JP6829257B2 - Nk−1受容体アンタゴニストを含むエマルジョン - Google Patents
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Description
本開示は一般に、嘔吐(emesis)の処置のためのNK−1受容体アンタゴニストの静脈内または非経口投与のためのエマルジョン製剤および系に関する。エマルジョン製剤は、長期間安定である。また記載するのは、安定なNK−1受容体アンタゴニストエマルジョンおよび医薬製剤を調製する方法である。
下記に記載および例示した下記の態様およびその実施形態は、範囲を限定するのではなく、例証的および例示的であることを意味する。
様々な態様をこれから本明細書の下記でより十分に記載する。しかし、このような態様は多くの異なる形態で具体化してもよく、本明細書において記載する実施形態を限定するものとして解釈すべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が十分および完全であるように提供され、その範囲を当業者に十分に伝える。
本明細書において使用するように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の参照対象を含む。このように、例えば、「ポリマー」への言及は、単一のポリマー、および同じまたは異なるポリマーの2つまたはそれより多くを含み、「賦形剤」への言及は、単一の賦形剤、および同じまたは異なる賦形剤の2つまたはそれより多くなどを含む。
II.NK−1受容体(Reception)アンタゴニストエマルジョンおよび作製の方法
1.油相
2.水相
3.医薬エマルジョン製剤
III.医学的使用
下記の実施例は本質的に例示的であり、決して限定的であることを意図しない。
(実施例1)
静脈内注射のためのアプレピタントエマルジョンの調製
アプレピタントエマルジョンを調製するために、750mgのアプレピタントおよび15.0gの卵レシチン(LIPOID E80)と、12.0mlのエタノールとを合わせることによって、油相を最初に調製した。この混合物を、60℃および200rpmで15分間、加熱および撹拌することによって溶解した。得られた溶液に、10.0gのダイズ油を加えた。60℃での加熱および200rpmでの撹拌をさらに15分間続けた。5.60gのスクロースおよび0.500gのオレイン酸ナトリウムを、70.0mlの注射用水に溶解することによって、水相を調製した。この混合物を、300rpmで室温にて30分間撹拌した。次いで、水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成した。次いで、この粗エマルジョンを、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させた。得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を、下記の表1において提供する。動的光散乱(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、非負最小二乗法(NNLS)フィットを使用して分析した強度加重粒子サイズは、99nmのピーク1直径を与えた。キュムラントフィットを使用して決定した強度加重平均粒子サイズは、87nmのZ−平均直径を提供した。ゼータ電位を、レーザードップラー微小電気泳動(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって−43mVであると測定した。注射可能なエマルジョンのpHは、8.74であった。このアプレピタント含有エマルジョンはそのまま注射することができるか、または5%デキストロースもしくは0.9%食塩水との注入のために希釈することができる。
静脈内注射のためのアプレピタントエマルジョンの調製
静脈内注射のためのアプレピタントエマルジョンの調製
静脈内注射のための代替のアプレピタントエマルジョン製剤の調製
静脈内注射のためのアプレピタントエマルジョンの調製
静脈内注射のためのアプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有するエマルジョンの調製
室温および5℃でのアプレピタントエマルジョンの安定性
凍結融解サイクルに対するアプレピタントエマルジョンの安定性
(実施例9)
アプレピタントエマルジョンの薬物動態
(実施例10)
アプレピタントおよびデキサメタゾンエマルジョンの薬物動態
(実施例11)
静脈内注射のためのアプレピタントエマルジョンの調製
(実施例12)
静脈内注射のためのロラピタントエマルジョンの調製
静脈内注射のためのネツピタントエマルジョンの調製
