KR20160023692A - 소양증에서의 nk-1 수용체 길항제 세를로피탄트의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 NK-1 수용체 길항제 예컨대 세를로피탄트를 사용하여 소양증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 NK-1 수용체 길항제 예컨대 세를로피탄트를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 세를로피탄트 및 추가의 항소양제를 사용한 소양증-연관 상태의 치료, 및 임의로 추가의 수면-보조제와 조합된, 수면 보조제로서의 세를로피탄트의 용도를 포괄한다.

Description

소양증에서의 NK-1 수용체 길항제 세를로피탄트의 용도 {USE OF NK-1 RECEPTOR ANTAGONIST SERLOPITANT IN PRURITUS}

관련 출원에 대한 상호 참조

본원은 미국 특허 출원 번호 13/925,509 및 미국 특허 가출원 번호 61/838,784 (둘 다 2013년 6월 24일 출원)를 우선권 주장한다.

기술분야

본 발명은 NK-1 수용체 길항제를 사용하여 급성 또는 만성 소양증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 NK-1 수용체 길항제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

소양증 또는 가려움증은 긁고 싶은 욕구를 유발하는 불쾌한 피부 감각이다. 가려움증 예를 들어 곤충 자상으로 인한 가려움증은 급성일 수 있지만, 만성 소양증은 많은 다양한 원인으로부터 기원한다. 이는 삶의 질에 부정적으로 영향을 미치는 만성 통증과 대등한, 심각한 쇠약 상태이다.

만성 소양증은 전세계적으로 수백만 명의 사람들에게 이환되어 있지만, 신뢰가능한 역학적 데이터는 매우 제한적이다. 예를 들어, 한 연구는 오슬로(Oslo) 인구의 8-10%가 갖은 원인으로 인한 만성 소양증을 앓는 것으로 보고하였다 (F. Dalgard et al., J. Investig. Dermatol. Symp. Proc., 2004, 9(2):120-5). 건선 (78-84%), 호지킨병 (25-35%), 투석 환자 (22%) 및 진성 다혈구혈증 (48%)을 앓는 환자를 비롯하여, 특정 질환 및 상태를 앓는 환자에서는 만성 가려움증의 높은 발생률이 보고된다 (M. Metz and S. Staender, CME Dermatol., 2008; 3(3):124-143). 만성 소양증은 또한 균상 식육종 및 세자리 증후군을 포함하는 질환인 피부 T-세포 림프종 (68-93%)에서 보편적인 증상이다 (N. Meyer et al., Acta Derm. Venereol., 2010, 90:12-17). 소양증은 고령 환자에서 가장 통상적인 피부과적 호소증상이다 (S. Beauregard and B. A. Gilchrest, Arch. Dermatol., 1987, 123:1638-43). 가려움증은 종종 EGF 수용체 길항제와 같은 특정 약물의 부작용이다.

항히스타민제는 때때로 급성 두드러기로 인한 가려움증을 효과적으로 치료할 수 있지만, 많은 만성 소양성 질환은 통상의 H1 수용체 길항제에 불량하게 반응한다 (Tey H.L. and G. Yosipovitch; Br. J. Dermatol., 2011, 165(1):5-17). 미미한 효능 이외에도, 항히스타민제는 또한 참기 힘든 졸음을 유발할 수 있다. 다른 현행 요법은 다양한 한계를 갖는다. 예를 들어, 항경련제 예컨대 가바펜틴은 가려움증의 지각에서의 척수 메카니즘을 억제하지만, 그의 사용은 그의 느린 작용 개시 (5-6 주)로 인해 제한적이다 (Metz and Staender, 2008). 오피에이트 수용체 길항제 예컨대 날록손, 날메펜 및 날트렉손은 간 및 신장 질환을 앓는 환자에서 소양증 증상을 감소시켰지만, 유의한 중추 신경 및 위장 부작용을 일으켰다 (Metz and Staender, 2008; N. V. Bergasa et al., Hepatology, 2006, 44(5):1317-23).

뉴로키닌-1 (NK-1) 수용체에 대한 내인성 리간드인 물질 P는 소양증의 유의한 매개인자이다 (T. Andoh et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,1998, 286:1140-5). 물질 P의 피내 주사는 인간 대상체에서 가려움증 감각을 유발하고, 마우스에서 연관된 가려움증 반응을 유발한다. 마우스에서의 물질 P-유발 가려움증-연관 반응은 항히스타민제에 의해 억제되지 않는다 (B. Amatya et al., Skin Pharmacol. Physiol., 2010; 23:133-138; C. Weidner et al., J. Invest. Dermatol., 2000, 115:1015-1020). 소양증에서의 물질 P의 역할을 연구하기 위해 설계된 실험에서, 오무라(Ohmura) 등은 타키키닌 NK-1 수용체 길항제, BIIF 1149 CL이 NC/Nga 마우스의 피크릴클로라이드-유발 피부염 모델에서 긁기 행동을 억제하였다고 보고하였다 (Eur. J. Pharmacol., 2004, 491:191-194; 미국 특허 출원 번호 2003/100565).

NK-1 수용체 길항제인 아프레피탄트 (에멘드(Emend)®)는 화학요법 후 화학적으로 유발된 오심 및 구토의 예방에서의 용도에 대해 FDA에 의해 승인되었다. 두발(Duval) 및 두베르트레트(Dubertret)는 경구 아프레피탄트 (1일 80 mg)가 세자리 증후군을 앓는 3명의 환자에서 소양증을 치료하는데 유용하였다는 것을 처음으로 보고하였다 (N. Engl. J. Med., 2009, 361(14):1415-6). 토레스(Torres) 등이 유사한 결과를 개시하였다 (J. Am. Acad. Dermatol., 2012; 66(1):e14-5). 스탠더(Staender) 등은 아프레피탄트가 아토피성 체질 및 결절성 양진과 같은 상태에 의해 유발된 만성 소양증을 유의하게 감소시킨다는 것을 입증하는 소규모 개방-표지 연구를 수행하였다. 이 연구에서, 이전에는 치료할 수 없었던 20명의 환자에게 3 내지 13일 동안 80 mg의 1일 용량을 제공하였다. 환자의 80 퍼센트가 가려움증 강도의 상당한 감소를 경험하였다 (S. Staender, et al., PLoS One, 2010, 5:6, e10968). 그러나, 월렌그렌(Wallengren)은 스탠더의 작업을 기반으로 하여 추적 이중-맹검 연구를 수행함으로써 다양한 병인의 만성 소양증을 앓는 환자에서 친지성 비히클 중에 5% 농도로 블렌딩된 국소 아프레피탄트의 단일 용량을 시험하였다. 약물이 피부 내로 흡수되었지만, 환자의 가려움증은 완화되지 않았다 (J. Wallengren, Arch. Dermatol., 2012, 148(8):957-9).

경구 아프레피탄트는 일반적으로 내약성이 우수하지만, 이는 매우 고가이며, 만성 소양증에서 그의 용도가 제한된다 (Tey, 2011). 또한, 아프레피탄트는 CYP3A4 및 CYP2C9의 유도제일 뿐만 아니라 중간 정도 억제제이며, 이는 화학요법제 및 코르티코스테로이드와의 약물-약물 상호작용이 고려되어야 한다는 것을 나타낸다 (Torres, 2012). 미르(Mir) 및 코리아트(Coriat)는, 아프레피탄트가 티로신-키나제 억제제를 비롯하여 다양한 통상적으로 처방되는 약물의 대사에 관여하는 효소인 시토크롬 P450 3A4 이소형 (CYP-3A4)의 활성을 변경시킬 수 있기 때문에 (어느 약물이 동시에 제공되는지에 따라 CYP-3A4를 유도하거나 억제함) 아프레피탄트와의 약물-약물 상호작용의 위험이 높다는 것을 암시하였다. 티로신-키나제 억제제는 빈번한 오심 및 구토를 유도하지 않으며; 따라서, 아프레피탄트 및 이들 약물의 병용 투여에 관한 임상 경험은 부족하다. 게다가, 티로신-키나제 억제제의 약동학은 환자 사이에서 매우 다양하고, 약물-약물 상호작용은 통상적이다 (O. Mir and R. Coriat, The Lancet, 2012, 13:964-965). 따라서, 급성 및 만성 소양증을 위한 추가의 안전한 치료에 대한 요구가 존재한다.

한 측면에서, 본 발명은 소양증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-4-(4-플루오로페닐)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로이소인돌-2-일]시클로펜트-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 소양증을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료 유효량은 1일 1회 이상의 0.10 mg, 0.15 mg, 0.20 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 투여량을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 1일 1회의 0.25 mg, 1 mg 또는 5 mg의 투여량을 포함한다. 추가 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 30 mg 또는 약 1 mg 내지 약 7.5 mg의 투여량을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 정제의 형태로 경구로 투여된다. 추가 실시양태에서, 치료 유효량은 취침시에 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 1일 1회, 격일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회 또는 주 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 세를로피탄트는 장기적 투약 요법 하에 투여된다. 일부 실시양태에서, 세를로피탄트의 치료 유효량은 적어도 2주, 3주, 1개월, 1.5개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 투여된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-4-(4-플루오로페닐)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로이소인돌-2-일]시클로펜트-2-엔-1-온 (세를로피탄트) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를, 하나 이상의 부하 용량이 제1 투여되고, 제2의 하나 이상의 치료상 유효한 유지 용량이 투여되는 스케줄에 따라 소양증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 소양증을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 부하 용량은 유지 용량의 5배, 4배, 3배 또는 2배이다. 또 다른 실시양태에서, 부하 용량은 유지 용량의 3배이다. 추가 실시양태에서, 부하 용량은 제1일에 투여되고, 유지 용량은 제2일 및 그 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 부하 용량 및 유지 용량은 취침시에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 유지 용량을 투여하기 전에 제2 부하 용량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 부하 용량은 유지 용량의 3배이고, 제2 부하 용량은 유지 용량의 2배이다. 추가 실시양태에서, 치료상 유효한 유지 용량은 1일 1회 이상 투여되는 0.10 mg, 0.15 mg, 0.20 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 치료상 유효한 유지 용량은 1일 1회 투여되는 0.25 mg, 1 mg 또는 5 mg의 투여량을 포함한다. 추가 실시양태에서, 치료상 유효한 유지 용량은 약 0.1 mg 내지 약 30 mg 또는 약 1 mg 내지 약 7.5 mg의 투여량을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 치료상 유효한 유지 용량은 1일 1회, 격일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회 또는 주 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 세를로피탄트는 장기적 투약 요법 하에 투여된다. 일부 실시양태에서, 세를로피탄트의 치료상 유효한 유지 용량은 적어도 2주, 3주, 1개월, 1.5개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 초과의 기간에 걸쳐서 투여된다. 특정 실시태양에서, 세를로피탄트는 경구로 투여된다.

한 측면에서, 본 발명은 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-4-(4-플루오로페닐)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로이소인돌-2-일]시클로펜트-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 소양증의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 하나 이상의 희석제, 붕해제, 계면활성제 또는 윤활제를 포함하는 정제로서 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 친양쪽성 작용제를 포함하는 용액으로 충전된 캡슐을 포함한다. 추가 실시양태에서, 친양쪽성 작용제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 소르비톨의 지방산 에스테르이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 0.10 mg, 0.15 mg, 0.20 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.25 mg, 1 mg 또는 5 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 급성 또는 만성 소양증의 치료를 필요로 하는 환자에게 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-4-(4-플루오로페닐)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로이소인돌-2-일]시클로펜트-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 급성 또는 만성 소양증을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 하나 이상의 희석제, 붕해제, 계면활성제 또는 윤활제를 포함하는 정제로서 제제화된 제약 조성물을 사용한 치료를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 친양쪽성 작용제를 포함하는 용액으로 충전된 캡슐을 포함하는 조성물의 투여를 포함한다. 추가 실시양태에서, 친양쪽성 작용제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 소르비톨의 지방산 에스테르이다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 0.10 mg, 0.15 mg, 0.20 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 제약 조성물을 사용한 치료를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.25 mg, 1 mg 또는 5 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다.

추가 실시양태에서, 소양증-연관 상태는 세를로피탄트 (화합물 1) 및 추가의 항소양제의 투여에 의해 치료된다. 추가 실시양태에서, 수면 문제 또는 장애는, 임의로 추가의 수면-보조제와 조합된 세를로피탄트의 투여에 의해 치료된다.

본 발명의 다른 목적은 통상의 기술자가 하기 명세서 및 청구범위를 읽어보면 명백해질 수 있다.

본 발명의 신규 특징은 첨부된 청구범위에 구체적으로 제시되어 있다. 본 발명의 원리를 이용한 예시적인 실시양태를 제시하는 하기 상세한 설명 및 첨부 도면을 참조함으로써, 본 발명의 특징 및 이점에 대한 이해가 보다 수월해질 것이다.
도 1은 세를로피탄트, 화합물 1에 대한 합성 반응식을 도시한다.
도 2는 시험관내에서 약물의 피부 투과를 연구하기 위한 프란츠(Franz) 확산 셀을 예시한다.
도 3은 피부 투과의 시험관내 연구의 다양한 시점에서의, 국소 제제 B 및 C로부터 프란츠 확산 셀의 수용체 챔버 내로의 세를로피탄트의 누적 방출을 보여준다.
도 4는 프란츠 확산 셀 연구의 종료시에 피부에 보유된 세를로피탄트 ("VPD737"로 불림)의 양을 보여준다. 각각의 막대는 250 um 피부 층에서의 세를로피탄트 ug/피부 g을 나타낸다. 각각의 국소 제제 B 및 C에 대해, 좌측으로부터 우측으로의 막대는 각질층으로부터 진피까지의 피부 층에 보유된 세를로피탄트의 양을 나타낸다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속한 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥상 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다는 것을 유념해야 한다.

이제 특정의 바람직한 치료 방법, 화합물, 및 이들 화합물의 투여 방법을 상세하게 언급할 것이다. 본 발명은 이들 바람직한 화합물 및 방법에 제한되지 않지만, 정확하게는 이하 제기되는 청구범위(들)에 의해 규정된다.

도입

세를로피탄트는 뉴로키닌-1 (NK-1) 수용체 길항제이다. 본 발명은 세를로피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 사용하여 만성 소양증 및 관련 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 화학적으로, 일반명 세를로피탄트는 하기 화합물 1의 화합물을 지칭한다:

화합물 1

상기 화합물에 대한 I.U.P.A.C. 명칭은 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-4-(4-플루오로페닐)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로이소인돌-2-일]시클로펜트-2-엔-1-온이다. 대안적으로, 화합물 1은 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}-4-(4-플루오로페닐)옥타히드로-2H-이소인돌-2-일]시클로펜트-2-엔-1-온으로 명명될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 화합물 1에 대한 임의의 이들 명칭은 상호교환가능하게 사용될 수 있으며 동일한 의미를 갖는다는 것을 이해한다. 본 발명은 또한 세를로피탄트 (화합물 1)의 라세미 형태를 포괄한다는 것을 추가로 이해한다.

세를로피탄트는 이전에 타키키닌, 특히 물질 P의 억제제인 뉴로키닌-1 (NK-1) 수용체 길항제로서 개시되었다 (J. Jiang, et al., J. Med. Chem., 2009, 52:3039-3046). 뉴로키닌 수용체는 이노시톨 포스페이트 신호 전달 경로의 활성화를 통해 그의 많은 효과를 도출하는 G-단백질 커플링된 수용체의 더 큰 패밀리의 일부이다. NK-1 수용체는 중추 및 말초 신경계 둘 다, 및 혈관 내피 세포, 근육 및 면역계의 세포에 존재한다. 각각의 수용체를 안정하게 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포에 의해 나타난 바와 같이, 화합물 1은 통상적으로 클로닝된 인간 NK-2 및 NK-3 수용체에 비해 클로닝된 인간 NK-1 수용체에 대해 (>39,000배) 선택적이다 (Jiang et al.,2009). 지앙(Jiang) 등은 세를로피탄트가 46 pM의 K_d로 인간 NK-1 수용체에 결합하며 이것이 61 pM의 IC₅₀으로 동일한 수용체에서의 물질 P 결합을 대체한다는 것을 보여주었다.

화합물 1은 인간 CYP-3A4, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 1A2 효소의 약한 가역적 억제제이며, 그의 IC₅₀ 값은 각각 39, 58, 30, 29, 35 및 >100 μM이다. 세를로피탄트는 인간 간세포의 3개의 개별 제제에서 CYP-3A4 mRNA를 유의하게 유도하지 않았다. 이들 데이터는, 세를로피탄트가 인간에서 최소 약물-약물 상호작용 경향을 가질 것이며 임의의 약물-약물 상호작용이 다른 NK-1 수용체 길항제와 비교하여 감소될 것임을 시사한다. 145가지 초과의 검정에서의 세를로피탄트의 광범위한 카운터-스크리닝으로 1 내지 10 μM의 다수의 약한 활성이 확인되었지만, 어떠한 검정에서도 IC₅₀ <1 μM은 관찰되지 않았다. 따라서, 표적을 벗어난 활성은 hNK-1 활성 보다 효력이 20000-배 넘게 더 낮다 (Jiang et al., 2009).

