JP2023052486A - トラジピタントによる治療方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】トラジピタントによる治療により改善する疾患又は障害の治療のための組成物を提供する。【解決手段】トラジピタントを含む医薬組成物であって、１日１５０～４００ｍｇのトラジピタントの用量で、前記医薬組成物の投与を必要とする患者に投与される、医薬組成物を提供する。【選択図】なし
Description
特許法第３０条第２項適用申請有り ２０１６年２月１日に公開され、２０１６年２月２日にＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖのウェブサイトに掲載された情報のプリントアウト １
関連出願の相互参照
本出願は、同時係属している２０１５年３月４日に出願された米国特許出願第６２／１２８，４７２号、及び２０１５年９月２５日に出願された同第６２／２３２，６４４号の利益を主張するものである。上記各出願は、その全内容が記載されているかのごとく本明細書に援用される。
本出願は、同時係属している２０１５年３月４日に出願された米国特許出願第６２／１２８，４７２号、及び２０１５年９月２５日に出願された同第６２／２３２，６４４号の利益を主張するものである。上記各出願は、その全内容が記載されているかのごとく本明細書に援用される。
慢性そう痒は、世界中の何百万人という人々が罹患し、深刻なアンメット・メディカル・ニーズの代表例である。この痒みの感覚は、少なくとも部分的には、内在性神経ペプチドであるサブスタンスＰ（ＳＰ）の作用によって、複数の皮膚細胞上で発現するＮＫ－１Ｒにおける結合を介して誘発されるものと考えられている。
ＮＫ－１Ｒは、身体の様々な組織で発現され、主な活性は神経組織中で見られる。神経組織中でのＳＰとＮＫ－１Ｒの相互作用は、局所的に神経原性炎症を制御し、また中枢神経系を介して痛覚経路を制御する。内皮細胞や免疫細胞等のその他の組織も、ＳＰ及びＮＫ－１Ｒの活性を発現する。天然リガンドＳＰによるＮＫ－１Ｒの活性化は、痛覚、行動ストレス要因、欲求、並びに嘔気及び嘔吐のプロセス等の数多くの生理的プロセスに関与している。神経組織又は末梢部でＳＰが不適切に過剰発現すると、物質依存、不安、嘔気／嘔吐、及びそう痒等の病態をひきおこす可能性がある。ＮＫ－１Ｒアンタゴニストは、このようなＮＫ－１Ｒの過剰刺激を低減する能力を有する可能性があり、その結果、これらの病態における症状の根底にある病態生理に対処できる可能性がある。
トラジピタント（ｔｒａｄｉｐｉｔａｎｔ）は、過去にＶＬＹ－６８６として知られていたニューロキニン－１受容体アンタゴニストであり、２－［１－［［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－３－ピリジニル］（２－クロロフェニル）－メタノン、及び｛２－［１－（３，５－ビストリフルオロメチルベンジル）－５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－ピリジン－３－イル｝－（２－クロロフェニル）－メタノンの化学名を有し、以下の化学構造を有する。
トラジピタントは、米国特許第７，３２０，９９４号に開示されており、３，５－ビス－トリフルオロメチルフェニル部分、２つのピリジン環、トリアゾール環、クロロフェニル環、及びメタノンの６つの主要構造成分を有する。トラジピタントの結晶型ＩＶ及びＶは、米国特許第７，３８１，８２６号に開示されている。トラジピタントを合成するプロセスは、米国特許第８，７７２，４９６号に開示されている。
本開示の第一の態様は、１００ｎｇ／ｍＬより高い血漿中濃度を達成し、維持するのに十分である量及び投与頻度で、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法を提供する。
本開示の第二の態様は、トラジピタントの有効量を、トラジピタントの投与を必要とする患者に内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法を提供する。前記有効量は、例えば、１００～４００ｍｇ／日、１００～３００ｍｇ／日、又は１００～２００ｍｇ／日であってよい。前記有効量は１日２回投与してもよい。すなわち、１回量５０～２００ｍｇを１日２回（ｂｉｄ）、１回量５０～１５０ｍｇを１日２回、１回量５０～１００ｍｇを１日２回、又は１回量約８５ｍｇを１日２回であってもよい。
