KR20230173743A

KR20230173743A - 트라디피턴트에 의한 치료 방법

Info

Publication number: KR20230173743A
Application number: KR1020237043041A
Authority: KR
Inventors: 미하엘 에이치. 폴리머로폴로스; 루이스 윌리엄 리카멜
Original assignee: 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드.
Priority date: 2015-03-04
Filing date: 2016-03-04
Publication date: 2023-12-27
Also published as: US10463655B2; ZA201706059B; RU2770050C2; AU2021202956A1; EP3265087B1; AU2023233141A1; JP6891385B2; CA2978736C; CA3213864A1; HRP20201627T1; US20200360358A1; IL254142A0; MX2017011279A; EP3730140A1; US20220226295A1; PT3265087T; CL2017002238A1; MX2021010460A; ES2824552T3; KR20170122777A

Abstract

본 발명은 트라디피턴트에 의한 치료 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 트라디피턴트를 사용하여 소양증을 치료하는 방법에 대한 것이다.

Description

트라디피턴트에 의한 치료 방법{Method of Treatment with Tradipitant}

본 발명은 트라디피턴트(tradipitant)에 의한 치료 방법에 관한 것으로, 2015년 3월 4일자로 출원되어 계류중인 US 가출원 62/128,472 및 2015년 9월 25일자로 출원된 62/232,644호의 권리를 주장하며, 이들 각각은 여기에 완전히 개시된 것처럼 통합된다.

만성 소양증(chronic pruritus)은 세계적으로 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치며, 심각하고 충족되지 않은 의학적 필요를 나타낸다. 가려움증은 여러 피부 세포들에서 발현되는 NK-1R들의 결합으로 인한, 내생적 신경펩티드(endogenous neuropeptide) 물질 P(SP)의 작용을 통해 부분적으로 유도되는 것으로 여겨진다.

NK-1R은 신경 조직에서 중요한 활동을 하며, 신체의 여러 조직들에 걸쳐 발현된다. 신경 조직에서의 SP 및 NK-1R의 상호 작용은 중추 신경계를 통하는 통각 경로 및 신경 인성 염증을 국소적으로 조절한다. 내피 세포들 및 면역 세포들을 포함하는 다른 조직들 역시 SP 및 NK-1R 활성을 나타냈다. 천연 리간드 SP에 의한 NK-1R의 활성화는 고통의 인식, 행동 스트레스 요인, 갈망 및 메스꺼움과 구토의 과정을 포함하는 수많은 생리학적 프로세스들에 관여한다. 신경 조직이나 말초에서의 SP의 부적절한 과다 발현은 약물의존, 불안, 메스꺼움/구토, 소양증과 같은 병리학적 상태를 초래할 수 있다. NK-1R 길항제(antagonist)는 NK-1R의 과도한 자극을 감소시키는 능력을 보유할 수 있으며, 결과적으로 이러한 조건에서 증상의 근본적인 병태 생리를 해결할 수 있다.

트라디피턴트(tradipitant)는 이전에 VLY-686으로 알려져 있으며, 화학명 2-[1-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(4-pyridinyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-3-pyridinyl](2-chlorophenyl)-methanone and {2-[1-(3,5-Bistrifluoromethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone 및 다음과 같은 화학 구조를 갖는 뉴로키닌-1(neurokinin-1) 수용체 길항제이다:

.

트라디피턴트는 US 특허 7,320,994에 기재되어 있으며, 6개의 주요 구조 구성요소들을 포함한다: 3,5-bis-트리플루오르메틸페닐 일부분(trifluoromethylphenyl moiety), 2 개의 피리딘 링(pyridine ring)들, 트리아졸 링(triazol ring), 클로로페닐 링(chlorophenyl ring) 및 메탄올을 포함함. 트라디피턴트의 결정 형태 IV 및 V는 US 특허 7,381,826에 개시되어 있다. 트라디피턴트를 합성하는 방법은 US 8,772,496에 개시되어 있다.