세를로피탄트 및 그의 유사체는 과도한 타키키닌, 특히 물질 P, 활성의 존재를 특징으로 하는 다양한 임상 상태의 예방 및 치료에 유용한 것으로 제안되어 왔다. 세를로피탄트는 구토 및 요실금을 위한 치료로서 개시되었다 (미국 특허 번호 US 7,217,731, US 7,345,083, US 7,544,815, US 7,645,790 및 US 7,893,091, 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함됨; 미국 공개 출원 번호 US 2009/0270477, US 2010/0113469 및 US 2010/0209496, 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함됨; 및 PCT 공개 WO 2007/146224, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨).

세를로피탄트의 안전성 및 내약성은 과민성 방광 (OAB)의 치료 또는 예방을 위한 여러 인간 임상 시험에서 평가되었다. 한 조사에서, OAB를 앓는 총 557명의 환자를 이중-맹검, 위약-대조 및 활성-대조 (톨테로딘), 용량-범위 연구에 무작위로 배정하였다. 1일 0.25 및 4 mg의 세를로피탄트는 위약과 비교하여 1일 배뇨 횟수를 유의하게 감소시켰다. 어떠한 약물-관련 심각한 유해 경험도 없었고, 약물은 일반적으로 내약성이 우수하였다. 그러나, 세를로피탄트는 배뇨 빈도와의 용량 반응 관계를 보여주지 않았고, 요절박, 절박 요실금 및 완전 실금의 2차 효능 종점에 유의하게 영향을 미치지 않았다. 톨테로딘은 모든 효능 종점에서 세를로피탄트보다 수치상 보다 효과적이었고, 위약보다 통계적으로 유의하게 더 효과적이었다. 세를로피탄트는 무스카린성 길항제인 톨테로딘을 투여받은 환자에서 통상적인 구강 건조의 유해 경험과 연관되지 않았다. (문헌 [Frenkl, T. L. et al., J. Urology, 2009, 181(4), Suppl. S, p. 676; Frenkl, T. L. et al., Neurourol. Urodyn., 2009, 28(2):143-144; Frenkl, T. L. et al., European Urology Supplements, 2009, 8(4):134; Frenkl, Tara L, et al., J. Urology, 2010, 184(2):616-622] 참조).

세를로피탄트의 화학적 설명

용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 고체 형태의 염은 하나 초과의 결정 구조로 존재할 수 있으며, 또한 수화물의 형태일 수 있다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 염은 무기 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 에탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산이 특히 바람직하다. 본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하는 것으로 의도되는 것으로 이해될 것이다.

용어 "용매화물"은 용질 이온 또는 분자와 하나 이상의 용매 분자로 이루어진 응집체를 지칭한다. "용매화물"은 수화물, 즉 관심 화합물과 물의 응집체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 또한 용매화물을 포함하는 것으로 의도되는 것으로 이해될 것이다.

용어 "다형체"는 다양한 형태로 결정화될 수 있는 화합물의 결정질 형태를 지칭한다. 본 발명은 또한 세를로피탄트의 다형체를 포괄한다. 세를로피탄트의 다형체의 예는 비-제한적으로 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0270477 (Kuethe et al.)에 개시된 바와 같은 유리 염기 세를로피탄트의 무수 결정질 형태 I 및 II를 포함한다. 형태 I은 10.4, 9.9, 9.2, 5.5, 5.0, 4.1, 3.9, 3.6 및 3.5 옹스트롬의 d-간격에 상응하는 X선 분말 회절 패턴으로부터 수득한 회절 피크에 의해 특성화된다. 형태 II는 7.7, 5.3, 4.9, 4.8, 4.6, 4.2, 3.9, 3.8 및 2.8 옹스트롬의 d-간격에 상응하는 X선 분말 회절 패턴으로부터 수득한 회절 피크에 의해 특성화된다. US 2009/0270477은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

화학적 합성. 세를로피탄트는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Jiang et al. (J. Med. Chem. 2009, 52:3039-3046)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 대안적으로, 둘 다 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 7,544,815 (Kuethe et al.) 또는 미국 특허 번호 7,217,731 (Bunda et al.)에 기재된 바와 같은 방법이 이용될 수 있다.

문헌 [Kuethe et al.]의 방법이 도 1에 도시된다. 간략하게, 상업적으로 입수가능한 4-플루오로페닐아세트산(2) (시그마-알드리치 Co. LLC, 미주리주 세인트 루이스)은 DMF/톨루엔 중에서 티오닐 클로라이드와 반응하여 산 클로라이드(3)를 생성한다. 이어서, 산 클로라이드(3)는 수산화나트륨의 존재 하에 웨인렙(Weinreb) 아민의 히드로클로라이드 염 (CH₃NHOCH₃ㆍHCl)과 반응하여 2-(4-플로오로페닐)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(4)를 제공한다. 비닐 그리냐르(Grignard) 반응은 (4)를 1-(4-플루오로페닐)부트-3-엔-2-온(5)으로 전환시킨다. TES 디에닐 에테르(6)는 (5)가 iPr₂NEt₂의 존재 하에 클로로트리에틸실란(TESCl)과 반응하여 생성된다.

상업적으로 입수가능한 푸마릴 클로라이드 및 2 당량의 (-)-멘톨 (둘 다 시그마-알드리치)이 반응하여 디-(-)-멘틸푸마레이트(7)가 생성된다. (6)과 (7) 사이의 딜스-알더(Diels-Alder) 반응은 (8)을 생성한다. 존재하는 디엔의 임의의 E-이성질체 (<5%)는 딜스-알더 반응에서 반응하지 않는다. 산 중에서의 (8)의 탈보호 및 에피머화는 (9)를 제공한다. (8)의 탈실릴화는 처음에 2,3-시스 및 2,3-트랜스-케톤의 혼합물을 제공하고, 이는 바람직한 (9)의 결정화를 거쳐, 우세하게 트랜스 화합물로 이성질화된다. (9)는 리튬 트리-t-부톡시 알루미늄 히드라이드 (Li(t-BuO)₃AlH)에 이어 리튬 알루미늄 히드라이드 (LiAlH₄)로 환원되어 트리올(10)을 생성하고, 이는 이어서 n-프로필 술포닐 클로라이드 (nPrSO₂Cl₂)로 보호되어 (11)을 제공한다.

S-BTBA ((S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)]페닐에탄올))(12)는 염기 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔 (DBU)의 존재 하에 트리클로로아세토니트릴 (시그마-알드리치)과 반응하여 이미데이트(13)를 생성한다. HBF₄를 사용하여 (11)과 (13)의 반응을 촉매함으로써 에테르(14)가 생성된다. 알릴아민 및 비스-프로필술포네이트로의 처리로 (14)가 알릴아민-보호된 피롤리딘(15)으로 고리화된다. 티오살리실산 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (dppb)에 이어 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (Pd₂(dba)₃)으로 알릴 보호기를 제거하고, 아세트산으로 단리하여 결정질체(16)를 제공한다. 마지막으로, (16)은 이소프로필 알콜 중에서 1,3-시클로펜탄디온 (시그마-알드리치)과 반응하여 화합물 1을 제공한다. 화합물 1은 백색 내지 황백색 분말이다. 이는 메탄올에 매우 가용성이고, 에탄올에 가용성이고, 이소프로필 아세테이트에 약간 가용성이고, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴에 난용성이고, 물에 불용성이다.

제약 조성물

세를로피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 활성 성분으로서 함유하는 조성물이 만성 소양증을 치료하는데 유리하게 사용될 수 있다. 세를로피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 단독으로 투여될 수도 있으나, 제제로서 제공되는 것이 바람직하다. 조성물 또는 투여 형태는 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 투여되거나 적용될 수 있다. 제제는 또한 세를로피탄트를 환자에게 또 다른 제약 활성제와 조합하여 전달할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 미리 결정된 양 또는 비율로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포괄하는 것으로 의도된다. 제약 조성물과 관련하여 이 용어는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적인 제약상 허용되는 담체를 포함하는 생성물 뿐만 아니라 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 응집, 또는 성분 중 하나 이상의 분리, 또는 성분 중 하나 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시킨 다음, 필요에 따라, 생성물을 원하는 제제로 성형하여 제조한다. 제약 조성물 중에서 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 따라 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포괄한다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.

"제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하며 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다. 경구 사용을 위한 제약 조성물은 제약 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다.

정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 긴 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 정제는 활성 성분을 임의적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 성분과 함께 타정하거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서, 임의적으로는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제, 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 타정하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서, 분말화된 활성 성분 및 불활성 액체 희석제로 습윤화된 적합한 담체의 혼합물을 성형하여 제조될 수 있다.

경구 사용을 위한 조성물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 특히, 본 발명의 제약 조성물은 활성 성분이 액체 및 반-고체 부형제의 특정 조합물 중의 용액으로 존재하는 액체-충전 캡슐 투여 형태를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}-4-(4-플로오로페닐)-옥타히드로-2H-이소인돌-2-일]시클로펜트-2-엔-1-온 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 친양쪽성 작용제를 포함하는 용액에 관한 것이며, 상기 친양쪽성 작용제는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 공개 출원 번호 2010/0209496 (Dakou et al.)에 기재된 바와 같이, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 소르비톨의 지방산 에스테르이다. 바람직하게는, 친양쪽성 작용제는 C8 내지 C12 포화 지방산의 모노- 및 디-글리세리드 및 그의 혼합물로 본질적으로 이루어진다.

경구 투여를 위한 조성물은 또한 활성 성분을 수성 현탁액제의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유하는 수성 현탁액제로서 제제화될 수 있다. 유성 현탁액제는 활성 성분을 적합한 오일에 현탁화시켜 제제화될 수 있다. 수중유 에멀젼이 또한 사용될 수 있다. 물의 첨가에 의한 수성 현탁액제의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다.

본 발명의 활성 성분은 경구 지속 방출 제제로 투여될 수 있다. "지속 방출"은, 작용제의 통상의 제제의 경구 투여에 의해 달성되는 것보다 긴 기간에 걸쳐 작용제 또는 그의 활성 대사물의 치료량을 달성하기에 효과적인 속도로, 활성 성분이 투여 형태로부터 혈액 체순환으로 방출되는 것을 지칭한다. 연장된 기간, 예를 들어 적어도 6시간, 적어도 8시간, 적어도 12시간, 또는 적어도 24시간의 기간에 걸쳐 작용제가 방출된다.

적합한 국소 제제 및 투여 형태는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (21^st Edition, University of Sciences in Philadelphia, 2005)]에 기재된 바와 같은 연고, 크림, 겔, 로션, 페이스트 등을 포함한다. 연고는 전형적으로 페트롤라툼 또는 다른 석유 유도체를 기재로 하는 반-고체 제제이다. 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 사용되는 특정 연고 베이스는 최적 약물 전달을 제공하고, 바람직하게는 다른 바람직한 특성, 예를 들어 완화성 등을 또한 제공하는 것이다. 크림은 수중유 또는 유중수 점성 액체 또는 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 물로 세척가능하고, 유상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. "내부"상으로도 지칭되는 유상은 일반적으로 페트롤라툼 및 지방 알콜, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 이루어져 있다. 반드시 그런 것은 아니지만 통상적으로 수성 상의 부피가 유상을 초과하며, 일반적으로 함습제를 함유한다. 크림 제제에서의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 겔은 반고체의 현탁액-유형 시스템이다. 단일-상 겔은 전형적으로 수성인 액체 담체 전반에 걸쳐 실질적으로 균질하게 분배된 유기 거대분자(중합체)를 함유하며, 또한 바람직하게는 알콜, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올 및, 임의적으로 오일을 함유한다. 균질한 겔을 제조하기 위해, 분산제, 예컨대 알코올 또는 글리세린을 첨가할 수 있거나, 또는 겔화제를 연화처리, 기계적 혼합 또는 교반 또는 그의 조합에 의해 분산시킬 수 있다. 로션은 마찰 없이 피부 표면에 적용되는 제제이고, 전형적으로 활성제를 비롯한 고체 입자가 물 또는 알콜 베이스 중에 존재하는 액체 또는 반액체 제제이다. 로션은 통상적으로 미분된 고체의 현탁액이고, 전형적으로 보다 양호한 분산액을 생성하기 위한 현탁화제 뿐만 아니라, 피부와 접촉하는 활성제의 국재화 및 유지에 유용한 화합물을 함유할 것이다. 페이스트는 활성제가 적합한 베이스에 현탁화된 반고체 투여 형태이다. 베이스의 특성에 따라, 페이스트는 지방 페이스트 또는 단일-상 수성 겔로 만들어진 것으로 분류된다.

통상의 기술자에게 공지된 다양한 첨가제가 국소 제제에 포함될 수 있다. 예를 들어, 비교적 소량의 알콜을 포함하는 용매를 사용하여 특정 약물 물질을 용해시킬 수 있다. 다른 임의적인 첨가제는 불투명화제, 항산화제, 향료, 착색제, 겔화제, 증점제, 안정화제, 계면활성제 등을 포함한다. 저장시의 부패 방지, 즉 미생물, 예컨대 효모 및 곰팡이의 성장 억제를 위한 다른 작용제, 예컨대 항미생물제가 또한 첨가될 수 있다. 피부 또는 점막 조직을 통한 투과 속도가 매우 낮은 약물의 경우, 제제에 투과 증진제를 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 제제는 또한 약물, 증진제, 또는 투여 형태의 다른 성분으로 인해 발생하는 피부 자극 또는 피부 손상의 가능성을 최소화 또는 완화시키기 위한 자극-경감 첨가제를 함유할 수 있다. 제제는 또한 생리학상 허용되는 부형제 또는 다른 부수적 첨가제, 예컨대 향료, 염료, 유화제, 완충제, 냉각제 (예를 들어 멘톨), 항생제, 안정화제 등을 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 하나의 성분은 하나 초과의 기능을 할 수 있다.

국소 제제 중의 활성제의 농도는 매우 다양할 수 있고, 치료할 질환 또는 상태, 활성제의 특성 및 활성, 원하는 효과, 가능한 유해 반응, 활성제가 그의 의도된 표적에 도달하는 능력 및 속도, 및 환자 및 의사의 특정한 지식 수준 내의 다른 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 제제는 대략적으로 약 0.1 wt% 내지 50 wt% 활성제, 바람직하게는 약 0.1 wt% 내지 5 wt% 활성제, 가장 적합하게는 약 5 wt% 내지 20 wt% 활성제를 함유할 것이다.

일부 실시양태에서, 세를로피탄트의 국소 투여 형태는 협측 또는 설하 정제 또는 환제로 제제화된다. 협측 또는 설하 정제 또는 환제의 이점은 최초-통과 대사의 방지 및 위장 흡수의 우회를 포함한다. 치료 유효량의 세를로피탄트에 더하여, 협측 또는 설하 정제 또는 환제는 비-제한적으로 충전제, 희석제 (예를 들어, 만니톨 및 소르비톨), 결합제 (예를 들어, 탄산나트륨), 습윤제 (예를 들어, 탄산나트륨), 붕해제 (예를 들어, 크로스포비돈 및 크로스카르멜로스 소듐), 윤활제 (예를 들어, 이산화규소 [콜로이드성 이산화규소 포함] 및 소듐 스테아릴 푸마레이트), 안정화제 (예를 들어, 중탄산나트륨), 향미제 (예를 들어, 스피아민트 향미제), 감미제 (예를 들어, 수크랄로스), 및 착색제 (예를 들어, 황색 산화철)의 임의의 조합을 포함하는 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 세를로피탄트를 함유하는 협측 또는 설하 정제 또는 환제는, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 소양증-연관 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 근육내 또는 피하 주사를 통한 투여를 위한 데포 제제로 제제화될 수 있다. 데포 제제는 수주 동안, 예컨대 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 또는 적어도 6주 또는 그 초과 동안 치료상 효과적인, 활성 성분의 효율적이고, 허용성이 우수한, 지속 또는 지연 방출 조성물이다. 활성제 뿐만 아니라, 계면활성제, 가용화제, 유화제, 보존제, 등장화제, 분산제, 습윤제, 충전제, 용매, 완충제, 안정화제, 윤활제, 및 증점제를 비롯한 추가의 성분이 본 발명의 데포 제제에 사용될 수 있다. 추가의 성분의 조합이 또한 사용될 수 있다. 데포 제제 중의 활성 성분의 양은 치료되는 소양증의 중증도에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 전체 용량이 함유된 단일 용기 또는 패키지를 개봉할 수 있고 둘 이상의 용기 또는 패키지로부터의 임의의 성분을 함께 혼합할 필요가 없도록 모든 활성 및 불활성 성분이 적합한 시스템에서 조합된 단일 투여량을 의미한다. 단위 투여 형태의 전형적인 예는 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐이다. 단위 투여 형태의 이러한 예는 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 단지 제약 기술분야에서의 단위 투여 형태의 전형적인 예를 대표하기 위한 것이다.

