよびパラベン］、モノマーおよびポリマー［例えば、アクリル樹脂、エポキシ樹脂、エチレンオキシド、ラテックスおよびラッカー］、ならびに油［例えば、灯油］）、布地（例えば、羊毛）、植物刺激物質（例えば、アルキルレゾルシノール［例えば、ベニバナハゴロモノキ（Grevillea banksii）、グレビレア・ロビンゴードン（Grevillea ''Robyn Gordon''）およびイチョウ（Gingko biloba）］）、ならびに物理的刺激物質（例えば、水［例えば、水疼痛（aquadynia）および水原性そう痒症）、空調による低湿度、および低温）を含むが、それらに限定されるわけではない、アレルゲンおよび刺激物質に対する反応；
クロロキン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤（例えば、アロプリノール）、抗生物質（例えば、イソニアジド、ネオマイシン、ペニシリン、スルホンアミドおよびバンコマイシン）、抗真菌剤（例えば、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾールおよびケトコナゾール）、神経遮断薬/抗精神病薬（例えば、フェノチアジン）、抗不整脈薬（例えば、アミオダロンおよびキニジン）、化学療法剤、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、スタチン（例えば、シンバスタチン）、およびヒスタミンH₁受容体を活性化する、またはヒスタミン放出を誘発する薬物（例えば、オピオイド）を含むが、それらに限定されるわけではない、薬物/投薬によって引き起こされるそう痒；および
妊娠性類天疱瘡、疱疹状膿痂疹、妊娠性肝内胆汁うっ滞（妊娠そう痒）、妊娠性多形疹、妊娠性痒疹、妊娠性そう痒性毛包炎、および妊娠性そう痒性蕁麻疹様丘疹を含むが、それらに限定されるわけではない、妊娠に関連する状態。

1つまたは複数の追加の鎮痒剤をセルロピタントとの併用で、そう痒（急性および慢性そう痒を含む）を処置するために任意で用いることができる。鎮痒剤の例には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
ヒスタミンH₁受容体において作用を阻害する抗ヒスタミン薬（例えば、アクリバスチン、アンタゾリン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、ブロモジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルプロマジン、シクリジン、クロルフェニラミン、クロロジフェンヒドラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシラミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクロジン、メピラミン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、ルパタジン、トリペレナミンおよびトリプロリジン）、およびヒスタミンH₄受容体において作用を阻害する抗ヒスタミン薬（例えば、チオペラミド、JNJ 7777120およびVUF-6002）、ならびにその類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、抗ヒスタミン薬；
5-HT₂アンタゴニスト（例えば、クロザピン、シプロヘプタジン、ケタンセリン、ピゾチフェンおよびクエチアピン）および5-HT₃アンタゴニスト（例えば、アロセトロン、シランセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロンおよびトロピセトロン）、ならびにその類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、セロトニン受容体アンタゴニスト；
アプレピタント、カソピタント（GW679769）、ダピタント（dapitant）、エズロピタント、ホスアプレピタント、ラネピタント（LY-303870）、マロピタント（maropitant）、ネツピタント（netupitant）、ノルピタント（nolpitant）、オルベピタント、ロラピタント、ベスチピタント、ボホピタント、AV-818、BIIF 1149CL、CP122,721、DNK-333、GSK-424887、L-733060、L-759274、LY-686017、M516102およびTA-5538、ならびにその類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、ニューロキニン-1（NK-1）受容体アンタゴニスト；
ブトルファノール、シプロジム、レバロルファン（ロルファンまたはナロキシファン（naloxiphan））、ナルブフィン、ナロルフィン（レチドロンまたはナリン）、ナロキソン、ナロキソール、ナルメフェン、ナルトレキソン（例えば、ナルトレキソン1％クリーム）およびナルトレキソール（naltrexol）、ならびにその類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、オピオイド受容体アンタゴニスト；
選択的カッパオピオイド受容体アゴニスト（例えば、アシマドリン、ブレマゾシン、ダイノルフィン、エナドリン、ケタゾシン、ナルフラフィン、サルビノリンA、2-メトキシメチルサルビノリンB、2-エトキシメチルサルビノリンB、2-フルオロエトキシメチルサルビノリンB、スピラドリン、チフルアドム、BRL-52537、FE 200665、GR-89696、HZ-2、ICI-199,441、ICI-204,448、LPK-26、U-50488およびU-69,593）、ならびにその類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、オピオイド受容体アゴニスト；
JAK1阻害剤（例えば、GLPG0634およびGSK2586184）、JAK2阻害剤（例えば、レスタウルチニブ、パクリチニブ（pacritinib）、CYT387およびTG101348）、JAK1/JAK2阻害剤（例えば、バリシチニブおよびルキソリチニブ）、およびJAK3阻害剤（例えば、トファシチニブ）、ならびにその類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤；
サリドマイド、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサートなどの葉酸代謝拮抗薬）、およびカルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン［サイクロスポリン］、ピメクロリムスおよびタクロリムス）、ならびにその類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、免疫調節薬および免疫抑制薬；
三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アミトリプチンオキシド、アモキサピン、ドスレピン［ドチエピン］、ドキセピンおよびメリトラセン）、四環系抗うつ薬（例えば、アモキサピン、マプロチリン、マジンドール、ミアンセリン、ミルタザピンおよびセチプチリン）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI、例えば、シタロプラム、ダポキセチン、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン）、およびセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI、例えば、ビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシンおよびSEP-227162）、ならびにその類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、抗うつ薬；
カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、バルプロ酸およびその塩（例えば、バルプロ酸ナトリウム）、ならびにそれらの類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、抗けいれん薬；
ヒドロコルチゾン型（例えば、コルチゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸コルチゾン］、ヒドロコルチゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン-17-アセポネート、ヒドロコルチゾン-17-ブテプレート、ヒドロコルチゾン-17-ブチレートおよびヒドロコルチゾン-17-バレレート］、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびその誘導体［例えば、アセポン酸メチルプレドニゾロン］、プレドニゾン、ならびにチキソコルトールおよびその誘導体［例えば、ピバル酸チキソコルトール］）、ベタメタゾン型（例えば、ベタメタゾンおよびその誘導体［例えば、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび吉草酸ベタメタゾン］、デキサメサゾンおよびその誘導体［例えば、リン酸デキサメサゾンナトリウム］、ならびにフルオコルトロンおよびその誘導体［例えば、カプロン酸フルオコルトロンおよびピバル酸フルオコルトロン］）、ハロゲン化ステロイド（例えば、アルクロメタゾンおよびその誘導体［例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン］、ベクロメタゾンおよびその誘導体［例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン］、クロベタゾールおよびその誘導体［例えば、クロベタゾール-17-プロピオネート］、クロベタゾンおよびその誘導体［例えば、クロベタゾン-17-ブチレート］、デスオキシメタゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸デスオキシメタゾン］、ジフロラゾンおよびその誘導体［例えば、二酢酸ジフロラゾン］、ジフルコルトロンおよびその誘導体［例えば、吉草酸ジフルコルトロン］、フルプレドニデンおよびその誘導体［例えば、酢酸フルプレドニデン］、フルチカゾンおよびその誘導体［例えば、プロピオン酸フルチカゾン］、ハロベタソール［ウロベタゾール］およびその誘導体［例えば、プロピオン酸ハロベタソール］、ハロメタゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸ハロメタゾン］、ならびにモメタゾンおよびその誘導体［例えば、フロ酸モメタゾン］）、アセトニドおよび関連物質（例えば、アムシノニド、ブデソニド、シクレソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド［フルランドレノロンまたはフルドロキシコルチド］、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニドおよびトリアムシノロンアルコール）、ならびにカーボネート（例えば、プレドニカルベート）、ならびにその類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、コルチコステロイド；
アミド（例えば、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン［ジブカイン］、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン［例えば、リドカイン2.5〜5％クリーム］、プリロカイン［例えば、プリロカイン2.5％クリーム］、EMLA［リドカイン2.5％/プリロカイン2.5％クリーム］、メピバカイン、ロピバカインおよびトリメカイン）、エステル（例えば、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン［ラロカイン］、ピペロカイン、プロカイン［ノボカイン］、プロパラカイン、プロポキシカイン、ストバインおよびテトラカイン［アメソカイン］）、エーテル（例えば、ポリドカノール［例えば、ポリドカノール3％フォーム］およびプラモカイン［プラモキシン］［例えば、プラモキシン1％クリーム］）、および天然局所麻酔薬（例えば、コカイン、オイゲノール、メントール、サキシトキシン、ネオサキシトキシンおよびテトロドトキシン）、ならびにその類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、局所麻酔薬；
カプサイシン、カンファー、ハッカ油、メントール（例えば、メントール1〜3％クリーム）、およびフェノール（例えば、カラミンローション中の）、ならびにその類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、反対刺激薬および冷却剤；
水性加湿剤、酸（例えば、乳酸）を含む低pH加湿剤、ならびに水を引きつけ、保持する保水剤（例えば、グリセロール、ソルビトール、乳酸、尿素、およびヒアルロン酸ならびにその塩）、蒸発を防ぐ閉塞剤｛例えば、油（例えば、鉱油およびシリコーン油［例えば、ジメチコン］）およびワセリン（ペトロラタム）｝、および/または部分的水和・閉塞を提供する皮膚軟化剤（例えば、油、ワックス［例えば、ラノリンおよびパラフィン］、脂質［例えば、リン脂質、セラミド、トリグリセリド、ステアリン酸グリコール、ステアリン酸グリセリル、脂肪酸およびスクアレン］、およびステロール［例えば、コレステロールおよび植物ステロール］）を含む加湿剤、ならびにその類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、加湿剤；および
S-アデノシルメチオニン、ボツリヌス毒素（例えば、ボツリヌス毒素A型およびB型）、ビタミンDならびにその類縁体および誘導体（例えば、カルシトリオールおよびカルシポトリオール［カルシポトリエン］）、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID、例えば、アスピリン）、カンナビノイド受容体アゴニスト（例えば、パルミトイルエタノールアミドなどのCB₂アゴニスト）、サイトカインの阻害剤（例えば、IL-31などのインターロイキンに対する抗体）、プロスタグランジンD₂受容体（DP₁）および/またはTH₂細胞に発現する化学誘引物質受容体類似分子（CRTH2）のアンタゴニスト（例えば、TS-022）、ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤（例えば、アプレミラストなどのPDE4阻害剤）、プロテアーゼ活性化受容体2（PAR2）アンタゴニスト（例えば、GB83）、一過性受容体電位バニロイド（TRPV）アンタゴニスト（例えば、カプサゼピンおよびSB-705498などのTRPV1アンタゴニスト）、神経栄養チロシンキナーゼ受容体の阻害剤（例えば、CT327などのTrkA阻害剤）、抗菌剤（クロタミトンおよびリファンピン［リファンピシン］などの、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤および抗寄生虫剤を含む）、胆汁酸吸収低減または胆汁酸封鎖剤（例えば、ウルソデオキシコール酸［ウルソジオール］）、紫外線照射（例えば、紫外線AおよびB）、およびそう痒関連状態の根元的原因を処置する治療剤、ならびにその類縁体および誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、他の種類の鎮痒剤。