본 발명의 제1 측면은 트라디피턴트를 필요로 하는 환자에게 트라디피턴트를 투여하는 방법에 있어서, 100 ng/mL을 초과하는 혈장 농도(plasma concentration)를 달성하고 유지하기에 충분한 투여 빈도와 양으로 트라디피턴트를 상기 환자에게 내부적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 제2 측면은 트라디피턴트를 필요로 하는 환자에게 트라디피턴트를 투여하는 방법에 있어서, 상기 환자에게 트라디피턴트의 유효량을 내부적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 상기 유효량은 예컨대, 100 내지 400 mg/day, 100 내지 300 mg/day, 또는 100 내지 200 mg/day일 수 있다. 상기 유효량은 1일 2회, 예컨대, 50 내지 200 mg bid, 50 내지 150 mg bid, 50 내지 100 mg bid, 또는 약 85 mg bid로 투여될 수 있다.

본 발명의 제3 측면은 100 ng/mL를 초과하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기에 충분한 투여 빈도와 양, 예컨대, 트라디피턴트의 유효량으로 트라디피턴트를 환자에게 내부적으로 투여함으로써, 소양증을 앓고 있는 환자에게 내부적으로 투여되어 소양증의 치료를 위한 트라디피턴트의 용도를 제공한다.

본 발명의 제4 측면은 100 ng/mL를 초과하는 혈장 농도를 달성하고 유지하기에 충분한 투여 빈도와 양, 예컨대, 85 mg bid, 85 mg qd, 100 mg qd, 또는 다른 투약 요법의 양과 같은 유효량으로 트라디피턴트를 상기 환자에게 내부적으로 투여함으로써, 소양증 치료를 위한 약제의 제조에 대한 트라디피턴트의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가적인 측면에서, 투여량은 85 내지 170 mg/day일 수 있다. 이는 예를 들어, 85 mg bid, 85 mg qd, 100 mg qd, 또는 100 mg bid일 수 있다.

데이터는 소양증을 앓고 있는 환자는, 예컨대, 아토피성 피부염과 관련된 소양증, 트라디피턴트가 경구 투여됨으로써 치료될 수 있음을 나타낸다. 더 많은 연구가 다양한 투약 요법의 안정성과 효능을 입증했다.

도 1은 비지트 타임 대비 농도의 무게를 나타내는, 트라디피턴트의 혈청 수준의 산점도를 제공한다.
도 2는 트라디피턴트의 농도 무게 대비 VAS 변화의 산점도를 제공한다(Spearman 상관 P-값=0.0204)

본 발명의 적어도 하나의 실시예는 만성 소양증의 치료를 위한 트라디피턴트의 용도와 관련하여 아래를 참조하여 기재된다. 본 발명의 구체적인 예들은 예컨대, 100 mg qd, 85 mg bid 및 85 mg qd와 같은 특정 투약 요법과 관련하여 설명되었으나, 예를 들어, 100 내지 400 mg/day, 100 내지 300 mg/day, 100 내지 200 mg/day, 또는 약 85-170 mg/day와 같은 다른 투약 요법에도 똑같이 적용될 수 있으며, 50 내지 200 mg bid, 50 내지 150 mg bid, 50 내지 100 mg bid, 또는 약 85 mg bid로 투여될 수 있다.

여기서 사용된 용어 "환자"는 트라디피턴트의 투여에 의해 개선되는 하나 이상의 질환, 예컨대, 소양증을 앓고 있는 포유 동물을 나타낸다. 기니 피그, 개, 고양이, 랫(rat), 마우스(mouse), 말, 소, 양 및 인간이 상기 용어의 의미 범위 내에서 포유 동물의 예이다. 가장 바람직한 환자는 인간인 것으로 이해될 수 있다.

통상의 기술자에게 트라디피턴트의 유효량은 질환으로 현재 고통 받고 있는 환자를 치료하거나, 질환으로 고통받는 환자를 예방적으로 처치하는 것과 같이 상기 질환에 영향이 미칠 수 있음이 인지될 수 있다. 따라서. 용어 "치료(treatment)" 및 "치료(treating)"는 본 발명에 기술된 질환의 진행을 중지시키거나, 제어하거나, 저지하거나, 방해하거나, 늦추는 모든 과정을 의미하며, 이러한 질환의 예방적 처치를 포함하도록 의도되나, 모든 질환 증상을 완전히 제거하는 것을 나타내는 것은 아니다.