본 발명의 조성물은 또한 활성 또는 불활성 성분, 담체, 희석제 등일 수 있는 둘 이상의 성분이 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람에 의한 실제 투여 형태의 제조를 위한 설명서와 함께 제공되는 키트로서 제공될 수 있다. 이러한 키트는 모든 필요한 물질 및 성분이 그에 함유되어 제공될 수 있거나, 또는 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람에 의해 독립적으로 수득되어야 하는 물질 또는 성분의 사용 또는 제조를 위한 설명서를 함유할 수 있다.

세를로피탄트를 포함하는 국소 조성물

피부 또는 점막에의 적용을 위한 국소 제제는 상부 피부 또는 점막 층의 상태의 치료, 및 피부 또는 점막 아래의 국부 조직, 원하는 경우에 전신 분포를 위한 혈액으로의 활성제의 경피 또는 경점막 투여에 유용하다. 국소 투여의 이점은 최초-통과 대사의 방지, 위장 흡수의 우회, 비교적 짧은 생물학적 반감기를 갖는 활성제의 전달, 활성제의 보다 제어된 방출, 활성제의 보다 균일한 혈장 용량의 투여, 및 사용자 순응도의 개선을 포함할 수 있다.

일반적으로, 그리고 본원의 다른 곳에 기재된 국소 제제에 대한 개시내용에 더하여, 국소 투여에 적합한 조성물은 비-제한적으로 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대 스프레이, 겔, 리니먼트, 로션, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예컨대 크림, 폼, 연고 및 페이스트, 및 용액제 또는 현탁액제, 예컨대 점적제 (예를 들어, 점안제, 점비제 및 점이제)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 조성물은 담체 중에 용해되거나, 분산되거나 또는 현탁화된 활성제를 포함한다. 담체는 예를 들어 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스의 형태일 수 있고, 예를 들어 페트롤라툼, 라놀린, 왁스 (예를 들어, 꿀벌 왁스), 미네랄 오일, 장쇄 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜, 희석제 (예를 들어, 물 및/또는 알콜 [예를 들어, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜]), 유화제, 안정화제 또는 증점제, 또는 그의 조합을 함유할 수 있다. 국소 조성물이 예를 들어 경피 패치, 미세바늘 패치 또는 이온영동 장치를 포함할 수 있거나, 또는 국소 제제가 예를 들어 경피 패치, 미세바늘 패치 또는 이온영동 장치에 의해 투여될 수 있다. 경피 패치는 예를 들어 적합한 물질 (예를 들어, 셀룰로스 니트레이트 또는 아세테이트, 프로필렌 또는 폴리카르보네이트)로 만들어진 미세다공성 막, 피부 점착제 및 백킹 물질을 함유할 수 있다. 국소 조성물은 활성제를 농도 구배 또는 활성 메카니즘 (예를 들어, 이온층)을 통해 경피로 (경피 및 경점막 포함) 전달할 수 있다.

국소 조성물의 대표적인 종류가 예식 목적으로 하기 기재된다.

I. 투과 증진제를 포함하는 국소 조성물

일부 실시양태에서, 국소 조성물은 세를로피탄트 및 투과 증진제를 포함한다. 조성물은 임의적으로 추가의 치료제를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 유리 염기 형태의 세를로피탄트를 함유한다.

투과 증진제는 치료제(들)에 대한 피부 또는 점막의 투과성을 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 투과 증진제는 N-라우로일 사르코신, 소듐 옥틸 술페이트, 메틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 글리세릴 올레에이트 또는 소듐 라우릴 술포아세테이트, 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 투과 증진제를 중량/부피 (w/v) 기준으로 약 1-20%, 1-15%, 1-10% 또는 1-5%의 양으로 함유한다. 피부 또는 점막을 투과하는 치료제(들)의 능력을 더 증진시키기 위해, 조성물은 또한 계면활성제, 아존-유사 화합물, 알콜, 지방산 또는 에스테르, 또는 지방족 티올을 함유할 수 있다.

조성물은 하나 이상의 추가의 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 적합한 부형제는 비-제한적으로 가용화제 (예를 들어, C₂-C₈ 알콜), 보습제 또는 함습제 (예를 들어, 글리세롤 [글리세린], 프로필렌 글리콜, 아미노산 및 그의 유도체, 폴리아미노산 및 그의 유도체, 및 피롤리돈 카르복실산 및 그의 염 및 유도체), 계면활성제 (예를 들어, 소듐 라우레트 술페이트 및 소르비탄 모노라우레이트), 유화제 (예를 들어, 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜), 증점제 (예를 들어, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜 및 아크릴 중합체), 및 제제 베이스 또는 담체 (예를 들어, 연고 베이스로서의 폴리에틸렌 글리콜)를 포함한다. 비-제한적 예로서, 조성물의 베이스 또는 담체는 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 300), 및 임의적으로 수성 액체 (예를 들어, 등장성 포스페이트-완충 염수)를 함유할 수 있다.

국소 조성물은 용액제 (예를 들어, 점안제, 점비제 또는 점이제), 현탁액제, 에멀젼, 크림, 로션, 겔, 연고, 페이스트, 젤리, 폼, 샴푸, 또는 스프레이와 같은 임의의 적합한 투여 형태를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피부 또는 점막에 약 10-800 cm², 10-400 cm² 또는 10-200 cm²의 표면적이 도포되도록 적용될 수 있다. 조성물은 치료제(들)를 피부 또는 점막 또는 그 아래의 조직으로 전달할 수 있다. 조성물은 또한 치료제(들)의 체순환으로의 경피 투여를 위해, 예를 들어 경피 패치 또는 미세바늘 패치로서 제제화될 수 있다.

II. 투과 증진제 및 휘발성 액체를 포함하는 국소 조성물

추가 실시양태에서, 국소 조성물은 세를로피탄트, 투과 증진제 및 휘발성 액체를 포함한다. 조성물은 임의적으로 추가의 치료제를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 유리 염기 형태의 세를로피탄트를 함유한다.

투과 증진제는 치료제(들)에 대한 피부 또는 점막의 투과성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 투과 증진제는 C₈-C₁₈ 알킬 아미노벤조에이트 (예를 들어, C₈-C₁₈ 알킬 p-아미노벤조에이트), C₈-C₁₈ 알킬 디메틸아미노벤조에이트 (예를 들어, C₈-C₁₈ 알킬 p-디메틸아미노벤조에이트), C₈-C₁₈ 알킬 신나메이트, C₈-C₁₈ 알킬 메톡시신나메이트 (예를 들어, C₈-C₁₈ 알킬 p-메톡시신나메이트), 및 C₈-C₁₈ 알킬 살리실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 투과 증진제는 옥틸 살리실레이트, 옥틸 p-디메틸아미노벤조에이트 또는 옥틸 p-메톡시신나메이트, 또는 그의 조합이다.

휘발성 액체는 임의의 휘발성, 피부- 또는 점막-허용성 용매일 수 있다. 특정 실시양태에서, 휘발성 액체는 C₂-C₅ 알콜 또는 그의 수용액, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올 또는 그의 수용액이다. 에어로졸 추진제 (예를 들어, 디메틸 에테르)가 휘발성 액체로 고려될 수 있다. 일부 실시양태에서, 휘발성 액체는 조성물의 담체 또는 비히클로서 기능한다.

조성물은 임의적으로 증점제를 함유할 수 있다. 증점제의 비-제한적 예는 셀룰로스 증점제 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스), 포비돈, 폴리아크릴산/폴리아크릴레이트 (예를 들어, 카르보폴(Carbopol)® 중합체), 세피겔(Sepigel)® (폴리아크릴아미드/이소파라핀/라우레트-7), 및 폴리메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체의 간트레즈(Gantrez)® 시리즈 (예를 들어, PMV/MA 공중합체 간트레즈® A-425의 부틸 에스테르)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 중량 기준으로 약 0.5-10%, 0.5-5% 또는 1-5%의 세를로피탄트, 약 1-20%, 1-15% 또는 1-10%의 투과 증진제, 및 약 40-98%, 45-95%, 50-90% 또는 60-80%의 휘발성 액체를 함유한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 임의적으로 중량 기준으로 약 1-40%, 1-30%, 1-20% 또는 5-20%의 물 및/또는 약 0.1-15%, 0.5-10% 또는 1-5%의 증점제를 함유한다.

예시 목적으로, 특정 실시양태에서 국소 스프레이 조성물은 약 0.5-5% w/v의 세를로피탄트, 약 2-10% w/v의 옥틸 살리실레이트 또는 옥틸 p-메티옥시신나메이트, 및 담체로서의 약 95%의 수성 에탄올을 함유한다. 추가 실시양태에서, 국소 겔 조성물은 약 0.5-5% w/v의 세를로피탄트, 약 1-10% w/v의 옥틸 살리실레이트 또는 옥틸 p-메티옥시신나메이트, 약 0.5-5% w/v의 카르보폴® 폴리아크릴산, 및 담체로서의 약 70% 수성 에탄올, 및 임의적으로 약 1-10% w/v의 염기성 용액 (예를 들어, 0.1 N NaOH)을 포함한다. 추가 실시양태에서, 국소 로션 조성물은 약 0.5-5% w/v의 세를로피탄트, 약 1-10% w/v의 옥틸 살리실레이트 또는 옥틸 p-메티옥시신나메이트, 약 1-5% w/v의 에틸 셀룰로스 또는 히드록시프로필 셀룰로스, 및 담체로서의 약 90% 수성 에탄올을 함유한다.

조성물은 다른 부형제, 예컨대 배합제 (예를 들어, 파라핀 오일, 실리콘 오일, 식물성 오일, 또는 지방 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스테이트), 희석제, 공-용매 (예를 들어, 아세톤 또는 글리콜 에테르, 예컨대 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 유화제, 계면활성제 (예를 들어, 에톡실화 지방 알콜, 글리세롤 모노 스테아레이트 또는 포스페이트 에스테르), 안정화제, 항산화제 또는 보존제 (예를 들어, 히드록시벤조에이트 에스테르), 또는 그의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 용액 또는 현탁액 중의 치료제(들)를 원하는 농도에서 유지하기 위해 공-용매 및/또는 계면활성제가 사용될 수 있다.

국소 조성물은 크림, 로션, 겔, 연고, 무스, 스프레이 또는 에어로졸, 또는 약물을 피부 또는 점막을 통한 흡수에 의해 투여하는 임의의 경피 장치 (예를 들어, 패치)와 같은 임의의 적합한 투여 형태를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 국소 조성물은 피부 또는 점막에 약 10-800 cm², 10-400 cm² 또는 10-200 cm²의 표면적이 도포되도록 적용된다.

III. 투과 증진제 및 또 다른 부형제를 포함하는 국소 조성물

다른 추가 실시양태에서, 국소 조성물은 세를로피탄트, 투과 증진제, 및 친지성 용매, 제제 베이스 및 증점제 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 친지성 용매 및 제제 베이스, 또는 친지성 용매 및 제제 베이스 둘 다로서 기능할 수 있는 동일 물질을 함유한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 친지성 용매, 제제 베이스 및 증점제를 함유한다. 조성물은 임의적으로 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 유리 염기 형태의 세를로피탄트를 함유한다.

투과 증진제는 치료제(들)에 대한 피부 또는 점막의 투과성을 증가시킨다. 투과 증진제의 비-제한적 예는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 데실메틸술폭시드, 라우로카프람, 피롤리돈 (예를 들어, 2-피롤리돈 및 N-메틸-2-피롤리딘), 계면활성제, 알콜 (예를 들어, 올레일 알콜), 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 400), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 올레산, 및 지방산 에스테르 (예를 들어, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 및 프로필렌 글리콜 모노올레에이트)를 포함한다.

친지성 용매의 비-제한적 예는 친지성 알콜 (예를 들어, 헥실렌 글리콜, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜 및 스테아릴 알콜), 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 100, PEG 300, PEG 400 및 PEG 3350), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴리소르베이트 (예를 들어, 트윈(Tween)® 20 내지 80), 라브라솔(Labrasol)®, 지방산 에스테르 (예를 들어, 이소프로필 미리스테이트 및 디이소프로필 아디페이트), 디에틸 세바케이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 모노- 및 디-글리세리드 (예를 들어, 카프뮬(Capmul)® MCM), 중간-쇄 트리글리세리드, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노-올레에이트, 글리세릴 모노-리놀레에이트, 글리세롤 올레에이트/프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 및 식물성 오일을 포함한다.

친지성 용매는 또한 제제 베이스 또는 담체로서 기능할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 100 내지 PEG 3500, 예컨대 PEG 300, PEG 400 및 PEG 3350)은 친지성 용매 및 제제 베이스로서 기능할 수 있다.

조성물은 또한 친수성 용매, 예컨대 C₁-C₅ 알콜 (예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 1,2-펜탄디올) 및/또는 물을 함유할 수 있다.

조성물은 조성물의 점도 및/또는 물리적 안정성을 증가시키기 위해 증점제를 함유할 수 있다. 증점제의 예는 비-제한적으로 글리세롤, 스테아릴 알콜, 및 중합체 (예를 들어, 폴리디메틸실록산 [디메티콘] 및 카르보폴® 중합체)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 항산화제를 추가로 함유한다. 항산화제의 비-제한적 예는 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 토코페롤 (예를 들어, 비타민 E 및 그의 에스테르), 플라비노이드, 글루타티온, 아스코르브산 및 그의 에스테르, DMSO, 및 킬레이트화제 (예를 들어, EDTA 및 시트르산)를 포함한다.

특정 실시양태에서, 국소 조성물은 w/w 기준으로 약 0.5-10% 또는 1-5%의 세를로피탄트, 약 2-30% 또는 5-20%의 투과 증진제, 약 20-80% 또는 30-70%의 친지성 용매 (제제 베이스로서도 기능할 수 있음), 약 0.1-10% 또는 1-7.5%의 증점제, 및 약 0.01-2% 또는 0.05-1%의 항산화제를 포함한다. 비-제한적 예로서, 국소 조성물은 세를로피탄트, 친지성 용매(들) 및 제제 베이스(들)로서의 PEG 400 및/또는 PEG 3350, 투과 증진제(들)로서의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 올레일 알콜 및/또는 이소프로필 미리스테이트, 증점제로서의 스테아릴 알콜, 및 항산화제로서의 BHT를 함유할 수 있다.

국소 조성물은 크림, 로션, 겔, 연고, 젤리, 페이스트, 또는 약물을 피부 또는 점막을 통한 흡수에 의해 투여하는 임의의 경피 장치 (예를 들어, 패치)와 같은 임의의 적합한 투여 형태를 가질 수 있다.

IV. 투과 증진제 및 점착제를 포함하는 국소 조성물

추가 실시양태에서, 국소 조성물은 세를로피탄트, 투과 증진제 및 점착제를 포함한다. 조성물은 임의적으로 추가의 치료제를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 유리 염기 형태의 세를로피탄트를 함유한다.

투과 증진제는 치료제(들)에 대한 피부 또는 점막의 투과성을 증가시킨다. 투과 증진제는 예를 들어, C₈-C₂₀ 또는 C₁₂-C₁₈의 지방 아실 쇄 길이를 갖는 지방산 에스테르 및 C₁-C₆ 또는 C₂-C₄ 알콜 성분 (예를 들어, 이소프로판올)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 투과 증진제는 이소프로필 미리스테이트 또는 이소프로필 팔미테이트이다. 일부 실시양태에서, 투과 증진제는 경피 패치의 조성물 또는 피부-접촉 층의 중량을 기준으로 약 0.1-20%, 0.5-15%, 1-15%, 2-12% 또는 4-10%의 양으로 존재한다.

점착제는 피부 또는 점막에의 국소 조성물의 접촉을 유지시킨다. 점착제의 비-제한적 예는 아크릴산/아크릴레이트 (예를 들어, 폴리알킬 아크릴레이트 및 듀로-택(Duro-Tak)® 폴리아크릴레이트를 포함하는 폴리아크릴레이트), 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체, 폴리실록산, 폴리우레탄, 가소화 폴리에테르 블록 아미드 공중합체, 천연 및 합성 고무, 가소화 스티렌-부타디엔 고무 블록 공중합체 (예를 들어, 듀로-택® 87-6173), 및 그의 혼합물을 포함한다.

국소 조성물은 하나 이상의 추가의 부형제를 포함할 수 있다. 추가의 부형제(들)는 예를 들어 희석제, 완화제, 가소제, 또는 피부 또는 점막에 대한 자극을 감소시키는 작용제, 또는 그의 조합일 수 있다.

특정 실시양태에서, 피부 또는 점막에 사용하기 이전의 국소 조성물은 물, 테트라글리콜 (글리코푸롤) 및/또는 친수성 유기 용매 (예를 들어, C₁-C₅ 알콜)를 실질적으로 포함하지 않는다.