本開示の第三の態様は、１００ｎｇ／ｍＬより高い血漿中濃度を達成し、維持するのに十分である量及び投与頻度のトラジピタント、すなわち有効量のトラジピタントをそう痒患者に内部投与することによって、そう痒患者に内部投与を行うことでそう痒を治療するためのトラジピタントの使用を提供する。
本開示の第四の態様は、１００ｎｇ／ｍＬより高い血漿中濃度を達成し、維持するのに十分である量及び投与頻度、すなわち、有効量（例えば、１回量８５ｍｇを１日２回、１回量８５ｍｇを１日１回（ｑｄ）、１回量１００ｍｇを１日１回、又はその他の投与計画の量）のトラジピタントを患者に内部投与することによってそう痒を治療するための医薬の製造におけるトラジピタントの使用を提供する。
本発明のさらなる態様では、用量は、８５～１７０ｍｇ／日であってよい。これは、例えば、１回量８５ｍｇを１日２回、１回量８５ｍｇを１日１回、１回量１００ｍｇを１日１回、又は１回量１００ｍｇを１日２回であってよい。
慢性そう痒の治療のためのトラジピタントの使用に関する適用について、本発明の少なくとも１つの実施形態を以下に記載する。本発明の実施形態は、例えば、１回量１００ｍｇを１日１回、１回量８５ｍｇを１日２回、及び１回量８５ｍｇを１日１回といった具体的な投与計画に関して説明されるが、これらの教示は、例えば１００～４００ｍｇ／日、１００～３００ｍｇ／日、１００～２００ｍｇ／日、又は約８５～１７０ｍｇ／日といったその他の投与計画にも同様に適用可能であり、これらは、例えば１回量５０～２００ｍｇを１日２回、１回量５０～１５０ｍｇを１日２回、１回量５０～１００ｍｇを１日２回、又は１回量約８５ｍｇを１日２回として投与されてよいことは理解される。
本明細書において、「患者」の用語は、そう痒等の、トラジピタントの投与によって改善される１又は複数の障害に罹患している哺乳類を意味する。前記用語の意味の範囲内の哺乳類としては、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、及びヒトが挙げられる。最も好ましい患者がヒトであることは理解されるだろう。
現時点で前記障害に罹患している患者を有効量のトラジピタントで治療することによって、又は前記障害に罹患している患者を有効量のトラジピタントで予防的に治療することによって、当業者が前記障害に影響を与え得ることも認識される。したがって、「治療」及び「治療する」の用語は、本明細書で述べる障害の進行を遅延、中断、阻止、制御、又は停止し得るすべてのプロセスを意味することを意図し、そのような障害の予防的治療を含むことを意図している。しかしながら、全ての障害症状を完全に除去することを必ずしも示すものではない。
本明細書において、トラジピタントの「有効量」という用語は、本明細書で述べる障害の治療に有効である量を意味する。
投与に関して、「ｑｄ」は、１日１回投与することを意味し、ｂｉｄ投与は、一般的には、約８時間以上、又は約１６時間以下の間隔（例えば１０～１４時間又は１２時間（１２時間間隔））で、朝に１回、及び夕方に１回投与することを典型的には意味する。
当業者であれば、上記の好ましい実施形態を組み合わせることによって、又は本明細書における例を参照することによって、さらなる好ましい実施形態が選択され得ることは理解されるだろう。
≪実施例１≫
第ＩＩ相ＰＯＣ（proof of concept）臨床試験（試験ＩＤ：ＶＰ－ＶＬＹ－６８６－２１０１、「アトピー性皮膚炎に伴う治療抵抗性そう痒を有する対象におけるＶＬＹ－６８６のＰＯＣ」）を行い、アトピー性皮膚炎を有する患者の慢性そう痒の治療における、単独療法としてのトラジピタントの安全性及び有効性を調べた。
第ＩＩ相ＰＯＣ（proof of concept）臨床試験（試験ＩＤ：ＶＰ－ＶＬＹ－６８６－２１０１、「アトピー性皮膚炎に伴う治療抵抗性そう痒を有する対象におけるＶＬＹ－６８６のＰＯＣ」）を行い、アトピー性皮膚炎を有する患者の慢性そう痒の治療における、単独療法としてのトラジピタントの安全性及び有効性を調べた。
痒みに対する１００ｍｍユニットのＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）での測定において、トラジピタントによって非常に有意で臨床的に意味のあるベースラインからの改善（ベースラインからの４０．５ｍｍの改善、ｐ＜０．０００１）がみられたが、ベースラインからの変化に非常に高いプラセボ効果（ベースラインからの３６．５ｍｍの改善、ｐ＜０．０００１）があったため、プラセボとの統計的有意差はなかった。しかし、続いて本試験の全患者にわたる母集団ＰＫサンプルの解析を行ったところ、そう痒評価時にトラジピタント曝露がより高いレベルである個人で評価した複数の結果にわたって、有意で臨床的に意味のある応答が明らかとなった。