治療的有効量のネツピタントを含有するエマルジョンを調製するために、約750mgのネツピタントおよび15.0gの卵レシチン(LIPOID E80)と、12.0mlのエタノールとを合わせることによって、油相を最初に調製する。この混合物を、60℃および200rpmで15分間、加熱および撹拌することによって溶解する。得られた溶液に、10.0gのダイズ油を加える。60℃での加熱および200rpmでの撹拌をさらに15分間続ける。5.60gのスクロースおよび0.500gのオレイン酸ナトリウムを70.0mlの注射用水に溶解することによって、水相を調製する。この混合物を、300rpmで室温にて30分間撹拌する。次いで、水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成させる。次いで、この粗エマルジョンを、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させる。得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌する。エマルジョン組成物の詳細を、下記の表10において提供する。動的光散乱(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、強度加重粒子サイズを、非負最小二乗法(NNLS)フィットを使用して分析し、粒子のピーク1直径を得る。強度加重平均粒子サイズをまた、キュムラントフィットを使用して決定し、Z−平均直径を提供する。レーザードップラー微小電気泳動(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、ゼータ電位は−43mVであると測定する。注射可能なエマルジョンのpHをまた測定し、好ましくは、約pH7.8〜8.8である。このNK−1受容体アンタゴニスト含有エマルジョンはそのまま注射することができるか、または5%デキストロースもしくは0.9%食塩水との注入のために希釈することができる。
静脈内注射のためのネツピタントエマルジョンの調製
ネツピタントエマルジョンを調製するために、約450mgのネツピタントおよび9.00gの卵レシチン(LIPOID E80)と、4.0mlのエタノールとを合わせることによって、油相を最初に調製する。この混合物を、60℃および200rpmで15分間、加熱および撹拌することによって溶解する。得られた溶液に、6.00gのダイズ油を加える。60℃での加熱および200rpmでの撹拌をさらに約15分間続ける。3.36gのスクロースおよび0.300gのオレイン酸ナトリウムを42.0mlの注射用水に溶解することによって、水相を調製する。この混合物を、300rpmで室温にて30分間撹拌する。次いで、水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成させる。次いで、この粗エマルジョンを、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させる。得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌する。エマルジョン組成物の詳細を、下記の表11において提供する。動的光散乱(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、強度加重粒子サイズを、NNLSフィットを使用して分析し、ピーク1直径を与える。強度加重平均粒子サイズを、キュムラントフィットを使用して決定し、Z−平均直径を提供する。ゼータ電位を、レーザードップラー微小電気泳動(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって測定する。注射可能なエマルジョンのpHをまた測定し、好ましくは、約pH7.8〜8.8である。このネツピタント含有エマルジョンはそのまま注射することができるか、または5%デキストロースもしくは0.9%食塩水との注入のために希釈することができる。
静脈内注射のためのネツピタントエマルジョンの調製
ネツピタントエマルジョンを調製するために、450mgのネツピタントおよび9.00gの卵レシチン(LIPOID E80)と、6.0mlのエタノールとを合わせることによって、油相を最初に調製する。この混合物を、60℃および200rpmで15分間、加熱および撹拌することによって溶解する。得られた溶液に、6.00gのダイズ油を加える。60℃での加熱および200rpmでの撹拌をさらに15分間続ける。42.0mlの注射用水中の15.62gのスクロースおよび0.300gのオレイン酸ナトリウムに溶解することによって、水相を調製する。この混合物を、300rpmで室温にて30分間撹拌する。次いで、水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成させる。次いで、この粗エマルジョンを、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させる。得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌する。エマルジョン組成物の詳細を、下記の表12において提供する。動的光散乱(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、強度加重粒子サイズを、NNLSフィットを使用して分析し、ピーク1直径を与える。強度加重平均粒子サイズを、キュムラントフィットを使用して決定し、Z−平均直径を提供する。ゼータ電位を、レーザードップラー微小電気泳動(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって測定する。注射可能なエマルジョンのpHをまた測定し、好ましくは、約pH7.8〜8.8である。このネツピタント含有エマルジョンは、注射の前に、注射用水で4倍に希釈される。