본 발명에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 본 발명에 기재된 질환의 치료에 유효한 양을 지칭한다.

투약과 관련하여, "qd"는 1일 1회 투약을 지칭한다; bid 투약은 일반적으로 적어도 약 8 시간 이상 또는 16시간 이상 떨어진, 예를 들어, 10 내지 14시간 또는 12시간(Q12H)으로, 전형적으로 아침과 저녁에 한번씩 투약하는 것을 의미한다.

통상의 기술자는 추가적인 바람직한 실시예가 상기 바람직한 실시예를 조합하거나, 본 발명에 제시된 예시들을 참조하여 선택될 수 있음을 이해할 것이다.

예시 1

개념 임상 연구의 2단계 증명(연구 ID VP-VLY-686-2101, "아토피성 피부염과 관련된 치료-저항성 소양증을 주제로 하는 VLY-686의 개념 증명")은 아토피성 피부염 환자에서 만성 소양증의 치료의 단독요법으로서의 트라디피턴트의 안정성과 효능에 대해 조사하였다.

가려움증에 대해 100mm 단위 비주얼 아날로그 스케일(VAS)에서 측정했을 때 트라디피턴트에 의해 베이스라인으로부터 매우 중요하고 임상적으로 유의한 개선(베이스라인으로부터 40.5mm 개선, p<0.0001)이 보였음에도 불구하고, 베이스라인으로부터의 변화에 대한 매우 높은 플라세보 효과(베이스라인으로부터 36.5mm 개선)는 플라세보로부터 통계적 차이가 없었다. 그러나, 연구에서 모든 환자에 대한 집단 PK 샘플들의 후속 분석은 소양증 평가에서 트라디피턴트 노출이 더 높은 수준을 갖는 개인에서 다양한 결과들에 걸쳐 중요하고 임상적으로 의미있는 반응들을 나타냈다.

상기 개념 임상 연구의 2단계 증명의 미리 지정된 일차적 기준 항목(primary endpoint)은 가려움증에 대한 비주얼 아날로그 스케일(VAS)에서 베이스라인으로부터의 변화이다. 높은 플라세보 효과로 인하여, 미리 지정된 기준 항목에서 플라세보로부터 유의한 차이는 없었다. 그러나, 후속 분석에서 노출 반응 관계가 있음이 밝혀졌다. 또한 트라디피턴트의 혈장 레벨이 높은 개인에서 평가된 몇몇 소양증 관련 결과에 걸쳐 중요하고 임상적으로 의미있는 반응이 관찰되었다. 상기 연구를 통해 조사된 데이터에 따르면, 트라디피턴트의 낮은 혈장 레벨은 환자의 가려운 감각을 완화시키는 효능의 문턱 값(threshold)보다 낮을 수 있다.

방법론

상기 연구에서, 상기 연구에 포함된 이틀 동안 비주얼 아날로그 스케일(VAS) 스코어가 70mm 이상인 환자는 하루에 한번 저녁에 플라세보(N=35) 또는 트라디피턴트(N=34) 100 mg를 무작위로 경구 투여 받았다. 상기 연구의 트라디피턴트 부문에서, 트라디피턴트는 저녁에 100 mg의 양으로 표준 부형제(standard excipients)와 함께 캡슐로 환자에게 투여되었다. 3 또는 4주의 매일 치료 후에, 또는 3주 및 4주에 각각 임상 평가가 이루어졌으며, 각 평가는 마지막 치료 후 아침 또는 마지막 치료 후 오후에 이루어졌다. 상기 트라디피턴트는 트라디피턴트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 즉각 방출 형태인 캡슐로 투여되었다. 상기 트라디피턴트 입자 크기는 대략: D10: < 5 um, D50: < 10 um, and D90: <25 um이며, D10은 입자의 10%가 상기 표시된 평균 입자 크기임을 의미하고, D50은 입자의 50%가 상기 표시된 평균 입자 크기임을 의미하며, D90은 입자의 90%가 상기 표시된 평균 입자 크기임을 의미한다.

