CN108883058A - 含有nk-1受体拮抗剂的乳剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了适用于肠胃外给药的神经激肽‑I(NK‑1)受体拮抗剂的新型药物制剂，包括静脉给药。还包括NK‑1受体拮抗剂和地塞米松磷酸钠的制剂。药物制剂是用于非口服治疗呕吐的稳定水包油乳剂，并且特别适用于治疗经历高度致吐性癌症化疗的受试者。

Description

含有NK-1受体拮抗剂的乳剂
技术领域
本发明涉及用于治疗呕吐的静脉给药或肠胃外给药NK-1受体拮抗剂的乳剂制剂和系统。所述乳剂制剂可长时间保持稳定。本发明还描述了制备稳定的NK-1受体拮抗剂乳剂和药物制剂的方法。
背景技术
呕吐是抗癌细胞毒性治疗时经历的一个关键问题。高达80％的患者将在没有预防性治疗的情况下经历化疗诱发性恶心和呕吐(CINV)(Vieira dos Santos等人，2012，JNatl Cancer Inst，104：1280-1292)。Navari等人(1999， N Engl J Med，340：190-195)示出当与基于顺铂的化疗组合使用时，神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂改善了CINV。NK-1受体拮抗剂阻断物质P与受体的结合，从而阻止或限制由NK-1受体介导的呕吐途径的诱导(Aziz，2012， Ann Palliat Med，1：130-136)。
目前批准和销售的NK-1受体拮抗剂包括阿瑞匹坦(aprepitant)和罗拉吡坦盐酸盐(rolapitant HCl)，它们都以口服形式提供。毫不奇怪，口服剂型可能对患有呕吐的患者产生问题，例如，特别在化疗的第二天和第三天。因此，希望具有可注射制剂以简化对这些患者的治疗。本文描述了配制用于通过注射给予患者的乳剂。将这些乳剂配制成含有神经激肽-1受体拮抗剂，其可能难溶于水性溶剂中或在水基液体制剂中不稳定。
含有具有较差溶解性和/或较差胃肠道通透性特征的NK-1受体拮抗剂的液体制剂对于配制用于长期储存和给药的目的可能是非常具有挑战性的。解决该挑战的一种方法是制备乳剂，其既可以制备可注射制剂，也可以一旦给药就提高活性剂的生物利用度。
静脉内乳剂应具有非常小的液滴尺寸以在血流中循环而不会引起毛细血管阻塞和栓塞。这些尺寸限制以USP33-NF28通用章节<729>，名为静注用脂肪乳粒径分布表示，下文称为USP<729>，其定义了(1)平均液滴尺寸不超过500nm或0.5μm以及(2)大直径脂肪乳粒的数量，表示为大于5 μm(PFAT5)的脂肪的体积占比不超过0.05％，与最终的脂质浓度无关的通用限制。
乳剂制剂必须是物理稳定的。USP<729>中定义的液滴尺寸限制适用于整个指定的保质期。所有真正的乳剂都是热力学不稳定的，并且可能随着时间的推移经历一系列倾向于增加液滴尺寸的过程。这些包括直接液滴聚结，当两个液滴碰撞并形成一个新的液滴时；以及聚集，其中液滴粘附在一起形成更大的质量。在某些情况下，聚集可能是进一步聚结成更大液滴的前体。这些过程可能导致大的聚集体上升到容器的表面，这种现象称为“乳化”，并最终在乳剂表面上可见游离油，称为“破裂”。
乳剂制剂还必须是化学稳定的。药物可能会降解；例如，亲脂性药物将分配到油相中，这将赋予一定程度的保护作用，但是在油-水界面仍可能发生水解降解。肠胃外脂肪乳剂中可能的化学降解包括甘油三酯和卵磷脂中存在的不饱和脂肪酸残基的氧化，以及磷脂的水解，导致游离脂肪酸(FFA)和溶血磷脂(lysophospholipids)的形成。这种降解物降低了pH，这可能促进进一步的降解。因此，应在制造期间控制pH，并且肠胃外乳剂制剂可包括缓冲剂以提供额外的控制。在指定的保质期内pH的任何降低都可能表明化学降解。
本申请制备和表征了乳剂制剂以鉴定制剂和方法，其将使NK-1受体拮抗剂化合物掺入用于静脉注射的乳剂中并在制剂的保质期内保持稳定。
发明内容
以下方面和实施例的描述和说明旨在是示例性和说明性的，而不是限制范围。
在一个方面，提供了适用于静脉给药的药物组合物，其包括含有油相的稳定乳剂，其中油相包含神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂、表面活性剂和辅助表面活性剂；以及水相，其中水相包含水、张力剂和pH调节剂。
在一些实施例中，NK-1受体拮抗剂选自以下组：阿瑞匹坦 (aprepitant)、罗拉吡坦(rolapitant)、奈妥吡坦(netupitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、维替匹坦(vestipitant)、奥维匹坦马来酸盐(orvepitant maleate)、卡索匹坦 (casopitant)、依洛匹坦(ezlopitant)、司洛匹坦(serlopitant)、贝非匹坦(befetupitant) 以及马罗匹坦(maropitant)或其药学上可接受的盐。在其他实施例中，NK-1受体拮抗剂难溶于水。
在一些实施例中，NK-1受体拮抗剂选自以下组：罗拉吡坦、奈妥吡坦、卡索匹坦、依洛匹坦、维替匹坦、司洛匹坦、马罗匹坦以及奥维匹坦 (orvepitant)。
在一些实施例中，NK-1受体拮抗剂不是阿瑞匹坦。
在一些实施例中，该组合物是包含油的水包油乳剂，其中油选自以下组：椰子油、橄榄油、豆油、红花油、甘油三酯、辛癸酸甘油脂(octyl and decyl glycerate)、油酸乙酯(ethyl oleate)、亚油酸甘油酯(glyceryl linoleate)、亚油酸乙酯(ethyl linoleate)、油酸甘油酯(glyceryl oleate)、胆固醇油酸酯/亚油酸酯 (cholesteryl oleate/linoleate)或其混合物。在其他实施例中，油被水解。在其他实施例中，油在结构上被改性。
在一些实施例中，乳化剂包含磷脂。在另一个实施例中，乳化剂选自以下组：卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰胆碱(phosphatidylcholines)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamines)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserines)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerols)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositols)、磷脂酸、混合链磷脂、溶血磷脂、氢化磷脂、部分氢化磷脂及其混合物。
在一些实施例中，辅助表面活性剂包括醇。在其他实施例中，辅助表面活性剂是乙醇。
在一些实施例中，pH调节剂包括油酸盐或其药学上可接受的盐。在其他实施例中，油酸盐是油酸钠、钾或铵。在其他实施例中，pH调节剂是油酸钠或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，pH调节剂包含缓冲剂。在其他实施例中，缓冲剂选自以下组：磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂以及硼酸盐缓冲剂。在其他实施例中，缓冲剂选自以下组：磷酸盐缓冲盐水(PBS)、修饰的PBS(PBS-mod)以及柠檬酸盐缓冲剂。
在一些实施例中，pH调节剂包含油酸盐和缓冲剂。在其他实施例中，油酸盐是油酸钠，缓冲剂是Tris缓冲剂。
在一些实施例中，pH调节剂选自以下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠、Tris、亚油酸钠、油酸钠、油酸钾、油酸铵、碳酸钾、亚油酸钾及其混合物。
在一些实施例中，该组合物包含约5wt/wt％(重量/重量％)至15 wt/wt％、5wt/wt％至10wt/wt％、7wt/wt％至10wt/wt％、8wt/wt％至9wt/wt％或9wt/wt％至10wt/wt％的油。在另一个实施例中，组合物包含约8wt/wt％、 8.5wt/wt％、9wt/wt％、9.5wt/wt％、10wt/wt％或10.5wt/wt％的油。在其他实施例中，油是豆油。
在一些实施例中，组合物包含约10wt/wt％至20wt/wt％、12wt/wt％至17wt/wt％、13wt/wt％至16wt/wt％、13wt/wt％至15wt/wt％、14wt/wt％至 15wt/wt％或13wt wt％至14wt wt％的乳化剂。在其他实施例中，组合物包含约13wt/wt％、13.5wt/wt％、14wt wt％、14.5wt/wt％、15wt/wt％、16wt/wt％、 17wt wt％、18wt/wt％、19wt/wt％或20wt/wt％的乳化剂。在其他实施例中，乳化剂是卵磷脂。在其他实施例中，卵磷脂是蛋黄卵磷脂。
在一些实施例中，组合物包含约0.05wt/wt％至1.5wt/wt％、0.1 wt/wt％至1.0wt/wt％、0.2wt wt％至0.8wt/wt％、0.3wt/wt％至0.7wt/wt％、0.4 wt/wt％至0.6wt/wt％、0.4wt/wt％至0.5wt/wt％的油酸盐或其盐。在其他实施例中，组合物包含约0.05wt/wt％、0.1wt/wt％、0.2wt/wt％、0.3wt/wt％、0.4 wt/wt％、0.45wt/wt％、0.5wt/wt％、0.6wt/wt％、0.7wt/wt％、0.8wt/wt％、0.9 wt/wt％、1.0wt/wt％或1.5wt/wt％的油酸盐或其盐。在其他实施例中，油酸盐是油酸钠。在其他实施例中，油酸盐或油酸钠是pH调节剂。
在一些实施例中，组合物包含约20wt/wt％至50wt/wt％、30wt/wt％至50wt/wt％、35wt/wt％至45wt/wt％、30wt/wt％至45wt/wt％、37wt/wt％至 42wt/wt％、38wt/wt％至40wt/wt％、30wt/wt％、31wt/wt％、32wt/wt％、33 wt/wt％、34wt/wt％、35wt/wt％、36wt/wt％、37wt/wt％、38wt/wt％、39wt/wt％、 40wt/wt％、41wt/wt％、42wt/wt％、43wt/wt％、44wt/wt％、45wt/wt％、46wt/wt％、 47wt/wt％、48wt/wt％、49wt/wt％、50wt/wt％的油，其表示为每单位组合物中油、乳化剂和油酸盐的重量总和的油重量的百分比。在其他实施例中，油是豆油。
在一些实施例中，组合物包含约20wt/wt％至50wt/wt％、30wt/wt％至50wt/wt％、35wt/wt％至45wt/wt％、30wt/wt％至45wt/wt％、37wt/wt％至 42wt/wt％、38wt/wt％至40wt/wt％、30wt/wt％、31wt/wt％、32wt/wt％、33 wt/wt％、34wt/wt％、35wt/wt％、36wt/wt％、37wt/wt％、38wt/wt％、39wt/wt％、 40wt/wt％、41wt/wt％、42wt/wt％、43wt/wt％、44wt/wt％、45wt/wt％、46wt/wt％、 47wt/wt％、48wt/wt％、49wt/wt％、50wt/wt％的油，其表示为每单位组合物中油和乳化剂的重量总和的油重量的百分比。在其他实施例中，油是豆油。
在一些实施例中，组合物包含约40wt/wt％至80wt/wt％、50wt/wt％至70wt/wt％、55wt/wt％至65wt/wt％、57wt/wt％至63wt/wt％、58至60wt/wt％、 35wt/wt％至40wt/wt％、30wt/wt％至40wt/wt％、50wt/wt％、51wt/wt％、52 wt/wt％、53wt/wt％、54wt/wt％、55wt/wt％、56wt/wt％、57wt/wt％、58wt/wt％、 59wt/wt％、60wt/wt％、61wt/wt％、62wt/wt％、63wt/wt％、64wt/wt％、65wt/wt％、 66wt/wt％、67wt/wt％、68wt/wt％、69wt/wt％、70wt/wt％的乳化剂，其表示为每单位组合物中油、乳化剂和油酸盐的重量总和的乳化剂重量的百分比。在其他实施例中，乳化剂是卵磷脂。在其他实施例中，卵磷脂是蛋黄卵磷脂。
在一些实施例中，组合物包含约40wt/wt％至80wt/wt％、50wt/wt％至70wt/wt％、55wt/wt％至65wt/wt％、57wt/wt％至63wt/wt％、58至60wt/wt％、 35wt/wt％至40wt/wt％、30wt/wt％至40wt/wt％、50wt/wt％、51wt/wt％、52 wt/wt％、53wt/wt％、54wt/wt％、55wt/wt％、56wt/wt％、57wt/wt％、58wt/wt％、59wt/wt％、60wt/wt％、61wt/wt％、62wt/wt％、63wt/wt％、64wt/wt％、65wt/wt％、 66wt/wt％、67wt/wt％、68wt/wt％、69wt/wt％、70wt/wt％的乳化剂，其表示为每单位组合物中油和乳化剂的重量总和的乳化剂重量的百分比。在其他实施例中，乳化剂是卵磷脂。在其他实施例中，卵磷脂是蛋黄卵磷脂。
在一些实施例中，组合物中油与NK-1受体拮抗剂的比例(wt％： wt％)为约：5:1至20:1、5:1至15:1、5:1至10:1、11:1至20:1、11:1至15:1、 12:1至16:1、12:1至14:1、11:1至15:1、12:1至14:1、12.5:1至13.5:1、13:1 至14:1、or 12:1至15:1。在其他实施例中，组合物中油与NK-1受体拮抗剂的比例(wt％：wt％)为约：11:1至20:1、11:1至15:1、12:1至16:1、12:1至 14:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、11.5:1、12:1、12.5:1、13:1、13.5:1、 14:1、14.5:1或15:1、15.5:1、16:1。
在一些实施例中，组合物中乳化剂与NK-1受体拮抗剂的比例(wt％： wt％)为约：10:1至30:1、10:1至20:1、15:1至30:1、20:1至25:1、18:1至 22:1、19:1至20:1或10:1至30:1。在其他实施例中，组合物中乳化剂与NK-1 受体拮抗剂的比例(wt％：wt％)为约：10:1、11:1、13:1、14:1、15:1、18:1、 19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1或30:1.