静脈内注射のための代替のネツピタントエマルジョン製剤
10%重量/重量未満のリン脂質乳化剤を有し、かつ8.0未満のpHに調整したネツピタントエマルジョンを調製する。ネツピタントエマルジョンを調製するために、450mgのネツピタントおよび6.67gの卵レシチン(LIPOID E80)と、7.2mlのエタノールとを合わせることによって、油相を最初に調製する。この混合物を、60℃および200rpmで加熱および撹拌することによって溶解する。エタノールが蒸発し、濃い残渣が観察されるまで、加熱および撹拌を行う。得られた溶液に、6.00gのダイズ油および適切な量のエタノールを加え、60℃での加熱によって透明な油相を得る。60℃で3.36gのスクロースを50.5mlの注射用水に溶解することによって、水相を調製する。次いで、水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成させる。この粗エマルジョンのpHを7.0に調整し、次いで、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させる。得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌する。エマルジョン組成物の詳細を、下記の表13において提供する。室温にて調製後4日以内に、エマルジョン生成物を、顕微鏡によって結晶の存在について分析する。
静脈内注射のための代替のネツピタントエマルジョン製剤
オレイン酸を含油するネツピタントエマルジョンを調製する。ネツピタントエマルジョンを調製するために、250mgのネツピタント、2.50gの卵レシチン(LIPOID E80)、15.0gのダイズ油および125mgのオレイン酸を合わせることによって、油相を最初に調製する。10mlのエタノールを加え、混合物を70℃にて溶解する。エタノールを70℃の水浴中で減圧によって除去し、透明な油相を生じさせる。82.1mlの注射用水を70℃で含有する事前加熱した水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成させる。この粗エマルジョンを、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させる。得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌する。エマルジョン組成物の詳細を、下記の表14において提供する。室温にて調製後4日以内に、エマルジョン生成物を、顕微鏡によって結晶の存在について分析する。
静脈内注射のためのネツピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有するエマルジョンの調製
ネツピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有する注射可能なエマルジョンを調製するために、773mgのネツピタントおよび15.5gの卵レシチン(LIPOID E80)と、10.3mlのエタノールとを合わせることによって、油相を最初に調製する。この混合物を、60℃および200rpmで15分間、加熱および撹拌することによって溶解する。得られた溶液に、10.3gのダイズ油を加える。60℃での加熱および200rpmでの撹拌をさらに15分間続ける。5.77gのスクロースおよび0.515gのオレイン酸ナトリウムを71.1mlの注射用水に溶解することによって、水相を調製する。この混合物を、300rpmで室温にて30分間撹拌する。次いで、水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成させる。次いで、この粗エマルジョンを、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させる。1mlの注射用水に溶解したリン酸デキサメタゾンナトリウム(93.5mg)を、微細エマルジョン中に混合する。ネツピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムの両方を含有するこの得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌する。エマルジョン組成物の詳細を、下記の表6において提供する。