第ＩＩ相ＰＯＣ臨床試験の予め指定した主要評価項目は、痒みに対するＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）でのベースラインからの変化であった。高いプラセボ効果のため、この予め指定した評価項目に関してプラセボとの有意差はなかった。しかし、その後の解析において、曝露と応答との関連性が存在することが見出された。さらに、トラジピタントの血漿中レベルがより高い個人で評価した、そう痒に関連するいくつかの結果にわたって、有意で臨床的に意味のある応答が存在することも観察された。試験全体にわたって調べたデータに基づくと、トラジピタントの血漿中レベルがより低い場合、患者の痒み感覚を改善する有効性の閾値よりも低い可能性がある。
＜方法＞
本試験では、試験の参加前の２日間のうち１日においてＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）のスコアが７０ｍｍよりも大きかった患者を無作為化し、１００ｍｇのトラジピタント（Ｎ＝３４）又はプラセボ（Ｎ＝３５）のいずれかを、１日１回、夕方に経口投与した。本試験のトラジピタント群では、トラジピタントを、標準的な賦形剤を含むカプセルで、１００ｍｇの量で、夕方に患者に経口投与した。毎日の治療を３週間若しくは４週間行った後、又は３週間後及び４週間後の両方の時点で臨床評価を行った。各評価は、最後の治療を行った翌日の午前、又は最後の治療を行った翌日の午後に行った。トラジピタントは、カプセル中にトラジピタント及び医薬的に許容される賦形剤を含む即放性剤形として投与した。トラジピタントの粒子サイズは、およそＤ１０：＜５μｍ、Ｄ５０：＜１０μｍ、及びＤ９０：＜２５μｍであった。ここで、Ｄ１０は、前記粒子の１０％が記載される平均粒子サイズであることを意味し、Ｄ５０は、前記粒子の５０％が記載される平均粒子サイズであることを意味し、Ｄ９０は、前記粒子の９０％が記載される平均粒子サイズであることを意味している。
本試験では、試験の参加前の２日間のうち１日においてＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）のスコアが７０ｍｍよりも大きかった患者を無作為化し、１００ｍｇのトラジピタント（Ｎ＝３４）又はプラセボ（Ｎ＝３５）のいずれかを、１日１回、夕方に経口投与した。本試験のトラジピタント群では、トラジピタントを、標準的な賦形剤を含むカプセルで、１００ｍｇの量で、夕方に患者に経口投与した。毎日の治療を３週間若しくは４週間行った後、又は３週間後及び４週間後の両方の時点で臨床評価を行った。各評価は、最後の治療を行った翌日の午前、又は最後の治療を行った翌日の午後に行った。トラジピタントは、カプセル中にトラジピタント及び医薬的に許容される賦形剤を含む即放性剤形として投与した。トラジピタントの粒子サイズは、およそＤ１０：＜５μｍ、Ｄ５０：＜１０μｍ、及びＤ９０：＜２５μｍであった。ここで、Ｄ１０は、前記粒子の１０％が記載される平均粒子サイズであることを意味し、Ｄ５０は、前記粒子の５０％が記載される平均粒子サイズであることを意味し、Ｄ９０は、前記粒子の９０％が記載される平均粒子サイズであることを意味している。
ベースラインのＶＡＳスコアは、トラジピタント群及びプラセボ群に対してそれぞれ、７６．１及び７７．２であった。有効性の評価は、いくつかの臨床研究手段によって行った。加えて、有効性評価の時点で、トラジピタントの血漿中レベルを特定するために、ＰＫ解析のための血液サンプルを採取した。
＜結果＞
トラジピタント治療群のＰＫ－ＰＤ（薬物動態－薬物力学）解析から、トラジピタントの血中レベルとベースラインからのＶＡＳ変化との間に有意な相関が示された（ｐ＜０．０５）。有効性評価時点でトラジピタントの循環レベルがより高い個人は、応答の程度がより高かった。そう痒評価時点での別個のＰＫ解析から、試験患者の約半数がそう痒評価のために午前に来診したこと（ＡＭ群、投与後約１２時間）、また、これらの患者は午後に来診した患者（ＰＭ群、投与後約１８時間）よりもトラジピタントの血中レベルが高いことが明らかとなった。
トラジピタント治療群のＰＫ－ＰＤ（薬物動態－薬物力学）解析から、トラジピタントの血中レベルとベースラインからのＶＡＳ変化との間に有意な相関が示された（ｐ＜０．０５）。有効性評価時点でトラジピタントの循環レベルがより高い個人は、応答の程度がより高かった。そう痒評価時点での別個のＰＫ解析から、試験患者の約半数がそう痒評価のために午前に来診したこと（ＡＭ群、投与後約１２時間）、また、これらの患者は午後に来診した患者（ＰＭ群、投与後約１８時間）よりもトラジピタントの血中レベルが高いことが明らかとなった。