조성물은 치료제(들)를 신체 표면 또는 막, 예컨대 온전한 무손상 피부 또는 온전한 무손상 점막 조직을 통해 체순환으로 경피 (경피 및 경점막 포함) 투여할 수 있다.

일부 실시양태에서, 국소 조성물은 피부 또는 점막에 적용하기 위한 경피 패치의 형태이다. 패치는 지지 층에 적층되거나 다르게는 부착된 피부- 또는 점막-접촉 층 (간략하게 "피부-접촉 층")을 갖는다. 피부-접촉 층은 피부-접촉 표면을 보호하고, 이것이 피부 또는 점막에 적용될 때까지 깨끗하게 유지하기 위해 사용 전에 제거가능한 이형 라이너로 피복될 수 있다.

패치의 지지 층은 피부-접촉 층에 대한 지지체 및 피부-접촉 층 내의 치료제(들)가 주변환경으로 손실되는 것을 방지하는 장벽으로서의 역할을 한다. 지지 층의 물질은 치료제(들), 투과 증진제 및 점착제와 상용성이고, 패치의 성분에 대해 최소한으로 투과성이다. 지지 층은 패치의 성분을 자외선에의 노출을 통한 분해로부터 보호하기 위해 불투명할 수 있다. 지지 층은 점착제 층에 결합하여 이를 지지할 수도 있으나, 패치를 사용하는 대상체의 움직임을 수용하기에 충분히 유연하다. 지지 층의 물질은, 예를 들어 금속 호일, 금속화 폴리호일, 또는 중합체 (예를 들어, 폴리에스테르 [예컨대 폴리에스테르 테레프탈레이트] 또는 알루미늄화 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에틸렌 메틸 메타크릴레이트 블록 공중합체, 폴리에테르 블록 아미드 공중합체, 폴리우레탄, 폴리비닐리덴 클로라이드, 나일론, 실리콘 엘라스토머, 고무-기재 폴리이소부틸렌, 스티렌, 또는 스티렌-부타디엔 또는 스티렌-이소프렌 공중합체)를 함유하는 복합 호일 또는 필름일 수 있다. 이형 라이너는 지지 층과 동일한 물질로 만들어질 수 있거나, 또는 적절한 이형 표면으로 코팅된 필름일 수 있다.

소양증

소양증은 피부 속 감각 신경망 내에서의 생리학적 지각으로, 이는 통증 및 물리적 또는 기계적 자극과 함께, 잠재적인 신체 위협에 대한 경고 시스템으로서 역할을 할 수 있다. 가려움증은 긁기를 유발할 수 있는 불쾌한 감각이지만, 통증과는 독립적이다. 가려움증 연구에 대한 국제 연합 (IFSI)은 만성 소양증을 (급성 소양증과 대조적으로) 6주 이상 지속되는 가려움증으로 정의한다 (S. Staender et al., Acta Derm. Venereol., 2007, 87(4):291-4). 피부 속 및 피부 상 여러 인자는 감각 신경 섬유를 활성화하거나 그의 활성을 조정하여 가려움증을 촉발하거나, 억제하거나, 악화시킬 수 있다. 물리적 자극, 예컨대 저온 및 고온은 가려움증의 지각을 조정하고; 통증성 고온 및 저온은 이를 유의하게 저하시킬 수 있는 한편, 중간 정도의 저온은 이를 강화시킨다 (Valet et al., J. Invest. Dermatol., 2008, 128(2):426-33.). 기계적 인자, 예컨대 피부 문지름 또는 긁기는 뇌의 특정 영역을 선택적으로 활성화 및 탈-활성화시키는 신경 섬유를 활성화시킴으로써 가려움증을 간단히 억제할 수 있다 (Yosipovitch et al., J. Invest. Dermatol., 2008, 128(7):1806-11).

만성 소양증은 난치성이고 생활을 못할 정도일 수 있기 때문에 환자의 삶의 질을 심각하게 저하시킬 수 있다. 이는 만성 통증과 대등한 심각한 쇠약 상태로, 좌절, 절망 및 우울증으로 이어질 수 있다. 또한, 만성 긁기는 종종 개방 피부 병변을 야기하고, 이는 원발성 또는 속발성 감염, 반흔형성 및 잠재적 상처의 대상이 된다. 만성 소양증은 종종 기저 질환의 징후이고, 두드러기 및 아토피성 피부염과 같은 질환에는 항상 존재한다. 기저 질환의 진단이 바람직하며, 임상 소견, 환자 병력 및 환자 자체-평가는 이러한 진단의 중요한 부분을 형성한다.

독일 과학 의료 사회 협회 (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften) (AWMF) 가이드라인에 따르면, 증상으로서 만성 소양증을 갖는 질환 및 장애는 피부에 염증이 발생했는지 또는 염증이 발생하지 않았는지 여부에 의해 분류될 수 있다 (S. Staender, Clin. Exp. Dermatol., 2006, 31(6):762-7). 추가로 IFSI는 소양증을 피부성, 전신성, 신경성, 심인성, 혼합성 및 기타로 특성화한다. 비-염증 발생 피부 상의 만성 소양증은 아토피성 체질, 건피, 포르피린증, 일광 손상의 준두드러기 단계, 콜린성, 아드레날린성 두드러기, 비만세포증의 초기 단계, 수포성 유천포창, 및 두링병 (포진성 피부염)을 비롯한 피부성 질환; 내분비 및 대사 장애, 예컨대 만성 신기능부전 및 이를 치료하는데 필요한 투석, 담즙정체 동반 간병증, 당뇨병, 흡수불량 장애, 식욕부진, 글루텐-장병증, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 부갑상선기능항진증, 및 폐경전후 소양증; HIV 감염, 기생충, 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 및 연충-관련 감염을 비롯한 감염; 혈액 및 림프증식성 질환, 예컨대 철 결핍, 진성 다혈구혈증, 과다호산구증가증 증후군, 골수이형성 증후군, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 형질세포종, 및 전신 비만세포증; 자궁경부, 유방, 전립선 또는 대장암, 및 카르시노이드 종양을 비롯한 고형 악성 종양; 신경계 장애, 예컨대 상완요골근 소양증, 감각이상성 등통증, 포진후 신경통, 외음부통, 다양한 기원의 신경병증, 다발성 경화증, 종양, 농양, 저관류, CNS/척수 수반 경색; 심인성 장애, 예컨대 우울증, 정신분열증, 및 촉각형 환각; 및 임산부에서의 간내 담즙정체 (소양증 입덧)로 인한 것일 수 있다.

염증 발생 피부 상의 만성 소양증은 아토피성 피부염, 알레르기성, 자극성 접촉성 피부염, 건조 피부염, 화폐상 및 발한이상 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 다형 광 발진 건선, 그로버병, 점액증, 비만세포증 및 두드러기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 염증성 피부 질환; 감염성 피부 질환, 예컨대 진균증, 박테리아 및 바이러스 감염, 옴, 이감염증, 곤충 교상, 및 모낭염; 수포성 피부 장애, 특히 포진성 피부염 (두링병), 및 수포성 유천포창을 비롯한 자가면역 피부 질환; 유전피부병, 예컨대 다리에병, 및 헤일리-헤일리병; 임신 다형성 발진 (PEP, 이전에 PUPPP로 공지됨), 임신의 아토피성 발진, 및 임신성 유천포창을 비롯한 임신-관련 피부 질환; 및 신생물, 예컨대 피부 T-세포 림프종 (특히 홍피성 형태)을 갖는 환자에서 관찰될 수 있다.

양진 결절 (PN), 또는 결절성 양진은 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 만성 가려움증의 특히 중증 형태이다. 가렵고, 벗겨지고, 태선화된 구진 및 결절을 특징으로 하는 PN은 어느 연령에서든 발생할 수 있지만, 대부분 종종 중년 및 고령 환자에서 그의 팔 및 다리에 존재한다 (E. Weisshaar and S. Staender, Acta Derm. Venereol., 2012, 92:532-533). PN의 병인은 알려져 있지 않지만, 아토피성 피부염의 개인력 또는 가족력을 갖고 종종 간 또는 신장 기능, 피부에 대한 국부 외상 또는 상해, 감염, 및 HIV 또는 다른 면역결핍과 같은 병행 의학적 상태를 갖는 환자에서 통상적으로 발생한다. PN은 결절성 태선화, 과다각화증, 과다색소침착 및 피부 비후를 비롯하여, 피부에 대한 영구적 변화를 야기할 수 있다.

세를로피탄트 및 다른 항소양제와의 조합 요법

세를로피탄트는 단독으로, 또는 1종 이상의 추가의 항소양제와 조합되어 임의의 상태와 연관된 소양증 (급성 및 만성 소양증 포함)을 치료하는데 사용될 수 있다. 가려움증 감각은, 예를 들어 말초 신경계에서 유래될 수 있거나 (예를 들어, 피부 또는 신경병증성 가려움증), 또는 중추 신경계에서 유래될 수 있다 (예를 들어, 신경병증성, 신경성 또는 심인성 가려움증).

소양증-연관 상태의 예는 제한 없이 본원의 다른 부분 및 하기 기재된 것을 포함한다:

성인 블라시코 피부염, 아밀로이드증 (예를 들어, 원발성 피부 아밀로이드증 [반상 아밀로이드증, 아밀로이드증성 태선 및 결절성 아밀로이드증 포함]), 화상 (예를 들어, 화학적 화상 및 일광화상), 피부염 {예를 들어, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 (알레르기성 접촉성 피부염, 자극성 접촉성 피부염 및 광피부염 포함), 습진 (예를 들어, 자가감작 피부염, 포진성 피부염 [두링병], 원판상 습진, 발한이상증 [한포증], 손 습진, 이드 반응 [전신 습진], 화폐상 습진, 정체 피부염 [중력 습진], 정맥성 습진 및 건조성 습진), 농포성 피부염 (예를 들어, 호산구성 농포성 모낭염 [오푸지병], 반응성 관절염 [라이터병] 및 각막하 농포성 피부병 [스네든-윌킨슨병]), 및 지루성 피부염 (예를 들어, 영아 지루성 피부염, 레이너병 및 두부 단순성 비강진 [비듬])}, 홍피증 (박탈성 피부염), 모낭염, 가성탈모성 수발 (이발 가려움증), 화농성 한선염, 어린선 (예를 들어, 심상성 어린선, 선천성 어린선, 표피박리성 과다각화증 및 층상 어린선), 편평 태선 (예를 들어, 피부 편평 태선 및 구강 평편 태선), 태선 경화증 (예를 들어, 외음부의 경화 위축성 태선), 단순 태선 (예를 들어, 만성 단순 태선 [신경피부염]), 선상 IgA 수포성 피부병 (선상 IgA 피부병), 홍반성 루푸스 (예를 들어, 피부 홍반성 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스 및 전신 홍반성 루푸스), 땀띠 (땀 발진), 수장족저 각피증 (예를 들어, 점상 수장족저 각피증), 비강진 (예를 들어, 석면양 비강진, 태선양 비강진 [만성 태선양 비강진 및 급성 두창양 태선양 비강진 포함], 장미색 비강진, 모공성 홍색 비강진 [데베르지병] 및 어루러기), 양진 (예를 들어, 광선 양진, 베스니에르 양진, 결절성 양진, 색소성 양진 및 단순 양진), 항문 소양증, 음낭 소양증, 외음부 소양증, 건선 (예를 들어, 홍피성 건선, 적상 건선 [발진성 건선], 심상성 건선 [만성 고정 건선], 농포성 건선, 및 수장족저 농포증), 유사건선 (예를 들어, 대판 유사건선 및 소판 유사건선 [만성 표재성 피부염]), 점상 소양증 (가려운 지점), 발진 (예를 들어, 간찰진 및 입주위 피부염), 장미증, 두드러기 (예를 들어, 접촉 두드러기 [심마진 포함] 및 특발성 두드러기), 백반증, 건조증 (피부 건조), 균열된 피부 (예를 들어, 균열된 발), 두피 소양증, 가피 치유, 반흔 발생, 및 모반, 뾰루지 및 내성장 모발의 발생을 포함하나 이에 제한되지는 않는 피부성 장애 및 상태 (염증성 및 비-염증성 피부 상태 포함);

아토피성 체질, 자가면역 장애 (예를 들어, 복강 질환, 피부근염, 그레이브스병, 유천포창 [예를 들어, 수포성 유천포창], 경피증 및 쇼그렌 증후군), 혈액 장애 (예를 들어, 빈혈 [예를 들어, 철 결핍성 빈혈 및 겸상 적혈구성 빈혈], 고칼슘혈증, 골수이형성 증후군 및 다혈구혈증 [예를 들어, 진성 다혈구혈증]), 크로이츠펠트-야콥 질환 (예를 들어, 프리온 소양증), 당뇨병, 유전 질환 (예를 들어, 알라질 증후군, 다리에병, 수포성 표피박리증, 헤일리-헤일리 질환 및 쇼그렌-라르손 증후군), 그로버병, HIV/AIDS, 신장 장애 (예를 들어, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 만성 신장 질환, 말기 신장 질환 및 만성 신부전), 요독증 (예를 들어, 요독성 소양증 [신장 소양증]), 간 질환 (예를 들어, 간경변증 [예를 들어, 원발성 담즙성 간경변증], 간염 [A형, B형, C형, D형 및 E형 간염 및 그의 만성 상태 포함], 및 간부전), 담즙정체 (예를 들어, 담즙정체성 소양증), 황달 (예를 들어, 담즙성 소양증), 림프절병증 (예를 들어, 림프절 비대), 비만 세포 질환 (예를 들어, 비만 세포 활성화 증후군 및 비만세포증), 다발성 경화증, 신경병증 (예를 들어, 말초 신경병증 [예를 들어, 상완요골근 소양증, 감각이상성 등통증, 다발신경병증 및 소섬유 말초 신경병증]), 신경 자극, 신경 압박, 부갑상선 장애 (예를 들어, 부갑상선기능항진증 및 부갑상선기능저하증), 갑상선 장애 (예를 들어, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증 및 점액수종), 졸중, 암 {예를 들어, 카르시노이드 증후군, 백혈병 (예를 들어, 피부 백혈병 및 림프성 백혈병), 림프종 (예를 들어, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종 [예를 들어, 피부 B-세포 림프종 및 피부 T-세포 림프종 (균상 식육종 및 세자리병 포함)]), 카포시 육종, 다발성 골수종 및 피부암}, 종양 (예를 들어, 뇌 종양, 형질세포종, 및 자궁경부, 결장 및 전립선의 고형 종양), 부신생물성 소양증, 정신 장애 (예를 들어, 스트레스, 불안 장애, 망상 기생충증, 우울증, 강박 장애 [예를 들어, 신경성 찰상], 및 촉각형 환각), 노화 (예를 들어, 노인성 소양증) 및 노화와 연관된 호르몬 균형에서의 변화 (예를 들어, 폐경전후 및 폐경기)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 의학적 장애 및 상태 (말초 및 전신 장애 포함);

세르카리아 피부염 (수영자 가려움증), 곤충 교상 및 자상 (예를 들어, 개미, 벌, 양충, 벼룩, 이 [몸이, 머릿니 및 사면발이 포함], 응애, 모기, 거미, 진드기 및 말벌에 의함), 옴, 박테리아 감염 (예를 들어, 농양, 괴저성 피부염, 농창, 홍색음선, 농가진 및 라임병), 진균 감염 (예를 들어, 칸디다증, 피부사상균증, 체부 백선 [몸체의 백선], 고부 백선 [완선] 및 족부 백선 [무좀]), 바이러스 감염 {예를 들어, 포진 (대상 포진 [싱글레스] 및 포진후 가려움증 포함), 홍역, 파르보바이러스 감염 (예를 들어, 파르보바이러스 B19), 바리셀라 (수두) 및 황열}, 및 충 감염 {예를 들어, 연충 (예를 들어, 연충증 [헬민토시스]), 구충 (예를 들어, 피부 유충 이행증), 온코세르카(Onchocerca) 충 (예를 들어, 회선사상충증 [강변 실명증]), 요충, 회충 (예를 들어, 사상충증 및 선모충증) 및 쉬스토소마(Schistosoma) 충 (예를 들어, 주혈흡충증)}을 포함하나 이에 제한되지는 않는 감염 및 침입;

알레르기성 비염 (예를 들어, 화분증 [고초열 포함]), 천식, 동물 알레르겐 (예를 들어, 고양이 비듬 및 개 비듬), 화학적 알레르겐 (예를 들어, 산 [예를 들어, 아비에트산 및 소르브산], 화장품, 세제, 염료, 섬유 유연제, 살진균제, 히드록시에틸 전분 및 라텍스), 식품 알레르겐 (예를 들어, 우유 단백질, 땅콩, 각과류, 해산물, 향신료, 보존제 [예를 들어, 질산염], 비타민 [예를 들어, 비타민 A 및 B], 알콜, 카페인 및 일나트륨 글루타메이트), 금속 및 금속 염 알레르겐 (예를 들어, 크로뮴, 코발트, 금 및 니켈 및 그의 염), 식물 알레르겐 (예를 들어, 페루 발삼 및 우리시올 [예를 들어, 덩굴 옻나무, 독 오크 및 독 수맥 내]), 화학적 자극제 (예를 들어, 산, 알칼리, 금속가공 유체, 용매, 계면활성제, 세제, 비누, 세정 제품, 화장품, 향료, 탈취제, 항발한제, 식품 향미제, 향신료, 보존제 [예를 들어, 포름알데히드 및 파라벤], 단량체 및 중합체 [예를 들어, 아크릴, 에폭시 수지, 에틸렌 옥시드, 라텍스 및 래커], 및 오일 [예를 들어, 케로센]), 직물 (예를 들어, 울), 식물 자극제 (예를 들어, 알킬 레조르시놀 [예를 들어, 그레빌레아 방크시(Grevillea banksii), 그레빌레아 "로빈 고르돈(Robyn Gordon)" 및 징코 빌로바(Gingko biloba) 내]), 및 물리적 자극제 (예를 들어, 물 [예를 들어, 수통성 및 수인성 소양증), 공기 조절로 인한 낮은 습도, 및 저온)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 알레르겐 및 자극제에 대한 반응;

클로로퀸, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 전분, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제 (예를 들어, 알로퓨리놀), 항생제 (예를 들어, 이소니아지드, 네오마이신, 페니실린, 술폰아미드 및 반코마이신), 항진균제 (예를 들어, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 이트라코나졸 및 케토코나졸), 신경이완제/항정신병제 (예를 들어, 페노티아진), 항부정맥 약물 (예를 들어, 아미오다론 및 퀴니딘), 화학요법 약물, 이뇨제 약물 (예를 들어, 히드로클로로티아지드), 스타틴 (예를 들어, 심바스타틴), 및 히스타민 H₁ 수용체를 활성화하거나 히스타민 방출을 촉발시키는 약물 (예를 들어, 오피오이드)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약물/의약에 의해 유발된 소양증; 및

임신성 유천포창, 포진성 농가진, 임신 중 간내 담즙정체 (임신성 소양증), 임신 중 다형성 발진, 임신 중 양진, 임신 중 소양성 모낭염, 및 임신 중 소양성 두드러기성 구진 및 반점을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임신 관련 상태.