望まれる場合（例えば、日中のそう痒の軽減のため）、非鎮静性の鎮痒剤を用いることもできる。例えば、第二世代および第三世代抗ヒスタミン薬は、非鎮静性、または第一世代抗ヒスタミン薬よりも鎮静性が低いように設計されている。第二世代および第三世代抗ヒスタミン薬の非限定例には、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、ベポタスチン、ビラスチン、セチリジン、レボセチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラタジン、デスロラタジン、ミゾラスチン、オロパタジン、キフェナジン、ルパタジンおよびテルフェナジンが含まれる。

いくつかの態様において、中等度のまたは中間の効力のコルチコステロイドをセルロピタントとの併用で、そう痒関連状態を処置するために用いることができる。中等度のまたは中間の効力を有するコルチコステロイドの例には、米国7群分類システムの下での第III、IVおよびV群、ならびに欧州4群分類システムの下での第II群コルチコステロイドが含まれ、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：アムシノニド0.1％（例えば、クリーム）、ジプロピオン酸ベタメタゾン0.05％（例えば、Diprosone(登録商標)クリーム/軟膏）、吉草酸ベタメタゾン0.1％（例えば、クリーム/軟膏）、酪酸クロベタゾン0.05％（例えば、Eumovate(登録商標)クリーム）、デソニド0.05％（例えば、Tridesilon(登録商標)クリーム/軟膏およびDesOwen(登録商標)クリーム/軟膏）、フルオシノロンアセトニド0.01〜0.2％（例えば、Synalar(登録商標)クリーム/軟膏およびSynemol(登録商標)クリーム）、フルランドレノリド0.05％（例えば、Cordran(登録商標)テープ）、プロピオン酸フルチカゾン0.005％（例えば、Cutivate(登録商標)軟膏）、プロピオン酸フルチカゾン0.05％（例えば、Cutivate(登録商標)クリーム）、ハロメタゾン0.05％（例えば、クリーム）、酪酸ヒドロコルチゾン0.1％（例えば、Locoid(登録商標)クリーム/軟膏）、吉草酸ヒドロコルチゾン0.2％（例えば、Westcort(登録商標)クリーム/軟膏）、フロ酸モメタゾン0.1％（例えば、Elocon(登録商標)クリーム/軟膏）、トリアムシノロンアセトニド0.025〜0.5％（例えば、Aristocort(登録商標)クリーム/軟膏、Kenacomb(登録商標)クリーム/軟膏、Kenalog(登録商標)クリームおよびViaderm(登録商標)KCクリーム/軟膏）、および二酢酸トリアムシノロン0.5％（例えば、クリーム/軟膏）。

任意の追加の鎮痒剤を、そう痒を患っている対象に、セルロピタントの投与と同時に（例えば、セルロピタントと同じ組成物中または別々の組成物中で）または連続で（前または後に）投与することができる。セルロピタントおよび任意の追加の鎮痒剤は独立に、下記を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の適切な様式で投与することができる：経口、局所（例えば、皮膚/皮膚上、経皮、粘膜、経粘膜、経鼻［例えば、鼻噴霧または点鼻による］、眼［例えば、点眼による］、肺［例えば、吸入による］、口腔、舌下、直腸および膣）、注射または注入による（例えば、筋肉内、皮下、皮内、静脈内/血管内、およびくも膜下腔内を含む、非経口）、および埋め込みによる（例えば、皮下および筋肉内）。いくつかの態様において、そう痒が局在している場合は、鎮痒剤を局所（例えば、皮膚に）投与し、そう痒が広範にわたる（全身性である）、または全身性の原因を有する場合は、全身（例えば、経口または静脈内）投与する。特定の態様において、セルロピタントおよび/または任意の追加の鎮痒剤を経口投与する。他の態様において、セルロピタントおよび/または任意の追加の鎮痒剤を局所（例えば、皮膚に、粘膜に、口腔にまたは舌下に）投与する。