ＡＭ及びＰＭに評価を行った患者全体におけるトラジピタントの平均血漿中濃度は、約１２５ｎｇ／ｍＬ～２２５ｎｇ／ｍＬであった。午後に評価を行った患者（ＰＭ）（平均＝最終投与の約２０時間後）は、午前に評価を行った患者（ＡＭ）（平均＝最終投与の約１５時間後）よりもトラジピタントの血漿中濃度が低い傾向にあった。ＰＭ群の平均血漿中濃度は、約１２５ｎｇ／ｍＬであり、ＡＭ群の平均血漿中濃度は、約２２５ｎｇ／ｍＬであった。この差異は、主として投与後の時間の長さに起因する。より重要なことには、これらの結果は、血漿中濃度と有効性との間の相関を示しており、血漿中濃度が１００ｎｇ／ｍＬより高い（例えば、約１２５ｎｇ／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ／ｍＬ以上、約１７５ｎｇ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ／ｍＬ以上、又は約２２５ｎｇ／ｍＬ以上）患者は、より血漿中濃度の低い患者よりも高い有効性を示す傾向にあることがわかった。
ＡＭ群のさらなる解析から、プラセボと比較して有意で臨床的に意味のあるトラジピタントの効果が明らかとなった。これを表１に示す。本試験において、トラジピタントの濃度がより高いと、慢性そう痒の治療における有効性がより高かった。ＰＭ群での同様の解析では、トラジピタントとプラセボの間で有意差は示されなかった。
表１の略語：Visual Analog Scale（ＶＡＳ）、Verbal Rating Scale（ＶＲＳ）、Dermatology Life Quality Index（ＤＬＱＩ）、Clinical Global Impression of Change（ＣＧＩ－Ｃ）、Patient Benefit Index（ＰＢＩ）、SCORing Atopic Dermatitis Index（ＳＣＯＲＡＤ）
このデータは、ＮＫ－１Ｒアンタゴニストであるトラジピタントがそう痒を有する患者の症状を緩和し得るという仮定と一致している（ＶＡＳ、ＶＲＳ、主観的ＳＣＯＲＡＤ）。本試験では、根底にある疾患に対応する評価項目も収集した（ＳＫＩＮＤＥＸ、客観的ＳＣＯＲＡＤ、ＥＡＳＩ、及びＤＬＱＩ）。これらの結果は、プラセボとの有意差を示さなかったが、このことは、短期間の４週間の試験で痒みの症状をターゲットとする薬物であることからは予測されるものであった。重要なことに、アトピー性皮膚炎に伴う難治性の痒みであるそう痒は患者の主要な訴えであることから、ＣＧＩ－Ｃスケール及びＰＢＩスケールでも見られた前記効果は、臨床医及び患者の両方の観点から、認識可能な、全体的な臨床的に意味のある効果であることを示唆している。
＜結論＞
これらのデータは、アトピー性皮膚炎に伴うそう痒等の、そう痒に罹患している患者において、トラジピタント、例えばＩＶ型又はＶ型（又はそれらの医薬的に許容される塩）を例とするトラジピタントを、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、例えば、１２５ｎｇ／ｍＬ以上、１５０ｎｇ／ｍＬ以上、１７５ｎｇ／ｍＬ以上、２００ｎｇ／ｍＬ以上、又は２２５ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中濃度を達成するのに要する量及び投与頻度で経口投与することによって、患者を治療することができるという仮定を裏付けるものである。そのような血漿中濃度レベルは、例えば、トラジピタントを、より高い用量で１日１回、即放性固体剤形で、又はバイオアベイラビリティが改善された即放性剤形で、又は放出制御剤形で、経口投与することによって達成することができる。または、トラジピタントを、より低い用量で、１日に複数回、例えば１日２回以上、即放性剤形又は放出制御剤形で経口投与することによって達成できる。試験データによると、即放性カプセルの固体剤形であるトラジピタント１００ｍｇ／日で治療した後、約１２～１８時間、例えば約１５時間の時点で有効血漿中濃度を達成することができることがわかるが、異なる用量及び／又は製剤（放出制御製剤を含むが、これに限定されない）を用いて有効血漿中濃度を達成できる可能性があることは理解されるだろう。