1종 이상의 추가의 항소양제가 소양증 (급성 및 만성 소양증 포함)을 치료하기 위해 세를로피탄트와 조합되어 임의로 사용될 수 있다. 항소양제의 예는 제한 없이 하기를 포함한다:

히스타민 H₁ 수용체에서의 작용을 억제하는 항히스타민제 (예를 들어, 아크리바스틴, 안타졸린, 아젤라스틴, 빌라스틴, 브롬페니라민, 부클리진, 브로모디펜히드라민, 카르비녹사민, 세티리진, 클로르프로마진, 시클리진, 클로르페니라민, 클로로디펜히드라민, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 데스로라타딘, 덱스브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 디메틴덴, 디펜히드라민, 독세핀, 독실아민, 에바스틴, 엠브라민, 펙소페나딘, 히드록시진, 레보세티리진, 로라타딘, 메클로진, 메피라민, 미르타자핀, 올로파타딘, 오르페나드린, 페닌다민, 페니라민, 페닐톨록사민, 프로메타진, 피릴아민, 퀘티아핀, 루파타딘, 트리펠렌아민 및 트리프롤리딘), 및 히스타민 H₄ 수용체에서의 작용을 억제하는 항히스타민제 (예를 들어, 티오퍼아미드, JNJ 7777120 및 VUF-6002), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항히스타민제;

5-HT₂ 길항제 (예를 들어, 클로자핀, 시프로헵타딘, 케탄세린, 피조티펜 및 퀘티아핀) 및 5-HT₃ 길항제 (예를 들어, 알로세트론, 실란세트론, 돌라세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 팔로노세트론 및 트로피세트론), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 세로토닌 수용체 길항제;

아프레피탄트, 카소피탄트 (GW679769), 다피탄트, 에즈로피탄트, 포사프레피탄트, 라네피탄트 (LY-303870), 마로피탄트, 네투피탄트, 놀피탄트, 오르베피탄트, 롤라피탄트, 베스티피탄트, 보포피탄트, AV-818, BIIF 1149CL, CP122,721, DNK-333, GSK-424887, L-733060, L-759274, LY-686017, M516102 및 TA-5538, 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 뉴로키닌-1 (NK-1) 수용체 길항제;

부토르파놀, 시프로딤, 레발로르판 (로르판 또는 날록시판), 날부핀, 날로르핀 (레티드론 또는 날린), 날록손, 날록솔, 날메펜, 날트렉손 (예를 들어, 날트렉손 1% 크림) 및 날트렉솔, 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 오피오이드 수용체 길항제;

선택적 카파 오피오이드 수용체 효능제 (예를 들어, 아시마돌린, 브레마조신, 디노르핀, 에나돌린, 케타조신, 날푸라핀, 살비노린 A, 2-메톡시메틸 살비노린 B, 2-에톡시메틸 살비노린 B, 2-플루오로에톡시메틸 살비노린 B, 스피라돌린, 티플루아돔, BRL-52537, FE 200665, GR-89696, HZ-2, ICI-199,441, ICI-204,448, LPK-26, U-50488 및 U-69,593), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 오피오이드 수용체 효능제;

JAK1 억제제 (예를 들어, GLPG0634 및 GSK2586184), JAK2 억제제 (예를 들어, 레스타우르티닙, 파크리티닙, CYT387 및 TG101348), JAK1/JAK2 억제제 (예를 들어, 바리시티닙 및 룩솔리티닙), 및 JAK3 억제제 (예를 들어, 토파시티닙), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 야누스 키나제 (JAK) 억제제;

탈리도미드, 항대사물 (예를 들어, 항폴레이트제, 예컨대 메토트렉세이트), 및 칼시뉴린 억제제 (예를 들어, 시클로스포린, 피메크롤리무스 및 타크롤리무스), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역조절제 및 면역억제제;

삼환계 항우울제 (예를 들어, 아미트립틸린, 아미트립틸리녹시드, 아목사핀, 도술레핀 [도티에핀], 독세핀 및 멜리트라센), 사환계 항우울제 (예를 들어, 아목사핀, 마프로틸린, 마진돌, 미안세린, 미르타자핀 및 세티프틸린), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI, 예를 들어, 시탈로프람, 다폭세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린), 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI, 예를 들어, 비시파딘, 둘록세틴, 밀나시프란, 레보밀나시프란, 시부트라민, 벤라팍신, 데스벤라팍신 및 SEP-227162), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항우울제;

카르바마제핀, 가바펜틴, 프레가발린, 및 발프로산 및 그의 염 (예를 들어, 소듐 발프로에이트), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항경련제;

히드로코르티손 유형 (예를 들어, 코르티손 및 그의 유도체 [예를 들어, 코르티손 아세테이트], 히드로코르티손 및 그의 유도체 [예를 들어, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손-17-아세포네이트, 히드로코르티손-17-부테프레이트, 히드로코르티손-17-부티레이트 및 히드로코르티손-17-발레레이트], 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 그의 유도체 [예를 들어, 메틸프레드니솔론 아세포네이트], 프레드니손, 및 틱소코르톨 및 그의 유도체 [예를 들어, 틱소코르톨 피발레이트]), 베타메타손 유형 (예를 들어, 베타메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 인산나트륨 및 베타메타손 발레레이트], 덱사메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 덱사메타손 인산나트륨], 및 플루오코르톨론 및 그의 유도체 [예를 들어, 플루오코르톨론 카프로에이트 및 플루오코르톨론 피발레이트]), 할로겐화 스테로이드 (예를 들어, 알클로메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 알클로메타손 디프로피오네이트], 베클로메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 베클로메타손 디프로피오네이트], 클로베타솔 및 그의 유도체 [예를 들어, 클로베타솔-17-프로피오네이트], 클로베타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 클로베타손-17-부티레이트], 데스옥시메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 데스옥시메타손 아세테이트], 디플로라손 및 그의 유도체 [예를 들어, 디플로라손 디아세테이트], 디플루코르톨론 및 그의 유도체 [예를 들어, 디플루코르톨론 발레레이트], 플루프레드니덴 및 그의 유도체 [예를 들어, 플루프레드니덴 아세테이트], 플루티카손 및 그의 유도체 [예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트], 할로베타솔 [울로베타솔] 및 그의 유도체 [예를 들어, 할로베타솔 프로프리오네이트], 할로메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 할로메타손 아세테이트], 및 모메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 모메타손 푸로에이트]), 아세토니드 및 관련 물질 (예를 들어, 암시노니드, 부데소니드, 시클레소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루란드레놀리드 [플루란드레놀론 또는 플루드록시코르티드], 할시노니드, 트리암시놀론 아세토니드 및 트리암시놀론 알콜), 및 카르보네이트 (예를 들어, 프레드니카르베이트), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 코르티코스테로이드;

아미드 (예를 들어, 알티카인, 부피바카인, 신코카인 [디부카인], 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인 [예를 들어, 리도카인 2.5-5% 크림], 프릴로카인 [예를 들어, 프릴로카인 2.5% 크림], EMLA [리도카인 2.5%/프릴로카인 2.5% 크림], 메피바카인, 로피바카인 및 트리메카인), 에스테르 (예를 들어, 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 디메토카인 [라로카인], 피페로카인, 프로카인 [노보카인], 프로파라카인, 프로폭시카인, 스토바인 및 테트라카인 [아메토카인]), 에테르 (예를 들어, 폴리도칸올 [예를 들어, 폴리도칸올 3% 발포체] 및 프라모카인 [프라목신] [예를 들어, 프라목신 1% 크림]), 및 천연 유래 국부 마취제 (예를 들어, 코카인, 유게놀, 멘톨, 삭시톡신, 네오삭시톡신 및 테트로도톡신), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 국부 마취제;

캡사이신, 캄포르, 민트 오일, 멘톨 (예를 들어, 멘톨 1-3% 크림), 및 페놀 (예를 들어, 칼라민 로션 내), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 역자극제 및 냉각제;

수성 보습제, 산 (예를 들어, 락트산)을 함유하는 낮은 pH 보습제, 및 물을 끌어당기고 보유하는 함습제 (예를 들어, 글리세롤, 소르비톨, 락테이트, 우레아, 및 히알루론산 및 그의 염)를 함유하는 보습제, 증발을 방지하는 폐쇄제 {예를 들어, 오일 (예를 들어, 미네랄 오일 및 실리콘 오일 [예를 들어, 디메티콘]) 및 석유 젤리 (페트롤라툼)}, 및/또는 부분 수화 및 폐쇄를 제공하는 완화제 (예를 들어, 오일, 왁스 [예를 들어, 라놀린 및 파라핀], 지질 [예를 들어, 인지질, 세라미드, 트리글리세리드, 글리콜 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 지방산 및 스쿠알렌], 및 스테롤 [예를 들어, 콜레스테롤 및 피토스테롤]), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 보습제; 및

S-아데노실 메티오닌, 보툴리눔 독소 (예를 들어, 보툴리눔 독소 유형 A 및 B), 비타민 D 및 그의 유사체 및 유도체 (예를 들어, 칼시트리올 및 칼시포트리올 [칼시포트리엔]), 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID, 예를 들어, 아스피린), 칸나비노이드 수용체 효능제 (예를 들어, CB₂ 효능제, 예컨대 팔미토일에탄올아미드), 시토카인 억제제 (예를 들어, 인터류킨, 예컨대 IL-31에 대한 항체), 프로스타글란딘 D₂ 수용체 (DP₁) 및/또는 TH₂ 세포 상에 발현된 화학유인물질 수용체 상동 분자 (CRTH2)의 길항제 (예를 들어, TS-022), 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제 (예를 들어, PDE4 억제제, 예컨대 아프레밀라스트), 프로테아제-활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제 (예를 들어, GB83), 일시적 수용체 전위 바닐로이드 (TRPV) 길항제 (예를 들어, TRPV1 길항제, 예컨대 캡사제핀 및 SB-705498), 신경영양 티로신 키나제 수용체의 억제제 (예를 들어, TrkA 억제제, 예컨대 CT327), 항미생물제 (항생제, 항진균제, 항바이러스 및 항기생충제, 예컨대 크로타미톤 및 리팜핀 [리팜피신] 포함), 담즙 흡수-감소제 또는 담즙 봉쇄제 (예를 들어, 우르소데옥시콜산 [우르소디올]), 자외 방사선 (예를 들어, 자외선 A 및 B), 및 소양증-연관 상태의 기저 원인을 치료하는 치료제, 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 종류의 항소양제.

원하는 경우에 (예를 들어, 낮 동안 소양증으로부터의 완화를 위해), 비-진정성 항소양제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 제2-세대 및 제3-세대 항히스타민제는 비-진정성, 또는 제1-세대 항히스타민제보다 덜 진정성인 것으로 설계된다. 제2-세대 및 제3-세대 항히스타민제의 비제한적 예는 아크리바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 베포타스틴, 빌라스틴, 세티리진, 레보세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 케토티펜, 레보카바스틴, 로라타딘, 데스로라타딘, 미졸라스틴, 올로파타딘, 퀴페나딘, 루파타딘 및 테르페나딘을 포함한다.

일부 실시양태에서, 중간 정도 또는 중등도 효력의 코르티코스테로이드가 소양증-연관 상태를 치료하기 위해 세를로피탄트와 조합되어 사용된다. 중간 정도 또는 중등도 효력을 갖는 코르티코스테로이드의 예는 제한 없이 암시노니드 0.1% (예를 들어, 크림), 베타메타손 디프로피오네이트 0.05% (예를 들어, 디프로손(Diprosone)® 크림/연고), 베타메타손 발레레이트 0.1% (예를 들어, 크림/연고), 클로베타손 부티레이트 0.05% (예를 들어, 유모베이트(Eumovate)® 크림), 데소니드 0.05% (예를 들어, 트리데실론(Tridesilon)® 크림/연고 및 데스오웬(DesOwen)® 크림/연고), 플루오시놀론 아세토니드 0.01-0.2% (예를 들어, 시날라(Synalar)® 크림/연고 및 시네몰(Synemol)® 크림), 플루란드레놀리드 0.05% (예를 들어, 코드란(Cordran)® 테이프), 플루티카손 프로피오네이트 0.005% (예를 들어, 큐티베이트(Cutivate)® 연고), 플루티카손 프로피오네이트 0.05% (예를 들어, 큐티베이트® 크림), 할로메타손 0.05% (예를 들어, 크림), 히드로코르티손 부티레이트 0.1% (예를 들어, 로코이드(Locoid)® 크림/연고), 히드로코르티손 발레레이트 0.2% (예를 들어, 웨스트코르트(Westcort)® 크림/연고), 모메타손 푸로에이트 0.1% (예를 들어, 엘로콘(Elocon)® 크림/연고), 트리암시놀론 아세토니드 0.025-0.5% (예를 들어, 아리스토코르트(Aristocort)® 크림/연고, 케나콤브(Kenacomb)® 크림/연고, 케나로그(Kenalog)® 크림 및 비아데름(Viaderm)® KC 크림/연고), 및 트리암시놀론 디아세테이트 0.5% (예를 들어, 크림/연고)를 포함하는 7-군 US 분류 체계 하의 제III군, 제IV군 및 제V군 코르티코스테로이드 및 4-부류 유럽 분류 체계 하의 제II부류 코르티코스테로이드를 포함한다.

임의로 추가의 항소양제(들)는 소양증을 앓고 있는 대상체에게 세를로피탄트의 투여와 공동으로 (예를 들어, 세를로피탄트와 동일한 조성물로 또는 개별 조성물로) 또는 순차적으로 (전 또는 후에) 투여될 수 있다. 세를로피탄트 및 임의로 추가의 항소양제(들)는 독립적으로, 제한 없이 경구로, 국소로 (예를 들어, 피부로/표피로, 경피로, 점막으로, 경점막으로, 비강내로 [예를 들어, 비강 스프레이 또는 점적제에 의함], 안구로 [예를 들어, 점안제에 의함], 폐로 [예를 들어, 흡입에 의함], 협측으로, 설하로, 직장으로 및 질로), 주사 또는 주입에 의하는 것 (예를 들어, 근육내로, 피하로, 피내로, 정맥내로/혈관내로, 및 척수강내로를 비롯하여 비경구로), 및 이식에 의하는 것 (예를 들어, 피하로 및 근육내로)을 포함하는 임의의 적합한 방식으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항소양제는 소양증이 국부적인 경우에 국소로 (예를 들어, 피부로) 투여되고, 소양증이 광범위하거나 (전신적) 또는 전신 원인을 갖는 경우에 전신적으로 (예를 들어, 경구로 또는 정맥내로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 세를로피탄트 및/또는 임의로 추가의 항소양제(들)는 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, 세를로피탄트 및/또는 임의로 추가의 항소양제(들)는 국소로 (예를 들어, 피부로, 점막으로, 협측으로 또는 설하로) 투여된다.