動的光散乱(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、強度加重粒子サイズを、NNLSフィットを使用して分析し、ピーク1直径を決定する。強度加重平均粒子サイズを、キュムラントフィットを使用して決定し、Z−平均直径を決定する。レーザードップラー微小電気泳動(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、ゼータ電位は−43mVであると測定する。注射可能なエマルジョンの好ましいpHは、約8.5〜9.5である。このネツピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム含有エマルジョンはそのまま注射することができるか、または5%デキストロースもしくは0.9%食塩水との注入のために希釈することができる。
静脈内注射のためのNK−1受容体アンタゴニストエマルジョンの調製
緩衝剤を含むNK−1受容体アンタゴニストエマルジョンを調製するために、750mgのアプレピタント、15.0gの卵レシチン(LIPOID E80)、10.0gのダイズ油および3.75mlのエタノールを合わせることによって、油相を最初に調製する。この混合物を、70℃および200rpmで30分間、加熱および撹拌することによって溶解する。2.17gのスクロースおよび0.500gのオレイン酸ナトリウムを4.1mlのトリス緩衝液(1M)(pH8.4)および65.9mlの注射用水の混合物に溶解することによって、水相を調製する。この混合物を、300rpmで室温にて30分間撹拌する。次いで、水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成させる。次いで、この粗エマルジョンを、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させる。得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌する。動的光散乱を使用して、NNLSフィットを使用した強度加重粒子サイズを決定し、ピーク1直径を与え、強度加重平均粒子サイズを、キュムラントフィットを使用して決定し、Z−平均直径を提供する。レーザードップラー微小電気泳動(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、ゼータ電位を測定する。このアプレピタント含有エマルジョンはそのまま注射することができるか、または5%デキストロースもしくは0.9%食塩水との注入のために希釈することができる。
室温および5℃でのロラピタントエマルジョンの安定性
実施例12に記載したように調製したロラピタントエマルジョンの安定性を、室温(約25℃)にてまたは5℃にてエマルジョン調製物をインキュベートすることによって測定した。5μmより大きい脂肪小滴の平均粒子サイズおよび百分率を、それぞれ、DLSおよび光遮蔽を使用して測定し、2カ月の貯蔵後にUSP<729>を満たすことを示した。エマルジョンをまた、ロラピタント結晶について顕微鏡によって、およびエマルジョンクリーミングの存在について視覚的に検査した。結晶またはエマルジョンクリーミングが存在しないことは、生成物の安定性をさらに示した。
室温および5℃でのネツピタントエマルジョンの安定性
実施例13〜17に記載したように調製したネツピタントエマルジョンの安定性は、室温(約25℃)にてまたは5℃にて各エマルジョン調製物をインキュベートすることによって測定することができる。5μmより大きい脂肪小滴の平均粒子サイズおよび百分率を、それぞれ、DLSおよび光遮蔽を使用して測定し、これらがUSP<729>を満たすかを決定する。エマルジョンをまた、ネツピタント結晶について顕微鏡によって、および/またはエマルジョンクリーミングの存在について視覚的に検査する。結晶またはエマルジョンクリーミングが存在しないことは、生成物の安定性を示す。
凍結融解サイクルに対するネツピタントエマルジョンの安定性
実施例13〜17によって調製したネツピタントエマルジョンは、凍結融解サイクルへの曝露による安定性について試験することができる。実施例13〜17からの試料を、−20℃にて一晩貯蔵する。試料を顕微鏡下で見たときに可視の粒子が存在しないことは、生成物の安定性を示す。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
ニューロキナーゼ−1(NK−1)受容体アンタゴニスト;
11重量/重量%〜15重量/重量%の乳化剤;
油;
アルコールを含むコサーファクタント;
等張化剤;
pH調節物質;および
水を含む、注射可能なエマルジョンであって、
前記エマルジョンのpHは、約7.5〜9.0の範囲である、エマルジョン。
(項目2)
前記油と前記NK−1受容体アンタゴニストの比が、約5:1〜15:1(重量/重量%)の範囲である、項目1に記載のエマルジョン。
(項目3)
前記油と前記NK−1受容体アンタゴニストの比が、約10:1〜15:1(重量/重量%)の範囲である、項目1または2に記載のエマルジョン。