在一些实施例中，组合物中(乳化剂加油)与NK-1受体拮抗剂的比例(wt％：wt％)为约：20:1至40:1、25:1至35:1、30:1至35:1或32:1至 34:1。在其他实施例中，(乳化剂加油)与NK-1受体拮抗剂的比例(wt％： wt％)为约：25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、 35:1、36:1、37:1、38:1或40:1。
在一些实施例中，组合物中乳化剂与油的比例(wt％：wt％)为约： 0.5:1至4:1、1:1至2:1、1.25:1至1.75:1或1.4:1至1.6:1。在其他实施例中，组合物中乳化剂与油的比例(wt％：wt％)为约：0.5:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、 0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、 2:1、1.05:1、1.15:1、1.25:1、1.35:1、1.45:1、1.55:1、1.65:1、1.75:1、1.85:1 或1.95:1。
在一些实施例中，药物组合物的治疗剂量包含约：1至4g、1.5至 3g、1.8至2.8g、2.3至2.8g、1.8至2.3g、1g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g、 1.5g、1.6g、1.7g、1.8g、1.9g、2g、2.1g、2.2g、2.3g、2.4g、2.5g、2.6 g、2.7g、2.8g、2.9g、3g、3.1g、3.2g、3.3g、3.4g、3.5g、3.6g、3.7g、 3.8g、3.9g、4g的乳化剂。在其他实施例中，乳化剂是卵磷脂。在其他实施例中，乳化剂是蛋黄卵磷脂。
在一些实施例中，药物组合物的治疗剂量包含约：0.5至3g、1至 2.5g、1至2g、1至1.5g、1.5g至2g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g、1 g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g、1.5g、1.6g、1.7g、1.8g、1.9g、2g、2.1g、 2.2g、2.3g、2.4g、2.5g的油。在其他实施例中，油是豆油。
在一些实施例中，药物组合物的治疗剂量包含约：50至600mg、 100至600mg、100至500mg、100至400mg、100至300mg、100至200mg、200至400mg、50至250mg、75至200mg、100至150mg、100mg、110mg、 120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200 mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg或600mg的NK-1 受体拮抗剂。
在一些实施例中，组合物包含约0wt/wt％至10wt/wt％、1wt/wt％至9wt/wt％、2wt/wt％至6wt/wt％、2wt/wt％至4wt/wt％或2wt/wt％至3wt/wt％的辅助表面活性剂。在其他实施例中，组合物包含小于10wt/wt％、小于9 wt/wt％、小于8wt/wt％、小于7wt/wt％、小于6wt/wt％、小于5wt/wt％、小于4wt/wt％、小于3wt/wt％、小于2wt/wt％或小于1wt/wt％的辅助表面活性剂。
在一些实施例中，组合物包含约0wt/wt％至10wt/wt％、1wt/wt％至9wt/wt％或2wt/wt％至6wt/wt％的乙醇。在其他实施例中，组合物包含小于10wt/wt％、小于9wt/wt％、小于8wt/wt％、小于7wt/wt％、小于6wt/wt％、小于5wt/wt％、小于4wt/wt％、小于3wt/wt％、小于2wt/wt％或小于1wt/wt％的乙醇。
在一些实施例中，乳剂的水相包含张力剂、pH调节剂和水。
在一些实施例中，乳剂的水相包含渗透剂、pH调节剂和水。
在一些实施例中，乳剂的水相包含张力剂、渗透剂、pH调节剂和水。
在一些实施例中，水相还包含缓冲剂。
在一些实施例中，水相包含缓冲剂但不包含与缓冲剂不同的pH调节剂。在其他实施例中，缓冲剂用作pH调节剂和缓冲剂。
在一些实施例中，当水相包含缓冲剂时，该组合物不含有张力剂。
在一些实施例中，缓冲液选自以下组：磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂以及硼酸盐缓冲剂。在其他实施例中，缓冲剂选自以下组：磷酸盐缓冲盐水(PBS)、修饰的PBS(PBS-mod)以及柠檬酸盐缓冲剂。
在一些实施例中，水相包含缓冲剂，当与油相混合时，会提供基本上等渗的水包油型乳剂。
在一些实施例中，渗透剂选自以下组：甘油、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、蔗糖、棉子糖、乳糖、葡萄糖酐(dextran)、聚乙二醇或丙二醇。在其他实施例中，渗透剂是无机盐，例如氯化钠及其混合物。
在一些实施例中，组合物的pH为约6至9、7至9、7.5至9、7.5 至8.5、8至9、6至8、7至8或6、7、8或9。
在一些实施例中，组合物包含约0wt/wt％至25wt/wt％、2wt/wt％至20wt/wt％、3wt/wt％至15wt/wt％或3wt/wt％至8wt/wt％的张力剂。在其他实施例中，组合物包含约1wt/wt％、2wt/wt％、3wt/wt％、4wt/wt％、5wt/wt％、 6wt/wt％、7wt/wt％、8wt/wt％、9wt/wt％或10wt/wt％、11wt/wt％、12wt/wt％、 13wt/wt％、14wt/wt％、15wt/wt％、16wt/wt％、17wt/wt％、18wt/wt％、19wt/wt％或20wt/wt％、21wt/wt％、22wt/wt％、23wt/wt％、24wt/wt％、25wt/wt％的张力剂。在其他实施例中，组合物不包含张力剂。
在一些实施例中，组合物包含约0wt/wt％至25wt/wt％、2wt/wt％至20wt/wt％、3wt/wt％至15wt/wt％或3wt/wt％至8wt/wt％的渗透剂。在其他实施例中，组合物包含约1wt/wt％、2wt/wt％、3wt/wt％、4wt/wt％、5wt/wt％、 6wt/wt％、7wt/wt％、8wt/wt％、9wt/wt％、or 10wt/wt％、11wt/wt％、12wt/wt％、 13wt/wt％、14wt/wt％、15wt/wt％、16wt/wt％、17wt/wt％、18wt/wt％、19wt/wt％或20wt/wt％、21wt/wt％、22wt/wt％、23wt/wt％、24wt/wt％、25wt/wt％的渗透剂。在其他实施例中，组合物不包含渗透剂。
在一些实施例中，水相包含药物组合物的治疗剂量中地塞米松磷酸钠的剂量。在其他实施例中，地塞米松磷酸钠的剂量范围为约0.5mg至30mg、 0.5mg至25mg、1mg至20mg、10mg至20mg或3mg至16mg。在其他实施例中，药物组合物的治疗剂量中地塞米松磷酸钠的剂量为约9mg或16mg。在包含地塞米松磷酸钠的剂量的这些实施例中，药物组合物的治疗剂量包含约 50至600mg、100至600mg、100至500mg、100至400mg、100至300mg、 100至200mg、200至400mg、50至250mg、75至200mg、100至150mg、 100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、 190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg或600 mg的NK-1受体拮抗剂。
在一些实施例中，油相包含药物组合物的治疗剂量中地塞米松磷酸钠的剂量。在其他实施例中，地塞米松磷酸钠的剂量范围为约0.5mg至30mg、 0.5mg至20mg、1mg至18mg、10mg至20mg或3mg至16mg。在其他实施例中，药物组合物的治疗剂量中地塞米松磷酸钠的剂量为约8mg或12mg。在包含地塞米松磷酸钠的剂量的这些实施例中，药物组合物的治疗剂量包含约50至600mg、100至600mg、100至500mg、100至400mg、100至300mg、 100至200mg、200至400mg、50至250mg、75至200mg、100至150mg、 100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、 190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg或600 mg的NK-1受体拮抗剂。
在一些实施例中，乳剂包含约0.002wt/wt％至0.2wt/wt％、0.003 wt/wt％至0.16wt/wt％、0.02wt/wt％至0.1wt/wt％的地塞米松磷酸钠。
在一些实施例中，组合物是稳定系统，其保持通过动态光散射(DLS) 测定的强度加权平均粒径为约50nm至1000nm、50至500nm、50nm至400 nm、50nm至300nm、50nm至200nm或50nm至100nm。在另一个实施例中，在室温下将平均液滴尺寸保持在500nm以下，持续至少1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、2年或3年。在其他实施例中，在5℃下将平均液滴尺寸保持在500nm以下，持续至少1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、2年或3年。
另一方面，本发明提供了一种制备包含NK-1受体拮抗剂化合物并适于肠胃外给药的乳剂的方法。
在一些实施例中，给药是静脉给药。
在一些实施例中，方法包括：a)通过将拮抗剂化合物和乳化剂溶解在乙醇中制备油相，然后加入油以产生油基混合物；b)通过将水，任选地与张力剂、任选地与渗透剂和任选地与pH调节剂以及任选地与缓冲剂混合以产生含水混合物来制备水相；c)将油基混合物和含水混合物混合并对其进行高速均质化以产生粗乳剂；以及d)将粗乳剂进行高压均质化以产生细乳剂。
在一些实施例中，制备油相还包括用拮抗剂化合物和乳化剂将地塞米松溶解在乙醇中。
在一些实施例中，方法包括：a)将NK-1受体拮抗剂、乳化剂和醇与油混合以产生油相；(b)将水、张力剂、pH调节剂和任选的缓冲剂混合以产生水相；(c)将油相与水相均质化以产生药物乳剂；以及(d)对药物乳剂进行灭菌。在其他实施例中，均质化包括高速均质化。
在一些实施例中，方法包括：a)通过将拮抗剂化合物和乳化剂溶解在乙醇和油中以产生油基混合物来制备油相；b)通过将水、任选地与张力剂、任选地与渗透剂和任选地与pH调节剂以及任选地与缓冲剂混合以产生含水混合物来制备水相；c)将油基混合物和含水混合物混合并使其均质化以产生粗乳剂；以及d)将粗乳剂进行均质化以产生细乳剂。在其他实施例中，使均质化以产生粗乳剂的是高速均质化。在其他实施例中，使均质化以产生细乳剂是高压均质化。
在一些实施例中，制备油相还包括用拮抗剂化合物和乳化剂将地塞米松溶解在乙醇和油中。
在一些实施例中，制备水相还包括将地塞米松与水、张力剂、pH 调节剂和缓冲剂混合。在其他实施例中，地塞米松是地塞米松盐。在其他实施例中，地塞米松是地塞米松磷酸钠。
在一些实施例中，方法还包括对细乳剂进行灭菌以产生最终乳剂，其中最终乳剂适于注射到受试者体内。
