ES2824552T3 - Método de tratamiento con tradipitant - Google Patents
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Abstract
Tradipitant para su uso en el tratamiento de prúrito y/o dermatitis atópica en un individuo logrando y manteniendo una concentración plasmática de tradipitant de 175 ng/mL o mayor durante toda la duración del tratamiento en el individuo que se está tratando, comprendiendo dicho uso: administración interna al individuo de tradipitant en una cantidad de 170 mg/día.
Description
DESCRIPCIÓN
Método de tratamiento con tradipitant
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de EE. UU. en tramitación junto con la presente N° 62/128.472, presentada el 4 de marzo de 2015, y N° 62/232.644, presentada el 25 de septiembre de 2015.
ANTECEDENTES
La prurito crónico afecta a millones de personas en todo el mundo y representa una necesidad médica importante y no satisfecha. Se cree que la sensación de picor se induce al menos en parte por la acción del neuropéptido endógeno la sustancia P (SP), mediante la unión en NK-1R expresados en múltiples células de la piel.
NK-1R se expresa mediante diferentes tejidos del cuerpo, encontrándose la principal actividad en el tejido neuronal. Las interacciones de SP y NK-1R en tejido neuronal regulan localmente la inflamación neurogénica y la vía de percepción de dolor mediante el sistema nervioso central. Otros tejidos, que incluyen células endoteliales y células inmunitarias, también han presentado actividad de SP y de NK-1 R. La activación de NK-1 R por el ligando natural SP participa en numerosos procesos fisiológicos, que incluyen la percepción del dolor, estresores conductuales, antojos y los procesos de náuseas y vómitos. Una expresión en exceso inapropiada de SP, ya sea en el tejido nervioso o periféricamente, podría dar como resultado afecciones patológicas tales como la dependencia de sustancias, ansiedad, náuseas/vómitos y prurito. Un antagonista de NK-1 R puede poseer la capacidad de reducir esta estimulación en exceso de NK-1 R, y como resultado tratar la fisiopatología subyacente de los síntomas en estas afecciones.
Tradipitant es un antagonista de los receptores de neuroquinina-1 conocido antiguamente como VLY-686, que tiene los nombres químicos 2-[1 -[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-5-(4-piridinil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-3-piridinil](2-clorofenil)-metanona y {2-[1 -(3,5-Bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, y la siguiente estructura química:
Tradipitant se divulga en la patente de EE. UU. 7.320,994, y contiene seis componentes estructurales principales: el resto de 3,5-bis-trifluorometilfenilo, dos anillos de piridina, el anillo de triazol, el anillo de clorofenilo y la metanona. Las formas cristalinas IV y V de tradipitant se divulgan en la patente de EE. UU. 7.381.826. Un proceso para sintetizar tradipitant se divulga en la patente de EE. UU. 8.772.496.
La publicación de EE. UU. N° 2014/0378521 divulga una composición farmacéutica que comprende el agonista de los receptores de NK-1 serlopitant. También se divulga un método de tratamiento de prurito agudo o crónico con diversas administraciones del agonista de los receptores de NK-1 serlopitant.
Sonja Stander, et al., Targeting the Neurokinin Receptor 1 with Aprepitant: A Novel Antipruritic Strategy, PLOS ONE, vol. 5, no. 6, pp. e10968-e10968 (1 de enero de 2010) divulga el direccionamiento del receptor 1 de neuroquinina con aprepitant como una posible estrategia antiprurítica. Una alta tasa de respuesta en pacientes con prurito resistente a la terapia sugirió que aprepitant puede presentar efectos antipruríticos y puede presentar una estrategia de tratamiento novedosa y eficaz.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Se divulga la administración de tradipitant a un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar internamente al paciente tradipitant en una cantidad y a una frecuencia de administración suficiente para lograr y para mantener una concentración plasmática de > 100 ng/mL.
También se divulga la administración de tradipitant a un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar internamente una cantidad eficaz de tradipitant al paciente. La cantidad eficaz puede ser, por ejemplo, 100 a 400 mg/día, 100 a 300 mg/día, o 100 a 200 mg/día. La cantidad eficaz se puede administrar dos veces al día, es decir, 50 a 200 mg bid, 50 a 150 mg bid, 50 a 100 mg bid, o aproximadamente 85 mg bid.