(項目4)
前記乳化剤と前記NK−1受容体アンタゴニストの比が、約10:1〜30:1(重量/重量%)の範囲である、項目1から3のいずれか一項に記載のエマルジョン。
(項目5)
前記乳化剤と前記NK−1受容体アンタゴニストの比が、約15:1〜30:1(重量/重量%)の範囲である、項目1から4のいずれか一項に記載のエマルジョン。
(項目6)
乳化剤と油の比が、約1:1〜3:1(重量/重量%)の範囲である、項目1から5のいずれか一項に記載のエマルジョン。
(項目7)
前記乳化剤が、リン脂質である、項目1から6のいずれか一項に記載のエマルジョン。
(項目8)
前記乳化剤が、卵レシチンである、項目1から7のいずれか一項に記載のエマルジョン。
(項目9)
リン酸デキサメタゾンナトリウムをさらに含み、前記リン酸デキサメタゾンナトリウムが、水相中に存在する、項目1から8のいずれか一項に記載のエマルジョン。
(項目10)
前記NK−1受容体アンタゴニストが、ロラピタント、ネツピタント、エズロピタント、ベスチピタント、セルロピタント、マロピタント、カソピタント、ベフェツピタント、およびオルベピタントからなる群から選択される、項目1から9のいずれか一項に記載のエマルジョン。
(項目11)
前記pH調節物質が、オレイン酸ナトリウムまたはその塩である、項目1から10のいずれか一項に記載のエマルジョン。
(項目12)
前記pH調節物質が、緩衝液である、項目1から10のいずれか一項に記載のエマルジョン。
(項目13)
前記緩衝液が、トリス緩衝液である、項目12に記載のエマルジョン。
(項目14)
前記油が、ダイズ油である、項目1から13のいずれか一項に記載のエマルジョン。
(項目15)
前記アルコールが、エタノールである、項目1から14のいずれか一項に記載のエマルジョン。
(項目16)
前記エタノールが、10重量/重量%未満で前記エマルジョン中に存在する、項目15に記載のエマルジョン。
(項目17)
前記NK−1受容体アンタゴニストが、アプレピタントではない、項目1から16のいずれか一項に記載のエマルジョン。
(項目18)
医薬エマルジョンを調製する方法であって、
(a)NK−1受容体アンタゴニスト、乳化剤、およびアルコールを油と合わせ、油相を生じさせることと;
(b)水、等張化剤、pH調節物質、および任意選択で緩衝液を合わせ、水相を生じさせることと;
(c)前記油相を前記水相とホモジナイズし、前記医薬エマルジョンを生じさせることと;
(d)前記医薬エマルジョンを滅菌することと
を含む、方法。
(項目19)
ステップ(c)が、前記油相を前記水相とホモジナイズし、粗エマルジョンを生じさせることを含み、ステップ(c)が、前記粗エマルジョンをホモジナイズし、微細エマルジョンを生じさせることをさらに含み、前記微細エマルジョンが、前記医薬エマルジョンである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記粗エマルジョンをホモジナイズすることが、10,000〜30,000psiの圧力でマイクロフルイダイザーを使用することを含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記粗エマルジョンをホモジナイズすることが、前記マイクロフルイダイザーの4〜15回の通過を含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記滅菌することが、約0.2ミクロンの孔径を有するフィルターを通して前記医薬エマルジョンを通過させることを含む、項目18から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
滅菌濾過の前にリン酸デキサメタゾンナトリウムの溶液を前記医薬エマルジョンに加えることをさらに含む、項目18から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記受容体アンタゴニストが、ロラピタント、ネツピタント、エズロピタント、カソピタント、ベフェツピタント、ベスチピタント、セルロピタント、マロピタント、およびオルベピタントからなる群から選択される、項目18から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記NK−1受容体アンタゴニストが、アプレピタントではない、項目18から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
予防または処置を必要とする対象を予防または処置する方法であって、前記対象に項目1から17のいずれか一項に記載のエマルジョンを含む組成物を投与することを含む、方法。
(項目27)
前記対象が、悪心および/または嘔吐の危険性があるか、またはこれらを患っている、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記悪心および/または嘔吐が、手術、放射線療法または化学療法によって誘発される、項目26または27に記載の方法。