これらのデータは、アトピー性皮膚炎に伴うそう痒等の、そう痒に罹患している患者において、トラジピタント、例えばＩＶ型又はＶ型（又はそれらの医薬的に許容される塩）を例とするトラジピタントを、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、例えば、１２５ｎｇ／ｍＬ以上、１５０ｎｇ／ｍＬ以上、１７５ｎｇ／ｍＬ以上、２００ｎｇ／ｍＬ以上、又は２２５ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中濃度を達成するのに要する量及び投与頻度で経口投与することによって、患者を治療することができるという仮定を裏付けるものである。そのような血漿中濃度レベルは、例えば、トラジピタントを、より高い用量で１日１回、即放性固体剤形で、又はバイオアベイラビリティが改善された即放性剤形で、又は放出制御剤形で、経口投与することによって達成することができる。または、トラジピタントを、より低い用量で、１日に複数回、例えば１日２回以上、即放性剤形又は放出制御剤形で経口投与することによって達成できる。試験データによると、即放性カプセルの固体剤形であるトラジピタント１００ｍｇ／日で治療した後、約１２～１８時間、例えば約１５時間の時点で有効血漿中濃度を達成することができることがわかるが、異なる用量及び／又は製剤（放出制御製剤を含むが、これに限定されない）を用いて有効血漿中濃度を達成できる可能性があることは理解されるだろう。
結論として、本試験では、主にプラセボ効果が大きかったことから、この試験で予め規定した用量のトラジピタントによる全体としての効果を示すことはできなかったが、本試験により、ＰＫと応答の関係、及び、トラジピタントの血中濃度がより高い時点で評価した患者群において有意な有益性があることが示された。本試験において、１日１回、１００ｍｇのトラジピタントは、耐容性が良好であり、有害事象プロファイルはプラセボと同様に軽度であった。
患者の治療は、患者のそう痒の症状が改善又は除去されるまで、例えば、前記患者が、起きている時間帯は概ね正常に活動することができ、睡眠時間帯は概ね正常に眠ることができるように改善されるまで、継続してよい。
上述のように、データは、アトピー性皮膚炎に伴うそう痒等の、そう痒に罹患している患者において、トラジピタントを経口投与することによって患者を治療することができることを示している。さらなる試験により、様々な投与計画の安全性及び有効性も示された。
≪実施例２≫
ある試験において、健康な対象参加者に、８５ｍｇのトラジピタントを試験の第３日に経口投与し、その後試験の第４日～第１６日に、１２時間間隔で８５ｍｇのトラジピタントを経口投与した。トラジピタントの血漿中濃度レベルを、第３日、第７日、及び第１１日の各々に測定した。
ある試験において、健康な対象参加者に、８５ｍｇのトラジピタントを試験の第３日に経口投与し、その後試験の第４日～第１６日に、１２時間間隔で８５ｍｇのトラジピタントを経口投与した。トラジピタントの血漿中濃度レベルを、第３日、第７日、及び第１１日の各々に測定した。
この試験では、８５ｍｇのトラジピタントの１日１回の投与（第３日）により、０～１２時間における平均血漿中濃度が、実施例１のＰＭ群で見られた血漿中濃度の約５０％であることがわかった。第７日及び第１１日では、８５ｍｇのトラジピタントの１日２回（具体的には、１２時間間隔）の投与後０～１２時間における平均血漿中濃度は、実施例１のＰＭ群で見られた血漿中濃度の約１５０％であった。各点の０～１２時間における平均血漿中濃度は、０～１２時間におけるＡＵＣ（（時間）×（ｎｇ／ｍＬ））を１２時間で割ることによって決定した。
これらの結果は、アトピー性皮膚炎に伴うそう痒等の、そう痒に罹患している患者において、トラジピタント、例えばＩＶ型又はＶ型（又はそれらの医薬的に許容される塩）を、実施例１のＰＭ群で観察された１２５ｎｇ／ｍＬより高い血漿中濃度を達成するために、１回量８５ｍｇ、１日２回の量（例えば１２時間間隔で８５ｍｇ）で経口投与することによって、患者を治療できることを示している。
実施形態
他の例示的実施形態に加えて、本発明は、以下の例示的実施形態の１又は複数も含むものと理解することができる。
他の例示的実施形態に加えて、本発明は、以下の例示的実施形態の１又は複数も含むものと理解することができる。
１．治療計画の継続期間にわたって、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１２５ｎｇ／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ／ｍＬ以上、約１７５ｎｇ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ／ｍＬ以上、又は約２２５ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中濃度を達成し、維持するのに十分である量及び投与頻度で患者にトラジピタントを内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