在一些实施例中，在乙醇中的溶解在约25℃至80℃、40℃至 75℃、60℃至70℃的温度下，或在约25℃、35℃、45℃、60℃、65℃、 70℃或75℃的温度下。
在一些实施例中，高速均质化以约2,000rpm(每分钟转数)至 25,000rpm的速度进行。在其他实施例中，高速均质化以约20,000rpm的速度进行。在其他实施例中，高速均质化以约3600rpm的速度进行。
在一些实施例中，高速均化进行约0.5分钟至1小时、1分钟至45 分钟或1分钟至30分钟。在其他实施例中，高速均质化进行约20至40分钟或约30分钟的时间。
在一些实施例中，高速均质化在约10℃至约60℃、约20℃至约60℃、约30℃至约50℃、或约35℃至约45℃下进行。在另一个实施例中，高速均化在约25℃，30℃，35℃，40℃，45℃或50℃下进行。
在一些实施例中，高压均化在约10,000psi(磅/平方英寸)至 30,000psi的压力下进行。在其他实施例中，高压均质化在约20,000psi的压力下进行。
在一些实施例中，通过冷却进行高压均质化。在另一个实施例中，在冷却下进行高压均质化，该冷却足以使该过程出口处的乳剂温度在该时间内达到约0℃至约60℃、约10℃至约40℃、约20℃至约30℃或至约20℃、 25℃或30℃。
在一些实施例中，对细乳剂进行灭菌包括通过尼龙过滤器过滤细乳剂。在其他实施例中，尼龙过滤器是过滤器。在又一个实施例中，过滤器的孔径为约0.2μm(微米)。
在另一个方面，本文描述的组合物用于治疗受试者，并且经由注射将组合物施用于需要的受试者。
在一些实施例中，组合物用于治疗由化疗剂诱导的呕吐、通过辐射诱导的恶心和呕吐，和/或通过受试者中的术后诱发的恶心和呕吐。在其他实施例中，治疗包括向受试者施用包含如本文所述的NK-1受体拮抗剂的组合物。在其他实施例中，组合物用于预防或治疗急性和延迟的恶心和呕吐。
根据以下说明书、附图、实施例和权利要求，本发明组合物和方法等的其他实施方案将是显而易见的。如从前面和后面的描述可以理解的，这里描述的每个特征，以及由两个或更多特征组成的每个组合，只要这样的组合中包括的特征是不相互矛盾,也是包括在本公开的范围内。另外，可以从本发明的任何实施例中明确地排除任何特征或特征的组合。在以下描述和权利要求中阐述了本发明的其他方面和优点，特别是当结合所附实施例和附图考虑时。
附图说明
图1A-1D提供了冻融循环后来自实施例1、2、3和6的样品的显微镜图像。图1A：实施例1、图1B：实施例2、图1C：实施例3、图1D：实施例6
图2示出了注射如本文所述制备的福沙司坦(fosaprepitant)溶液(·) 或阿瑞匹坦乳剂后的阿瑞匹坦的血浆水平。
图3示出了注射福沙司坦溶液(·)后或注射含有如本文所述制备的阿瑞匹坦和地塞米松(dexamethasone)的乳剂后阿瑞匹坦的血浆水平。
图4示出了注射地塞米松磷酸钠溶液(·)后或注射含有如本文所述制备的阿瑞匹坦和地塞米松的乳剂后的地塞米松的血浆水平。
具体实施方式
现在将在下文中更全面地描述各个方面。然而，这些方面可以许多不同的形式实施，并且不应该被解释为限于这里阐述的实施例；相反，提供这些实施例是为了使本公开彻底和完整，并且将其范围完全传达给本领域技术人员。
I.定义
如本说明书中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“聚合物”包括单一聚合物以及两种或更多种相同或不同的聚合物，提及“赋形剂”包括单一赋形剂以及两种或更多种相同或不同的赋形剂等。
在提供一系列值的情况下，意图是该范围的上限和下限之间的每个中间值以及该所述范围内的任何其他所述或中间值包含在本公开内。例如，如果陈述1μm至8μm的范围，则意图明确地公开2μm、3μm、4μm、5μm、 6μm和7μm，以及大于或等于1μm的值的范围以及小于或等于8μm的值的范围。如本文所用，术语“约”是指被修饰的值的±5％、±10％或±20％。
术语“乳剂”或“乳剂制剂”是指液滴形式的两种不混溶液体的胶体分散体，其直径通常在10纳米至100微米之间。如果连续相是水溶液，乳剂则用符号O/W(水包油)表示，如果连续相是油，则用W/O(油包水)表示。乳剂如O/W/O(油包水包油)的其他实例包括分散在连续油相中的水滴中所包含的油滴。
“物理稳定”乳剂将满足USP<729>下的标准，其定义了(1)平均液滴尺寸不超过500nm或0.5μm和(2)大直径脂肪乳粒的数量，表示为在5℃或室温下指定的储存时间段内脂肪的体积占比大于5μm(PFAT5)但不超过0.05％的通用限制。此外，物理稳定的乳剂在5℃或室温下储存指定的时间后不会有可见的NK-1受体拮抗剂晶体。当在4X至10X的放大倍数下观察时，认为晶体是可见的。如果乳剂符合USP<729>的标准，则乳剂是物理稳定的，并且在5℃或室温下储存时看不到NK-1受体拮抗剂晶体的时间段等于或至少为1周、2周、4周、1个月、2个月、6个月、1年或2年。
本发明的“化学稳定”乳剂是其中活性组分(即所递送的药物)的浓度在适当的储存条件下至少变化不超过约20％长达至少1个月的乳剂。在某些实施例中，在适当的储存条件下，本公开内容的乳剂中NK-1受体拮抗剂的浓度变化不超过约5％、10％、15％或20％长达至少1、2、3、4、5、6、9、 12、15、18或24个月。
在一个示例中，本发明的稳定乳剂组合物在宽温度范围内稳定，例如-20℃至40℃。本发明的组合物可以在约5℃至约25℃下储存。
油包水乳剂中的“油相”是指制剂中的所有组分单独超过其在水相中的溶解度极限；这些是在蒸馏水中通常具有小于1％的溶解度的材料，然而，水相组分(例如盐)可能降低某些油的溶解度，导致它们与油相分离。油相是指油包水乳剂的非水部分。
油包水乳剂中的“含水相”或“水相”是指存在的水和任何水溶性的组分，即，没有超过它们在水中的溶解度极限。如本文所用，“水相”包括含水液体，其可含有药学上可接受的添加剂，例如酸化剂、碱剂、缓冲剂、螯合剂、络合剂和增溶剂、抗氧化剂和抗微生物防腐剂、保湿剂、悬浮剂和/或粘度调节剂、张力以及润湿或其他生物相容性材料。水相是指油包水乳剂的非油部分。
“乳化剂”是指阻止可注射乳剂分离成单独的油相和水相的化合物。可用于本发明的乳化剂通常(1)与本发明的稳定乳剂的其它成分相容，(2)不干扰乳剂中所含药物的稳定性或功效，(3)稳定且不在制剂中变质，以及(4)无毒。
合适的乳化剂包括但不限于丙二醇单和二脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters)、聚氧乙烯脂肪酸酯(polyoxyethylene fatty acid esters)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物以及阻断共聚物、脂肪醇硫酸盐、失水山梨醇脂肪酸酯(sorbitan fatty acid esters)、甘油聚氧乙烯醚酯(esters of polyethylene-glycol glycerol ethers)、油和蜡基乳化剂、单硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)、甘油失水山梨醇脂肪酸酯以及磷脂(glycerine sorbitanfatty acid esters and phospholipids)。
“磷脂”是指甘油三酯，其中仲醇和一种伯醇已经被脂肪酸酯化，另一种伯醇被磷酸酯基酯化。可用于本发明的示例性磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)、卵磷脂(磷酸化甘油二酯的胆碱酯的混合物(a mixture ofcholine ester of phosphorylated diacylglyceride))、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol)、具有约4至约 22个碳原子的磷脂酸，更通常地具有约10至约18个碳原子和不同程度的饱和度。磷脂可以具有脂肪酸作为其脂肪酰基侧链的任何组合，例如，磷脂可以具有饱和脂肪酸，例如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十烷酸 (C20饱和脂肪酸)；二十二烷酸钠(sodiumbehenic acid)，或不饱和脂肪酸，例如肉豆蔻酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸钠、α亚麻酸、花生四烯酸钠、二十碳五烯酸等。磷脂上的两个脂肪酰基残基可以是相同的，或者它们可以是不同的脂肪酸。药物递送组合物的磷脂组分可以是单一磷脂或几种磷脂的混合物。磷脂对于所选择的给药途径应该是可接受的。
在一个方面，在本发明中用作乳化剂的磷脂是天然存在的天然磷脂。例如，天然存在的卵磷脂是硬脂酸、棕榈酸和油酸的甘油二酯的混合物，其与磷酸的胆碱酯(通常称为磷脂酰胆碱)连接，并且可以从多种来源例如蛋和大豆获得。大豆卵磷脂和卵磷脂(包括这些化合物的氢化形式)已经在各种组合物中表征，并且通常被认为是安全的，具有组合的乳化和增溶性质，并且倾向于比大多数合成表面活性剂更快地分解成无害物质。
术语“卵磷脂”包括丙酮不溶性磷脂的复杂混合物，其中磷脂酰胆碱是重要组分。术语卵磷脂也用作磷脂酰胆碱的同义词。有用的卵磷脂包括但不限于蛋黄-、蛋-、大豆-和玉米-衍生的卵磷脂。在一个实施例中，乳化剂是卵磷脂，例如蛋黄衍生的卵磷脂。术语卵磷脂和蛋黄衍生的卵磷脂在整个过程中可互换使用。本文所述的组合物优选包含卵磷脂作为乳化剂。
本公开内容的乳剂中磷脂的量可以在约10wt/wt％至约20wt/wt％、 11wt/wt％至19wt/wt％、11wt/wt％至15wt/wt％、12wt/wt％至13wt/wt％、13 wt/wt％至14wt/wt％、13wt/wt％至20wt/wt％或12wt/wt％至18wt/wt％。在某些实施例中，乳剂中的磷脂的浓度按重量计为约11wt/wt％、12wt/wt％、12.5 wt/wt％、13wt/wt％、13.5wt/wt％、14wt/wt％、14.5wt/wt％或15wt/wt％。
“油”是指矿物、植物、动物、必需或合成来源的有机液体，包括例如脂肪族或蜡基烃，芳族烃或混合的脂肪族和芳族烃。
本文所用的术语“缓冲剂”或“缓冲的”是指含有弱酸及其共轭碱的溶液，其pH在加入酸或碱时仅略微变化。如本文所用，短语“缓冲剂”是指包含在溶液中的物质提供缓冲溶液。缓冲剂在本领域中是众所周知的并且容易获得。根据本文所述的方法和组合物使用的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、柠檬酸盐、Tris、碳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硼酸盐、MES、Bis-Tris、ADA、 ace、PIPES、MOPSO、BIS-TRIS丙烷、BES、MOPS、TES、HEPES、DIPSO、 MOBS、TAPSO、TRIZMA、HEPPSO、POPSO、TEA、EPPS、Tricine、Gly-Gly、 Bicine、GEPBS、TAPS、AMPD、TABS、AMPSO、CHES、CAPSO、AMP、 CAPS以及CABS。
术语“治疗剂”描述了具有生物活性的任何天然或合成化合物。“治疗有效量”是指当施用于动物或受试者以治疗或预防病症、情况或疾病时，足以有效地治疗该病症、情况或疾病的的量。
如本文所用，术语“呕吐”包括恶心和呕吐。
