CN110772482A - 一种高比例乳化剂的乳剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药剂学技术领域，具体涉及一种高比例乳化剂的乳剂及其制备方法，包括如下质量百分比的组分：油相溶剂10～30％、乳化剂10～30％、助乳化剂1～5％，挥发性助剂1～5％、稳定剂0.05～0.6％、等渗调节剂1～5％，粘度调节剂1～10％，原料药1～5％，余量为注射用水，克服一些油水难溶性药物无法通过传统乳剂处方工艺提高其载药量的难题。

Description

一种高比例乳化剂的乳剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药剂学技术领域，具体为涉及一种高比例乳化剂的乳剂及其制备方法。
背景技术
乳剂作为技术成熟的药物递释系统，已经广泛应用于临床。其能够明显改善水难溶性药物的口服吸收障碍，增加水难溶性药物的生物利用度。载药型乳剂通过将药物首先溶解在油相中，在乳化剂的作用下与水相混合，利用高速剪切，高压均质等技术手段制备成水包油或油包水型的乳剂，然后通过静脉注射进入患者血液循环，从而避免了难溶性药物口服制剂的溶出限制，提高其在患者体内的生物利用度。而对于油水难溶性药物，制备乳剂通常采用SolEmul技术，即将难溶性药物以极细粉(药物先经流能磨微粉化)或者纳米晶体(药物粉末与表面活性剂溶液直接高压均质)形式加入预先制备的空白乳剂中，通过多次高压均质作用，使药物晶体从外水相进入磷脂层中，制得含药脂肪乳，达到稳定载药的目的，但是SolEmul技术制备的载药乳剂药物通常分布在磷脂层中，难以保证易水解药物的稳定性，同时并没有实质性解决难溶性药物的溶解性问题。
通常乳剂的油相用量为10～30％之间，油量用量增加可以在一定程度上解决难溶性药物的载药量较低的劣势。有些药物如氯吡格雷，罗拉匹坦，阿瑞匹坦等在油水中溶解度均较低，因此在制备成传统乳剂的过程中无法达到临床剂量要求，而采用SolEmul技术又存在药物稳定性问题。
此外在乳剂中常用的乳化剂属于表面活性剂，具有适当增加药物溶解度的作用。随着乳剂中乳化剂比如说蛋黄卵磷脂用量的增加，可以提高部分难溶性药物的溶解度，但是其带来的问题就是体系粘稠度急剧增加，体系的粘稠度增加使得载药乳在制备过程中难以转移完全，进而造成终乳的药物含量降低。已公开的专利CN109432002A记录了分别采用8％，12％，18％的蛋黄卵磷脂制备的阿瑞匹坦静脉注射乳，其药物包封率依次为99.04％，97.78％，94.66％，研究结果表明随着磷脂用量的增加，其包封率呈下降趋势。另外在已公开的专利CN109364023A同样记录了分别采用8％，12％，18％的蛋黄卵磷脂制备的阿瑞匹坦静脉注射乳，其包封率依次为98.12％，98.46％，87.22％，结果表明当采用高达18％的蛋黄卵磷脂的阿瑞匹坦静脉注射乳其药物的包封率仅为87.22％。已公开的专利CN109453115A记录了采用5％～15％的精制蛋黄卵磷脂制备的罗拉匹坦静脉注射乳剂，但未对载药量或包封率做相关记载，也未记载调节粘度的相关内容。本专利发明人在研究过程发现当磷脂用量超过10％时，必将面临高比例磷脂带来的体系过度粘稠问题，这直接导致了在体系转移过程中药物无法转移完全的结果，进一步导致了制备的乳剂的包封率偏低。
发明内容
本发明的目的在于，克服一些油水难溶性药物无法通过传统乳剂处方工艺提高其载药量的难题。针对现有技术的不足，提供一种高比例乳化剂的乳剂及其制备方法，具有乳化剂比例高、载药量高的优点。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种高比例乳化剂的乳剂，包括如下质量百分比的组分：油相溶剂10～30％、乳化剂10～30％、助乳化剂1～5％，挥发性助剂1～5％、稳定剂0.05～0.6％、等渗调节剂1～5％，粘度调节剂1～10％，原料药1～5％，余量为注射用水。