２．治療計画の継続期間にわたって、即放性剤形のトラジピタント１００ｍｇの経口投与後１２～１８時間の患者の試験集団における血漿中濃度以上の血漿中濃度を達成し、維持するのに十分である量及び投与頻度で患者にトラジピタントを内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
３．前記トラジピタントが、トラジピタント及び１又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含む、カプセル又は錠剤等の固体即放性剤形で経口投与される、実施形態１又は２に記載の方法。
４．前記トラジピタントが、トラジピタント及び１又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含む、カプセル又は錠剤等の固体放出制御剤形で経口投与される、実施形態１又は２に記載の方法。
５．トラジピタント及び１又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含む、カプセル又は錠剤等の固体即放性剤形で、１００～４００ｍｇ／日、１００～３００ｍｇ／日、又は１００～２００ｍｇ／日のトラジピタントの量で１日２回、患者にトラジピタントを経口投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタント（｛２－［１－（３，５－ビス－トリフルオロメチルベンジル）－５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－ピリジン－３－イル｝－（２－クロロフェニル）－メタノン）を投与する方法。
６．トラジピタント及び１又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含む、カプセル又は錠剤等の固体即放性剤形で、１５０～４００ｍｇ／日、１５０～３００ｍｇ／日、又は１５０～２００ｍｇ／日のトラジピタントの量で１日１回、患者にトラジピタントを経口投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタント（｛２－［１－（３，５－ビス－トリフルオロメチルベンジル）－５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－ピリジン－３－イル｝－（２－クロロフェニル）－メタノン）を投与する方法。
７．前記患者がそう痒のためにトラジピタントで治療されている、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．前記患者がアトピー性皮膚炎及び／又は慢性そう痒のためにトラジピタントで治療されている、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．前記トラジピタントが、ＩＶ型結晶又はＶ型結晶である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．実施形態１～９のいずれか１つに記載の治療方法に使用するためのトラジピタント。
１１．実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法に使用するためのトラジピタントを含む医薬組成物。
１２．実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法に使用するためのトラジピタントを含む医薬組成物の製造に使用するためのトラジピタント。
上記から、用量は、投与後約１２時間での血漿中濃度が約１００ｎｇ／ｍＬ～約２２５ｎｇ／ｍＬ（例えば、約１２５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、又は約２００ｎｇ／ｍＬ）となる用量であってよいことが明らかである。
トラジピタントは、即放性剤形で、１回量５０～１００ｍｇを１日１回、例えば、１回量８５ｍｇを１日１回、又は１回量１００ｍｇを１日１回の用量でそう痒の治療のために投与されてよい。即放性剤形のトラジピタントを、１回量５０～１００ｍｇで１日２回（ｂｉｄ）投与することにより、目的とする血漿中濃度を２４時間にわたって達成し、維持することが可能となる。したがって、例えば１回量８５ｍｇ（即放性）で１日２回の投与を行うことで、同じ又はより高用量で１日１回投与（即放性）を行うよりも、高い、及び／又は持続的なそう痒の症状の軽減が得られる。