상기 트라디피턴트 및 플라세보 부문에 대한 베이스라인 VAS 스코어는 각각 76.1 및 77.2이였다. 효능은 여러 임상 연구 도구를 통해 평가되었다. 또한, 효능 평가 시에 상기 트라디피턴트의 혈장 레벨을 결정하고자 PK 분석을 위한 혈액 샘플이 수집되었다.

결과

상기 트라디피턴트 치료 부문에서 PK-PD(pharmacokinetic-pharmacodynamic) 분석은 베이스라인으로부터 상기 VAS 변화 및 트라디피턴트의 혈액 레벨(blood levels) 사이의 의미있는 상관 관계를 보였다(p<0.05). 상기 효능 평가 시점보다 더 잘 순환하는 트라디피턴트의 레벨을 가진 개인은 더 큰 반응의 정도를 나타냈다. 소양증 평가 시간에 대한 별도의 PK 분석은 상기 연구에서 대략 환자의 절반은 소양증 평가를 위해 아침(AM 그룹, 투약 후 ~12시간)에 방문을 했고, 이 환자는 오후(PM 그룹, 투약 후 ~18시간)에 방문하는 환자보다 트라디피턴트의 혈액 레벨이 더 높았음을 나타내었다.

상기 AM 및 PM으로 평가된 환자를 대상으로 한 트라디피턴트의 평균 혈장 농도는 약 125 ng/mL 및 약 225 ng/mL 사이였다. 오후(PM)(평균=최종 투여 후 약 20시간)에 평가된 환자는 아침(AM)(평균=최종 투여 후 약 15시간)에 평가된 환자보다 트라디피턴트의 혈장 농도가 더 낮은 경향이 있었다. 상기 PM 그룹에서 평균 혈장 농도는 약 125 ng/mL였고, 상기 AM 그룹에서 평균 혈장 농도는 약 225 ng/mL였으며, 상기 차이는 주로 투여 후 시간의 길이에 기인한다. 보다 유의하게, 상기 결과는 상기 혈장 농도가 100 ng/mL를 초과하는(예컨대, 약 125 ng/mL 이상, 약 150 ng/mL이상, 약 175 ng/mL 이상, 약 200 ng/mL 이상, 또는 약 225 ng/mL 이상) 환자는 혈장 농도가 낮은 환자보다 더 큰 효능을 보이는 것과 같은 혈장 농도 및 효능 사이의 상관 관계를 보인다.

상기 AM 그룹에 대한 추가 분석은 플라세보와 비교하여 트라디피턴트의 중요하고 임상적으로 의미있는 효과를 나타내었으며, 표 1에 나타나있다. 트라디피턴트의 더 높은 농도는 상기 연구에서 만성 소양증 치료에 더 높은 효능과 관련이 있었다. 상기 PM 그룹에서의 유사한 분석은 트라디피턴트 및 플라세보 사이에서 의미있는 차이가 없음을 나타내었다.

소양증 치료의 그룹 효능 분석

	AM				PM
	Tradipitant	Placebo	Diff	P-value	Tradipitant	Placebo	Diff	P-value
	N=18	N=17			N=13	N=11
Primary
VAS Average change	-54	-30.3	-23.7	0.007	-28.8	-34.6	5.82	0.6701
Secondary
VAS Worst change	-47.9	-26	-21.9	0.0302	-32.3	-41.3	8.99	0.5153
VRS change	-1.46	-0.67	-0.79	0.0496	-1.29	-1.16	-0.13	0.7881
DLQI change	-2.52	-2.87	0.35	0.8458	-5.45	-3.56	-1.89	0.2423
PBI	1.47	0.73	0.74	0.0393	1.01	1.4	-0.39	0.4696
CGIC	2.46	3.61	-1.15	0.0497	2.47	2.29	0.19	0.7452
SCORAD change	-9.58	-4.36	-5.23	0.0027	-6.29	-7.18	0.88	0.7061

표 1 약어: 비주얼 아날로그 스케일(Visual Analog Scale)(VAS), 구두 평가 척도(Vervbal Rating Scale)(VRS), 피부 건강 수명 지수(Dermatology Life Quality Index)(DLQI), 전반적 임상 인상척도 변화(Clinical Global Impression of Change)(CGI-C), 환자 혜택 지수(Patient Benefit Index)(PBI), 스코어링 아토피성 피부염 지수(SCORing Atopic Dermatitis Index)(SCORAD).