其中，原料药为通过常规乳剂处方工艺无法提高其载药量的难溶性药物，即具备水溶性差、或脂溶性差、或脂溶性水溶性均较差中的至少一个特征。这类原料药包括但不限于以下种类：阿瑞匹坦，罗拉匹坦等。事实上，随着药剂学研究的不断深入与发展，此类药物在新药中的占比也呈现越来越大的趋势。某些药物虽然离体实验中已被验证具有良好的治疗效果，却由于通过常规工艺载药量极低而难以应用于临床研究，阻碍了进一步的发展。
乳化剂含量10％以上，定义为高比例乳化剂。乳化剂属于表面活性剂，具有适当增加药物溶解度的作用。随着乳剂中乳化剂的增加，可以提高部分难溶性药物的溶解度。但是这样的提高却不是无止境的，当乳化剂含量大于10％，即达到高比例乳化剂的范畴时，其带来的问题就是体系粘稠度急剧增加，体系的粘稠度增加使得载药乳在制备过程中难以转移完全，还会造成粒径分布不均，进而造成终乳的药物含量降低。
针对这样油水难溶性药物的溶解度问题，本申请提供了一种高比例乳化剂的乳剂，通过使用高比例的乳化剂，增加药物在油相中的溶解度。为进一步解决高比例乳化剂带来的体系粘稠问题，又采用了在体系中加入粘度调节剂的方案，能够制备出质量稳定，载药量高的乳剂。
但是，粘度调节剂的加入又会导致体系渗透压的增大。尽管药用乳剂在临床使用前一般会使用0.9％NaCL溶液或5％葡萄糖溶液进行稀释与再调节，使乳剂渗透压降低到合理范围，再进行使用。但这样的调节有极限的，当乳剂本身的渗透压超过一定范围后，无论再怎么调整都无法回归到合理范围。因此，粘度调节剂的加入量经过反复研究与实验，确定了粘度调节剂的最佳加入量为1～10％。
稳定剂的加入使乳剂的ZETA电位绝对值维持在10～45mV。
优选的，所述粘度调节剂为糖类。
如何选择合适的粘度调节剂又成为了摆在实验人员面前的一道难题，医用乳剂的特殊性，常规工业用粘度调节剂难以满足医疗使用，又由于过去极少有在医用乳剂中添加粘度调节剂的做法，使得这方面的研究几乎处于空白。本申请通过反复的实验与摸索，出乎意料地发现，糖类物质在乳剂体系中具有极强的调节乳剂粘度的作用，又因为其本身可以做为碳水化合物给病患补充能量，成为了医用乳剂中粘度调节剂的最佳选择。
优选的，所述粘度调节剂为果糖、麦芽糖、蔗糖、低聚果糖或山梨糖中的一种或多种。
实验人员在研究中发现，单糖、双糖以及醇糖类等可以明显改善初乳体系粘稠问题，其中，调节效果果糖>山梨糖>麦芽糖>蔗糖>低聚果糖。可见，单糖和醇糖类改善体系粘度效果较双糖和寡糖更佳。
优选的，所述油相溶剂为长链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种；所述乳化剂为蛋黄磷脂、大豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述稳定剂为油酸、油酸钠中的一种或多种；所述助乳化剂为丙二醇、泊洛沙姆、聚山梨酯中的一种或多种；所述挥发性助剂为乙醇；所述等渗调节剂为甘油、甘露醇中的一种或多种。
优选的，所述长链脂肪酸甘油三酯为大豆油、橄榄油、茶籽油、鱼油、蓖麻油、薏苡仁油中的一种或多种；所述中链脂肪酸甘油三酯为三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、辛癸酸甘油酯、三月桂酸甘油酯中的一种或多种。
优选的，所述乳剂的平均粒径不大于100nm，渗透压为500～1500mOsm/L。
本申请的高比例乳化剂的乳剂外观呈半透明乳白色或半透明微带绿色，流动性极佳，无挂壁现象，粒径范围为100nm以下，乳剂pH值为8.0左右，ZETA电位绝对值为10～40mV。
一种上述高比例乳化剂的乳剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)按比例将所述乳化剂和所述挥发性助剂混合并加热至完全溶解，加入所述原料药和所述油相溶剂并持续加热搅拌，直至完全溶解，形成油相；
(2)按比例将所述稳定剂、所述等渗调节剂、所述助乳化剂与适量所述注射用水混合，加热至完全溶解，形成水相；
(3)除去所述油相中的所述挥发性助剂，得到纯油相；
(4)将所述纯油相缓慢加入所述水相中，在搅拌下高速剪切，加入剩余注射用水，制成初乳；