关于某个特征或实体的术语“基本上”在很大程度上或几乎完全(即达到85％或更高的程度)意味着该特征或实体。
II.NK-1受体拮抗剂乳剂及其制备方法
本公开内容涉及稳定的药物组合物，其包含NK-1受体拮抗剂、表面活性剂或表面活性剂的混合物、辅助表面活性剂、油和水相。该组合物可以是可注射乳剂，并且是水包油乳剂的形式，其在延长的时间内保持稳定并且适于稀释和静脉给药。
NK-1受体拮抗剂化合物在油相中存在乳化剂、辅助表面活性剂和油。然后将油相与包含水和如下所述的张力剂的水相合并，以产生稳定的乳剂。在将油相与水相合并之前，油相的油与拮抗剂化合物的比率为约11：1至30： 1、11：1至15：1或约13:11。例如，在配制包含阿瑞匹坦的油相时，当与水相混合时，令人惊讶地发现了当使用油与阿瑞匹坦比率为约13：1时，乳剂与其中油相含有(油与阿瑞匹坦比率小于约12：1或11：1和/或大于约15：1、20：1或30：1)的乳剂相比更稳定。因此，在一些实施例中，包含NK-1受体拮抗剂并且施用于受试者的稳定乳剂可具有油与拮抗剂化合物比例为约11： 1至30：1；11：1至15：1或约13:11的比例。然而，还考虑了其中油与拮抗剂化合物比例为约5：1至20：1、5：1至15：1或5：1至10：1的乳剂。
此外，当油相中乳化剂的量大于油的量时，本发明的组合物还具有有利的稳定性。例如，油相含有为约5：1至1：1、3：1至1：1或约1.5：1 的乳化剂与油的比例。已经令人惊讶地发现这种乳化剂与油的比例赋予适于注射到患者体内的最终乳剂更高的稳定性。例如，发现油相中磷脂与油比例为约1.5：1的阿瑞匹坦乳剂比类似的阿瑞匹坦乳剂具有更高的稳定性，其中油相包含为约0.01：1、0.1：1、0.5：1或0.9：1的磷脂与油的比例。
适用于本发明药物乳剂的NK-1受体拮抗剂包括：RP 67580 ((3aR,7aR)-异氢-2-[l-亚氨基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-7,7-二苯基-4H-异吲哚 ((3aR,7aR)-Octahydro-2-[1-imino-2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-7,7-diphenyl-4H-isoi ndol))、WIN 51078(17-β-羟基-17-α-乙炔基-5-α-雄甾烷[3,2-b]嘧啶并[l,2-a]苯并咪唑(17-β-Hydroxy-17-α-ethynyl-5-α-androstano[3,2-b]pyrimido[1,2-a] benzimidazole))、l-733,060((2S,3S)-3-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-苯基哌啶盐酸盐((2S,3S)-3-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy] -2-pheynlpiperidine hydrochloride))、l-703,606(顺式-2-(二苯基甲基)-N-([2-碘苯基]甲基)-l-氮杂双环(2.2.2)辛-3-胺(cis-2-(Diphenylmethel)-N- ([2-iodophenyl]methyl)-1-azabicyclo(2.2.2)octan-3-amine))MDL 105,212 ((R)-l-[2-[3-(3,4-二氯苯基)-l-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-乙基]-4- 苯基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐((R)-1-[2-3-(3,4-dichlorophenyl) -1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxamide hydrochloride))、司洛匹坦、马罗匹坦、拮抗剂D、阿瑞匹坦、福沙司坦、Rl 16301、CGP49823、CP-96345、CP-99994、GR-203040、MDL-103392、1-760735、 SDZ-NKT-343、nolpitanitium(SR-140333)、AV608、罗拉吡坦、SCH 900978、 AV608、GSK424887(葛兰素史克)、GSK206136(葛兰素史克)、GR-205171、 CP-99994、TAK 637((S)-7-(3,5-双-三氟甲基-苄基)-9-甲基-5-对-甲苯基-8,9,10, 1l-四氢-7H-l,7,11a-triaza-环辛并[b]萘-6,12-二酮 ((S)-7-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)- 9-methyl-5-p-tolyl-8,9,10,11-tetrahydro-7H-1,7,11a-triaza-cycloocta[b]naphthalene -6,12-dione))、LY303870([(R)-l-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰基氨基]-3-(lH-吲哚-3- 基)-2-[N-(2-(4-(哌啶-l-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷] ([(R)-1-[N-(2-methoxybenzyl)acetylamino]-3-(1H-indol-3-yl)-2-[N-(2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)acetyl)amino]propane]))、LY686017((2-氯-苯基)-{2-[5-吡啶-4-基-l-(3,5-双三氟甲基-苄基)-lH-[l,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}- 甲酮((2-chloro-phenyl)-{2-[5-pyridin-4-yl-1-(3,5-bistrifluoromethyl-benzyl)- 1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-methanone))、E-6006,卡索匹坦/GW679769 ((2R,4S)-4-(4-乙酰基哌嗪-l-基)-N-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基]-2-(4-氟 -2-甲基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺 ((2R,4S)-4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-N-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethyl]-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-N-methylpiperidine-1-carboxamide))、维替匹坦、奥维匹坦以及奥维匹坦马来酸盐、贝非匹坦、奈妥吡坦、依洛匹坦、CP-122721、 MPC-4505(Myriad Genetics,Inc.)、CP-122721(Pfizer,Inc.)、CJ-1 2,255(Pfizer, Inc.)、SRR240600(Sanofi-Aventis)或TA-5538(Tanabe Seiyaku Co.)包括其所有药学上可接受的盐。
1.油相
油(疏水)相包含油。甘油三酯是用于本文所述组合物的示例性油。在某些实施例中，油是植物油或包含植物油。“植物油”是指源自植物种子或坚果的油。植物油通常是“长链甘油三酯”(LCT)，当三种脂肪酸(通常长度为14至22个碳，具有不同数量和位置的不饱和键，取决于油的来源)与甘油上的三个羟基形成酯键时形成。在某些实施例中，使用高度纯化级别的植物油 (也称为“超级精制”)来确保水包油乳剂的安全性和稳定性。在某些实施例中，可以使用通过植物油的受控氢化产生的氢化植物油。示例性植物油包括但不限于杏仁油、巴巴苏油、黑加仑籽油、琉璃苣油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、棕榈油、棕榈仁油、菜籽油、红花油、豆油、葵花籽油以及芝麻油。也可以使用这些油的氢化和/或部分氢化形式。在具体的实施例中，油是或包含红花油、芝麻油、玉米油、橄榄油和/或豆油。在更具体的实施例中，油是或包含红花油和/或豆油。油在乳剂中以约9wt/wt％存在，但是其可以在约5wt/wt％至12wt/wt％或9wt/wt％至10wt/wt％之间变化。
为了产生油相，首先将NK-1受体拮抗剂与乳化剂如磷脂乳化剂混合。实施例1-6和11-19是使用卵磷脂制备的NK-1受体拮抗剂乳剂的实施例。磷脂乳化剂被加入至浓度大于10wt/wt％、11wt/wt％、12wt/wt％或13wt/wt％但小于15wt/wt％、17wt/wt％或20wt/wt％的乳剂。
将拮抗剂和乳化剂的混合物溶解在辅助表面活性剂中，例如短链醇 (1至6个碳)。下面的实施例1-6和11-19是其中辅助表面活性剂是乙醇的一些示例。将混合物在升高的温度下混合，例如在约60℃或70℃或在约50℃或 70℃的升高的温度下混合，直至NK-1受体拮抗剂和乳化剂溶解。然后将该混合物与油如豆油混合，再次在升高的温度如约60℃下混合，得到含有NK-1受体拮抗剂的油相。过量的辅助表面活性剂可通过标准蒸发方法除去，包括加热或减压，或其组合，例如在旋转蒸发器中使用。在该过程中，根据制备规模、任何减压以及加热时间，约10％至100％、20％至95％、80％至100％、90％至100％或95％至100％的乙醇蒸发。
在一个实施例中，将NK-1受体拮抗剂和乳化剂溶解在辅助表面活性剂和油中。下面的实施例1-6和11-19是其中辅助表面活性剂是乙醇并且油是豆油的一些示例，然而，该方法可以与本文所述的任何一种或多种辅助表面活性剂和油一起使用。将混合物在升高的温度下混合，例如在约60℃或70℃或在约50℃或70℃的高温下混合，至少直至NK-1受体拮抗剂和乳化剂溶解以产生含有NK-1受体拮抗剂的油相。将NK-1受体拮抗剂、乳化剂、辅助表面活性剂和油的混合物在升高的温度下混合约15分钟至120分钟、约15分钟至45分钟、约30分钟至90分钟、或约15分钟、30分钟或50分钟。
过量的助表面活性剂可通过标准蒸发方法除去，包括在旋转蒸发器中加热或减压或其组合。在此过程中，根据制备规模、任何减压和加热时间，约10％至100％、20％至95％、80％至100％、90％至100％或95％至100％的乙醇蒸发。
在一个实施例中，将地塞米松加入到包含NK-1受体拮抗剂、乳化剂和油的油相中，以在与水相混合之前产生包含NK-1受体拮抗剂和地塞米松的油相，以产生用于注射的药物乳剂。将地塞米松加入油相中以提供约12mg 地塞米松的剂量。
2.水相