이 데이터는 NK-1R 길항제인 트라디피턴트가 소양증을 앓고 있는 환자에게 증상 완화를 나타낼 수 있다는 가설과 일치한다(VAS, VRS, SCORAD subjective). 상기 연구에서 기본 질병(SKINDEX, SCORAD objective, EASI 및 DLQI)에 일치하는 기준 항목들 또한 수집되었다. 이 결과는 단기 4주 연구에서 가려움 증상을 표적으로 삼는 약물로부터 기대되는 플라세보와 유의한 차이를 조금도 보이지 않았다. 중요한 것은, 소양증에서, 상기 아토피성 피부염과 관련된 난치성 가려움증은, 환자의 주요 불만이며, 상기 CGI-C 스케일 및 상기 PBI 스케일에서 나타나는 영향은 임상의와 환자 관점 모두에서 임상적으로 전체적으로 의미있는 효과가 있음을 시사한다.

결론

이러한 데이터는 소양증-예컨대, 아토피성 피부염과 관련된 소양증-을 앓고 있는 환자에서, 환자가 유형 IV(Form IV) 또는 유형 V(Form V)(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)과 같은 트라디피턴트가 적어도 약 100 ng/mL의 혈장 농도-예컨대, 125 ng/mL 이상, 150 ng/mL 이상, 175 ng/mL 이상, 200 ng/mL 이상 또는 225 ng/mL 이상-를 달성하는데 필요한 투여 빈도와 양으로 경구로 투여됨으로써, 치료될 수 있다는 전제를 지지한다. 이러한 혈장 농도 레벨은 예컨대, 1일 1회 즉각 방출되는 고체 투여 유형으로 또는 개선된 생체 이용률을 갖는 즉각 방출 유형으로 또는 제어 방출 유형으로 상기 트라디피턴트가 경구 투여되거나, 하루에 여러 번, 예컨대, 하루에 2회 이상, 즉각 방출 또는 제어 방출 유형으로 상기 트라디피턴트가 경구 투여됨으로써, 달성될 수 있다. 상기 연구 데이터는 혈장 농도가 즉각 방출 캡슐의 고체 유형인 100 mg/day 트라디피턴트로 치료 후 약 12 내지 18 시간, 예컨대, 15시간에 달성될 수 있음을 보여주지만, 제어 방출 제형(formulations)에 제한되지 않는, 다른 투약 및/또는 다른 제형(formulations)을 이용하여 효과적인 혈장 농도를 달성하는 것이 이해될 수 있을 것이다.

결론적으로, 상기 연구는 상기 연구에서 주로 플라세보 효과가 크기 때문에, 트라디피턴트의 미리 설정된 투약의 전반적인 효과를 나타내는데 실패했지만, PK-반응 관계뿐만 아니라, 트라디피턴트의 혈장 농도가 높을 때 평가된 환자 그룹에서의 중요한 이점을 입증했다. 이 연구에서 트라디피턴트 100 mg qd는 내약성이 좋았고, 부작용은 경미하였으며, 플라세보와 유사하였다.

환자의 치료는 활자의 소양증 증상이 개선되거나 제거될 때까지, 예컨대, 환자가 깨어있는 시간 동안 다소 정상적으로 기능할 수 있고, 수면 시간 동안 정상적으로 더 잘 수면을 취할 수 있도록 개선될 때까지, 지속될 수 있다.

상술된 바와 같이, 데이터는 소양증을 앓고 있는 환자는, 예컨대, 아토피성 피부염과 관련된 소양증, 트라디피턴트가 경구 투여됨으로써 치료될 수 있음을 나타낸다. 더 많은 연구가 다양한 투약 요법의 안정성과 효능을 입증했다.