Se divulga además el uso de tradipitant para el tratamiento de prúrito administrando internamente a un paciente que padece prúrito administrando internamente al paciente tradipitant en una cantidad y a una frecuencia de administración suficiente para lograr y para mantener una concentración plasmática de > 100 ng/mL, es decir, una cantidad eficaz de tradipitant.
También se divulga el uso de tradipitant para la preparación de un medicamento para el tratamiento de prúrito administrando internamente al paciente tradipitant en una cantidad y a una frecuencia de administración suficiente para lograr y para mantener una concentración plasmática de > 100 ng/mL, es decir, una cantidad eficaz, por ejemplo, una cantidad de 85 mg bid, 85 mg qd, 100 mg qd, u otra pauta posológica.
Una dosis puede ser 85 a 170 mg/día. Esto puede ser, por ejemplo, 85 mg bid, 85 mg qd, 100 mg qd, o 100 mg bid.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 proporciona un diagrama de dispersión de los niveles en suero de tradipitant, que muestra concentración-peso frente a la hora de la visita.
La FIG. 2 proporciona un diagrama de dispersión del cambio de VAS frente a la concentración-peso de tradipitant (valor de p de la correlación de Spearman = 0,0204).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN
Se describe a continuación al menos una realización de la presente divulgación en referencia a su aplicación a propósito del uso de tradipitant para el tratamiento de prúrito crónico. Aunque las realizaciones de la divulgación se ilustran con respecto a pautas posológicas específicas, por ejemplo, 100 mg qd, 85 mg bid y 85 mg qd, se entiende que las enseñanzas son igualmente aplicables a otras pautas posológicas, por ejemplo, 100 a 400 mg/día, 100 a 300 mg/día, 100 a 200 mg/día, o aproximadamente 85-170 mg/día, que se pueden administrar como, por ejemplo, 50 a 200 mg bid, 50 a 150 mg bid, 50 a 100 mg bid, o aproximadamente 85 mg bid.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero que está afectado por uno o más trastornos que mejoran por la administración de tradipitant, por ejemplo, prúrito. Cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado vacuno, ovejas y seres humanos son ejemplos de mamíferos dentro del alcance del significado del término. Se entenderá que el paciente más preferido es un ser humano.
También se reconoce que un experto en la técnica puede afectar los trastornos tratando un paciente actualmente afectado con los trastornos o tratando profilácticamente un paciente afectado con los trastornos con una cantidad eficaz de tradipitant. Así, los términos "tratamiento" y "tratar" pretenden referirse a todos los procesos en donde puede haber un ralentizamiento, interrupción, detención, control o parada de la progresión de los trastornos descritos en el presente documento, y pretende incluir el tratamiento profiláctico de dichos trastornos, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas del trastorno.
Como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" de tradipitant se refiere a una cantidad que es eficaz en el tratamiento de los trastornos descritos en el presente documento.
Con respecto a la administración, "qd" se refiere a administrar una vez al día; administración bid se refiere normalmente a administrar una vez por la mañana y una vez por la noche. En general, separada no menos de aproximadamente 8 horas o más de aproximadamente 16 horas, por ejemplo, 10 a 14 horas o 12 horas (c/12 h).
El experto apreciará que se pueden seleccionar realizaciones preferidas adicionales combinando las realizaciones preferidas anteriormente, o como referencia a los ejemplos dados en el presente documento.
EJEMPLO 1
Se realizó un estudio clínico preliminar de eficacia de fase II (Estudio ID VP-VLY-686-2101, "Estudio preliminar de eficacia de VLY-686 en sujetos con prurito resistente al tratamiento asociado a dermatitis atópica"), que investiga la seguridad y la eficacia de tradipitant como una monoterapia en el tratamiento de prúrito crónico en pacientes con dermatitis atópica.