セルロピタントおよび任意の追加の鎮痒剤は独立に、下記を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の適切な頻度で投与することができる：毎日（1日1回、2回、3回またはそれ以上）、2日に1回、週に2回、週に3回、週に1回、2週間に1回、3週間に1回、月に1回、2ヶ月に1回、および3ヶ月に1回。投薬頻度は、例えば、選択した投与様式に依存しうる。例えば、セルロピタントの皮膚用製剤、および/または任意の追加の鎮痒剤の皮膚用製剤を、対象の皮膚に1日2回、3回または4回適用することができる。いくつかの態様において、セルロピタントを長期投薬計画の下で投与する。特定の態様において、セルロピタントを少なくとも2週間、3週間、1ヶ月、1.5ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月またはそれよりも長期間にわたり投与する。

局所剤形の例には、クリーム、軟膏、ゲル、リニメント、ローション、坐剤（例えば、直腸および膣坐剤）、口腔および舌下用錠剤および丸薬、噴霧剤（例えば、皮膚および鼻噴霧剤）、ならびに滴剤（例えば、点眼剤、点鼻剤および点耳剤）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。経口剤形の非限定例には、固体剤形（例えば、カシェ剤、カプセル剤および錠剤）および液体剤形（例えば、水性液体および/または非水性液体中の液剤または懸濁剤、ならびに水中油液体乳剤または油中水液体乳剤）が含まれる。注射用製剤の非限定例において、製剤は液剤の形であり、鎮痒剤（例えば、局所麻酔薬）、媒体（例えば、水系媒体または無菌水）、緩衝剤、還元剤/抗酸化剤（例えば、血管収縮剤としてエピネフリンを用いる場合、メタ重亜硫酸ナトリウム）および保存剤（例えば、メチルパラベン）、ならびに任意で血管を収縮させることによって鎮痒剤の薬理作用の持続期間を引き延ばし、それにより鎮痒剤を長期間濃縮し、鎮痒剤の最大用量を高めるための血管収縮剤（例えば、エピネフリン）を含む。

表4は、様々な状態に関連するそう痒の処置のための、セルロピタントおよび1つまたは複数の追加の鎮痒剤を用いた併用療法の非限定例を提供する。表4は、状態の根元的原因を処置するために用いる他の治療剤も示しうる。

睡眠補助薬としてのセルロピタントの使用
本発明は、睡眠補助薬としてのセルロピタントの使用も含む。したがって、本発明は、睡眠を補助する方法であって、睡眠の問題または睡眠障害を患っている対象にセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形の有効量を投与する段階を含む方法を提供する。追加の睡眠補助剤を任意で対象に投与することもできる。

セルロピタントは、一般には睡眠障害または睡眠の問題を患っている対象において睡眠を補助することができる。睡眠補助薬として、セルロピタントは鎮静効果（被刺激性、不安または興奮を低減する）および/または催眠効果（睡眠を誘導、持続および/または延長する）を有してもよい。

セルロピタントが緩和しうる可能性のある睡眠障害の例には、不眠（原発性および続発性不眠、ならびに一過性、急性および慢性不眠を含む）；睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）；概日リズム睡眠障害（例えば、睡眠相前進障害［ASPD］、睡眠相後退障害［DSPD］、不規則睡眠覚醒リズム、非24時間睡眠-覚醒障害、時差ボケおよび交替勤務睡眠障害［SWSD］）；睡眠時随伴症（例えば、歯ぎしり、レム睡眠行動障害［RBD］、周期性四肢運動障害［PLMDまたは夜間ミオクローヌス］、下肢静止不能症候群［RLS］、睡眠麻痺、頭内爆発音症候群、睡眠時驚愕［夜驚症または夜泣き］、夜間多尿、夜間摂食症候群、寝言［催眠談話］、夢遊病［夢中遊行症］および睡眠恐怖症）；および呼吸関連睡眠障害（例えば、睡眠時無呼吸［中枢性、閉塞性および混合型睡眠時無呼吸を含む］、低呼吸症候群、睡眠関連低換気、いびきおよび上気道抵抗症候群）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

睡眠補助薬としての使用のために、セルロピタントを対象が眠りたいと望む時に（例えば、夜または就寝時）投与する。セルロピタントの有効量を投与して睡眠を補助する。有効量は、投与の様式；対象の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；睡眠問題の重症度；ならびに対象の処置への反応を含む、様々な因子に依存しうる。特定の態様において、睡眠補助薬としてのセルロピタントの用量は約0.1〜500mg、または約0.25〜400mg、または約0.5〜300mg、または約1〜200mg、または約2.5〜100mg、または約5〜50mg、または処置医師によって適切と考えられるとおりである。セルロピタントの単回投与または複数回投与を施して睡眠を補助することができる。さらなる態様において、睡眠を補助するためのセルロピタントの投薬量は約0.01〜10mg/kg、0.025〜7.5mg/kg、0.05〜5mg/kg、0.075〜2.5mg/kgまたは0.1〜1mg/kg体重、または処置医師によって適切と考えられるとおりである。

セルロピタントを任意の適切な経路を介して投与することができる。セルロピタントの可能な投与経路には、経口、非経口（筋肉内、皮下、皮内、静脈内、動脈内、髄内およびくも膜下腔内を含む）、腹腔内、および局所（皮膚/皮膚上、経皮、粘膜、経粘膜、鼻内［例えば、鼻噴霧または点鼻による］、眼内［例えば、点眼による］、肺［例えば、吸入による］、口腔、舌下、直腸および膣）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、セルロピタントを経口投与する。

他の態様において、セルロピタントを口腔または舌下用錠剤または丸薬により局所投与する。口腔または舌下用錠剤または丸薬は、セルロピタントを全身循環中により速やかに取り込むための、そのより速い放出を提供するよう設計することができる。セルロピタントの治療的有効量に加えて、口腔または舌下用錠剤または丸薬は、充填剤および希釈剤（例えば、マンニトールおよびソルビトール）、結合剤（例えば、炭酸ナトリウム）、湿潤剤（例えば、炭酸ナトリウム）、崩壊剤（例えば、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウム）、滑沢剤（例えば、二酸化ケイ素［コロイド状二酸化ケイ素を含む］およびフマル酸ステアリルナトリウム）、安定化剤（例えば、炭酸水素ナトリウム）、着香剤（例えば、スペアミント香料）、甘味剤（例えば、スクラロース）、ならびに着色剤（例えば、鉄黄）の任意の組み合わせを含むが、それらに限定されるわけではない、適切な賦形剤を含むことができる。睡眠補助薬の口腔または舌下用錠剤または丸薬から利益を受けうる患者集団の非限定例は、早期に覚醒し、再度眠るのが困難な患者である。

いくつかの態様において、（1つまたは複数の）追加の睡眠補助剤をセルロピタントとの併用で、睡眠を補助するために投与する。追加の睡眠補助剤は、セルロピタントの投与と同時にまたは連続で（前または後に）投与することができる。セルロピタントと同時に投与する場合、追加の睡眠補助剤はセルロピタントと同じ組成物中、または別々の組成物中に含まれうる。セルロピタントの使用は、セルロピタントを使用しない場合に必要とされる、追加の睡眠補助剤の投薬量および/またはそれによる処置の長さを低減し、それにより追加の睡眠補助剤の任意の有害作用（例えば、依存性または嗜癖）を最小化または回避しうる。