예시 1

한 연구에서, 건강한 피실험자 참자가는 연구 3일째에 85 mg 트라디피턴트를 경구 투여 받았고, 연구 4 내지 16일째에 85mg 트라디피턴트를 Q12H로 경구 투여 받았다. 트라디피턴트의 혈장 농도 레벨은 3일, 7일 및 11일 각각에 측정되었다.

이 연구는 85 mg 트라디피턴트 qd(3일째)의 투여가 예시 1의 상기 PM 그룹에서 관찰된 혈장 농도의 약 50%인 평균 혈장 농도를 0 내지 12시간에 걸쳐 생성하는 것을 설명했다. 7일 및 11일에, 85 mg bid 트라디피턴트(특히, Q12H)의 투여 후 0 내지 12시간에 걸친 평균 혈장 농도는 예시 1의 상기 PM 그룹에서 관찰된 혈장 농도의 약 150%였다. 상기 각 지점에서 0 내지 12시간에 걸친 평균 혈장 농도는 0 내지 12시간에 대한 AUC(in (hr.) x (ng/mL))를 12시간으로 나누어 결정되었다.

이 결과는 소양증-예컨대, 아토피성 피부염과 관련된 소양증-을 앓고 있는 환자에서, 환자가 유형 IV(Form IV) 또는 유형 V(Form V)(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)과 같은 트라디피턴트가 예시 1의 상기 PM 그룹에서 관찰된 125 ng/mL보다 큰 혈장 농도를 달성하기 위한 85 mg bid의 양-예컨대, 85 mg Q12H-으로 경구로 투여됨으로써, 치료될 수 있음을 나타낸다.

실시예

다른 예시적인 실시예에 부가하여, 본 발명은 다음의 예시적인 실시예 중 하나 이상을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.

1. 트라디피턴트를 필요로 하는 환자에게 트라디피턴트를 투여하는 방법에 있어서, 상기 방법은 적어도 약 100 ng/mL의 혈장 농도-예컨대, 치료 요법 기간 동안 약 125 ng/mL 이상, 약 150 ng/mL 이상, 약 175 ng/mL 이상, 약 200 ng/mL 이상 또는 약 225 ng/mL 이상-를 달성하고 유지하기에 충분한 투여 빈도와 양으로 트라디피턴트를 상기 환자에게 내부적으로 투여하는 것을 포함한다.

2. 트라디피턴트를 필요로 하는 환자에게 트라디피턴트를 투여하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 치료 요법 기간 동안 즉각 방출 유형으로 100 mg 트라디피턴트의 경구 투여 후 12 내지 18시간 후의 환자 집단의 혈장 농도와 동등하거나 그 이상의 혈장 농도를 달성하고 유지하기에 충분한 투여 빈도와 양으로 트라디피턴트를 상기 환자에게 내부적으로 투여하는 것을 포함한다.

3. 실시예 1 또는 2의 방법에 있어서, 상기 트라디피턴트는 트라디피턴트 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 캡슐 또는 정제와 같은 고체 즉각 방출 유형으로 경구 투여된다.

4. 실시예 1 또는 2의 방법에 있어서, 상기 트라디피턴트는 트라디피턴트 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 캡슐 또는 정제와 같은 고체 제어 방출 유형으로 경구 투여된다.

5. 트라디피턴트를 필요로 하는 환자에게 트라디피턴트 ({2-[1-(3,5-bis-trifluoromethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone)를 투여하는 방법에 있어서, 상기 방법은 트라디피턴트의 100 내지 400 mg/d, 100 내지 300 mg/d 또는 100 내지 200 mg/d의 양을 하루에 두 번 트라디피턴트 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 캡슐 또는 정제와 같은 고체 즉각 방출 유형으로 상기 환자에게 경구 투여하는 것을 포함한다.