A pesar de una mejora altamente significativa y clínicamente válida desde el nivel basal por tradipitant (mejora de 40,5 mm desde el nivel basal, p<0,0001) como se mide en una escala analógica visual (VAS) de unidad de 100 mm para picor, un efecto de placebo muy alto (mejora de 36,5 mm desde el nivel basal, p<0,0001) en el cambio desde el nivel basal no condujo a una diferencia estadística del placebo. Sin embargo, el posterior análisis de muestras de FC de la población en todos los pacientes en el estudio reveló respuestas significativas y clínicamente válidas a través de
múltiples resultados evaluados en individuos con niveles más altos de exposición a tradipitant en el momento de las evaluaciones de sus prúritos.
El criterio de valoración principal previamente especificado del estudio clínico preliminar de eficacia de fase II era el cambio desde el nivel basal en la escala analógica visual (VAS) para picor. Debido al alto efecto de placebo, no hubo diferencia significativa del placebo en este criterio de valoración previamente especificado. Sin embargo, en análisis posteriores se ha descubierto que existe una relación exposición-respuesta. Se ha observado además que existe una respuesta significativa y clínicamente válida a través de varios resultados relacionados con el prúrito evaluados en individuos con niveles más altos en plasma sanguíneo de tradipitant. Basándose en los datos examinados a través del estudio, niveles más bajos en plasma sanguíneo de tradipitant pueden estar por debajo de un umbral de eficacia para mejorar la sensación de picor en pacientes.
MÉTODOS
En el estudio, se aleatorizaron pacientes con una puntuación de la escala analógica visual (VAS) superior a 70 mm durante uno de los dos días precedentes a la inclusión en el estudio para recibir por vía oral o 100 mg de tradipitant (N=34) o placebo (N=35) una vez al día por la noche. En el grupo de tradipitant del estudio, se administró tradipitant por vía oral a pacientes en cápsulas con excipientes habituales en una cantidad de 100 mg por la noche. Se hicieron evaluaciones clínicas después de 3 o 4 semanas de tratamiento diario, o en las 3 semanas y 4 semanas, haciéndose cada evaluación en la mañana del día después del último tratamiento o en la tarde del día después del último tratamiento. Se administró tradipitant en una forma de liberación inmediata que comprendía tradipitant y excipientes farmacéuticamente aceptables en una cápsula. El tamaño de partículas de tradipitant fue aproximadamente: D10: < 5 um, D50 : < 10 um, y D90 : <25 um, en donde D10 significa que 10 % de las partículas son del tamaño medio de partículas indicado, D50 significa que 50 % de las partículas son del tamaño medio de partículas indicado y D90 significa que 90 % de las partículas son del tamaño medio de partículas indicado.
Las puntuaciones basales de VAS fueron 76,1 y 77,2 para los grupos de tradipitant y grupos de placebo, respectivamente. Se evaluó la eficacia mediante varios instrumentos de investigación clínica. Además, en el momento de la evaluación de la eficacia se recogieron muestras de sangre para el análisis de FC para determinar los niveles en plasma de tradipitant.
RESULTADOS
Un análisis de FC-FD (farmacocinética-farmacodinámica) en el grupo de tratamiento con tradipitant mostró una correlación significativa entre los niveles en sangre de tradipitant y el cambio en VAS desde el nivel basal (p<0,05). Los individuos con niveles circulantes más altos de tradipitant en el momento de la evaluación de la eficacia demostraron una mayor magnitud de la respuesta. Un análisis de FC separado del tiempo de evaluación del prúrito reveló que aproximadamente la mitad de los pacientes en el estudio vinieron para visitas por la mañana (grupo AM, ~ 12 horas después de la dosis) para sus evaluaciones de prúrito y que estos pacientes también tuvieron niveles más altos en sangre de tradipitant que los que vinieron por la tarde (grupo PM, ~18 horas después de la dosis).