追加の睡眠補助剤は、その催眠特性または睡眠障害もしくは睡眠障害の根元的原因（例えば、ストレス、不安、うつまたは神経状態）を処置する能力について選択することができる。いくつかの態様において、追加の睡眠補助剤は、催眠薬、鎮静剤、抗不安薬、抗精神病薬および抗うつ薬からなる群より選択される。特定の睡眠補助剤は、複数のカテゴリーに入る薬理作用を有しうる（例えば、ベンゾジアゼピンは低用量では鎮静または抗不安作用、および高用量では催眠作用を有しうる）。さらなる態様において、追加の睡眠補助剤は下記からなる群より選択される：
三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン［ドチエピン］、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンおよびトリミプラミン）、四環系抗うつ薬（例えば、アモキサピン、マプロチリン、マジンドール、ミアンセリン、ミルタザピンおよびセチプチリン）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI、例えば、シタロプラム、ダポキセチン、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン）、セロトニンアンタゴニストおよび再取り込み阻害剤（SARI、例えば、エトペリドン、ロルピプラゾール、ルバゾドン、メピプラゾール、ネファゾドンおよびトラゾドン）、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI、例えば、ビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシンおよびSEP-227162）、およびモノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤（モクロベミド、ピルリンドール［ピラジドール（pirazidol）］およびトロキサトン［ヒューモリル（humoryl）］などの選択的MAO-A阻害剤を含む）、ならびにその類縁体および誘導体を含む、抗うつ薬；
第一世代（または定型）抗精神病薬（フェノチアジン［例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、チオプロペラジン、チオリダジンおよびトリフロペラジン］およびチオキサンテン［例えば、クロペンチキソール、ズクロペンチキソール、フルペンチキソールおよびチオチキセン（thiotixene）］を含む）および第二世代（または非定型）抗精神病薬（例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、ロキサピン、アモキサピン、ルラシドン、オランザピン、クエチアピン、ノルクエチアピン、リスペリドン、パリペリドン、セルチンドール、トリミプラミン、ジプラシドンおよびゾテピン）、ならびにその類縁体および誘導体を含む、抗精神病薬；
アリメマジン（トリメプラジン）、アンタゾリン、アザタジン、ブロマジン、カルビノキサミン、クロルプロマジン、クレマスチン、クロシニジン、シクリジン、クロルサイクリジン、シプロヘプタジン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ブロモジフェンヒドラミン、クロロジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、メクリジン、メピラミン［ピリラミン］、メトジラジン、オキサトミド、フェニンダミン、フェニラミン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、フルオルフェニラミン、オルフェナドリン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、トリペレナミンおよびトリプロリジンなどの第一世代抗ヒスタミン薬、ならびにその類縁体および誘導体を含む、ヒスタミンH₁受容体において作用を抑制する抗ヒスタミン薬；
アジナゾラム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クリマゾラム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム（ベンゾジアゼピン類縁体）、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラム、ならびにその類縁体および誘導体などの、受容体のポジティブアロステリックモジュレーションによりGABA_A受容体においてガンマ-アミノ酪酸（GABA）の効果を増強するベンゾジアゼピン；
ベータ-カルボリン（例えば、アベカルニル、ゲドカルニルおよびZK-93423）、シクロピロロン（例えば、パゴクロン、パジナクロン、スプロクロン、スリクロン、ゾピクロンおよびエスゾピクロン）、イミダゾピリジン（例えば、アルピデム、ネコピデム、サリピデムおよびゾルピデム）、ピラゾロピリミジン（例えば、ジバプロン、ファシプロン、インジプロン、ロレジプロン（lorediplon）、オシナプロン、パナジプロン、タニプロンおよびザレプロン）、およびトリアゾロピリダジン（例えば、CL-218,872）、ならびにその類縁体および誘導体などの、GABA_A受容体のポジティブアロステリックモジュレーターである非ベンゾジアゼピン（Z薬とも呼ぶ）；
アロバルビタール、アモバルビタール、アプロバルビタール、アルフェナール、バルビタール、ブラロバルビタール、ブタバルビタール、メホバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよびチオペンタールナトリウム、ならびにその類縁体および誘導体などの、GABA_A受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであるバルビツール酸；
ガバペンチンおよびプレガバリン、ならびにその類縁体および誘導体などの、GABA類縁体；
メラトニン、アゴメラチン、LY-156,735、ピロメラチン（piromelatine）、ラメルテオンおよびタシメルテオン、ならびにその類縁体および誘導体などの、メラトニン受容体（例えば、MT₁および/またはMT₂）アゴニスト；
アルモレキサント、スボレキサント、SB-334,867、SB-408,124、SB-649,868、TCS-OX2-29、およびN-エチル-2-[(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-(トルエン-2-スルホニル)アミノ]-N-ピリジン-3-イルメチル-アセトアミド（EMPA）、ならびにその類縁体および誘導体などの、オレキシン受容体（例えば、OX₁および/またはOX₂）アンタゴニスト；
アフロクアロン、クロロクアロン、ジプロクアロン、エタクアロン、メブロクアロン、メクロクアロン、メタクアロン、メチルメタクアロンおよびニトロメタクアロン、ならびにその類縁体および誘導体などの、4-キナゾリノン；
ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メサドン、モルヒネ、エチルモルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペチジン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、テバインおよびトラマドール、ならびにその類縁体および誘導体などの、オピオイド（例えば、疼痛関連睡眠障害用の）；
大麻（Cannabis）（カンナビジオール［CBD］およびテトラヒドロカンナビノール［THC］などのカンナビノイドを含む）、デュボイシア・ホップウッディイ（Duboisia hopwoodii）（ピチュリ）、フムルス・ルプルス（Humulus lupulus）（ホップ）、ヒペリカム・ペルフォラタム（Hypericum perforatum）（セイヨウオトギリソウ）、ワイルドレタス（Lactuca virosa）（オピウムレタス）、ラヴァンデュラ（Lavandula）（ラベンダー）、カミツレ（Matricaria chamomilla）（カモミール）、イヌハッカ（Nepeta cataria）（キャットニップ）、トケイソウ（Passiflora）（パッションフラワー）（例えば、チャボトケイソウ（P. incarnata））、カバカバ（Piper methysticum）（カバ）、プロスタンテラ・ストリアティフローラ（Prostanthera striatiflora）（縞ミントブッシュ）、スケレティウム・トルツオーサム（Sceletium tortuosum）（カーナ）、タツナミソウ属（Scutellaria）（スカルキャップ）（例えば、S. カネスケンス（S. canescens）、S. コルディフォリア（S. cordifolia）、S. ガレリクラータ（S. galericulata）およびS. ラテリフローラ（S. lateriflora））、ワレリアナ・オフィシナリス（Valeriana officinalis）（セイヨウカノコソウ）、およびウィザニア・ソムニフェラ（Withania somnifera）（アシュワガンダ）などの草本；および
S-アデノシル-L-ホモシステイン、L-トリプトファン、L-アルギニン-L-アスパラギン酸、デルタ睡眠誘発ペプチド（DSIP）、抱水クロラール、エタノール、2-メチル-2-ブタノール、ガンマ-ヒドロキシ酪酸（GHB）、グルテチミド、メデトミジン、デクスメデトミジン、イソ吉草酸メンチル（バリドール）、S32212、α₂アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、クロニジン）、および炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミドおよびトピラメート）、ならびにその類縁体および誘導体などの、他の種類の物質。