トラジピタントは、即放性剤形で、１回量５０～１００ｍｇを１日１回、例えば、１回量８５ｍｇを１日１回、又は１回量１００ｍｇを１日１回の用量でそう痒の治療のために投与されてよい。即放性剤形のトラジピタントを、１回量５０～１００ｍｇで１日２回（ｂｉｄ）投与することにより、目的とする血漿中濃度を２４時間にわたって達成し、維持することが可能となる。したがって、例えば１回量８５ｍｇ（即放性）で１日２回の投与を行うことで、同じ又はより高用量で１日１回投与（即放性）を行うよりも、高い、及び／又は持続的なそう痒の症状の軽減が得られる。
（付記）
本開示は以下の態様を含む。
＜１＞ １００ｎｇ／ｍＬより高い血漿中濃度を達成し、維持するのに十分である量及び投与頻度で、トラジピタント（ｔｒａｄｉｐｉｔａｎｔ）の投与を必要とする患者にトラジピタントを内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜２＞ 前記１００ｎｇ／ｍＬより高い血漿中濃度が、治療計画の継続期間にわたって、１２５ｎｇ／ｍＬ以上、１５０ｎｇ／ｍＬ以上、１７５ｎｇ／ｍＬ以上、２００ｎｇ／ｍＬ以上、及び２２５ｎｇ／ｍＬ以上からなる群より選択される、＜１＞に記載の方法。
＜３＞ 前記内部投与の工程が、経口投与である、＜１＞に記載の方法。
＜４＞ ８５～１７０ｍｇ／日の量でトラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜５＞ １回量８５ｍｇのトラジピタントを１日１回前記患者に内部投与することをさらに含む、＜４＞に記載の方法。
＜６＞ １回量８５ｍｇのトラジピタントを１日２回前記患者に内部投与することをさらに含む、＜４＞に記載の方法。
＜７＞ １回量１００ｍｇのトラジピタントを１日１回前記患者に内部投与することをさらに含む、＜４＞に記載の方法。
＜８＞ １回量５０～２００ｍｇのトラジピタントを１日２回、トラジピタントの投与を必要とする患者に内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜９＞ １回量５０～１５０ｍｇのトラジピタントを１日２回、トラジピタントの投与を必要とする患者に内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜１０＞ １回量５０～１００ｍｇのトラジピタントを１日２回、トラジピタントの投与を必要とする患者に内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜１１＞ 前記トラジピタントが、そう痒を治療するために投与される、＜１＞～＜１０＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１２＞ ＜１＞～＜１０＞のいずれか一項に記載の方法によりそう痒患者にトラジピタントを内部投与することによって、前記そう痒患者に内部投与を行うことでそう痒を治療するための、トラジピタント。
＜１３＞ ＜１＞～＜７＞のいずれか一項に記載の方法により患者にトラジピタントを内部投与することによってそう痒を治療するための医薬の製造に使用するトラジピタント。
（付記）
本開示は以下の態様を含む。
＜１＞ １００ｎｇ／ｍＬより高い血漿中濃度を達成し、維持するのに十分である量及び投与頻度で、トラジピタント（ｔｒａｄｉｐｉｔａｎｔ）の投与を必要とする患者にトラジピタントを内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜２＞ 前記１００ｎｇ／ｍＬより高い血漿中濃度が、治療計画の継続期間にわたって、１２５ｎｇ／ｍＬ以上、１５０ｎｇ／ｍＬ以上、１７５ｎｇ／ｍＬ以上、２００ｎｇ／ｍＬ以上、及び２２５ｎｇ／ｍＬ以上からなる群より選択される、＜１＞に記載の方法。
＜３＞ 前記内部投与の工程が、経口投与である、＜１＞に記載の方法。
＜４＞ ８５～１７０ｍｇ／日の量でトラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜５＞ １回量８５ｍｇのトラジピタントを１日１回前記患者に内部投与することをさらに含む、＜４＞に記載の方法。
＜６＞ １回量８５ｍｇのトラジピタントを１日２回前記患者に内部投与することをさらに含む、＜４＞に記載の方法。
＜７＞ １回量１００ｍｇのトラジピタントを１日１回前記患者に内部投与することをさらに含む、＜４＞に記載の方法。