NK-1受体拮抗剂乳剂的水相可以是水和张力剂的混合物，包括例如但不限于蔗糖、甘露醇、甘油或葡萄糖或其混合物。水相中还包括pH调节剂(pH调节剂)。根据所需的乳剂配方，在下面的实施例1-3、5、6和11-15 以及17-19中使用油酸钠将乳剂的pH调节至约6至9。然而，应理解pH调节剂可以是其他油酸或其盐，包括但不限于油酸钠、油酸钾和油酸铵。油酸可占本文提供的稳定可注射乳剂的约0.1wt/wt％至1.0wt/wt％或约0.4wt/wt％或0.5 wt/wt％。通过将水与张力剂和pH调节剂(例如油酸钠)混合来制备水相。可以使用的另外的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、Tris、碳酸钠和亚油酸钠。在一些实施例中，pH调节剂包含多于一种pH调节剂。例如，水相可包含油酸盐和缓冲剂，例如Tris缓冲剂。所用的pH调节剂可有效地将乳剂的pH调节至约6至9、7至8、或约6、7、8或9的优选pH。水相可通过在室温下混合而容易地形成。
乳剂的水相可进一步含有缓冲剂以促进乳剂制剂的稳定性。药物可能会降解；例如，亲脂性药物将分配到油相中，这将赋予一定程度的保护作用，但是在油-水界面仍可能发生水解降解。肠胃外脂肪乳剂中可能的化学降解包括甘油三酯和卵磷脂中存在的不饱和脂肪酸残基的氧化，以及磷脂的水解，导致游离脂肪酸(FFA)和溶血磷脂的形成。这种降解物降低了pH，这可能促进进一步的降解。因此，应在制造过程中控制pH，并且乳剂制剂可包括缓冲剂以提供额外的控制。在指定的保质期内pH的任何降低都可能表明化学降解。合适的缓冲剂是本领域技术人员公知的，包括但不限于磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂或硼酸盐缓冲剂。在下面的实施例11和19中使用Tris缓冲剂将乳剂的pH调节至约8至9。如实施例11和19中所示，在一些实施例中，除了另一种pH调节剂(例如油酸盐或油酸钠)之外，还可以使用缓冲剂如Tris缓冲剂来调节或改变乳剂的pH。在一些实施例中，在一些实施例中，缓冲液选自以下组：磷酸盐缓冲盐水(PBS)、修饰的PBS(PBS-mod)以及柠檬酸盐缓冲剂。在一个具体实施例中，水相包含缓冲剂，当与油相混合时，将提供基本上等渗的水包油乳剂。
可用于目前描述的组合物的缓冲剂包括但不限于磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂或硼酸盐缓冲剂。在一个具体实施例中，缓冲剂选自以下组：磷酸盐缓冲盐水(PBS)、修饰的PBS(PBS-mod)以及柠檬酸盐缓冲剂。在一个具体实施例中，水相包含缓冲剂，当与油相混合时，将提供基本上等渗的水包油乳剂。在一些实施例中，当水相含有缓冲剂时，水相不包含张力剂。此外，当将缓冲剂添加到水相中时，可以不将pH调节剂添加到水相中。应理解，可以将缓冲剂添加到水相中，或者可以将缓冲剂添加到乳剂中。
在一些实施例中，乳剂的水相含有张力剂，例如蔗糖。将张力剂加入到含有张力剂(wt/wt)约0％至30％、0％至25％或约20％的水相中。令人惊讶地发现，在水相中含有约20％蔗糖wt/wt的组合物产生了通过冻融试验测定的特别稳定的乳剂。因此，优选的实施例包括一种乳剂，其中水相包含张力剂，与乳剂相比，该乳剂具有更高的化学和/或物理稳定性，其中水相含有低于约 10％、15％或20％wt/wt的张力剂或大于约30％、40％或50％wt/wt的张力剂。
在一个实施例中，水相还包含地塞米松磷酸钠(也称为“磷酸地塞米松”)。地塞米松磷酸钠是一种可溶于水的皮质类固醇。根据疾病或病症的严重程度，地塞米松磷酸钠的日剂量范围为约0.5mg至20mg，更优选地为约14mg 至18mg或16mg。因此，进一步包含地塞米松的NK-1受体拮抗剂乳剂可以在水相中含有地塞米松磷酸钠。因此，适于静脉给药的乳剂的水相可含有约0.5mg 至20mg、14mg至18mg或约16mg的地塞米松磷酸钠。
在另一个实施例中，可以在无菌过滤之前将地塞米松磷酸钠溶液混入细乳剂中以制备在水相中含有地塞米松磷酸钠的乳剂。
3.药物乳剂制剂
包含如本文公开的NK-1受体拮抗剂的药物组合物是包含上述水相和油相的无菌水包油乳剂。本发明还包括制备包含受体拮抗剂的稳定乳剂的方法，所述稳定乳剂适于静脉给药，并且可以使用无菌技术根据常规制备方法制备。
在高速均质化下将水相与油相合并以产生粗乳剂。实施例1-6和 12-19提供了使用本文公开的组合物和方法生产的NK-1受体拮抗剂乳剂的示例。如这些实施例中所述，使用IKA Ultra-Turrax T25分散仪以20,000rpm的速度均质化合并的水相和油相持续1分钟。在该第一均质化步骤中使用的速度可以变化，例如，2000rpm至25,000rpm、或15,000rpm至22,000rpm。均质化步骤的时间也可以变化，例如，0.5分钟至1小时或1分钟至45分钟。然后通过高压均质化器将该粗乳剂均质化成细乳剂，高压均质化器可以是微流化器。微流化器的相互作用室和冷却盘管部分通过水冷却，例如通过冰浴冷却。冰浴的温度可以在0至10℃或2至6℃之间。来自高压均质化的乳剂的温度可以在 0至60℃、15℃至60℃、20℃至40℃或约25℃之间。首先用水启动微流化器，然后引入粗乳剂。来自均质化器的输出首先进行废物处理以除去启动水，并使启动水和乳剂混合，然后当流体在外观上变得一致时被收集在清洁容器中。可以重复高压均质化器循环以充分减少油滴尺寸。用于均质化的压力可以变化。压力可以在5000至30,000psi之间。通过微流化器的次数可以变化，以实现所需的液滴尺寸。通过次数可以是约2至20、2至15、4至15、4至12或7至 8次。
然后可以在室温下使药物制剂通过过滤系统和/或高压灭菌，以实现灭菌。用于实现灭菌的过滤器可以由技术人员选择，并且可以具有0.2μm 的标称孔径。使用的过滤材料可以变化。在一个实施例中，过滤器是尼龙。在另一个实施例中，过滤器是过滤器(共价电荷改性的尼龙6,6膜，其在水溶液中显示出净带正电荷的ζ电位)。对于大规模生产，可能需要修改上述方法。熟练的从业者可以不同的顺序组合这些材料并使用不同的处理设备来实现期望的最终结果。
在本公开的一个实施例中，均质化可以在重复循环中进行以获得乳剂，其中油颗粒/小球尺寸小于2微米(μm)，同时将均质化产品中间冷却至小于约25℃的温度。
最终乳剂包含分散在含水部分(水相)中的油部分(油相)。油相中组分与NK-1受体拮抗剂的比例是乳剂的重要特征，其可影响制备用于注射的制剂的稳定性，并且最终药物乳剂中的这些比例中的每一种在下面更详细地给出。如上所述，油相包含NK-1受体拮抗剂、油和乳化剂，其示例在本文中提供。
最终乳剂含有约0.7wt/wt％的NK-1受体拮抗剂，但可以为约0.2 wt/wt％至1.5wt/wt％、0.4wt/wt％至1.0wt/wt％、0.6wt/wt％至0.7wt/wt％或0.7 wt/wt％至0.8wt/wt％的范围。制备可含有约130mg NK-1受体拮抗剂的乳剂，然而，根据本发明还可制备含有约100mg至1000mg、100mg至500mg、250mg 至750mg或100毫克至200毫克的NK-1受体拮抗剂的乳剂。
在一个实施例中，最终乳剂的油相中油：NK-1受体拮抗剂 (wt％:wt％)的比例为约13:1至14:1，但可以为约11:1至15:1、12:1至14:1、 13:1至13.5:1或12:1至15:1的范围。在另一个实施例中，油：NK-1受体拮抗剂的比例为约11:1、11.5:1、12:1、12.5:1、13:1、13.5:1、14:1、14.5:1 或15:1。
最终乳剂中乳化剂与NK-1受体拮抗剂的比例可为约20：1，但也可以变化。例如，油部分中乳化剂：NK-1受体拮抗剂(wt％:wt％)的比例为约 15:1至30:1、20:1至25:1、18:1至22:1、19:1至20:1或10:1至30:1。在一个实施例中，乳化剂与NK-1受体拮抗剂(wt％:wt％)的比例为约15:1、 18:1、19:1、20:1、21:1、22:1或23:1。
或者，最终乳剂的油相中组分的比例可以被表示为(乳化剂加油) 与NK-1受体拮抗剂(wt％:wt％)的比例。(乳化剂加油)与NK-1受体拮抗剂的比例可为约33：1，但本发明乳剂的比例可为约20:1至40:1、25:1至35:1、 30:1至35:1或33:1至37:1或可以是例如，约为30:1、32:1、33:1、34:1、 35:1、36:1、37:1、38:1或40:1。
与可注射制剂相比，本发明的组合物在毒性降低方面具有显着优势，所述制剂可含有较不理想的赋形剂，例如去污剂，例如吐温-20或吐温-80。本发明的制剂利用了将治疗有效量的NK-1受体拮抗剂溶解在油相中的能力，然后该油相可用于产生适于注射的乳剂。因此，本文描述了含有NK-1受体拮抗剂和任选的地塞米松或地塞米松磷酸钠的药物乳剂组合物，其中乳剂不包含去污剂。
由于颗粒尺寸小，本发明的组合物得到适合胃肠外使用的产品。本发明的组合物易于使用，因为产品可以用诸如蔗糖水溶液、麦芽糖水溶液或5％葡萄糖水溶液或生理盐水稀释，以达到胃肠外给药所需的浓度。本发明的组合物还具有延长的保质期，因此适用于易于销售的产品。
本发明的组合物在化学上和物理上都是稳定的。本发明的物理稳定乳剂是可以在适当的条件下储存至少1、2、3、4、5、6、9、12、15、18、24 或36个月的乳剂，且平均液滴尺寸不超过USP<729>中规定的允许值。同样，大直径脂肪乳粒的数量应在USP<729>中规定的限度内。
USP<729>中定义的液滴尺寸限制适用于整个指定的保质期，对于商业药物制剂，其可延长至2-3年或更长。所有真正的乳剂都是热力学不稳定的，并且可能随着时间的推移经历一系列倾向于增加液滴尺寸的过程。这些包括直接液滴聚结，当两个液滴碰撞并形成单个新液滴时，以及聚集，其中液滴粘附在一起形成更大的质量。在某些情况下，聚集可能是进一步聚结成更大液滴的前体。这些过程可能导致大的聚集体上升到容器的表面，这种现象称为“乳化”，并最终在乳剂表面上看到游离油，称为“破裂”。
液滴尺寸限制以USP33-NF28通用章节<729>表示，用于脂质可注射乳剂中的球形尺寸分布，下文称为USP<729>，其定义了(1)平均液滴尺寸不超过500nm或0.5μm以及(2)大直径脂肪乳粒的数量，表示为大于5μm (PFAT5)的脂肪的体积占比，但不超过0.05％，与最终的脂质浓度无关的通用限制。
诸如USP<729>中定义的那些的液滴尺寸测量可以测量尺寸的初始增加，并因此在早期，在制剂显示宏观可见变化之前很久就预测乳剂物理稳定性。因此，如本文所述的乳剂是具有强度加权的平均液滴直径小于约500nm、 400nm、300nm、200nm或100nm的稳定组合物。
根据本发明的油或颗粒液滴尺寸，即直径，使用动态光散射(DLS) 仪器测量，例如Malvern Zetasizer 4000、Malvern Zetasize Nano S90或优选 Malvern Zetasizer NanoZS。记录强度加权的颗粒尺寸，因为它们不需要知道颗粒的折射率。在Malvern Zetasizer仪器中，有两种适用于确定油滴尺寸的强度加权直径。第一种是累积拟合，其用于确定Z平均直径；该拟合可另外给出多分散指数(PDI)。对于PDI低于0.2的单分散样品，推荐使用该累积拟合。第二种是非负最小二乘(NNLS)拟合。这给出了峰1直径、峰2直径和峰3直径。这更适用于PDI大于0.2的多分散样品。
如本文所述的乳剂制剂可进一步包含保留组合物的量的防腐剂。在本公开的一些实施例中使用的合适的防腐剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠(disodium edetate)、生育酚(tocopherol)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、甲基、乙基、丙基或对羟基苯甲酸丁酯、苯甲醇、苯乙醇、苄索铵、氯丁醇、山梨酸钾或其组合物。
III.医疗用途