(5)将所述初乳进行高压均质，得到终乳；
(6)将所述终乳进行过滤除菌，灌装，充氮、封口，得到所述高比例乳化剂的乳剂。
本发明的制备方法中，油相的制备过程各辅料的加入顺序可以是上述步骤(1)所述，也可以根据实验需要进行调整各辅料的添加顺序，但最终油相的状态应该保证各组分完全溶解，油相澄清；水相的制备过程各辅料的加入顺序可以是上述步骤(2)所述，也可以根据实验需要进行调整各辅料的添加顺序，最终水相的状态应该保证各组分能够完全溶解或分散均匀。
优选的，所述初乳粘度为50mP.S以下。
如果初乳粘度过大，在转移过程中必然会造成药物转移不完全、或者最终粒径不均一等不良后果，因此可以尽可能控制初乳粘度在50mP.S以下。
优选的，所述粘度调节剂按比例在所述步骤(2)或所述步骤(4)中加入。
粘度调节剂可以采用内加法，即在水相制备过程的步骤(2)中加入溶解；也可以采用外加法，即在步骤(4)中，初乳制备初期或者根据初乳状态再加入，采用外加法要保证粘度调节剂能够全部溶解。
优选的，所述步骤(1)的加热温度为50～80℃；所述步骤(2)的加热温度为50～80℃；所述步骤(4)中，所述高速剪切的搅拌转速为5000～20000rpm，剪切时间为5～25min，剪切温度为50～80℃；所述步骤(5)中，所述高压均质的均质温度为50～70℃。
优选的，所述步骤(5)中，所述高压均质的具体操作为：在200～600bar压力循环1～3次，在800bar～1500bar压力下循环4～10次。
初乳制备过程前后油相和水相的温度要尽可能保持一致。高压均质先采用低中段压力(200～600bar)进行处理，再采用高段压力(800～1500)进行样品处理，避免样品的粘度问题造成粒径分布不均等。终乳灭菌操作为采用0.22μm过滤除菌过滤除菌。终乳灭菌操作为采用0.22μm过滤除菌过滤除菌。
与现有技术相比较，实施本发明，具有如下有益效果：
本申请在研究过程中发现，采用高比例乳化剂的乳剂在制备过程中需要解决体系粘稠的重要问题。在制备载药型乳剂时，若体系粘稠将会造成粒径分布不均，药物转移不完全等问题，因此需要解决高比例乳化剂的乳剂制备过程的体系粘稠问题。本发明的高比例乳化剂的乳剂在处方中增加了粘度调节剂以解决高比例乳化剂制备过程中的体系粘稠问题。特别是，研究发现糖类具有降低体系粘度的作用，并以此将其做为粘度调节剂，在有效降低体系粘度的同时不产生其他影响，是一种理想的医用乳剂粘度调节剂。此外通过加入助乳化剂如乙醇等增加乳化剂和药物在油相中的溶解度。通过上述方法能够大大提高难溶性药物的载药量问题，进而提高药物的生物利用度。
附图说明
图1为不同粘度调节剂对于乳剂体系粘度的影响曲线图；
图2为乙醇除去/乙醇未除去的乳剂稀释后粒径稳定性结果对比图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
为了方便研究与对比，下列实施例中，注射乳剂的原料药以阿瑞匹坦举例，但不局限于这一种。本领域普通技术人员知道，其他难溶性药物将获得与阿瑞匹坦相似的实验结果。
实施例1
本实施例的高比例乳化剂的乳剂中，每1000mL乳剂中含有：阿瑞匹坦5g，精制大豆油100.0g，精制蛋黄卵磷脂100g，乙醇10g，吐温80 20g，油酸钠3g，甘油25g，蔗糖20g，注射用水定容至1000mL。其中，精制大豆油作为油相所占比例为10％，精制蛋黄卵磷脂作为乳化剂占比10％。
本实施例高比例乳化剂的乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量精制蛋黄卵磷脂，加入处方量乙醇，搅拌使乳化剂溶解，完全溶解后，加入处方量阿瑞匹坦和大豆油，继续搅拌使溶解，作为油相。
(2)称取处方量吐温80，油酸钠，甘油，蔗糖加入适量注射用水，加热搅拌使溶解或分散均匀，作为水相。
(3)将油相中的乙醇通过减压干燥除去，得到除去乙醇的油相。
(4)将除去乙醇的油相加入至水相中，在8000rpm/min下剪切15min，剪切温度为60℃，得到初乳。