追加の睡眠補助剤は、睡眠困難に寄与する状態（例えば、異常な体の運動または行動）を処置するその能力について選択することもできる。例えば、抗けいれん薬をセルロピタントと併用して、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害または夜間摂食症候群などの錯睡眠を処置することができる。抗けいれん薬の例には、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、バルプロ酸およびその塩（例えば、バルプロ酸ナトリウム）、ならびにそれらの類縁体および誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

追加の睡眠補助剤は、任意の適切な様式を介して投与することができる。特定の態様において、追加の睡眠補助剤を経口、口腔内または舌下投与する。

治療的投与および用量
化合物「の投与」または化合物「を投与すること」なる用語は、本発明の化合物を、処置を必要としている個人に、その個人の体内に、錠剤、カプセル剤、シロップ、懸濁剤などの経口剤形を含むが、それらに限定されるわけではない、治療的に有用な形および治療的に有効な量で導入されうる形で提供することを意味すると理解されるべきである。

慢性そう痒を「処置する」、「処置すること」および「処置］なる用語はすべて、急性もしくは慢性そう痒の症状の頻度を低減すること（それらを完全に除去することを含む）、急性もしくは慢性そう痒の発生を回避すること、および/または急性もしくは慢性そう痒の症状の重症度を低減することを意味する。

「治療的有効量」なる用語は、示した疾患状態を処置するのに適した組成物、および適した剤形での、本発明の化合物の十分な量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、そう痒の原因である状態の重症度、および処置する対象の年齢、体重などに応じて変動すると考えられる。

「負荷投与量」なる用語は、続く用量よりも多いことが多く、薬物の治療レベルを確立するために投与する、本発明の化合物または組成物の量を意味する。より一般的には、負荷投与量はそう痒を有する患者に、症状の後であるが、1回または複数回の維持投与量の開始前のある時点で投与する、化合物I、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形の量である。または、負荷投与量は、活性成分の標的濃度を速やかに達成するために、治療の開始時に投与してもよい1つまたは一連の用量を意味する。

そう痒の処置のための本発明の方法は、セルロピタント、またはセルロピタントを含む薬学的組成物の、そのような処置を必要としている患者への投与を必要とする。化合物および/または薬学的組成物を、好ましくは経口投与する。様々な送達系が公知であり、（例えば、リポソーム中への封入、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなど）セルロピタント化合物および/または組成物を投与するために用いることができる。化合物および/または薬学的組成物は、持続放出剤形を介して送達してもよい。

患者のそう痒の処置において有効な、セルロピタント、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形の量は、状態の特有の性質に依存すると考えられ、当技術分野において公知の標準の臨床技術によって決定することができる。加えて、インビトロまたはインビボ検定を任意で用いて、最適な用量範囲を特定するのを助けてもよい。任意の特定の個人のための特有の用量レベルは、組成物の活性、年齢、体重、全体の身体的および精神的健康、遺伝的因子、環境の影響、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排出速度、ならびに処置中のそう痒の重症度を含む、様々な因子に依存すると考えられる。

好ましくは、投薬形態を患者に1日3回、2回、または1回投与するよう改変する。より好ましくは、治療的有効量を1日1回服用する。または、用量を1日おき、2日おき、3日おき、または週に1回服用してもよい。いくつかの態様において、セルロピタントを長期投薬計画の下で投与する。特定の態様において、セルロピタントの治療的有効量を少なくとも2週間、3週間、1ヶ月、1.5ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月またはそれよりも長期間にわたり投与する。

用量を患者にとって好都合な任意の時間に服用してもよい。しかし、眩暈または眠気などの副作用を最小限にするために、1日用量を就寝時に服用してもよい。NK-1受容体アンタゴニストは、そう痒を処置する以外の使用のためのヒト臨床試験において、眠気を引き起こすことが明らかにされている。例えば、Ratti et al.は、大うつ病性障害に対してカソピタントで処置した患者において、傾眠の発生率がプラシーボに比べて二倍にもなることを報告した（J. Clin. Psychopharmacol., 2011, 31:727-733）。傾眠は抗うつ剤としてNK-1受容体アンタゴニストL-759274を試験した同様の臨床試験でも見られた（M. S. Kramer et al., Neuropsychopharm., 2004, 29:385-392）。したがって、本発明の1つの態様において、セルロピタントを患者が就寝する前に投与する。

投薬は単独または他の薬物との併用で提供してもよく、有効なそう痒処置のために必要とされるだけ継続してもよい。例えば、本発明の化合物を、本発明のタキキニンおよびサブスタンスP阻害効果に対する相補的効果を有する別の物質との併用で投与してもよい。適切な化合物には、カソピタント（GW679769）、L-759274、L-733060、CP122,721、BIIF 1149CL、DNK333、M516102、エズロピタント、ロラピタント、オルベピタント、LY-686017、ラネピタント（LY-303870）、マロピタント、ベスチピタント、ボホピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、AV-818、およびTA-5538などであるが、それらに限定されるわけではない、他のNK-1受容体アンタゴニストが含まれる。

経口投与のための本発明の化合物の用量範囲は、期間毎に投与する薬物の量に関して述べてもよい。活性成分の特定の量を、前述の因子にしたがって、適宜1日に1回または複数回投与してもよい。例えば、用量を1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、またはそれよりも多く服用してもよい。適切な投薬量は約0.1mg〜約30mg、好ましくは約1mg〜約7.5mgの範囲である。適切な投薬量は典型的には1日に1回または複数回の0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、100mgまたは200mgである。好ましくは、0.25mg、1mgまたは5mgの用量を1日1回投与する。

または、経口投与のための本発明の化合物の適切な用量範囲は一般には、1日に体重1kgあたり薬物約0.001mg〜約500mg、好ましくは体重1kgあたり薬物約0.1mg〜約200mg、より好ましくは約1〜約100mg/kg体重である。用量範囲は当業者には公知の方法によって容易に決定されうる。例えば、単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせうる活性成分の量は、処置する患者および特定の投与様式に応じて変動すると考えられる。用量単位剤形は一般には約0.25mg〜約500mgの活性成分を含むと考えられる。

活性薬物の長期残存が望ましい場合、例えば、慢性そう痒の処置であるが、それに限定されるわけではない場合に、負荷投与量を投与し、続いて当業者が適当と判定する、（i）1回もしくは複数回の第二の負荷投与量、および1回（もしくは複数回）の維持投与量、または（ii）第二の負荷投与量なしの1回もしくは複数回の維持投与量のいずれかを投与する、投薬スケジュールを用いる。負荷投与量および維持投与量の投与のためのスケジュールは、特定の患者の個別の必要に基づいて決定してもよい。本発明の1つの態様において、1回の負荷投与量を投与し、続いて1日後などの適切な間隔の後、治療的に有効な維持投与量を投与する。別の態様において、負荷投与量を1日目に、第二の負荷投与量を2日目に投与し、維持投与量を3日目およびそれ以降の治療期間中投与する。負荷投与量は維持投与量の5倍、4倍、3倍または2倍であってもよい。好ましくは、負荷投与量は維持投与量の3倍である。活性薬物は任意の適切な様式（例えば、経口）で投与することができる。