本公开的药物组合物可用于预防或治疗呕吐，并为经历高度或中度致吐化疗的患者提供非口服选择，例如癌症患者中使用的化疗。因此，本公开内容包括一种治疗方法，包括将包含如本文所述的NK-1受体拮抗剂的乳剂静脉内施用于经历高度或中度致吐化疗的受试者，无论化疗是初始治疗还是化疗的重复疗程。本文所述的药物乳剂可用于例如预防或治疗与化疗或放疗相关的急性和延迟性恶心和呕吐。
另一个实施例涉及本公开的药物制剂在制备用于预防或治疗有此需要的受试者的呕吐的药物中的用途。
用于本公开内容的方法所需的NK-1受体拮抗剂和任选的地塞米松的量可以根据给药方法和患者的状况以及所需的治疗程度而变化，并且最终由服务医师或临床医师酌情决定。
IV.实施例
以下实施例本质上是说明性的，决不是限制性的。
实施例1：制备用于静脉内注射的阿瑞匹坦乳剂
为了制备阿瑞匹坦乳剂，首先通过将750mg阿瑞匹坦和15.0g卵磷脂(LIPOID E80)与12.0ml乙醇混合制备油相。通过在60℃和200rpm下加热和搅拌15分钟来溶解该混合物。向所得溶液中加入10.0g豆油。在60℃加热并以200rpm再搅拌15分钟。通过将5.60g蔗糖和0.500g油酸钠溶解在70.0ml 注射用水中来制备水相。将该混合物在室温下以300rpm搅拌30分钟。然后将水相加入到油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra- IKA T25)1分钟以产生粗乳剂。然后将该粗乳剂在压力为18,000psi下通过冰冷却的高压微流化器(M-1 10L,F12Y interaction chamber)8次。通过使得到的细乳剂通过0.2μm尼龙注射器过滤器(Corning)将其灭菌。乳剂组合物的细节提供在下表1中。通过动态光散射(Zetasizer Nano ZS)，使用非负最小二乘法(NNLS)拟合分析的强度加权颗粒尺寸给出峰值1直径为99nm。使用累积拟合确定的强度加权平均颗粒尺寸提供87nm的Z-平均直径。通过激光多普勒微电泳(Zetasizer Nano ZS)测量ζ电位为-43mV。可注射乳剂的pH为8.74。该含有阿瑞匹坦的乳剂可以原样注射，或用5％葡萄糖或0.9％盐水稀释输液。
表1
1考虑到加工过程中蒸发的乙醇后的最终量
实施例2：制备用于静脉内注射的阿瑞匹坦乳剂
为了制备阿瑞匹坦乳剂，首先通过将450mg阿瑞匹坦和9.00g卵磷脂(LIPOID E80)与4.0ml乙醇混合制备油相。通过在60℃和200rpm下加热和搅拌15分钟来溶解该混合物。向所得溶液中加入6.00g豆油。在60℃加热并以200rpm再搅拌15分钟。通过将3.36g蔗糖和0.300g油酸钠溶于42.0ml 注射用水中来制备水相。将该混合物在室温下以300rpm搅拌30分钟。然后将水相加入到油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra- IKA T25)1分钟以产生粗乳剂。然后将该粗乳剂在压力18,000psi下通过冰冷却的高压微流化器(M-110L,F12Y interaction chamber)8次。通过使其通过0.2μm尼龙注射器过滤器(Corning)将所得细乳剂灭菌。乳剂组合物的细节提供在下表2中。通过动态光散射(Zetasizer Nano ZS)，使用NNLS拟合分析的强度加权颗粒尺寸给出峰值1直径为127nm。使用累积拟合确定的强度加权平均颗粒尺寸提供101nm的Z-平均直径。通过激光多普勒微电泳(Zetasizer Nano ZS)测量ζ电位为-47mV。可注射乳剂的pH 为8.77。该含阿瑞匹坦的乳剂可以原样注射，或用5％葡萄糖或0.9％盐水稀释注射。
表2
组分 含量(g) 浓度(w/w％) 与阿瑞匹坦的比例
阿瑞匹坦 0.450 0.714 1
Lipoid E 80 9.00 14.3 20
豆油 6.00 9.52 13.3
乙醇1 1.89 3.00 4.20
蔗糖 3.36 5.33 7.47
油酸钠 0.300 0.476 0.667
注射用水 42.0 66.7 93.3
总量 63.0 100 -
1考虑到加工过程中蒸发的乙醇后的最终量
实施例3：制备用于静脉内注射的阿瑞匹坦乳剂
为了制备阿瑞匹坦乳剂，首先通过将450mg阿瑞匹坦和9.00g卵磷脂(LIPOID E80)与6.0ml乙醇混合制备油相。通过在60℃和200rpm下加热和搅拌15分钟来溶解该混合物。向所得溶液中加入6.00g豆油。在60℃加热并以200rpm再搅拌15分钟。通过将15.62g蔗糖和0.300g油酸钠溶解在42.0ml 注射用水中来制备水相。将该混合物在室温下以300rpm搅拌30分钟。然后将水相加入油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra-IKA T25)1分钟以产生粗乳剂。然后将该粗乳剂在压力18,000psi下通过冰冷却的高压微流化器(M-110L,F12Y interaction chamber)8次。通过使其通过0.2μm尼龙注射器过滤器(Corning)将所得细乳剂灭菌。乳剂组合物的细节提供在下表3中。通过动态光散射(Zetasizer Nano ZS)，使用NNLS 拟合分析的强度加权颗粒尺寸给出峰值1直径为88nm。使用累积拟合确定的强度加权平均颗粒尺寸提供了Z-平均直径为68nm。通过激光多普勒微电泳 (Zetasizer Nano ZS)测量ζ电位为-42mV。ThepH of the可注射乳剂 was 8.80.可注射乳液的pH为8.80。该含阿瑞匹坦的乳液在注射前用注射用水稀释4倍。
表3
1考虑到加工过程中蒸发的乙醇后的最终量
实施例4：制备用于静脉内注射的替代阿瑞匹坦乳剂制剂
制备阿瑞匹坦乳剂，其具有小于10％wt/wt的磷脂乳化剂，并将其调节至pH小于8.0。为了制备阿瑞匹坦乳剂，首先通过将450mg阿瑞匹坦和6.67g卵磷脂(LIPOID E80)与7.2ml乙醇混合制备油相。通过在60℃和 200rpm下加热和搅拌使该混合物溶解。进行加热和搅拌直至乙醇蒸发并观察到浓稠的残余物。在6.00g豆油和适量乙醇中，向所得溶液中加入澄清油相，在60℃下加热。通过在60℃下将3.36g蔗糖溶解在50.5ml注射用水中来制备水相。然后将水相加入到油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化 (Ultra-IKA T25)1分钟以产生粗乳剂。将该粗乳剂的pH调节至7.0，然后将该粗乳剂在18,000psi的压力下通过冰冷却的高压微流化器( M-110L,F12Y interaction chamber)8次。通过使其通过0.2μm尼龙注射器过滤器(Corning)将所得细乳剂灭菌。乳剂组合物的细节提供在下表4中。在室温下制备后4天内，通过显微镜观察产物中的晶体。
表4
实施例5：制备用于静脉内注射的阿瑞匹坦乳剂
制备含有油酸的阿瑞匹坦乳液。为了制备阿瑞匹坦乳液，首先通过组合250mg阿瑞匹坦、2.50g卵磷脂(LIPOID E80)、15.0g豆油和125mg油酸制备油相。加入10ml乙醇以在70℃下溶解混合物。通过在70℃水浴中减压除去乙醇，得到澄清的油相。将含有82.1ml注射用水的预热水相在70℃下加入油相中，然后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra-IKA T25)1 分钟以制备粗乳剂。将该粗乳剂在压力18,000psi下通过冰冷却的高压微流化器(M-110L,F12Y interaction chamber)8次。通过使其通过0.2μm尼龙注射器过滤器(Corning)将所得细乳剂灭菌。乳剂组合物的细节提供在下表5中。在室温下制备后4天内，通过显微镜观察产物中的晶体。
表5
组分 含量(g) 浓度(w/w％) 与阿瑞匹坦的比例
阿瑞匹坦 0.250 0.250 1
Lipoid E 80 2.50 2.50 10
豆油 15.0 15.0 60
油酸 0.125 0.125 0.5
注射用水 82.1 82.1 328
总量 100 100 -
实施例6：制备含有阿瑞匹坦和地塞米松磷酸钠的乳剂用于静脉注射
为了制备含有阿瑞匹坦和地塞米松磷酸钠的可注射乳剂，首先通过将773mg阿瑞匹坦和15.5g卵磷脂(LIPOID E80)与10.3ml乙醇混合制备油相。通过在60℃和200rpm下加热和搅拌15分钟来溶解该混合物。向所得溶液中加入10.3g豆油。在60℃加热并以200rpm再搅拌15分钟。通过将5.77g 蔗糖和0.515g油酸钠溶解在71.1ml注射用水中来制备水相。将该混合物在室温下以300rpm搅拌30分钟。然后将水相加入到油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra-IKA T25)1分钟以产生粗乳剂。然后将该粗乳剂在压力18,000psi下通过冰冷却的高压微流化器(M-1 10L, F12Y interactionchamber)8次。将溶解在1ml注射用水中的地塞米松磷酸钠 (93.5mg)混合到细乳剂中。将含有阿瑞匹坦和地塞米松磷酸钠的所得细乳剂通过0.2μm尼龙注射器过滤器(Corning)灭菌。乳剂组合物的细节提供在下表6中。通过动态光散射(Zetasizer Nano ZS)，使用NNLS拟合分析的强度加权的粒度给出峰值1直径为95nm。使用累积量拟合确定的强度加权平均颗粒尺寸提供70nm的Z-平均直径。通过激光多普勒微电泳( ZetasizerNano ZS)测量ζ电位为-43mV。可注射乳剂的pH为8.92。该阿瑞匹坦和含地塞米松磷酸钠的乳剂可以原样注射，或用5％的葡萄糖或0.9％盐水稀释注射。
表6
组分 含量(g) 浓度(w/w％) 与阿瑞匹坦的比例
阿瑞匹坦 0.773 0.688 1
地塞米松磷酸钠 0.0935 0.0832 0.121
Lipoid E 80 15.5 13.8 20
豆油 10.3 9.17 13.3
乙醇1 7.31 6.51 9.47
蔗糖 5.77 5.14 7.47
油酸钠 0.515 0.459 0.667
注射用水 72.1 64.2 93.3
总量 112 100 -
1考虑到加工过程中蒸发的乙醇后的最终量。
实施例7：阿瑞匹坦乳液在室温和5℃下的稳定性
通过在室温(约25℃)或5℃下培育各乳剂制剂来测量如实施例1、 2、3和6中所述制备的阿瑞匹坦乳剂的稳定性。分别使用DLS和光遮蔽测量平均颗粒尺寸和高于5μm的脂肪乳粒的百分比，以确定它们是否满足 USP<729>。还通过显微镜检查乳剂的阿瑞匹坦晶体。实施例1在室温下稳定2 个月，即平均颗粒尺寸和高于5μm的脂肪乳粒的百分比满足USP<729>。此外，通过显微镜检查没观察到阿瑞匹坦晶体。在室温下储存2个月后，在实施例1和6中观察到乳化。这与观察到的阿瑞匹坦晶体相对应。实施例2和3分别在室温下稳定3个月和2个月。在这些时间点之后，在这些制剂中观察到阿瑞匹坦晶体。在实施例1、2、3和6中，在5℃下储存导致更长的乳剂稳定性。表7显示了实施例1、2、3和6的特征以及它们在室温和5℃下各自的稳定性。
表7
实施例8：阿瑞匹坦乳剂对冷冻-解冻循环的稳定性
测试根据实施例1、2、3和6制备的阿瑞匹坦乳剂在暴露于冻融循环后的稳定性。将来自实施例1、2、3和6的样品在-20℃下储存过夜。第二天将它们解冻至室温并通过显微镜观察。在冷冻之前，所有样品在显微镜下都没有任何可见的颗粒。图1显示了在冻融循环后乳的10X显微镜图像(实施例1、2、3和6分别显示为图1A、B、C和D)。如实施例1、2和6中所述制备的乳剂在暴露于冷冻后显示出可见的颗粒。冷冻后仅实施例3稳定。如图 1C所示，对于实施例3的制剂没有观察到可见的颗粒。通过存在大浓度的蔗糖(实施例3中为20w/w％，而实施例1、2和6中为5w/wt％)赋予了这种增强的稳定性。