Las concentraciones plasmáticas promedio de tradipitant en los pacientes evaluados AM y PM fueron entre aproximadamente 125 ng/mL y aproximadamente 225 ng/mL. Los pacientes evaluados por la tarde (PM) (media = aproximadamente 20 horas después de la última administración) tendieron a tener concentraciones plasmáticas más bajas de tradipitant que los pacientes evaluados por la mañana (AM) (media = aproximadamente 15 horas después de la última administración). La concentración plasmática promedio en el grupo PM fue aproximadamente 125 ng/mL, y la concentración plasmática promedio en el grupo AM fue aproximadamente 225 ng/mL, siendo la diferencia atribuible en gran medida al periodo de tiempo después de la administración. Más significativamente, los resultados muestran una correlación entre concentración plasmática y eficacia, por lo que los pacientes en los que las concentraciones plasmáticas fueron >100 ng/mL (por ejemplo, aproximadamente 125 ng/mL o mayores, aproximadamente 150 ng/mL o mayores, aproximadamente 175 ng/mL o mayores, aproximadamente 200 ng/mL o mayores, o aproximadamente 225 ng/mL o mayores) tendieron a mostrar mayor eficacia que los pacientes con concentraciones plasmáticas menores.
Un análisis adicional del grupo AM reveló efectos significativos y clínicamente válidos de tradipitant en comparación con el placebo y se muestra en la Tabla 1. Concentraciones más altas de tradipitant se asociaron a una mayor eficacia en el tratamiento de prúrito crónico en el estudio. Un análisis similar en el grupo PM no mostró diferencias significativas entre tradipitant y placebo.
Tabla 1: Análisis de eficacia por grupo de las medidas de prúrito
Estos datos están de acuerdo con la hipótesis de que tradipitant, un antagonista de NK-1R, puede ofrecer alivio sintomático en pacientes con prúrito (VAS, VRS, SCORAD subjetiva). También se recogieron en el estudio los criterios de valoración que corresponden a la enfermedad preexistente (SKINDEX, SCORAD subjetiva, EASI y DLQI). Estos resultados no mostraron ninguna diferencia significativa del placebo que cabría esperar de un fármaco que se dirige al síntoma del picor en un estudio de 4 semanas a corto plazo. Y, lo que es más importante, al igual que el prúrito, el picor intratable asociado a la dermatitis atópica, es la principal queja de los pacientes, cuyos efectos también se observaron en la escala de CGI-C y las escalas de PBI sugieren un efecto clínicamente válido reconocible global desde tanto la perspectiva clínica como del paciente.
CONCLUSIONES
Estos datos soportan la hipótesis de que en pacientes que padecen prúrito, por ejemplo, prúrito asociado a dermatitis atópica, los pacientes se pueden tratar por administración por vía oral de tradipitant, por ejemplo, la forma IV o la forma V (o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) en cantidades y a una frecuencia de administración requerida para lograr concentraciones plasmáticas de al menos aproximadamente 100 ng/mL, por ejemplo, 125 ng/mL o mayor, 150 ng/mL o mayor, 175 ng/mL o mayor, 200 ng/mL o mayor, o 225 ng/mL o mayor. Dichos niveles de concentración plasmática se pueden lograr, por ejemplo, administrando por vía oral el tradipitant en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata una vez al día a una mayor dosis o en formas de liberación inmediata con biodisponibilidad mejorada o en formas de liberación controlada, o administrando por vía oral el tradipitant múltiples veces al día, por ejemplo, dos veces o más veces al día, a una dosis más baja en las formas de liberación inmediata o de liberación controlada. Aunque los datos del estudio muestran que se puede alcanzar una concentración plasmática eficaz en aproximadamente 12-18 horas, por ejemplo, aproximadamente 15 horas, después del tratamiento con 100 mg/día de tradipitant en forma sólida en cápsulas de liberación inmediata, se apreciará que puede ser posible lograr concentraciones plasmáticas eficaces usando diferentes dosis y/o diferentes formulaciones, que incluyen, pero no se limitan a, las formulaciones de liberación controlada.
En conclusión, mientras que el estudio dejó de mostrar un efecto global de la dosis predefinida de tradipitant para este estudio, principalmente debido al gran efecto de placebo, el estudio demostró una relación de FC-respuesta, así como beneficios significativos en el grupo de pacientes que se evaluaron en el momento de concentraciones más altas en sangre de tradipitant. En este estudio, tradipitant 100 mg qd fue bien tolerado y el perfil de acontecimientos adversos fue leve y similar al placebo.
Se puede continuar el tratamiento de un paciente hasta que mejoren o se eliminen los síntomas de prúrito del paciente, por ejemplo, mejoren de forma que el paciente sea capaz de funcionar más o menos normalmente durante las horas de tiempo despierto y el sueño más o menos normalmente durante las horas de tiempo de sueño.