治療の有効性の判定
本発明の組成物の有効性を、当業者には公知のそう痒の実験動物モデルで試験することができる。例えば、かゆみに対する処置を評価するために、様々なマウスモデルが用いられている。Tsukumo et al.は、4-エトキシメチレン-2-フェニル-2-オキサゾリン-5-オン（オキサゾロン）がBALB/cマウスの慢性皮膚炎と、それに関連するかゆみ反応を誘導するモデルであって、鎮痒処置が有効であるかどうかを判定するために用いることができるモデルを記載している（J. Pharmacol. Sci., 2010, 113:255-262）。Costa et al.は、かゆみ誘導物質としてフォニュートリア・ニグリヴェンター（Phoneutria nigriventer）クモ毒を用いる、類似のモデルを報告している（Vascul. Pharmacol., 2006, 45(4):209-14）。同様に、Ohmura et al.は、引っ掻き行動を刺激するために、NC/Ngaマウスにおいて塩化ピクリルを用いている（Eur. J. Pharmacol., 2004; 491:191-194）。基本的に、かゆみを対象動物において刺激物質で誘導し、試験化合物またはプラシーボを投与し、動物を制御した条件下で観察する。引っ掻き行動を、標準の統計学的技術を用いて定量し、分析する。持続的または重度の引っ掻き行動が抑制されれば、試験化合物は有効であると考えられる。

急性および慢性そう痒の処置における本発明の方法および組成物の有効性を、米国食品医薬品局（FDA）によって示されている適切な基準および倫理的指針の下で行われるヒト臨床試験において任意で評価することもできる。薬物の一般的安全性を健常志願者で行う第I相臨床試験において判定した後、処置中の状態を有する患者で薬物の安全性および有効性を評価する第II相試験を実施する。典型的には、そのような試験は二重盲検プラシーボ対照であり、用量変動性であってもよい。第III相試験は、異なる集団および異なる投薬量を試験し、薬物を他の薬物と併用することにより、安全性および有効性についてより多くの情報を集める。

そう痒の改善は患者自身の知覚によって決まるため、典型的な臨床エンドポイントで評価することは困難であり得る。しかし、2つの標準化された評価ツールが作成されており、本発明の有用性を示す臨床試験において用いてもよい。視覚的アナログ尺度（VAS）はそう痒の強度を評価するために最も一般的に用いられるツールである（N. Q. Phan et al., Acta Derm. Venereol., 2012; 92:502-507）。VASは100mmの水平の線で、左端が「症状なし」、右端が「想像できる最悪の症状」とする図式ツールである。患者に水平尺度の症状の強度に対応する点を示す垂直の線を記入するように依頼する。左端から患者が記入した垂直の印までの長さをミリメートルで測定する。100分の1離れれば十分な感度があるとみなす（R. C. Aitken, Proc. R. Soc. Med., 1969, 62:989-993）。結果を当業者には公知の標準の統計学的技術を用いて解析してもよい。

VASに加えて、皮膚科学QOL指標（Dermatology Life Quality Index）（DLQI）を用いて、慢性そう痒処置の有効性を評価してもよい。自身で行う一般的な皮膚科学QOLアンケートであるDLQIは、University Hospital of Walesの皮膚科で最初に開発され、発表された（A. Y. Finlay and G. K. Khan, Clin. Exper. Derm., 1994, 19:210-216）。独立の試験が、DLQIが皮膚科患者のQOLを評価するための簡便かつ効率的方法であることを立証した（H. B. Hahn et al., J. Am. Acad. Dermatol., 2001, 45(1):44-8）。単純な十問の妥当性確認したアンケートの現行のバージョンが、使用および採点の説明書と共に、School of Medicine, Cardiff University, Wales, UK（world wide web URL dermatology.org.uk/quality/）から入手可能である。

以下の実施例は、例示のために提供するものであって、限定のためではない。

以下の実施例における不活性な薬学的成分はすべて、米国薬局方および国民医薬品集の条件に従い、USP/NFの概論に明記される各成分のモノグラフに従って試験し、放出される。

実施例1. セルロピタント錠剤の調製
セルロピタント、3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-4-(4-フルオロフェニル)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロイソインドール-2-イル]シクロペンタ-2-エン-1-オン、化合物1を、経口使用のための錠剤として製剤化してもよい。表1は、例示的剤形の定性的/定量的組成を示す。薬物開発工程中に賦形剤の量のわずかな変動（+/-10％）が起こりうる。

0.25、1および5mgの錠剤力価を圧縮錠製剤として調製する。錠剤製造工程はすべての提唱力価で同じである。工程は以下の段階からなる：1）化合物1、マンニトールおよびラウリル硫酸ナトリウムを混和する；2）残りのマンニトールを混和機に加え、混合する；3）微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状シリカを前述の混合物を含む混和機に加えて混合を完了し、必要があれば混和物をデアグロメレートする；4）混和物を、必要があれば、あらかじめふるいにかけたステアリン酸マグネシウムで潤滑する；5）潤滑した混和物をローラー圧縮して粉砕し、次いで、必要があれば、あらかじめふるいにかけたステアリン酸マグネシウムで潤滑する；および6）混合物を次いで圧縮して、適切な重量の錠剤とする。

実施例2. セルロピタントカプセルの調製
セルロピタント（化合物1）を、液体充填カプセル剤として診療所に供給してもよい。表2は、例示的剤形の定性的/定量的組成を示す。薬物開発工程中に賦形剤の量のわずかな変動（+/-10％）が起こりうる。

^*カプセルはCapsugel（Morristown、NJ）より供給され、ゼラチンおよび二酸化チタンを含む
^**空のカプセルシェルの概算重量
***カプセルシェルを密封するための必要に応じて

製剤は、薬物物質をモノおよびジグリセリドに溶解することによって調製する。さらに、0.1重量％ブチルヒドロキシアニソールを抗酸化剤として加える。初期カプセル濃度をゼラチン硬カプセルに分配し、重量比1：1の水：エタノール溶液を噴霧することにより密封する。続く0.25、1、および4mgを含む力価をゼラチン硬カプセルに分配し、ゼラチン/ポリソルベート80のバンドで密封する。対応するプラシーボ製剤を、同様の様式であるが、薬物および抗酸化剤の添加なしで調製する。

カプセル剤製造工程はすべての力価で同じである。工程は以下の段階からなる：1）モノおよびジグリセリド賦形剤を、必要があれば40℃で融解する；2）モノおよびジグリセリドを適切なサイズのジャケット容器に加え、混合を開始する；3）ブチルヒドロキシアニソールをモノおよびジグリセリドに加え、溶解するまで混合する（最低10分間）；4）化合物1を混合物にゆっくり加え、溶解するまで混合する（目視確認）；5）溶液をゼラチン硬カプセルに充填する；6）充填したカプセル剤をゼラチンおよびポリソルベート80の混合物で密封する；7）密封したカプセル剤を終夜乾燥させ、次いでカプセル剤を漏れがないか目視で点検する；8）許容されるカプセル剤を、必要があれば秤量して選別する；および9）最終生成物を次いで適切な容器に包装する。

実施例3. 慢性そう痒におけるセルロピタントの臨床試験
慢性そう痒の処置におけるセルロピタントの3つの投薬量の有効性を試験する、適切な対照を置いたヒト臨床試験を、優良臨床試験基準のICHガイドライン、米国連邦規則集、医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律（HIPAA）、および任意の現地規制条件に従って実施する。試験は、慢性そう痒の患者においてプラシーボに対するセルロピタントのいくつかの用量の有効性および安全性を試験するよう設計された、第II相無作為化、二重盲検、並行群、プラシーボ対照、多施設試験である。試験患者集団は、成人、男性または女性、18〜72歳を含む。患者は以前に、尿毒症、肝不全、癌または癌療法以外の、任意の病因によって引き起こされた慢性そう痒であって、かゆみが6週間よりも長期で、VASスコアが7よりも大きいと規定される慢性そう痒と診断されていなければならない。