세를로피탄트 및 임의로 추가의 항소양제(들)는 독립적으로, 제한 없이 매일 (1일에 1, 2, 3회 또는 그 초과), 2일마다, 매주 2회, 매주 3회, 매주, 2주마다, 3주마다, 매월, 2개월마다 및 3개월마다를 포함하는 임의의 적합한 빈도로 투여될 수 있다. 투약 빈도는, 예를 들어 선택된 투여 방식에 의존할 수 있다. 예를 들어, 세를로피탄트의 피부 제제, 및/또는 임의로 추가의 항소양제(들)의 피부 제제는 대상체의 피부에 1일에 2, 3 또는 4회 도포될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세를로피탄트는 장기적 투약 요법 하에 투여된다. 특정 실시양태에서, 세를로피탄트는 적어도 2주, 3주, 1개월, 1.5개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 투여된다.

국소 투여 형태의 예는 제한 없이 크림, 연고, 겔, 리니먼트, 로션, 좌제 (예를 들어, 직장 및 질 좌제), 협측 및 설하 정제 및 환제, 스프레이 (예를 들어, 피부 및 비강 스프레이) 및 점적제 (예를 들어, 점안제, 점비제 및 점이제)를 포함한다. 경구 투여 형태의 비제한적 예는 고체 투여 형태 (예를 들어, 카쉐, 캡슐 및 정제) 및 액체 투여 형태 (예를 들어, 수성 액체 및/또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 및 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼)를 포함한다. 주사용 제제의 비제한적 예에서, 제제는 용액 형태로 존재하고, 항소양제 (예를 들어, 국부 마취제), 비히클 (예를 들어, 수계 비히클 또는 멸균수), 완충제, 환원제/항산화제 (예를 들어, 에피네프린이 혈관수축제로서 사용되는 경우에 메타중아황산나트륨) 및 보존제 (예를 들어, 메틸파라벤), 및 임의로 혈관을 수축시키고 그에 의해 연장된 기간 동안 항소양제를 농축시키고 항소양제의 최대 용량을 증가시킴으로써 항소양제의 약리학적 효과의 지속 기간을 증가시키기 위한 혈관수축제 (예를 들어, 에피네프린)를 포함한다.

하기 표 4는 다양한 상태와 연관된 소양증의 치료를 위한 세를로피탄트 및 1종 이상의 추가의 항소양제를 사용하는 조합 요법의 비제한적 예를 제공한다. 표 4는 또한 상태의 기저 원인을 치료하는데 사용되는 다른 치료제를 제시할 수 있다.

<표 4>

수면 보조물로서 세를로피탄트의 용도

본 발명은 또한 수면 보조물로서 세를로피탄트의 용도를 포괄한다. 따라서, 본 발명은 수면 문제 또는 장애를 앓고 있는 대상체에게 유효량의 세를로피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 수면을 보조하는 방법을 제공한다. 추가의 수면-보조제가 임의로 또한 대상체에게 투여될 수 있다.

세를로피탄트는 일반적으로 수면 장애 또는 수면 문제를 앓는 대상체에서 수면을 보조할 수 있다. 수면 보조물로서, 세를로피탄트는 진정 효과 (과민성, 불안 또는 흥분을 감소시킴) 및/또는 수면 효과 (수면을 유도, 지속 및/또는 연장시킴)를 가질 수 있다.

세를로피탄트가 잠재적으로 완화시킬 수 있는 수면 장애의 예는 제한 없이 불면증 (원발성 및 속발성 불면증, 및 일과성, 급성 및 만성 불면증 포함); 수면병 (아프리카 트리파노소마증); 일주기 리듬 수면 장애 (예를 들어, 전진성 수면 위상 장애 [ASPD], 지연성 수면 위상 장애 [DSPD], 불규칙 수면 각성 리듬, 비-24 시간 수면-각성 장애, 시차 및 교대 근무 수면 장애 [SWSD]); 사건수면 (예를 들어, 이갈이, 급속 안구 운동 수면 행동 장애 [RBD], 주기성 사지 운동 장애 [PLMD 또는 야간 근간대성경련], 하지 불안 증후군 [RLS], 수면 마비, 폭발 머리 증후군, 수면 공포 [야경증 또는 파보르 녹투르누스(Pavor nocturnus)], 야간뇨, 야식 증후군, 잠꼬대 [섬어], 몽유병 [수면보행증] 및 수면공포증); 및 호흡-관련 수면 장애 (예를 들어, 수면 무호흡 [중추성, 폐쇄성 및 혼합 수면 무호흡 포함], 저호흡 증후군, 수면-관련 저환기, 코골이 및 상부 기도 저항 증후군)를 포함한다.

수면 보조물로서의 사용을 위해, 세를로피탄트는 대상체가 수면을 원하는 경우에 (예를 들어, 밤에 또는 취침시간 즈음에) 투여된다. 유효량의 세를로피탄트가 수면을 보조하기 위해 투여된다. 유효량은 투여 방식; 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 수면 문제의 중증도; 및 치료에 대한 대상체의 반응을 비롯한 다양한 인자에 의존할 수 있다. 특정 실시양태에서, 수면 보조물로서 세를로피탄트의 용량은 약 0.1-500 mg, 또는 약 0.25-400 mg, 또는 약 0.5-300 mg, 또는 약 1-200 mg, 또는 약 2.5-100 mg, 또는 약 5-50 mg, 또는 치료 의사에 의해 적절한 것으로 간주되는 것이다. 단일 용량 또는 다중 용량의 세를로피탄트가 수면을 보조하기 위해 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 수면을 보조하기 위한 세를로피탄트의 투여량은 약 0.01- 10 mg/kg, 0.025- 7.5 mg/kg, 0.05-5 mg/kg, 0.075-2.5 mg/kg 또는 0.1-1 mg/kg 체중, 또는 치료 의사에 의해 적절한 것으로 간주되는 것이다.

세를로피탄트는 임의의 적합한 경로를 통해 투여될 수 있다. 세를로피탄트 투여의 잠재적 경로는 제한 없이 경구, 비경구 (근육내, 피하, 피내, 정맥내, 동맥내, 수질내 및 척수강내 포함), 복강내, 및 국소 (피부/표피, 경피, 점막, 경점막, 비강내 [예를 들어, 비강 스프레이 또는 점적제에 의함], 안내 [예를 들어, 점안제에 의함], 폐 [예를 들어, 흡입에 의함], 협측, 설하, 직장 및 질 포함)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 세를로피탄트는 경구로 투여된다.

다른 실시양태에서, 세를로피탄트는 협측 또는 설하 정제 또는 환제를 통해 국소로 투여된다. 협측 또는 설하 정제 또는 환제는 체순환 내로의 세를로피탄트의 보다 신속한 흡수 동안 그의 보다 빠른 방출을 제공하기 위해 설계될 수 있다. 치료 유효량의 세를로피탄트에 더하여, 협측 또는 설하 정제 또는 환제는 제한 없이 충전제 및 희석제 (예를 들어, 만니톨 및 소르비톨), 결합제 (예를 들어, 탄산나트륨), 습윤제 (예를 들어, 탄산나트륨), 붕해제 (예를 들어, 크로스포비돈 및 크로스카르멜로스 소듐), 윤활제 (예를 들어, 이산화규소 [콜로이드성 이산화규소 포함] 및 소듐 스테아릴 푸마레이트), 안정화제 (예를 들어, 중탄산나트륨), 향미제 (예를 들어, 스피아민트 향미제), 감미제 (예를 들어, 수크랄로스), 및 착색제 (예를 들어, 옐로우 산화철)의 임의의 조합을 포함하는 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 수면 보조물의 협측 또는 설하 정제 또는 환제로 이익을 얻을 수 있는 환자 집단의 비제한적 예는 조기에 각성하여 다시 잠드는데 곤란을 갖는 환자이다.

일부 실시양태에서, (1종 이상의) 추가의 수면-보조제가 수면을 보조하기 위해 세를로피탄트와 조합되어 투여된다. 추가의 수면-보조제는 세를로피탄트의 투여와 공동으로 또는 순차적으로 (전 또는 후에) 투여될 수 있다. 세를로피탄트와 공동으로 투여되는 경우에, 추가의 수면-보조제는 세를로피탄트와 동일한 조성물 내에 또는 별개의 조성물 내에 함유될 수 있다. 세를로피탄트의 사용은 달리 요구될 추가의 수면-보조제에 의한 치료 투여량 및/또는 치료 기간을 감소시킬 수 있고, 그에 의해 추가의 수면-보조제의 임의의 부작용 (예를 들어, 의존성 또는 중독)을 최소화시키거나 피할 수 있다.

추가의 수면-보조제는 그의 최면 특성면에서 또는 수면 장애 또는 수면 장애의 기저 원인 (예를 들어, 스트레스, 불안, 우울증 또는 신경계 상태)을 치료하는 그의 능력면에서 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 수면-보조제는 수면제, 진정제, 불안완화제, 항정신병제 및 항우울제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 수면-보조제는 다중 카테고리에 속하는 약리학적 효과를 가질 수 있다 (예를 들어, 벤조디아제핀은 보다 낮은 용량에서 진정 또는 불안완화 효과를 가질 수 있고, 보다 높은 용량에서 수면 효과를 가질 수 있음). 추가 실시양태에서, 추가의 수면-보조제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

삼환계 항우울제 (예를 들어, 아미트립틸린, 아미트립틸리녹시드, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 도술레핀 [도티에핀], 독세핀, 이미프라민, 로페프라민, 멜리트라센, 노르트립틸린, 프로트립틸린 및 트리미프라민), 사환계 항우울제 (예를 들어, 아목사핀, 마프로틸린, 마진돌, 미안세린, 미르타자핀 및 세티프틸린), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI, 예를 들어, 시탈로프람, 다폭세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린), 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제 (SARI, 예를 들어, 에토페리돈, 로르피프라졸, 루바조돈, 메피프라졸, 네파조돈 및 트라조돈), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI, 예를 들어, 비시파딘, 둘록세틴, 밀나시프란, 레보밀나시프란, 시부트라민, 벤라팍신, 데스벤라팍신 및 SEP-227162), 및 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제 (선택적 MAO-A 억제제, 예컨대 모클로베미드, 피르린돌 [피라지돌] 및 톨록사톤 [휴모릴] 포함), 및 그의 유사체 및 유도체를 비롯한 항우울제;

제1-세대 (또는 정형) 항정신병제 (페노티아진 [예를 들어, 클로르프로마진, 플루페나진, 레보메프로마진, 페라진, 페리시아진, 페르페나진, 피포티아진, 프로클로르페라진, 프로마진, 프로메타진, 티오프로페라진, 티오리다진 및 트리플루오페라진] 및 티오크산텐 [예를 들어, 클로펜틱솔, 주클로펜틱솔, 플루펜틱솔 및 티오틱센] 포함) 및 제2-세대 (또는 비정형) 항정신병제 (예를 들어, 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 록사핀, 아목사핀, 루라시돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 노르퀘디아핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 세르틴돌, 트리미프라민, 지프라시돈 및 조테핀), 및 그의 유사체 및 유도체를 비롯한 항정신병제;

제1-세대 항히스타민제, 예컨대 알리메마진 (트리메프라진), 안타졸린, 아자타딘, 브로마진, 카르비녹사민, 클로르프로마진, 클레마스틴, 클로시니진, 시클리진, 클로르시클리진, 시프로헵타딘, 디멘히드리네이트, 디메틴덴, 디펜히드라민, 브로모디펜히드라민, 클로로디펜히드라민, 독실아민, 히드록시진, 메클리진, 메피라민 [피릴아민], 메트딜라진, 옥사토미드, 페닌다민, 페니라민, 브롬페니라민, 클로르페니라민, 플루오르페니라민, 오르페나드린, 페닐톨록사민, 프로메타진, 트리펠렌아민 및 트리프롤리딘, 및 그의 유사체 및 유도체를 비롯한, 히스타민 H₁ 수용체에서의 작용을 억제하는 항히스타민제;

감마-아미노부티르산 (GABA)_A 수용체에서 수용체의 양성 알로스테릭 조절에 의해 GABA의 효과를 증진시키는 벤조디아제핀, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클리마졸람, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 에티졸람 (벤조디아제핀 유사체), 플루니트라제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 로프라졸람, 로라제팜, 로르메타제팜, 미다졸람, 니메타제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜 및 트리아졸람, 및 그의 유사체 및 유도체;

GABA_A 수용체의 양성 알로스테릭 조절제인 비-벤조디아제핀 (Z-약물로도 불림), 예컨대 베타-카르볼린 (예를 들어, 아베카르닐, 게도카르닐 및 ZK-93423), 시클로피롤론 (예를 들어, 파고클론, 파지나클론, 수프로클론, 수리클론, 조피클론 및 에스조피클론), 이미다조피리딘 (예를 들어, 알피뎀, 네코피뎀, 사리피뎀 및 졸피뎀), 피라졸로피리미딘 (예를 들어, 디바플론, 파시플론, 인디플론, 로레디플론, 오시나플론, 파나디플론, 타니플론 및 잘레플론), 및 트리아졸로피리다진 (예를 들어, CL-218,872), 및 그의 유사체 및 유도체;

GABA_A 수용체의 양성 알로스테릭 조절제인 바르비투레이트, 예컨대 알로바르비탈, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 알페날, 바르비탈, 브랄로바르비탈, 부타바르비탈, 메포바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 및 소듐 티오펜탈, 및 그의 유사체 및 유도체;

GABA 유사체, 예컨대 가바펜틴 및 프레가발린, 및 그의 유사체 및 유도체;

멜라토닌 수용체 (예를 들어, MT₁ 및/또는 MT₂) 효능제, 예컨대 멜라토닌, 아고멜라틴, LY-156,735, 피로멜라틴, 라멜테온 및 타시멜테온, 및 그의 유사체 및 유도체;

오렉신 수용체 (예를 들어, OX₁ 및/또는 OX₂) 길항제, 예컨대 알모렉산트, 수보렉산트, SB-334,867, SB-408,124, SB-649,868, TCS-OX2-29, 및 N-에틸-2-[(6-메톡시-피리딘-3-일)-(톨루엔-2-술포닐)-아미노]-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드 (EMPA), 및 그의 유사체 및 유도체;

4-퀴나졸리논, 예컨대 아플로쿠알론, 클로로쿠알론, 디프로쿠알론, 에타쿠알론, 메브로쿠알론, 메클로쿠알론, 메타쿠알론, 메틸메타쿠알론 및 니트로메타쿠알론, 및 그의 유사체 및 유도체;

오피오이드 (예를 들어, 통증-연관 수면 장애의 경우에), 예컨대 부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메타돈, 모르핀, 에틸모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 페티딘, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 테바인 및 트라마돌, 및 그의 유사체 및 유도체;

허브, 예컨대 칸나비스(Cannabis) (칸나비노이드, 예컨대 칸나비디올 [CBD] 및 테트라히드로칸나비놀 [THC] 포함), 두보이시아 호프우디(Duboisia hopwoodii) (피처리), 휴물루스 루풀루스(Humulus lupulus) (홉), 히페리쿰 페르포라툼(Hypericum perforatum) (세인트 존스 워트), 락투카 비로사(Lactuca virosa) (아편 상추), 라반듈라(Lavandula) (라벤더), 마트리카리아 카모밀라(Matricaria chamomilla) (카모마일), 네페타 카타리아(Nepeta cataria) (캐트닙), 파시플로라(Passiflora) (시계꽃) (예를 들어, 피. 인카르나타(P. incarnata)), 피페르 메티스티쿰(Piper methysticum) (카바), 프로스탄테라 스트리아티플로라(Prostanthera striatiflora) (줄무늬 민트부쉬), 셀레티움 토르투오숨(Sceletium tortuosum) (칸나), 스쿠텔라리아(Scutellaria) (황금) (예를 들어, 에스. 카네센스(S. canescens), 에스. 코르디폴리아(S. cordifolia), 에스. 갈레리쿨라타(S. galericulata) 및 에스. 라테리플로라(S. lateriflora)), 발레리아나 오피시날리스(Valeriana officinalis) (발레리안), 및 위타니아 솜니페라(Withania somnifera) (아쉬와간다); 및

다른 종류의 물질, 예컨대 S-아데노실-L-호모시스테인, L-트립토판, L-아르기닌-L-아스파르테이트, 델타 수면-유도 펩티드 (DSIP), 클로랄 수화물, 에탄올, 2-메틸-2-부탄올, 감마-히드록시부티르산 (GHB), 글루테티미드, 메데토미딘, 덱스메데토미딘, 멘틸 이소발레레이트 (발리돌), S32212, α₂ 아드레날린성 효능제 (예를 들어, 클로니딘), 및 탄산 안히드라제 억제제 (예를 들어, 아세타졸아미드 및 토피라메이트), 및 그의 유사체 및 유도체.