Como se trata anteriormente, los datos indican que en pacientes que sufren prúrito, por ejemplo, prúrito asociado a dermatitis atópica, los pacientes se pueden tratar administrando por vía oral tradipitant. Estudios adicionales han demostrado la seguridad y la eficacia de diversas pautas posológicas.
EJEMPLO 2
En un estudio, se administró por vía oral a los participantes 85 mg de tradipitant en el día de estudio 3 y luego 85 mg de tradipitant Q12H en los días de estudio 4-16. Se midieron los niveles de concentración plasmática de tradipitant en cada uno del día 3, día 7 y día 11.
Este estudio ilustró que la administración de 85 mg de tradipitant qd (en el día 3) produjo una concentración plasmática promedio durante las horas 0-12 que era aproximadamente 50 % de la concentración plasmática observada en el grupo PM en el Ejemplo 1. En los días 7 y 11, la concentración plasmática promedio durante las horas 0-12 tras la administración de 85 mg bid (específicamente, Q12H) de tradipitant fue aproximadamente el 150 % de la concentración plasmática observada en el grupo PM en el Ejemplo 1. La concentración plasmática promedio durante las horas 0-12 en cada momento se determinó dividiendo el ABC para las horas 0-12 (en (h) x (ng/mL)) por 12 horas.
Estos resultados indican que en pacientes que padecen prúrito, por ejemplo, prúrito asociado a dermatitis atópica, los pacientes se pueden tratar administrando por vía oral tradipitant, por ejemplo, la forma IV o la forma V (o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas) en una cantidad de 85 mg bid, por ejemplo, 85 mg Q12H, para lograr concentraciones plasmáticas que son mayores que los 125 ng/mL observados en el grupo PM en el Ejemplo 1.
A partir de lo anterior, es evidente que la dosis puede ser una que da como resultado una concentración plasmática en aproximadamente 12 horas después de la dosis de aproximadamente 100 ng/mL a aproximadamente 225 ng/mL, que incluye, por ejemplo, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 175, o aproximadamente 200 ng/mL.
Se puede administrar tradipitant para el tratamiento de prúrito en una forma de liberación inmediata a una dosis de 50 a 100 mg qd, por ejemplo, 85 mg qd o 100 mg qd. La administración dos veces al día (bid) de tradipitant en formas de liberación inmediata a 50 a 100 mg permite el logro y el mantenimiento de las concentraciones plasmáticas diana durante un periodo de 24 horas. Por consiguiente, la administración de, por ejemplo, 85 mg (liberación inmediata) bid proporciona mayor alivio y/o más sostenido de los síntomas de prúrito que la dosis qd (liberación inmediata) a la misma dosis o mayor.
Claims (7)
1. Tradipitant para su uso en el tratamiento de prúrito y/o dermatitis atópica en un individuo logrando y manteniendo una concentración plasmática de tradipitant de 175 ng/mL o mayor durante toda la duración del tratamiento en el individuo que se está tratando, comprendiendo dicho uso:
administración interna al individuo de tradipitant en una cantidad de 170 mg/día.
2. Tradipitant para su uso según la reivindicación 1, en donde la cantidad de 170 mg/día es 85 mg bid.
3. Tradipitant para su uso en el tratamiento de prúrito y/o dermatitis atópica en un individuo, comprendiendo dicho uso:
administración interna al individuo de 170 mg/día de tradipitant, cantidad y frecuencia suficiente para lograr y mantener una concentración plasmática de tradipitant en el individuo de 175 ng/mL o mayor durante toda la duración del tratamiento.
4. Tradipitant para su uso según la reivindicación 3, en donde la administración interna al individuo es administración por vía oral.
5. Tradipitant para su uso según la reivindicación 4, en el tratamiento de prúrito crónico en un individuo en necesidad del mismo.
6. Tradipitant para su uso según la reivindicación 4, en el tratamiento de prúrito crónico con dermatitis atópica en un individuo en necesidad del mismo.
7. Tradipitant para su uso según la reivindicación 3, en donde la cantidad de 170 mg/día es 85 mg bid.
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