(5)将制备得到的初乳进行高压均质，首先在200bar压力下均质2次，然后在800bar的均质压力下，循环6次，得终乳。
(6)高压均质后得终乳，将终乳进行过滤除菌，灌装，充氮气保护，封口，得成品。
本实施例制备的高比例乳化剂的乳剂经过高压均质后，其外观呈微带绿色，流动性极佳，并伴有明显的蓝色乳光。其相应的理化指标如表1所示。
表1实施例1样品结果检验表
实施例2
本实施例的高比例乳化剂的乳剂中，每1000mL乳剂中含有：阿瑞匹坦7g，精制大豆油100.0g，精制蛋黄卵磷脂120g，乙醇20g，吐温80 15g，油酸钠5g，蔗糖30g，注射用水定容至1000mL。其中，精制大豆油作为油相所占比例为10％，精制蛋黄卵磷脂作为乳化剂占比12％。
本实施例高比例乳化剂的乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量精制蛋黄卵磷脂，加入处方量乙醇，搅拌使乳化剂溶解，完全溶解后，加入处方量阿瑞匹坦和大豆油，继续搅拌使溶解，作为油相。
(2)称取处方量吐温80，油酸钠，加入适量注射用水，加热搅拌使溶解或分散均匀，作为水相。
(3)将油相中的乙醇通过减压干燥除去，得到除去乙醇的油相。
(4)将除去乙醇的油相加入至水相中，在8000rpm/min下剪切15min，剪切温度为60℃，在初乳制备过程中加入处方量蔗糖，得到初乳。
(5)将制备得到的初乳进行高压均质，首先在400bar压力下均质2次，然后在1000bar的均质压力下，循环6次，得终乳。
(6)高压均质后得终乳，将终乳进行过滤除菌，灌装，充氮气保护，封口，得成品。
本实施例制备的高比例乳化剂的乳剂经过高压均质后，其外观呈微带绿色，流动性极佳，并伴有明显的蓝色乳光。其相应的理化指标如表2所示。
表2实施例2样品结果检验表
Figure BDA0002299375560000081
实施例3
本实施例的高比例乳化剂的乳剂中，每1000mL乳剂中含有：阿瑞匹坦9g，精制大豆油100.0g，精制蛋黄卵磷脂200g，乙醇50g，吐温80 30g，油酸钠5g，蔗糖50g，注射用水定容至1000mL。其中，精制大豆油作为油相所占比例为10％，精制蛋黄卵磷脂作为乳化剂占比20％。
本实施例高比例乳化剂的乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量精制蛋黄卵磷脂，加入处方量乙醇，搅拌使乳化剂溶解，完全溶解后，加入处方量阿瑞匹坦和大豆油，继续搅拌使溶解，作为油相。
(2)称取处方量吐温80，油酸钠，加入适量注射用水，加热搅拌使溶解或分散均匀，作为水相。
(3)将油相中的乙醇通过减压干燥除去，得到除去乙醇的油相。
(4)将除去乙醇的油相加入至水相中，在8000rpm/min下剪切15min，剪切温度为60℃，在初乳制备过程中加入处方量蔗糖，得到初乳。
(5)将制备得到的初乳进行高压均质，首先在400bar压力下均质2次，然后在1200bar的均质压力下，循环6次，得终乳。
(6)高压均质后得终乳，将终乳进行过滤除菌，灌装，充氮气保护，封口，得成品。
本实施例制备的高比例乳化剂的乳剂经过高压均质后，其外观呈微带绿色，流动性极佳，并伴有明显的蓝色乳光。其相应的理化指标如表3所示。
表3实施例3样品结果检验表
Figure BDA0002299375560000091
实施例4
本实施例的高比例乳化剂的乳剂中，每1000mL乳剂中含有：阿瑞匹坦5g，精制大豆油100.0g，精制蛋黄卵磷脂120g，乙醇20g，泊洛沙姆188 20g，油酸钠3g，山梨糖20g，注射用水定容至1000mL。其中，精制大豆油作为油相所占比例为10％，精制蛋黄卵磷脂作为乳化剂占比12％。
本实施例高比例乳化剂的乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量精制蛋黄卵磷脂，加入处方量乙醇，搅拌使乳化剂溶解，完全溶解后，加入处方量阿瑞匹坦和大豆油，继续搅拌使溶解，作为油相。