추가의 수면-보조제가 또한 수면 곤란에 기여하는 상태 (예를 들어, 비정상적 신체 운동 또는 행동)를 치료하는 그의 능력면에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 항경련제는 사건수면, 예컨대 하지 불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애 또는 야식 증후군을 치료하기 위해 세를로피탄트와 조합되어 사용될 수 있다. 항경련제의 예는 제한 없이 카르바마제핀, 가바펜틴, 프레가발린, 발프로산 및 그의 염 (예를 들어, 소듐 발프로에이트), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함한다.

추가의 수면-보조제는 임의의 적합한 방식을 통해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 수면-보조제는 경구로, 협측으로 또는 설하로 투여된다.

치료적 투여 및 용량

용어 화합물의 "투여" 또는 화합물을 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물을, 치료상 유용한 형태 및 치료 유효량으로 상기 개체 신체 내에 도입될 수 있는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 형태로 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

용어 만성 소양증을 "치료하다", "치료하는" 및 만성 소양증의 "치료"는 모두 급성 또는 만성 소양증의 증상의 빈도를 감소시키는 것, 급성 또는 만성 소양증의 발생을 피하는 것 및/또는 급성 또는 만성 소양증의 증상의 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다.

용어 "치료 유효량"은 언급된 질환 상태를 치료하기 위한, 적합한 조성물 내 및 적합한 투여 형태 내의 본 발명의 화합물의 충분한 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 화합물, 소양증을 유발하는 상태의 중증도, 및 치료할 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.

용어 "부하 용량"은 약물의 치료 수준을 확립하기 위한 목적으로 투여되는, 종종 후속 용량보다 더 큰 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 보다 일반적으로, 부하 용량은 소양증을 가진 환자에게 투여되는, 때로는 하나 이상의 유지 용량의 제시 후이지만 그의 개시 전에 제공되는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 양이다. 대안적으로, 부하 용량은 활성 성분의 표적 농도를 신속하게 달성하기 위해 요법의 착수 시에 제공될 수 있는 하나의 또는 일련의 용량을 지칭한다.

소양증의 치료를 위한 본 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 세를로피탄트 또는 세를로피탄트를 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 요구한다. 화합물 및/또는 제약 조성물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 다양한 전달 시스템 (예를 들어 리포솜, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등에의 캡슐화)이 공지되어 있으며, 세를로피탄트 화합물 및/또는 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다. 화합물 및/또는 제약 조성물은 지속 방출 투여 형태를 통해 전달될 수 있다.

환자에서 소양증을 치료하는데 효과적일 세를로피탄트, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 양은 상태의 특정한 성질에 좌우될 것이며, 관련 기술분야에 공지된 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 검정이 최적 투여량 범위의 확인을 돕기 위해 임의로 사용될 수 있다. 임의의 특정한 개체에 대한 특정한 용량 수준은 조성물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 신체 및 정신 건강, 유전적 인자, 환경 영향, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출률, 및 치료할 소양증의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것이다.

바람직하게는, 투여 형태는 환자에게 1일 3회, 2회 또는 1회 투여되도록 적합화된다. 보다 바람직하게는, 치료 유효량은 1일에 1회 취해진다. 대안적으로, 용량은 격일, 3일마다, 4일마다 또는 1주 1회 취해질 수 있다. 일부 실시양태에서, 세를로피탄트는 장기적 투약 요법 하에 투여된다. 특정 실시양태에서, 세를로피탄트의 치료 유효량은 적어도 2주, 3주, 1개월, 1.5개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 투여된다.

용량은 환자에게 편리한 임의의 시간에 취해질 수 있다. 그러나, 어지럼증 또는 졸음과 같은 부작용을 최소화하기 위해, 1일 용량은 취침시간에 취해질 수 있다. NK-1 수용체 길항제는 소양증 치료 이외의 사용을 위한 인간 임상 시험에서 졸음을 유발하는 것으로 제시되었다. 예를 들어, 라티 등(Ratti et al.)은 주요 우울 장애에 대해 카소피탄트로 치료된 환자에서 위약에 비해 졸림 발생이 2배 정도였다는 것을 보고하였다 (J. Clin. Psychopharmacol., 2011, 31:727-733). 졸림은 또한 항우울제로서 NK-1 수용체 길항제 L-759274를 시험하는 유사한 임상 시험에서 보여졌다 (M. S. Kramer et al., Neuropsychopharm., 2004, 29:385-392). 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 세를로피탄트는 환자가 취침하기 전에 투여된다.

투약은 단독으로 또는 다른 약물과 조합으로 제공될 수 있으며, 소양증의 유효 치료에 요구되는 한 계속될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 본 발명의 타키키닌 및 물질 P 억제 효과에 대한 보완 효과를 가지고 있는 또 다른 물질과 조합되어 투여될 수 있다. 적절한 화합물은 다른 NK-1 수용체 길항제, 예컨대 비제한적으로 카소피탄트 (GW679769), L-759274, L-733060, CP122,721, BIIF 1149CL, DNK333, M516102, 에즐로피탄트, 롤라피탄트, 오르베피탄트, LY-686017, 라네피탄트 (LY-303870), 마로피탄트, 베스티피탄트, 보포피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, AV-818 및 TA-5538을 포함한다.

경구 투여를 위한 본 발명의 화합물의 투여량 범위는 시간 기간당 투여되는 약물의 양의 관점에서 기재될 수 있다. 활성 성분의 특정 양은 상기 기재된 인자에 따라 적절하게 1일 1회 이상 제공될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 또는 그 초과로 취해질 수 있다. 적합한 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 30 mg 및 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 7.5 mg의 범위이다. 적합한 투여량은 전형적으로 1일 1회 이상 0.10 mg, 0.15 mg, 0.20 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg 또는 200 mg이다. 바람직하게는, 0.25 mg, 1 mg 또는 5 mg의 용량이 1일 1회 투여된다.

대안적으로, 경구 투여를 위한 본 발명의 화합물의 적합한 투여량 범위는 일반적으로 1일에 킬로그램 체중당 약 0.001 mg 내지 약 500 mg의 약물, 바람직하게는 킬로그램 체중당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg의 약물, 및 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg/kg 체중이다. 투여량 범위는 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 환자 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 0.25 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.

활성 약물의 장기 지속성이 요망되는 경우에서, 예를 들어 이에 제한되지는 않지만 만성 소양증의 치료에서, 통상의 기술자에 의해 적절한 것으로 결정된 바와 같이 부하 용량이 투여되고, 이어서 (i) 제2 부하 용량 또는 용량들 및 유지 용량 (또는 용량들) 또는 (ii) 제2 부하 용량 없이 유지 용량 또는 용량들이 투여되는 투약 스케줄이 사용된다. 부하 및 유지 용량의 투여를 위한 스케줄은 특정한 환자의 개별 요구를 기준으로 하여 결정될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 하나의 부하 용량이 투여되고, 이어서 적절한 간격, 예컨대 1일 후에 치료상 유효한 유지 용량이 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 부하 용량이 제1일에 투여되고, 제2 부하 용량이 제2일에 투여되고, 유지 용량이 제3일 및 이후 요법의 지속기간 동안 투여된다. 부하 용량은 유지 용량의 5, 4, 3 또는 2배일 수 있다. 바람직하게는, 부하 용량은 유지 용량의 3배이다. 활성 약물은 임의의 적합한 방식을 통해 (예를 들어, 경구로) 투여될 수 있다.

치료 유효성의 결정

본 발명의 조성물의 유효성은 통상의 기술자에게 공지된 소양증의 실험 동물 모델에서 시험될 수 있다. 예를 들어, 다양한 마우스 모델이 가려움증에 대한 치료를 평가하는데 이용되어 왔다. 추쿠모 등(Tsukumo et al.)은 4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온 (옥사졸론)이, 항-소양증 치료가 유효한지의 여부를 결정하는데 사용될 수 있는 BALB/c 마우스에서의 연관된 가려움증 반응을 동반한 만성 피부염을 유도하는 모델을 기재하고 있다 (J. Pharmacol. Sci., 2010, 113:255-262). 코스타 등(Costa et al.)은 포뉴트리아 니그리벤터(Phoneutria nigriventer) 거미독이 가려움증 유도제로서 사용되는 유사한 모델을 보고하고 있다 (Vascul. Pharmacol., 2006, 45(4):209-14). 유사하게, 오무라 등(Ohmura et al.)은 긁기 행동을 자극하기 위해 NC/Nga 마우스에서 피크릴클로라이드를 사용한다 (Eur. J. Pharmacol., 2004; 491:191-194). 본질적으로, 가려움증이 자극성 작용제를 사용하여 대상 동물에서 유도되고, 시험 화합물 또는 위약이 투여되고, 동물이 제어 조건 하에서 관찰된다. 긁기 행동은 표준 통계 기술을 사용하여 정량화 및 분석된다. 연속적인 또는 심한 긁기가 억제된다면 시험 화합물은 유효한 것으로 간주된다.

급성 및 만성 소양증의 치료에 있어서 본 발명의 방법 및 조성물의 효능은 또한 임의로는 미국 식품 의약품국 (FDA)에 의해 설명된 바와 같은 적절한 표준 및 윤리적 가이드라인 하에 수행된 인간 임상 시험에서 평가될 수 있다. 약물의 일반적 안전성이 건강한 지원자에서 수행된 I상 임상 시험에서 결정된 후에, 치료할 상태를 가진 환자에서 약물의 안전성 및 효능을 평가하는 II상 시험이 수행된다. 전형적으로, 이러한 시험은 이중-맹검 및 위약-대조 시험이며 용량-범위설정이 이루어질 수 있다. III상 연구는 상이한 집단 및 상이한 투여량을 연구하고 약물을 다른 약물과 조합하여 사용함으로써 안전성 및 유효성에 관하여 보다 많은 정보를 수집한다.

소양증의 개선은 환자 자신의 지각에 따르기 때문에, 전형적인 임상 종점으로 평가하는 것이 곤란할 수 있다. 그러나, 2개의 표준화된 평가 도구가 생겼으며 본 발명의 유용성을 입증하는 임상 시험에 사용될 수 있다. 시각 상사 척도 (VAS)는 소양증의 강도를 평가하기 위한 가장 통상적으로 사용되는 도구이다 (N. Q. Phan et al., Acta Derm. Venereol., 2012; 92:502-507). VAS는 "증상 없음"이라고 표지된 좌측 말단 및 "상상할 수 있는 최악의 증상"이라고 표지된 우측 말단을 갖는 100-mm 수평선을 갖는 그래픽 도구이다. 환자는 증상의 강도에 상응하는 지점에 수직선을 그려 수평 척도를 표시하도록 요청된다. 좌측 말단에서부터 환자에 의해 만들어진 수직 마크까지의 길이를 밀리미터로 측정한다. 100분의 1의 분리는 충분히 감수성인 것으로 간주된다 (R. C. Aitken, Proc. R. Soc. Med., 1969, 62:989-993). 결과는 통상의 기술자에게 공지된 표준 통계 기술을 사용하여 분석될 수 있다.

VAS 이외에도, 피부과적 삶의 질 지수 (DLQI)가 만성 소양증 치료의 효능을 평가하는데 사용될 수 있다. 자기-기입식의 일반적인 피부과적 삶의 질 설문지인 DLQI가 웨일스 대학 병원(University Hospital of Wales)의 피부과 클리닉에서 최초로 개발 및 발간되었다 (A. Y. Finlay and G. K. Khan, Clin. Exper. Derm., 1994,19:210-216). 독립적 연구는 DLQI가 피부과 환자의 삶의 질을 평가하기 위한 쉽고 효율적인 방법이라는 것을 검증하였다 (H. B. Hahn et al., J. Am. Acad. Dermatol., 2001, 45(1):44-8). 사용 및 점수화에 대한 지침서와 함께 간단한 10개-질문 검증 질문지의 현재 버전은 영국 웨일스 소재 카디프 대학교 의과대(School of Medicine, Cardiff University)로부터 이용가능하다 (월드 와이드 웹 URL dermatology.org.uk/quality/).

하기 실시예는 제한이 아니라 예시로서 제공된다.

실시예

하기 실시예에서의 모든 불활성 제약 성분은 미국 약전 및 국립 처방집 요건에 따르며, USP/NF 개요에 명시된 각 성분에 대한 모노그래프에 따라 시험 및 공개된다.

실시예 1. 세를로피탄트 정제의 제조

세를로피탄트, 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-4-(4-플루오로페닐)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로이소인돌-2-일]시클로펜트-2-엔-1-온, 화합물 1을 경구 사용을 위한 정제로서 제제화할 수 있다. 표 1은 예시적인 투여량의 정성적 및 정량적 조성을 제시한다. 약물 개발 과정 동안에 부형제 양의 적은 변동 (+/-10%)이 일어날 수 있다.

<표 1>

0.25, 1 및 5 mg의 정제 포턴시를 압축 정제 제제로서 제조하였다. 정제 제조 방법은 모든 제안된 포턴시에 대해 동일하였다. 방법은 하기 단계로 이루어졌다: 1) 화합물 1, 만니톨 및 소듐 라우릴 술페이트를 블렌딩하였다; 2) 남아있는 만니톨을 블렌더에 첨가하고 혼합하였다; 3) 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 콜로이드성 실리카를 상기 혼합물을 함유하는 블렌더에 첨가하여 혼합을 완료하고, 블렌드를 필요한 경우에 탈응집시켰다; 4) 블렌드를 필요한 경우에 사전 스크리닝한 스테아르산마그네슘으로 윤활시켰다; 5) 윤활된 블렌드를 롤러 압착하고 분쇄한 다음, 필요한 경우에 사전 스크리닝한 스테아르산마그네슘으로 윤활시켰다; 그리고 6) 이어서 혼합물을 적절한 중량의 정제로 압축하였다.

실시예 2. 세를로피탄트 캡슐의 제조

세를로피탄트 (화합물 1)는 또한 액체-충전 캡슐로서 클리닉에 공급될 수 있다. 표 2는 예시적인 투여량의 정성적/정량적 조성을 제시한다. 약물 개발 과정 동안에 부형제 양의 적은 변동 (+/-10%)이 일어날 수 있다.

<표 2>

* 캡슐은 캡슈겔(Capsugel) (뉴저지주 모리스타운)에 의해 제공되며, 젤라틴 및 이산화티타늄을 함유함

** 빈 캡슐 쉘의 대략적인 중량

*** 필요에 따라 캡슐 쉘을 밀봉함

제제는 모노- 및 디-글리세리드 중에 약물 물질을 용해시켜 제조하였다. 또한, 항산화제로서 0.1 wt% 부틸화 히드록시아니솔을 첨가하였다. 초기 캡슐 농도를 경질 젤라틴 캡슐 내로 분배하고, 1:1 (wt/wt) 물:에탄올 용액을 분무하여 밀봉하였다. 후속하여 0.25, 1 및 4 mg을 포함하는 포턴시를 경질 젤라틴 캡슐 내로 분배하고, 젤라틴/폴리소르베이트 80의 밴드로 밀봉하였다. 상응하는 위약 제제를 유사한 방식으로, 그러나 약물 물질 및 항산화제의 첨가 없이 제조하였다.

캡슐 제조 방법은 모든 포턴시에 대해 동일하였다. 방법은 하기 단계로 이루어졌다: 1) 모노- 및 디-글리세리드 부형제를 필요한 경우에 40℃에서 용융시켰다; 2) 모노- 및 디글리세리드를 적절하게 크기조정된 재킷형 용기에 첨가하고, 혼합을 개시하였다; 3) 부틸화 히드록시아니솔을 모노- 및 디-글리세리드에 첨가하고, 용해될 때까지 (최소 10분) 혼합하였다; 4) 화합물 1을 혼합물에 서서히 첨가하고, 용해될 때까지 (시각적 확인) 혼합하였다; 5) 용액을 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시켰다; 6) 충전된 캡슐을 젤라틴과 폴리소르베이트 80의 혼합물로 밀봉하였다; 7) 밀봉된 캡슐을 밤새 건조시킨 다음, 캡슐을 누출에 대해 시각적으로 검사하였다; 8) 허용되는 캡슐을 필요한 경우에 중량 분류할 수 있다; 그리고 9) 이어서 완성된 제품을 적절한 용기에 포장하였다.

실시예 3. 만성 소양증에서의 세를로피탄트의 임상 연구

만성 소양증의 치료에 있어서 3개 투여량의 세를로피탄트의 효능을 시험하는 잘 제어되는 인간 임상 시험은, 의약품 임상시험 관리기준에 대한 ICH 가이드라인, 미국 연방 규정집, 건강 보험 이전 및 책임법 (HIPAA) 및 임의의 지역 규제 요건에 따라 수행하였다. 연구는 만성 소양증을 가진 환자에서 위약에 비해 여러 용량의 세를로피탄트의 효능 및 안전성을 시험하도록 설계된 II상 무작위, 이중-맹검, 병행군, 위약-대조, 다기관 시험이었다. 연구 환자 집단은 18세 내지 72세의 성인 남성 또는 여성이었다. 환자는 요독증, 간부전, 암 또는 암 요법을 제외한 임의의 병인에 의해 유발된 만성 소양증으로 이전에 진단받았어야 하며, 이때 만성 소양증은 6주 초과의 가려움증 및 7 초과의 VAS 점수로서 정의된다.