患者をプラシーボまたは活性物質の3つの用量の1つを投与されるように無作為化する。患者は活性薬物またはプラシーボを1日1回経口で合計2〜8週間服用する。各対象の最大試験期間は約14週間で、最大2週間までのスクリーニング期間、2〜8週間の処置期間、および最大4週間までの経過観察期間を含む。試験パラメーターを表3にまとめる。

類似のデザインによる追加の臨床試験を実施して、活性成分の異なる投薬量レベルを試験し、または最適な用量もしくは投薬スケジュールを識別してもよい。さらに、高齢者、小児、または尿毒症、肝不全、癌を有する患者もしくは癌療法を受けている患者などの、特定の集団における薬物の有効性を、類似の様式で実施する追加の臨床試験で判定してもよい。

実施例4. セルロピタントを含む局所製剤
表5は、セルロピタントを含む様々な局所製剤を示す。製剤はVanicream(商標)モイスチャライジングスキンクリーム（「VM」）、Vanicream(商標)ライトローション（「VLL」）またはAquaphor(登録商標)ヒーリング軟膏（「AP」、ユーセリン）を基剤または担体として含む。VMおよびVLLは水中油乳剤で、APは油基剤を有する。遊離塩基セルロピタント（化合物1、または「Cpd 1」）のエタノール（EtOH）中の保存溶液を、遊離塩基セルロピタントをエタノールに最大限まで溶解し、次いで得られた溶液を、ポアサイズ0.02ミクロンのAnotop(登録商標)25無機フィルターを通してろ過することにより調製した。遊離塩基セルロピタントはエタノール中の最大溶解度、64.5mg/g EtOH、または6.45重量％を有する。局所製剤を調製するために、セルロピタント/エタノールの保存溶液を、特定の量の基剤を含む風袋を測定したチューブに、得られた混合物の重量が25.0gになるまで加えた。混合物を振動スタンドを用いて2分間激しく混合し、次いで4日間ゆっくり回転させた。「B」および「C」製剤が同じ量の基剤およびエタノールを含むように、「C」製剤には、セルロピタントを含まないエタノールを加えた。

APは、この基剤中でエタノールが不溶性であるため、セルロピタント含有エタノール溶液の基剤として不適切であると判定された。VM基剤は、15.5％エタノールと4日間混合した後、15×の顕微鏡倍率下で安定/無変化に見えた。VLL基剤は、15.5％エタノールと4日間混合した後、15×の顕微鏡倍率下でいくらかの層状構造の凝集を示したが、基剤の全般的変化はわずかのようであった。VMおよびVLL製剤を、例えば、セルロピタントの皮膚透過について試験することができる。

実施例5. 局所製剤中のセルロピタントのインビトロ皮膚透過
インビトロ皮膚透過試験において用いる局所製剤A〜Dを表6に示す。製剤A〜Dの基剤「VM」および「VLL」は実施例4に記載している。製剤A〜Dを実施例4に記載の手順に従って調製した。

局所製剤A〜D中のセルロピタントのインビトロ皮膚透過を、フランツ型拡散セルを用いて評価した。図2は、フランツ型拡散セルを示す。4.15cm²の円状の透過領域および19mLのレセプターチャンバー容積を有するフランツ型拡散セルを、温度を37℃に維持するための温度制御外部ウォータージャケットと共に組み立てた。レセプターチャンバーに10％エタノールおよび1％Tween(登録商標)80を含む1×PBS（pH7.5）19mLを充填した。溶解性試験は、セルロピタントがこの溶液中、37℃で1時間のインキュベーション後に0.5、5および50ug/mLの濃度で可溶性のままであることを示した。セルロピタントの溶解性は、Tween(登録商標)80を用いない場合は有意に低下し、エタノールを用いない場合はわずかに低下した。

ヒト皮膚を、すべての皮下脂肪を除去するようあらかじめ処理し、使用前に70％エタノールで清浄した。皮膚を目視によって点検し、いかなる表面の不規則または小さい穴もないことを確認し、4つの小片に等しく分割した。次いで、皮膚をレセプターチャンバー上に角質層側が上向きになるよう固定した。約100mgの局所製剤A、B、CまたはDを皮膚に適用し（実際の重量：A、103.8mg；B、101.3mg；C、103.2mg；およびD、103.8mg）、次いでこれをパラフィルムで覆って、蒸発を回避した。

0.5、1、2、4、6、18および22時間の時点で、約0.5mLの溶液をフランツ型拡散セルのサンプリングポートから採取した。各サンプリング後に、レセプターチャンバーに等量の新しい拡散緩衝液を補充した。実験終了時（22時間のインキュベーション後）に、皮膚をメタノールでぬぐって清浄にし、製剤で処理した領域を秤量し、凍結切片作成のために凍結した。

すべての試料を固相抽出（SPE）と、その後のLC-MS/MS分析によって処理した。簡単に言うと、吸収剤質量30mg/1mL体積のStrata-X 33umポリマー逆相カラム（Phenomenex）を1mLのメタノールでコンディショニングし、1mLの水で平衡化した。300uLの試料をカラムにロードし、続いて1mLの30％メタノールで洗浄した。セルロピタントをアセトニトリル中2％ギ酸で溶離した。次いで、試料を窒素で送風乾燥して濃縮し、50uLの50％メタノールに再懸濁した。作業標準をまず、拡散緩衝液に公知の濃度のセルロピタントを添加して生成し、これを次いで同じSPE法を用いて処理した。0.1ng/mLの感度を達成した。製剤A〜Dから得た試料中のセルロピタント濃度を、標準との比較により求めた。予期されたとおり、局所製剤AおよびDから得た試料中で、セルロピタントは検出されなかった。図3は、0.5、1、2、4、6、18および22時間の時点での、局所製剤BおよびCからレセプターチャンバー中へのセルロピタントの累積放出を示す。初期遅延の後、6時間の時点でセルロピタントがLC-MS/MSによりレセプターチャンバー中で検出された。図3は、このインビトロ試験において、局所製剤Bは局所製剤Cよりも皮膚を通過してのセルロピタントの透過が大きいことを示す。

皮膚に保持されたセルロピタントの量を、実験終了時に定量した。皮膚をぬぐい、メタノールで洗浄した。製剤で処理した領域を、クリオスタットを用いて25umの水平切片に切断した。10切片ごとにプールし、エッペンドルフチューブに加え、秤量し、2倍量の1mg/mLリベラーゼにより37℃で1時間消化した。消化した皮膚切片をプローブ超音波処理器でさらにホモジナイズした。25uLの皮膚ホモジネートに25uLの50％メタノールおよび100uLのアセトニトリル/メタノールを加えて、セルロピタントを抽出した。添加標準用に、25uLのブランク皮膚ホモジネートに25uLの50％メタノール中のセルロピタント溶液（5ng/mL〜5000ng/mL）と、続いて100uLのアセトニトリル/メタノールを加えた。抽出したセルロピタントをLC-MS/MSで定量した。図4は、実験終了時に皮膚に保持されたセルロピタント（図4では「VPD737」と呼ぶ）の量を示す。各バーは250umの皮膚層における皮膚1gあたりのセルロピタントのugを表す。局所製剤BおよびCそれぞれについて、左から右へのバーは角質層から真皮への皮膚層に保持されたセルロピタントの量を表す。