6. 트라디피턴트를 필요로 하는 환자에게 트라디피턴트 ({2-[1-(3,5-bis-trifluoromethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone)를 투여하는 방법에 있어서, 상기 방법은 트라디피턴트의 150 내지 400 mg/d, 150 내지 300 mg/d 또는 150 내지 200 mg/d의 양을 트라디피턴트 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 캡슐 또는 정체와 같은 고체 즉각 방출 유형으로 상기 환자에게 경구 투여하는 것을 포함한다.

7. 상기 실시예 중의 한 방법에서 상기 환자는 소양증을 위해 트라디피턴트로 치료되고 있다.

8. 상기 실시예 중의 한 방법에서 상기 환자는 아토피성 피부염 및/또는 만성 소양증을 위해 트라디피턴트로 치료되고 있다.

9. 상기 실시예 중의 한 방법에서 상기 트라디피턴트는 결정질 유형 IV(Form IV) 또는 유형 V(Form V)이다.

10. 상기 치료 방법들 중 어느 하나에서 이용되는 트라디피턴트.

11. 약학 조성물은 상기 방법들 중 어느 하나에서 이용되는 트라디피턴트를 포함한다.

12. 상기 방법들 중 어느 하나에서 이용되는 트라디피턴트를 포함하는 약학적 조성물의 제조에 사용되는 트라디피턴트.

상술한 바에서, 투여량은 예컨대, 약 125, 약 150, 약 175 또는 약 200 ng/mL를 포함하는 약 100 ng/mL 내지 약 225 ng/mL의 투여 후 약 12시간에서 혈장 농도를 초래할 수 있는 용량임이 명백하다.

트라디피턴트는 예컨대, 85 mg qd 또는 100 mg qd와 같이, 50 내지 100 mg qd의 투여량으로 즉각 방출 유형으로 소양증 치료를 위해 투여될 수 있다. 50 내지 100 mg qd의 즉각 방출 유형의 트라디피턴트의 1일 2회(bid) 투약은 24시간 동안 목표 혈장 농도를 달성하고 유지할 수 있다. 따라서, 85 mg(즉각 방출) bid와 같은 투여는 qd 투약(즉각 방출)과 같거나 높은 투약보다 소양증 증상에 대해 더 큰 및/또는 더 지속적인 완화를 제공한다.

Claims

트라디피턴트를 포함하고, 필요로 하는 환자에게의 소양증(pruritus) 또는 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 치료용 약학적 조성물에 있어서,
상기 치료는 100-400 mg/day의 용량으로의 트라디피턴트의 환자에 대한 내부 투여를 포함하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 트라디피턴트의 용량은 치료 요법 기간 동안 환자의 175 ng/mL 이상의 혈장 농도를 달성하고 유지하기에 충분한, 약학적 조성물.
제2항에 있어서,
상기 혈장 농도는 200 ng/mL 이상인, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
상기 혈장 농도는 225 ng/mL 이상인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 내부 투여는 경구 투여를 더 포함하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 용량은 150-400 mg/day인, 약학적 조성물.
제6항에 있어서,
상기 용량은 150-300 mg/day인, 약학적 조성물.
제7항에 있어서,
상기 용량은 150-200 mg/day인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 용량은 170 mg/day인, 약학적 조성물.
제9항에 있어서,
170 mg/day의 상기 용량은 85 mg로 하루 2회(bid)인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 용량은 100-300 mg/day인, 약학적 조성물.
제11항에 있어서,
상기 용량은 100-200 mg/day인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
100-400 mg/day의 상기 용량은 50-200 mg 로 하루 2회(bid)인, 약학적 조성물.
제11항에 있어서,
100-300 mg/day의 상기 용량은 50-150 mg 하루 2회(bid)인, 약학적 조성물.
제12항에 있어서,
100-200 mg/day의 상기 용량은 50-100 mg 하루 2회(bid)인, 약학적 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 트라디피턴트는 소양증(pruritus)을 앓는 환자의 치료용인, 약학적 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 트라디피턴트는 아토피성 피부염(atopic dermatitis)을 앓는 환자의 치료용인, 약학적 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 트라디피턴트는 고체 즉각 방출 유형(solid immediate release form)인, 약학적 조성물.