환자를 무작위 배정하여 위약 또는 3개 용량 중 하나의 활성제를 투여하였다. 환자는 총 2 내지 8주 동안 매일 1회 활성 약물 또는 위약을 경구 복용하였다. 각 대상체에 대한 최대 연구 지속기간은 대략 14주이며, 2주 이하의 스크리닝 기간, 2-8주의 치료 기간 및 4주 이하의 추적조사 기간을 포함하였다. 연구 파라미터는 표 3에 요약되어 있다.

<표 3>

유사한 설계에 따른 추가의 임상 시험을 수행하여, 활성 성분의 상이한 투여량 수준을 시험하거나 또는 최적 용량 또는 투약 스케줄을 구별할 수 있다. 추가로, 특정한 집단, 예컨대 노인, 소아, 또는 요독증, 간부전, 암을 가진 환자 또는 암 요법을 받고 있는 환자에서의 약물의 효능이 유사한 방식으로 수행된 추가의 임상 시험에서 결정될 수 있다.

실시예 4. 세를로피탄트를 함유하는 국소 제제

표 5는 세를로피탄트를 함유하는 다양한 국소 제제를 제시한다. 제제는 베이스 또는 담체로서 바니크림(Vanicream)™ 보습 피부 크림 ("VM"), 바니크림™ 라이트 로션 ("VLL") 또는 아쿠아포르(Aquaphor)® 치유 연고 ("AP", 유세린(Eucerin)으로부터)를 함유한다. VM 및 VLL은 수중유 에멀젼이고, AP는 오일 베이스를 갖는다. 에탄올 (EtOH) 중 유리 염기 세를로피탄트 (화합물 1 또는 "Cpd 1")의 원액은 에탄올 중 유리 염기 세를로피탄트를 최대 정도로 용해시킨 다음, 생성된 용액을 0.02 마이크로미터 세공 크기를 갖는 아노탑(Anotop)® 25 무기 필터를 통해 여과하여 제조하였다. 유리 염기 세를로피탄트는 에탄올 중 최대 용해도가 64.5 mg/g EtOH 또는 6.45% w/w이었다. 국소 제제를 제조하기 위해, 생성된 혼합물이 25.0 g의 중량을 가질 때까지, 세를로피탄트/에탄올의 원액을 특정한 양의 베이스를 함유하는 계량 튜브에 첨가하였다. 혼합물을 진동 스탠드를 사용하여 2분 동안 강력하게 혼합한 다음, 4일 동안 서서히 회전시켰다. "C" 제제의 경우에, 세를로피탄트를 함유하지 않는 에탄올을 첨가하여, "B" 및 "C" 제제가 동일한 양의 베이스 및 에탄올을 함유하도록 하였다.

<표 5>

AP는 세를로피탄트를 함유하는 에탄올 용액에 대해 부적합한 베이스인 것으로 결정되었는데, 이는 상기 베이스 중 에탄올의 불용성 때문이다. VM 베이스는 15.5% 에탄올과 4일 혼합한 후에 15x 현미경 배율 하에서 안정하고/변화되지 않은 것으로 보였다. VLL 베이스는 15.5% 에탄올과 4일 혼합한 후에 15x 현미경 배율 하에서 층상 구조의 일부 응집을 보였으나, 베이스에 대한 전체적 변화는 적은 것처럼 보였다. VM 및 VLL 제제는, 예를 들어 세를로피탄트의 피부 투과에 대해 시험될 수 있다.

실시예 5. 국소 제제 중 세를로피탄트의 시험관내 피부 투과

시험관내 피부 투과 연구에 사용된 국소 제제 A-D가 표 6에 제시되어 있다. 제제 A-D의 베이스 "VM" 및 "VLL"은 실시예 4에 기재되어 있다. 제제 A-D는 실시예 4에서 기재된 절차에 따라 제조하였다.

<표 6>

국소 제제 A-D 중 세를로피탄트의 시험관내 피부 투과를 프란츠(Franz) 확산 셀을 사용하여 평가하였다. 도 2는 프란츠 확산 셀을 예시한다. 4.15 cm²의 원형 투과 영역 및 19 mL의 수용 챔버 부피를 갖는 프란츠 확산 셀에는 37℃의 온도를 유지하기 위한 열-조절형 외부 물 재킷이 설치되었다. 수용 챔버에 10% 에탄올 및 1% 트윈(Tween)® 80을 함유하는 19 mL 1xPBS (pH 7.5)를 충전시켰다. 용해도 시험은 세를로피탄트가 이 용액에서 37℃에서의 1시간 인큐베이션 후에 0.5, 5 및 50 ug/ml의 농도로 가용성인 채 남아있었다는 것을 나타냈다. 세를로피탄트의 용해도는 트윈® 80이 사용되지 않은 경우에 유의하게 감소하였고 에탄올이 사용되지 않은 경우에 약간 감소하였다.

인간 피부를 전처리하여 모든 피하 지방을 제거하고, 사용 전에 70% 에탄올로 세정하였다. 피부를 시각적으로 검사하여 그것에 임의의 표면 불규칙성 또는 작은 구멍이 없었다는 것을 확인하였으며, 동등하게 4 조각으로 분할하였다. 이어서, 피부를 수용 챔버 상에 탑재하고, 이때 각질층 측이 위로 향하게 하였다. 약 100 mg의 국소 제제 A, B, C 또는 D를 피부에 적용하고 (실제 중량: A, 103.8 mg; B, 101.3 mg; C, 103.2 mg; 및 D, 103.8 mg), 이어서 증발을 피하기 위해 파라필름으로 덮었다.

약 0.5 mL의 용액을 0.5, 1, 2, 4, 6, 18 및 22시간에 프란츠 확산 셀의 샘플링 포트를 통해 빼내었다. 각 샘플링 후에 수용 챔버를 동등 부피의 새로운 확산 완충제로 재보충하였다. 실험 종료시에 (인큐베이션 22시간 후에), 피부를 메탄올로 닦아 세정하였으며, 제제-처리된 영역을 중량측정하고 냉동절편화를 위해 동결시켰다.

모든 샘플을 LC-MS/MS 분석 전에 고체-상 추출 (SPE)에 의해 처리하였다. 간략하게, 30 mg 흡수제 질량/1 mL 부피를 갖는 스트라타(Strata)-X 33 um 중합체성 역상 칼럼 (페노메넥스(Phenomenex))을 1 mL의 메탄올로 컨디셔닝하고, 1 mL의 물로 평형화시켰다. 300 uL의 샘플을 칼럼에 로딩하고, 이어서 1 mL의 30% 메탄올로 세척하였다. 세를로피탄트를 아세토니트릴 중 2% 포름산으로 용리시켰다. 이어서, 샘플을 질소를 사용한 블로우 건조에 의해 농축시키고, 50 uL의 50% 메탄올 중에 재현탁시켰다. 먼저 작업 표준물을 기지 농도의 세를로피탄트로 확산 완충제를 스파이킹하여 생성한 다음, 동일한 SPE 방법을 사용하여 처리하였다. 0.1 ng/mL의 감수성이 달성되었다. 제제 A-D로부터 생성된 샘플 중 세를로피탄트 농도를 표준물과 비교하여 결정하였다. 예상된 바와 같이, 세를로피탄트는 국소 제제 A 및 D로부터 생성된 샘플에서 검출되지 않았다. 도 3은 0.5, 1, 2, 4, 6, 18 및 22시간에 국소 제제 B 및 C로부터의 세를로피탄트의 수용 챔버 내로의 누적 방출을 제시한다. 초기 래그 후에, 세를로피탄트는 6시간에 수용 챔버에서 LC-MS/MS에 의해 검출되었다. 도 3은 이러한 시험관내 연구에서 국소 제제 B가 국소 제제 C보다 피부를 통한 세를로피탄트의 더 큰 침투를 유발하였음을 나타낸다.

피부에 보유된 세를로피탄트의 양을 실험 종료시에 결정하였다. 피부를 닦고 메탄올로 세척하였다. 제제-처리된 영역을 극저온조절기를 사용하여 25 um의 수평 절편으로 절단하였다. 모든 10개의 절편을 풀링하고, 에펜도르프 튜브에 넣고, 중량측정하고, 1시간 동안 37℃에서 1 mg/mL 부피의 리버라제로 2회 소화시켰다. 소화된 피부 절편을 프로브 초음파처리기로 추가로 균질화하였다. 25 uL의 피부 균질물에 25 uL의 50% 메탄올 및 100 uL의 아세토니트릴/메탄올을 첨가하여 세를로피탄트를 추출하였다. 스파이킹된 표준물에 대해, 25 uL의 50% 메탄올 중 세를로피탄트 용액 (5 ng/mL 내지 5000 ng/mL)을 25 uL의 블랭크 피부 균질물에 첨가하고, 이어서 100 uL의 아세토니트릴/메탄올을 첨가하였다. 추출된 세를로피탄트를 LC-MS/MS에 의해 정량화하였다. 도 4는 실험 종료시에 피부에 보유된 세를로피탄트 (도 4에서 "VPD737"로 칭해짐)의 양을 제시한다. 각 막대는 250 um 피부 층에서 ug 세를로피탄트/g 피부를 나타낸다. 각각의 국소 제제 B 및 C에 대해, 좌측에서 우측으로의 막대는 각질층에서 진피로의 피부 층에 보유된 세를로피탄트의 양을 나타낸다.

실시예 6. 세를로피탄트를 함유하는 대표적인 국소 제제

표 7은 세를로피탄트 또는 그의 염, 용매화물 또는 다형체, 및 임의로 추가의 치료제로 제조될 수 있는 국소 제제의 비-제한적인 예를 제공한다.

<표 7>

본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌 및 특허 출원은, 각 개별 공개문헌 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타내어진 경우와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.

상기로부터, 본 발명의 구체적 실시양태가 예시의 목적을 위해 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의하는 것을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (31)

1. 소양증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-4-(4-플루오로페닐)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로이소인돌-2-일]시클로펜트-2-엔-1-온 (세를로피탄트) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 소양증을 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 치료 유효량이 1일 1회 이상의 0.10 mg, 0.15 mg, 0.20 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 투여량을 포함하는 것인 방법.
3. 제2항에 있어서, 치료 유효량이 1일 1회의 0.25 mg, 1 mg 또는 5 mg의 투여량을 포함하는 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.1 mg 내지 약 30 mg 또는 약 1 mg 내지 약 7.5 mg의 투여량을 포함하는 것인 방법.
5. 제1항에 있어서, 치료 유효량이 정제의 형태로 경구로 투여되는 것인 방법.
6. 제1항에 있어서, 치료 유효량이 취침시에 1일 1회 투여되는 것인 방법.
7. 제1항에 있어서, 치료 유효량이 1일 1회, 격일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회 또는 주 1회 투여되는 것인 방법.
8. 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-4-(4-플루오로페닐)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로이소인돌-2-일]시클로펜트-2-엔-1-온 (세를로피탄트) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를
   a) 하나 이상의 부하 용량의 제1 투여; 및
   b) 하나 이상의 치료상 유효한 유지 용량의 제2 투여
   를 포함하는 스케줄에 따라, 소양증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 소양증을 치료하는 방법.
9. 제8항에 있어서, 부하 용량이 유지 용량의 5배, 4배, 3배 또는 2배인 방법.
10. 제9항에 있어서, 부하 용량이 유지 용량의 3배인 방법.
11. 제8항에 있어서, 부하 용량이 제1일에 투여되고, 유지 용량이 제2일 및 그 후에 투여되는 것인 방법.
12. 제8항에 있어서, 부하 용량 및 유지 용량이 취침시에 투여되는 것인 방법.
13. 제8항에 있어서, 유지 용량을 투여하기 전에 제2 부하 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
14. 제13항에 있어서, 부하 용량이 유지 용량의 3배이고, 제2 부하 용량이 유지 용량의 2배인 방법.
15. 제8항에 있어서, 치료상 유효한 유지 용량이 1일 1회 이상 투여되는 0.10 mg, 0.15 mg, 0.20 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg인 방법.
16. 제15항에 있어서, 치료상 유효한 유지 용량이 1일 1회 투여되는 0.25 mg, 1 mg 또는 5 mg의 투여량을 포함하는 것인 방법.
17. 제8항에 있어서, 치료상 유효한 유지 용량이 약 0.1 mg 내지 약 30 mg 또는 약 1 mg 내지 약 7.5 mg의 투여량을 포함하는 것인 방법.
18. 제8항에 있어서, 치료상 유효한 유지 용량이 1일 1회, 격일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회 또는 주 1회 투여되는 것인 방법.
19. 제8항에 있어서, 세를로피탄트가 경구로 투여되는 것인 방법.
20. 제1항 또는 제8항에 있어서, 세를로피탄트의 치료 유효량 또는 치료상 유효한 유지 용량이 적어도 2주의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
21. 제1항 또는 제8항에 있어서, 소양증이 양진, 유전 질환 또는 간 질환과 연관된 것인 방법.
22. 제21항에 있어서, 양진이 결절성 양진이고, 유전 질환이 수포성 표피박리증이고, 간 질환이 간부전인 방법.
23. 제1항 또는 제8항에 있어서, 세를로피탄트가 국소로 투여되는 것인 방법.
24. 제23항에 있어서, 세를로피탄트가 피부로 또는 경피로 투여되는 것인 방법.
25. 제1항 또는 제8항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항소양제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
26. 제25항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항소양제가 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 면역조절제, 면역억제제, 항우울제 및 항경련제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
27. 제26항에 있어서,
    항히스타민제가 비-진정 제2-세대 및 제3-세대 항히스타민제, 예컨대 아크리바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 베포타스틴, 빌라스틴, 세티리진, 레보세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 케토티펜, 레보카바스틴, 로라타딘, 데스로라타딘, 미졸라스틴, 올로파타딘, 퀴페나딘, 루파타딘 및 테르페나딘이고;
    코르티코스테로이드가 중간 정도 또는 중등도 효력을 갖는 코르티코스테로이드, 예컨대 암시노니드 0.1% (예를 들어, 크림), 베타메타손 디프로피오네이트 0.05% (예를 들어, 디프로손(Diprosone)® 크림/연고), 베타메타손 발레레이트 0.1% (예를 들어, 크림/연고), 클로베타손 부티레이트 0.05% (예를 들어, 유모베이트(Eumovate)® 크림), 데소니드 0.05% (예를 들어, 트리데실론(Tridesilon)® 크림/연고 및 데스오웬(DesOwen) ® 크림/연고), 플루오시놀론 아세토니드 0.01-0.2% (예를 들어, 시날라(Synalar)® 크림/연고 및 시네몰(Synemol)® 크림), 플루란드레놀리드 0.05% (예를 들어, 코드란(Cordran)® 테이프), 플루티카손 프로피오네이트 0.005% (예를 들어, 큐티베이트(Cutivate)® 연고), 플루티카손 프로피오네이트 0.05% (예를 들어, 큐티베이트® 크림), 할로메타손 0.05% (예를 들어, 크림), 히드로코르티손 부티레이트 0.1% (예를 들어, 로코이드(Locoid)® 크림/연고), 히드로코르티손 발레레이트 0.2% (예를 들어, 웨스트코르트(Westcort)® 크림/연고), 모메타손 푸로에이트 0.1% (예를 들어, 엘로콘(Elocon)® 크림/연고), 트리암시놀론 아세토니드 0.025-0.5% (예를 들어, 아리스토코르트(Aristocort)® 크림/연고, 케나콤(Kenacomb)® 크림/연고, 케나로그(Kenalog)® 크림 및 비아덤(Viaderm)® KC 크림/연고), 및 트리암시놀론 디아세테이트 0.5% (예를 들어, 크림/연고)이고;
    면역조절제 및 면역억제제가 항대사물 (예를 들어, 메토트렉세이트) 및 칼시뉴린 억제제 (예를 들어, 시클로스포린, 피메크롤리무스 및 타크롤리무스)로부터 선택되고;
    항우울제가 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 예컨대 비시파딘, 둘록세틴, 밀나시프란, 레보밀나시프란, 시부트라민, 벤라팍신 및 데스벤라팍신이고;
    항경련제가 카르바마제핀, 가바펜틴, 프레가발린 및 발프로산 및 그의 염 (예를 들어, 소듐 발프로에이트)으로부터 선택된 것인
    방법.
28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항소양제가 국소로 투여되는 것인 방법.
29. 제28항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항소양제가 피부로 또는 경피로 투여되는 것인 방법.
30. 수면 문제 또는 장애를 앓는 대상체에게 유효량의 세를로피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 임의로 추가의 수면-보조제를 투여하는 것을 포함하는, 수면을 보조하는 방법.
31. 제30항에 있어서, 세를로피탄트 및 임의적인 추가의 수면-보조제가 경구로, 협측으로 또는 설하로 투여되는 것인 방법.

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