实施例9：阿瑞匹坦乳剂的药代动力学
测定根据实施例1制备的阿瑞匹坦乳剂的药代动力学。两组6只雄性Sprague-Dawley大鼠分别静脉内注射溶于福沙司坦的溶液或根据实施例1 制备的阿瑞匹坦乳剂。所有药物以相当于14mg/kg阿瑞匹坦的有效浓度被给药。以适当的时间间隔收集来自所有大鼠的血液并通过离心处理成血浆。如果合适，通过LC-MS/MS分析血浆样品的阿瑞匹坦和福沙司坦。图2中显示了实施例1 中描述的阿瑞匹坦乳剂和福沙司坦乳剂的血浆浓度-时间曲线(福沙司坦溶液·；阿瑞匹坦乳剂)。曲线表明注射阿瑞匹坦乳剂后立即达到的初始阿瑞匹坦水平几乎是注射福沙司坦溶液后立即达到的初始阿瑞匹坦水平的3倍。然而，每次注射产生的阿瑞匹坦的血浆水平在3小时时间点基本上是相同的，表明制剂是生物等效的，除了延迟福沙司坦转化为阿瑞匹坦之外。
实施例10：阿瑞匹坦和地塞米松乳剂的药代动力学
测定根据实施例6制备的阿瑞匹坦和地塞米松磷酸钠复合乳剂的药代动力学。雄性Sprague-Dawley大鼠各自静脉内注射福沙司坦溶液(组1)，地塞米松磷酸钠溶液(组2)，或含有根据实施例6(组3)制备的阿瑞匹坦和地塞米松磷酸钠的乳剂。组1和组2各由6只大鼠组成；对于组3，给12只大鼠注射阿瑞匹坦和地塞米松磷酸钠组合乳剂，以便收集足够的样品用于测量两种活性成分。
在组1和组3中，以相当于2mg/kg阿瑞匹坦的有效药物浓度给予剂量。在组2和组3中，以相当于0.24mg/kg地塞米松磷酸钠的有效药物浓度给予剂量。以适当的时间间隔收集来自所有大鼠的血液并通过离心处理成血浆。如果合适，通过LC-MS/MS分析血浆样品的地塞米松、阿瑞匹坦和福沙司坦。
图3和4分别显示阿瑞匹坦和地塞米松的血浆浓度-时间曲线。图 3比较了由注射实施例6中描述的阿瑞匹坦乳剂(图3·)与注射福沙司坦溶液 (图)得到的阿瑞匹坦血浆浓度-时间曲线。图4比较了注射地塞米松磷酸钠溶液(图4·)与注射实施例6中描述的乳剂所产生的地塞米松血浆浓度-时间曲线。曲线表明乳剂中的阿瑞匹坦几乎与地塞米松磷酸钠同时释放。乳剂中存在地塞米松磷酸钠不会影响阿瑞匹坦的药代动力学。
实施例11：制备用于静脉内注射的阿瑞匹坦乳剂
为了制备包含缓冲剂的阿瑞匹坦乳剂，首先通过组合750mg阿瑞匹坦、15.0g卵磷脂(LIPOID E80)、10.0g豆油和3.75ml乙醇制备油相。通过在70℃和200rpm下加热和搅拌30分钟来溶解该混合物。通过将2.17g蔗糖和 0.500g油酸钠溶于4.1ml 1M Tris缓冲液(pH8.4)和65.9ml注射用水的混合物中来制备水相。将该混合物在室温下以300rpm搅拌30分钟。然后将水相加入油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra-IKA T25)1 分钟以产生粗乳剂。然后将该粗乳剂在压力18,000psi下通过冰冷却的高压微流化器(M-1 10L,F 12Y interaction chamber)8次。通过使得到的细乳剂通过0.2μm尼龙注射器过滤器(Corning)进行灭菌。使用动态光散射来确定强度加权颗粒尺寸，使用NNLS拟合以给出峰1的直径，使用累积拟合确定强度加权平均颗粒尺寸以提供Z-平均直径。通过激光多普勒微电泳(Zetasizer Nano ZS)测量ζ电位。该含阿瑞匹坦的乳剂可以原样注射，或用5％葡萄糖或0.9％盐水稀释注射。
实施例12：制备用于静脉注射的罗拉吡坦乳剂
为了制备罗拉吡坦乳剂，首先通过在玻璃广口瓶中将1.080g的罗拉吡坦和21.6g卵磷脂(LIPOID E 80)与14.4g豆油和5.40ml乙醇混合制备油相。将该混合物在室温下培育30分钟，然后在70℃和200rpm下加热并再搅拌30分钟。通过在35℃和300rpm下加热和搅拌15分钟，将8.06g蔗糖和0.720g 油酸钠溶解在100.8ml注射用水中来制备水相。然后将水相加入到油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra-IKA T25)1分钟以产生粗乳剂。将该粗乳剂在20,000psi的压力下通过高压微流化器( M-110P,F12Y interaction chamber)8次。使用冷却水将出口细乳剂温度保持在约25℃。通过0.2μm尼龙过滤器(Nalgene)将所得细乳剂灭菌。乳剂组合物的细节提供在下表8中。通过动态光散射(Zetasizer Nano ZS)，使用非负最小二乘法(NNLS)拟合分析的强度加权颗粒尺寸给出峰值1直径为 127nm(表9)。使用累积拟合确定的强度加权平均颗粒尺寸提供Z-平均直径为100nm。可注射乳剂的pH和重量摩尔渗透压浓度分别为8.51和318mmol/kg。该含有罗拉吡坦的乳剂可以原样注射，或者用0.9％盐水或5％葡萄糖稀释以注射。
表8
1考虑到加工过程中蒸发的乙醇后的最终量
表9
实施例13：制备用于静脉内注射的奈妥吡坦乳剂
为了制备含有治疗有效量的奈妥吡坦的乳剂，首先通过将约750mg 奈妥吡坦和15.0g卵磷脂(LIPOID E80)与12.0ml乙醇混合制备油相。通过在 60℃和200rpm下加热和搅拌15分钟来溶解该混合物。向所得溶液中加入10.0g 豆油。在60℃加热并以200rpm再搅拌15分钟。通过将5.60g蔗糖和0.500g 油酸钠溶解在70.0ml注射用水中来制备水相。将该混合物在室温下以300rpm 搅拌30分钟。然后将水相加入油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra-IKA T25)1分钟以产生粗乳剂。然后将该粗乳剂在18,000psi 的压力下通过冰冷却的高压微流化器(M-110L,F12Y interactionchamber)8次。通过使得到的细乳剂通过0.2μm尼龙注射器过滤器(Corning) 进行灭菌。乳剂组合物的细节提供在下表10中。通过动态光散射( Zetasizer Nano ZS)，使用非负最小二乘法(NNLS)拟合来分析强度加权颗粒尺寸，以获得颗粒的峰1直径。强度加权平均颗粒尺寸也使用累积拟合确定并提供Z-平均直径。通过激光多普勒微电泳(Zetasizer Nano ZS)测量ζ电位为-43mV。还测量可注射乳剂的pH，优选约pH7.8至8.8。这种含有NK-1 受体拮抗剂的乳剂可以原样注射，或用5％葡萄糖或0.9％盐水稀释注射。
表10
组分 含量(g) 浓度(w/w％) 与奈妥吡坦的比例
奈妥吡坦 0.750 0.679 1
Lipoid E 80 15.0 13.6 20
豆油 10.0 9.05 13.3
乙醇1 8.59 7.78 11.5
蔗糖 5.60 5.07 7.5
油酸钠 0.500 0.453 0.667
注射用水 70.0 63.4 93.3
总量 110 100 -
1考虑到加工过程中蒸发的乙醇后的最终量。
实施例14：制备用于静脉内注射的奈妥吡坦乳剂
为了制备奈妥吡坦乳剂，首先通过将约450mg奈妥吡坦和9.00g卵磷脂(LIPOIDE80)与4.0ml乙醇混合制备油相。通过在60℃和200rpm下加热和搅拌15分钟来溶解该混合物。向所得溶液中加入6.00g豆油。在60℃加热并以200rpm的速度继续搅拌约15分钟。通过将3.36g蔗糖和0.300g油酸钠溶解在42.0ml注射用水中来制备水相。将该混合物在室温下以300rpm搅拌30 分钟。然后将水相加入油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra-IKA T25)1分钟以产生粗乳剂。然后将该粗乳剂在压力18,000psi 下通过冰冷却的高压微流化器(M-110L,F12Y interaction chamber)8 次。通过使得到的细乳剂通过0.2μm尼龙注射器过滤器(Corning)进行灭菌。乳剂组合物的细节提供在下表11中。通过动态光散射(Zetasizer Nano ZS)，使用NNLS拟合分析强度加权颗粒尺寸以得到峰1的直径。使用累积拟合确定强度加权平均颗粒尺寸，提供Z-平均直径。通过激光多普勒微电泳 (Zetasizer Nano ZS)测量ζ电位。还测量可注射乳剂的pH，优选约 pH 7.8至8.8。该含有奈妥吡坦的乳剂可以原样注射，或用5％葡萄糖或0.9％盐水稀释注射。
表11
组分 含量(g) 浓度(w/w％) 与阿瑞匹坦的比例
奈妥吡坦 0.450 0.714 1
Lipoid E 80 9.00 14.3 20
豆油 6.00 9.52 13.3
乙醇1 1.89 3.00 4.20
蔗糖 3.36 5.33 7.47
油酸钠 0.300 0.476 0.667
注射用水 42.0 66.7 93.3
总量 63.0 100 -
1考虑到加工过程中蒸发的乙醇后的最终量
实施例15：制备用于静脉内注射的奈妥吡坦乳剂
为了制备奈妥吡坦乳剂，首先通过将450mg奈妥吡坦和9.00g卵磷脂(LIPOID E80)与6.0ml乙醇混合制备油相。通过在60℃和200rpm下加热和搅拌15分钟来溶解该混合物。向所得溶液中加入6.00g豆油。在60℃加热并以200rpm再搅拌15分钟。通过将15.62g蔗糖和0.300g油酸钠溶解在42.0ml 注射用水中来制备水相。将该混合物在室温下以300rpm搅拌30分钟。然后将水相加入油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra-IKA T25)1分钟以产生粗乳剂。然后将该粗乳剂在压力18,000psi下通过冰冷却的高压微流化器(M-110L,F12Y interaction chamber)8次。通过使得到的细乳剂通过0.2μm尼龙注射器过滤器(Corning)进行灭菌。乳剂组合物的细节提供在下表12中。通过动态光散射(Zetasizer Nano ZS)，使用 NNLS拟合分析强度加权颗粒尺寸，得到峰1的直径。使用累积拟合确定强度加权平均颗粒尺寸，提供Z-平均直径。通过激光多普勒微电泳( Zetasizer Nano ZS)测量ζ电位。还测量可注射乳剂的pH，优选约pH 7.8至8.8。该含有奈妥吡坦的乳剂在注射前用注射用水稀释4倍。
表12
组分 含量(g) 浓度(w/w％) 与阿瑞匹坦的比例
奈妥吡坦 0.450 0.587 1
Lipoid E 80 9.00 11.7 20
豆油 6.00 7.83 13.3
乙醇1 3.27 4.26 7.26
蔗糖 15.6 20.4 34.7
油酸钠 0.300 0.391 0.667
注射用水 42.0 54.8 93.3
总量 76.6 100 -
1考虑到加工过程中蒸发的乙醇后的最终量
实施例16：用于静脉内注射的替代奈妥吡坦乳剂制剂
制备奈妥吡坦乳剂，其具有小于10％wt/wt的磷脂乳化剂并且被调节至pH小于8.0。为了制备奈妥吡坦乳剂，首先通过将450mg奈妥吡坦和6.67g 卵磷脂(LIPOID E80)与7.2ml乙醇混合制备油相。通过在60℃和200rpm下加热和搅拌使该混合物溶解。进行加热和搅拌直至乙醇蒸发并观察到浓稠的残余物。向所得溶液中加入6.00g豆油和适量乙醇，在60℃加热时得到澄清的油相。通过在60℃下将3.36g蔗糖溶解在50.5ml注射用水中来制备水相。然后将水相加入油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra-IKA T25)1分钟以产生粗乳剂。将该粗乳剂的pH调节至7.0，然后将该粗乳剂在18,000psi的压力下通过冰冷却的高压微流化器(M-110L,F12Y interaction chamber)8次。通过使得到的细乳剂通过0.2μm尼龙注射器过滤器 (Corning)进行灭菌。乳剂组合物的细节提供在下表13中。在室温下制备后 4天内，通过显微镜分析乳剂产物的晶体存在。