Claims (20)
- 注射可能なエマルジョンであって、以下:
ニューロキナーゼ−1(NK−1)受容体アンタゴニスト;
前記エマルジョンの11重量/重量%〜15重量/重量%の濃度である卵レシチン乳化剤;
ダイズ油;
エタノール;
等張化剤としてのスクロース;
pH調節物質としてのオレイン酸ナトリウムまたはその塩;および
水
を含み、
ここで、前記エマルジョンのpHは、約7.5〜9.0の範囲であり、
ここで、前記乳化剤と前記NK−1受容体アンタゴニストの比が、約18:1〜22:1(重量/重量%)の範囲であり、
前記ダイズ油と前記NK−1受容体アンタゴニストの比が、約5:1〜15:1(重量/重量%)の範囲であり、そして、
ここで、前記NK−1受容体アンタゴニストがアプレピタントまたはロラピタントである、エマルジョン。 - 前記ダイズ油と前記NK−1受容体アンタゴニストの比が、約10:1〜15:1(重量/重量%)の範囲である、請求項1に記載のエマルジョン。
- 乳化剤とダイズ油の比が、約1:1〜3:1(重量/重量%)の範囲である、請求項1または2に記載のエマルジョン。
- リン酸デキサメタゾンナトリウムをさらに含み、前記リン酸デキサメタゾンナトリウムが、水相中に存在する、請求項1から3のいずれか一項に記載のエマルジョン。
- 前記NK−1受容体アンタゴニストが、アプレピタントである、請求項1から4のいずれか一項に記載のエマルジョン。
- 前記エタノールが、10重量/重量%未満で前記エマルジョン中に存在する、請求項1から5のいずれか一項に記載のエマルジョン。
- 前記NK−1受容体アンタゴニストが、ロラピタントである、請求項1から4および請求項5に従属しない場合の請求項6のいずれか一項に記載のエマルジョン。
- 前記卵レシチンがLIPOID E80である、請求項1に記載のエマルジョン。
- 医薬エマルジョンを調製する方法であって、
(a)NK−1受容体アンタゴニスト、卵レシチン乳化剤、およびエタノールをダイズ油と合わせ、油相を生じさせることと;
(b)水、等張化剤としてのスクロース、pH調節物質としてのオレイン酸ナトリウム、および任意選択で緩衝液を合わせ、水相を生じさせることと;
(c)前記油相を前記水相とホモジナイズし、前記医薬エマルジョンを生じさせることと;
(d)前記医薬エマルジョンを滅菌することと
を含む、方法であって、
ここで、前記乳化剤が、11重量/重量%〜15重量/重量%の濃度で医薬エマルジョン中に存在し、
ここで、前記乳化剤と前記NK−1受容体アンタゴニストの比が、約18:1〜22:1(重量/重量%)の範囲であり、そして、
ここで、前記NK−1受容体アンタゴニストがアプレピタントまたはロラピタントである、方法。 - ステップ(c)が、前記油相を前記水相とホモジナイズし、粗エマルジョンを生じさせることを含み、ステップ(c)が、前記粗エマルジョンをホモジナイズし、微細エマルジョンを生じさせることをさらに含み、前記微細エマルジョンが、前記医薬エマルジョンである、請求項9に記載の方法。
- 前記粗エマルジョンをホモジナイズすることが、10,000〜30,000psiの圧力でマイクロフルイダイザーを使用することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記粗エマルジョンをホモジナイズすることが、前記マイクロフルイダイザーの4〜15回の通過を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記滅菌することが、約0.2ミクロンの孔径を有するフィルターを通して前記医薬エマルジョンを通過させることを含む、請求項9から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬エマルジョンの滅菌の前にリン酸デキサメタゾンナトリウムの溶液を前記医薬エマルジョンに加えることをさらに含む、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記受容体アンタゴニストが、アプレピタントである、請求項9から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NK−1受容体アンタゴニストが、ロラピタントである、請求項9から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記卵レシチンがLIPOID E80である、請求項9に記載の方法。
- 予防または処置を必要とする対象を予防または処置するための、請求項1から8のいずれか一項に記載のエマルジョンを含む組成物。
- 前記対象が、悪心および/または嘔吐の危険性があるか、またはこれらを患っている、請求項18に記載の組成物。
- 前記悪心および/または嘔吐が、手術、放射線療法または化学療法によって誘発される、請求項18または19に記載の組成物。
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