＜８＞ １回量５０～２００ｍｇのトラジピタントを１日２回、トラジピタントの投与を必要とする患者に内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜９＞ １回量５０～１５０ｍｇのトラジピタントを１日２回、トラジピタントの投与を必要とする患者に内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜１０＞ １回量５０～１００ｍｇのトラジピタントを１日２回、トラジピタントの投与を必要とする患者に内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜１１＞ 前記トラジピタントが、そう痒を治療するために投与される、＜１＞～＜１０＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１２＞ ＜１＞～＜１０＞のいずれか一項に記載の方法によりそう痒患者にトラジピタントを内部投与することによって、前記そう痒患者に内部投与を行うことでそう痒を治療するための、トラジピタント。
＜１３＞ ＜１＞～＜７＞のいずれか一項に記載の方法により患者にトラジピタントを内部投与することによってそう痒を治療するための医薬の製造に使用するトラジピタント。
Claims (13)
- １００ｎｇ／ｍＬより高い血漿中濃度を達成し、維持するのに十分である量及び投与頻度で、トラジピタント（ｔｒａｄｉｐｉｔａｎｔ）の投与を必要とする患者にトラジピタントを内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
- 前記１００ｎｇ／ｍＬより高い血漿中濃度が、治療計画の継続期間にわたって、１２５ｎｇ／ｍＬ以上、１５０ｎｇ／ｍＬ以上、１７５ｎｇ／ｍＬ以上、２００ｎｇ／ｍＬ以上、及び２２５ｎｇ／ｍＬ以上からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記内部投与の工程が、経口投与である、請求項１に記載の方法。
- ８５～１７０ｍｇ／日の量でトラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
- １回量８５ｍｇのトラジピタントを１日１回前記患者に内部投与することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
- １回量８５ｍｇのトラジピタントを１日２回前記患者に内部投与することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
- １回量１００ｍｇのトラジピタントを１日１回前記患者に内部投与することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
- １回量５０～２００ｍｇのトラジピタントを１日２回、トラジピタントの投与を必要とする患者に内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
- １回量５０～１５０ｍｇのトラジピタントを１日２回、トラジピタントの投与を必要とする患者に内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
- １回量５０～１００ｍｇのトラジピタントを１日２回、トラジピタントの投与を必要とする患者に内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
- 前記トラジピタントが、そう痒を治療するために投与される、請求項１～請求項１０のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１～請求項１０のいずれか一項に記載の方法によりそう痒患者にトラジピタントを内部投与することによって、前記そう痒患者に内部投与を行うことでそう痒を治療するための、トラジピタント。
- 請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の方法により患者にトラジピタントを内部投与することによってそう痒を治療するための医薬の製造に使用するトラジピタント。
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| US201562128472P | 2015-03-04 | 2015-03-04 | |
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