表13
组分 含量(g) 浓度(w/w％) 与阿瑞匹坦的比值
奈妥吡坦 0.450 0.672 1
Lipoid E 80 6.67 9.95 14.8
豆油 6.00 8.96 13.3
蔗糖 3.36 5.02 7.47
注射用水 50.5 75.4 112
总量 67.0 100 -
实施例17：用于静脉内注射的替代性奈妥吡坦乳剂制剂
制备含有油酸的奈妥吡坦乳剂。为了制备奈妥吡坦乳剂，首先通过组合250mg奈妥吡坦、2.50g卵磷脂(LIPOID E 80)、15.0g豆油和125mg油酸制备油相。加入10ml乙醇以在70℃下溶解混合物。通过在70℃水浴中减压除去乙醇，得到澄清的油相。将含有82.1ml注射用水的预热水相在70℃下加入到油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra-IKA T25) 1分钟以制备粗乳剂。将该粗乳剂在压力18,000psi下通过冰冷却的高压微流化器(M-110L,F12Y interaction chamber)8次。通过使得到的细乳剂通过0.2μm尼龙注射器过滤器(Corning)进行灭菌。乳剂组合物的细节提供在下表14中。在室温下制备后4天内，通过显微镜分析乳液产物的晶体存在。
表14
组分 含量(g) 浓度(w/w％) 与阿瑞匹坦的比例
奈妥吡坦 0.250 0.250 1
Lipoid E 80 2.50 2.50 10
豆油 15.0 15.0 60
油酸 0.125 0.125 0.5
注射用水 82.1 82.1 328
总量 100 100 -
实施例18：制备用于静脉内注射的含有奈妥吡坦和地塞米松磷酸钠的乳剂
为了制备含有奈妥吡坦和地塞米松磷酸钠的可注射乳剂，首先通过将773mg奈妥吡坦和15.5g卵磷脂(LIPOID E80)与10.3ml乙醇混合制备油相。通过在60℃和200rpm下加热和搅拌15分钟来溶解该混合物。向所得溶液中加入10.3g豆油。在60℃加热并以200rpm再搅拌15分钟。通过将5.77g 蔗糖和0.515g油酸钠溶于71.1ml注射用水中来制备水相。将该混合物在室温下以300rpm搅拌30分钟。然后将水相加入油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra-IKA T25)1分钟以产生粗乳剂。然后将该粗乳剂在18,000psi的压力下通过冰冷却的高压微流化器(M-110L,F12Y interactionchamber)8次。将溶解在1ml注射用水中的地塞米松磷酸钠(93.5mg) 混合到细乳剂中。将含有奈妥吡坦和地塞米松磷酸钠的所得细乳剂通过0.2μ m尼龙注射器过滤器(Corning)灭菌。乳剂组合物的细节提供在下表6中。通过动态光散射(Zetasizer Nano ZS)，使用NNLS拟合分析强度加权颗粒尺寸以确定峰1的直径使用累积拟合确定强度加权平均颗粒尺寸以确定Z-平均直径。通过激光多普勒微电泳(Zetasizer Nano ZS)测量ζ电位为-43mV。可注射乳剂的优选pH为约8.5至9.5。该含有奈妥吡坦和地塞米松磷酸钠的乳剂可以原样注射，或用5％葡萄糖或0.9％盐水稀释注射。
表15
组分 含量(g) 浓度(w/w％) 与奈妥吡坦的比例
奈妥吡坦 0.773 0.688 1
地塞米松磷酸钠 0.0935 0.0832 0.121
Lipoid E 80 15.5 13.8 20
豆油 10.3 9.17 13.3
乙醇1 7.31 6.51 9.47
蔗糖 5.77 5.14 7.47
油酸钠 0.515 0.459 0.667
注射用水 72.1 64.2 93.3
总量 112 100 -
1考虑到加工过程中蒸发的乙醇后的最终量。
实施例19：制备用于静脉内注射的NK-1受体拮抗剂乳剂
为了制备包含缓冲剂的NK-1受体拮抗剂乳剂，首先通过组合 750mg阿瑞匹坦、15.0g卵磷脂(LIPOID E80)、10.0g豆油和3.75ml乙醇制备油相。通过在70℃和200rpm下加热和搅拌30分钟来溶解该混合物。通过将 2.17g蔗糖和0.500g油酸钠溶于4.1ml 1M Tris缓冲液(pH8.4)和65.9ml注射用水的混合物中来制备水相。将该混合物在室温下以300rpm搅拌30分钟。然后将水相加入油相中，随后以20,000rpm的速度进行高速均质化(Ultra- IKA T25)1分钟以产生粗乳剂。然后将该粗乳剂在压力18,000psi下通过冰冷却的高压微流化器(M-110L,F12Y interaction chamber)8次。通过使得到的细乳剂通过0.2μm尼龙注射器过滤器(Corning)进行灭菌。动态光散射用于确定强度加权颗粒尺寸，使用NNLS拟合以给出峰1的直径，使用累积拟合来确定强度加权平均颗粒尺寸以提供Z-平均直径。通过激光多普勒微电泳 (Zetasizer Nano ZS)测量ζ电位。该含阿瑞匹坦的乳剂可以原样注射，或用5％葡萄糖或0.9％盐水稀释注射。
实施例20：室温和5℃下的罗拉吡坦乳剂的稳定性
通过在室温(约25℃)或5℃下培育乳剂制剂来测量如实施例12 中所述制备的罗拉吡坦乳剂的稳定性。分别使用DLS和光遮蔽测量平均颗粒尺寸和高于5μm的脂肪乳粒的百分比，并证明在储存2个月后满足USP<729>。还通过显微镜检查乳剂中的罗拉吡坦晶体，并在视觉上检查乳剂乳化的存在。没有晶体或乳剂乳化进一步表明产品稳定性。
实施例21：室温和5℃下奈妥吡坦乳剂的稳定性
如实施例13-17中所述制备的奈妥吡坦乳剂的稳定性可通过在室温(约25℃)或5℃下培育各乳剂制剂来测量。分别使用DLS和光遮蔽测量平均颗粒尺寸和高于5μm的脂肪乳粒的百分比，以确定它们是否满足 USP<729>。还通过显微镜检查乳剂对于奈妥吡坦晶体和/或在视觉上检查乳剂乳化的存在。没有晶体或乳剂乳化表明产品稳定性。
实施例22：奈妥吡坦乳剂对冻融循环的稳定性
可以在暴露于冻融循环后测试根据实施例13-17制备的奈妥吡坦乳剂的稳定性。将实施例13-17的样品在-20℃下储存过夜。当在显微镜下观察样品时不存在可见颗粒表明产品稳定性。
虽然上面已经讨论了许多示例性方面和实施例，但是本领域技术人员将认识到其某些修改、置换、添加和子组合。因此，以下所附权利要求和此后引入的权利要求旨在被解释为包括在其真实精神和范围内的所有这些修改、置换、添加和子组合。

Claims (28)

1.一种可注射乳剂，包括：
神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂；
11wt/wt％至15wt/wt％的乳化剂；
油；
含有醇的辅助表面活性剂；
张力剂；
pH调节剂；以及
水；
其特征在于，所述乳剂的pH范围为约7.5至9.0。
2.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述油与所述NK-1受体拮抗剂的比例为约5：1至15：1(wt/wt％)。
3.如权利要求1或2所述的乳剂，其特征在于，所述油与所述NK-1受体拮抗剂的比例为约10：1至15：1(wt/wt％)。
4.如权利要求1至3中任一项所述的乳剂，其特征在于，所述乳化剂与所述NK-1受体拮抗剂的比例为约10：1至30：1(wt/wt％)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的乳剂，其特征在于，所述乳化剂与所述NK-1受体拮抗剂的比例为约15：1至30：1(wt/wt％)。
6.如权利要求1至5中任一项所述的乳剂，其特征在于，所述乳化剂与所述油的比例为约1：1至3：1(wt/wt％)。
7.如权利要求1至6中任一项所述的乳剂，其特征在于，所述乳化剂是磷脂。
8.如权利要求1至7中任一项所述的乳剂，其特征在于，所述乳化剂是卵磷脂。
9.如权利要求1至8中任一项所述的乳剂，还包含地塞米松磷酸钠，其中，所述地塞米松磷酸钠存在于水相中。
10.如权利要求1至9中任一项所述的乳剂，其特征在于，所述NK-1受体拮抗剂选以下组：罗拉吡坦、奈妥吡坦、依洛匹坦、维替匹坦、司洛匹坦、马罗匹坦、卡索匹坦、贝非匹坦以及奥维匹坦。
11.如权利要求1至10中任一项所述的乳剂，其特征在于，所述pH调节剂是油酸钠或油酸钠盐。
12.如权利要求1至10中任一项所述的乳剂，其特征在于，所述pH调节剂是缓冲剂。
13.如权利要求12所述的乳剂，其特征在于，所述缓冲剂是Tris缓冲剂。
14.如权利要求1至13中任一项所述的乳剂，其特征在于，所述油是豆油。
15.如权利要求1至14中任一项所述的乳剂，其特征在于，所述醇是乙醇。
16.如权利要求15所述的乳剂，其特征在于，所述乙醇在所述乳剂中的含量小于10wt/wt％。
17.如权利要求1至16中任一项所述的乳剂，其特征在于，所述NK-1受体拮抗剂不是阿瑞匹坦。
18.一种制备药物乳剂的方法，包括：
(a)将NK-1受体拮抗剂、乳化剂和醇与油混合以产生油相；
(b)将水、张力剂、pH调节剂和任选的缓冲剂混合以产生水相；
(c)将所述油相与所述水相均质化以产生所述药物乳剂；以及
(d)对所述药物乳剂进行灭菌。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，步骤(c)包括使所述油相与所述水相均质化以产生粗乳剂，并且步骤(c)还包括使所述粗乳剂均质化以产生细乳剂，其中，所述细乳剂是药物乳剂。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，均质化所述粗乳剂包括在压力为10,000至30,000psi下使用微流化器。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，均质化所述粗乳剂包括4至15次通过所述微流化器。
22.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其特征在于，所述灭菌包括使所述药物乳剂通过孔径为约0.2微米的过滤器。
23.如权利要求18至22中任一项所述的方法，还包括在无菌过滤之前向所述药物乳剂中加入地塞米松磷酸钠溶液。
24.如权利要求18至23中任一项所述的方法，其特征在于，所述受体拮抗剂选自以下组：罗拉吡坦、奈妥吡坦、依洛匹坦、卡索匹坦、贝非匹坦、维替匹坦、司洛匹坦、马罗匹坦以及奥维匹坦。
25.如权利要求18至24中任一项所述的方法，其特征在于，所述NK-1受体拮抗剂不是阿瑞匹坦。
26.一种预防或治疗有需要的受试者的方法，包括给所述受试者施用包含如权利要求1至17中任一项所述的乳剂的组合物。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述受试者有患恶心和/或呕吐的风险或患有恶心和/或呕吐。
28.如权利要求26或27所述的方法，其特征在于，所述恶心和/或呕吐是通过手术、放疗或化疗引起的。
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