実施例6. 代表的なセルロピタント含有局所製剤
表7は、セルロピタントまたはその塩、溶媒和物もしくは多形、および任意で追加の治療剤で調製しうる局所製剤の非限定例を提供する。

本明細書において言及するすべての出版物および特許出願は、それぞれ個々の出版物または特許出願が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されたのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。

例示のために本明細書において本発明の特定の態様を記載してきたが、前記から、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な改変を行いうることが理解されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によるもの以外、限定されることはない。

Claims (31)

1. そう痒の処置を必要としている患者においてそう痒を処置する方法であって、該患者に3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-4-(4-フルオロフェニル)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロイソインドール-2-イル]シクロペンタ-2-エン-1-オン（セルロピタント（serlopitant））またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
2. 治療的有効量が1日に1回または複数回の0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、または30mgの投薬量を含む、請求項1に記載の方法。
3. 治療的有効量が1日1回の0.25mg、1mg、または5mgの投薬量を含む、請求項2に記載の方法。
4. 治療的有効量が約0.1mg〜約30mgまたは約1mg〜約7.5mgの投薬量を含む、請求項1に記載の方法。
5. 治療的有効量を錠剤の形で経口投与する、請求項1に記載の方法。
6. 治療的有効量を1日1回就寝時に投与する、請求項1に記載の方法。
7. 治療的有効量を1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または1週間に1回投与する、請求項1に記載の方法。
8. そう痒を処置する方法であって、該方法が、3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-4-(4-フルオロフェニル)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロイソインドール-2-イル]シクロペンタ-2-エン-1-オン（セルロピタント）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形をそのような処置を必要としている患者にスケジュールに従って投与する段階を含み、該スケジュールが以下を含む、方法：
   （a）最初に少なくとも1回の負荷投与量を投与すること；および
   （b）二番目に少なくとも1回の治療的に有効な維持投与量を投与すること。
9. 前記負荷投与量が前記維持投与量の5倍、4倍、3倍、または2倍である、請求項8に記載の方法。
10. 前記負荷投与量が前記維持投与量の3倍である、請求項9に記載の方法。
11. 前記負荷投与量を1日目に投与し、前記維持投与量を2日目およびそれ以降に投与する、請求項8に記載の方法。
12. 前記負荷投与量および前記維持投与量を就寝時に投与する、請求項8に記載の方法。
13. 前記維持投与量を投与する前に第二の負荷投与量を投与する段階をさらに含む、請求項8に記載の方法。
14. 前記負荷投与量が前記維持投与量の3倍であり、前記第二の負荷投与量が前記維持投与量の2倍である、請求項13に記載の方法。
15. 前記治療的に有効な維持投与量が、1日に1回または複数回投与する0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、または30mgである、請求項8に記載の方法。
16. 前記治療的に有効な維持投与量が、1日1回投与する0.25mg、1mg、または5mgの投薬量を含む、請求項15に記載の方法。
17. 前記治療的に有効な維持投与量が約0.1mg〜約30mgまたは約1mg〜約7.5mgの投薬量を含む、請求項8に記載の方法。
18. 前記治療的に有効な維持投与量を1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または1週間に1回投与する、請求項8に記載の方法。
19. セルロピタントを経口投与する、請求項8に記載の方法。
20. セルロピタントの治療的有効量、または治療的に有効な維持投与量を少なくとも2週間の期間にわたり投与する、請求項1または8に記載の方法。
21. そう痒が痒疹、遺伝性疾患または肝疾患に関連する、請求項1または8に記載の方法。
22. 痒疹が結節性痒疹であり、遺伝性疾患が表皮水疱症であり、肝疾患が肝不全である、請求項21に記載の方法。
23. セルロピタントを局所投与する、請求項1または8に記載の方法。
24. セルロピタントを皮膚にまたは経皮的に投与する、請求項23に記載の方法。
25. 1つまたは複数の追加の鎮痒剤を投与する段階をさらに含む、請求項1または8に記載の方法。
26. 1つまたは複数の追加の鎮痒剤が抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、免疫調節薬、免疫抑制薬、抗うつ薬および抗けいれん薬からなる群より選択される、請求項25に記載の方法。
27. 抗ヒスタミン薬が、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、ベポタスチン、ビラスチン、セチリジン、レボセチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラタジン、デスロラタジン、ミゾラスチン、オロパタジン、キフェナジン、ルパタジンおよびテルフェナジンなどの、非鎮静性の第二世代および第三世代抗ヒスタミン薬であり；
    コルチコステロイドが、アムシノニド0.1％（例えば、クリーム）、ジプロピオン酸ベタメタゾン0.05％（例えば、Diprosone(登録商標)クリーム/軟膏）、吉草酸ベタメタゾン0.1％（例えば、クリーム/軟膏）、酪酸クロベタゾン0.05％（例えば、Eumovate(登録商標)クリーム）、デソニド0.05％（例えば、Tridesilon(登録商標)クリーム/軟膏およびDesOwen(登録商標)クリーム/軟膏）、フルオシノロンアセトニド0.01〜0.2％（例えば、Synalar(登録商標)クリーム/軟膏およびSynemol(登録商標)クリーム）、フルランドレノリド0.05％（例えば、Cordran(登録商標)テープ）、プロピオン酸フルチカゾン0.005％（例えば、Cutivate(登録商標)軟膏）、プロピオン酸フルチカゾン0.05％（例えば、Cutivate(登録商標)クリーム）、ハロメタゾン0.05％（例えば、クリーム）、酪酸ヒドロコルチゾン0.1％（例えば、Locoid(登録商標)クリーム/軟膏）、吉草酸ヒドロコルチゾン0.2％（例えば、Westcort(登録商標)クリーム/軟膏）、フロ酸モメタゾン0.1％（例えば、Elocon(登録商標)クリーム/軟膏）、トリアムシノロンアセトニド0.025〜0.5％（例えば、Aristocort(登録商標)クリーム/軟膏、Kenacomb(登録商標)クリーム/軟膏、Kenalog(登録商標)クリームおよびViaderm(登録商標)KCクリーム/軟膏）、および二酢酸トリアムシノロン0.5％（例えば、クリーム/軟膏）などの、中等度のまたは中間の効力を有するコルチコステロイドであり；
    免疫調節薬および免疫抑制薬が代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート）およびカルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、ピメクロリムスおよびタクロリムス）から選択され；
    抗うつ薬が、ビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、ベンラファキシンおよびデスベンラファキシンなどの、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であり；ならびに
    抗けいれん薬がカルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、ならびにバルプロ酸およびその塩（例えば、バルプロ酸ナトリウム）から選択される、請求項26に記載の方法。
28. 1つまたは複数の追加の鎮痒剤を局所投与する、請求項25〜27のいずれか一項に記載の方法。
29. 1つまたは複数の追加の鎮痒剤を皮膚にまたは経皮的に投与する、請求項28に記載の方法。
30. 睡眠を補助する方法であって、睡眠の問題または睡眠障害を患っている対象にセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形の有効量、および任意で追加の睡眠補助剤を投与する段階を含む、方法。
31. セルロピタントおよび前記任意の追加の睡眠補助剤を経口、口腔または舌下投与する、請求項30に記載の方法。

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