(2)称取处方量泊洛沙姆188，油酸钠，加入适量注射用水，加热搅拌使溶解或分散均匀，作为水相。
(3)将油相中的乙醇通过减压干燥除去，得到除去乙醇的油相。
(4)将除去乙醇的油相加入至水相中，在10000rpm/min下剪切15min，剪切温度为65℃，在初乳制备过程中加入处方量蔗糖，得到初乳。
(5)将制备得到的初乳进行高压均质，首先在300bar压力下均质2次，然后在1000bar的均质压力下，循环6次，得终乳。
(6)高压均质后得终乳，将终乳进行过滤除菌，灌装，充氮气保护，封口，得成品。
本实施例制备的高比例乳化剂的乳剂经过高压均质后，其外观呈微带绿色，流动性极佳，并伴有明显的蓝色乳光。其相应的理化指标如表4所示。
表4实施例4样品结果检验表
实施例5
本实施例的高比例乳化剂的乳剂中，每1000mL乳剂中含有：阿瑞匹坦7g，精制大豆油100.0g，精制蛋黄卵磷脂150g，乙醇20g，泊洛沙姆188 20，油酸钠5g，山梨糖20g，注射用水定容至1000mL。其中，精制大豆油作为油相所占比例为10％，精制蛋黄卵磷脂作为乳化剂占比15％。
本实施例高比例乳化剂的乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量精制蛋黄卵磷脂，加入处方量乙醇，搅拌使乳化剂溶解，完全溶解后，加入处方量阿瑞匹坦和大豆油，继续搅拌使溶解，作为油相。
(2)称取处方量泊洛沙姆188，油酸钠，加入适量注射用水，加热搅拌使溶解或分散均匀，作为水相。
(3)将油相中的乙醇通过减压干燥除去，得到除去乙醇的油相。
(4)将除去乙醇的油相加入至水相中，在10000rpm/min下剪切15min，剪切温度为70℃，在初乳制备过程中加入处方量蔗糖，得到初乳。
(5)将制备得到的初乳进行高压均质，首先在400bar压力下均质2次，然后在1300bar的均质压力下，循环6次，得终乳。
(6)高压均质后得终乳，将终乳进行过滤除菌，灌装，充氮气保护，封口，得成品。
本实施例制备的高比例乳化剂的乳剂经过高压均质后，其外观呈微带绿色，流动性极佳，并伴有明显的蓝色乳光。其相应的理化指标如表5所示。
表5实施例5样品结果检验表
Figure BDA0002299375560000111
实施例6
本实施例的高比例乳化剂的乳剂中，每1000mL乳剂中含有：罗拉匹坦10.5g，精制大豆油100.0g，精制蛋黄卵磷脂120g，乙醇20g，泊洛沙姆188 20g，油酸钠5g，蔗糖20g，注射用水定容至1000mL。其中，精制大豆油作为油相所占比例为10％，精制蛋黄卵磷脂作为乳化剂占比12％。
本实施例高比例乳化剂的乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量精制蛋黄卵磷脂，加入处方量乙醇，搅拌使乳化剂溶解，完全溶解后，加入处方量罗拉匹坦和大豆油，继续搅拌使溶解，作为油相。
(2)称取处方量泊洛沙姆188，油酸钠，加入适量注射用水，加热搅拌使溶解或分散均匀，作为水相。
(3)将油相中的乙醇通过减压干燥除去，得到除去乙醇的油相。
(4)将除去乙醇的油相加入至水相中，在10000rpm/min下剪切15min，剪切温度为70℃，在初乳制备过程中加入处方量蔗糖，得到初乳。
(5)将制备得到的初乳进行高压均质，首先在200bar压力下均质2次，然后在800bar的均质压力下均质2次，最后在1300bar的均质压力下，循环4次，得终乳。
(6)高压均质后得终乳，将终乳进行过滤除菌，灌装，充氮气保护，封口，得成品。
本实施例制备的高比例乳化剂的乳剂经过高压均质后，其外观呈微带绿色，流动性极佳，并伴有明显的蓝色乳光。其相应的理化指标和对比文献结果如表6所示，从对比结果明显看出，采用高比例乳化剂的方法能个得到更高载药量的罗拉匹坦静脉注射乳剂。
表6实施例6样品结果检验表
Figure BDA0002299375560000131
实施例7
为了探究不同粘度调节剂对于高比例乳化剂含量乳剂的粘度改善情况，以实施例1为标准，替换不同的粘度调节剂，其余成分与制备操作不变。分别采用甘油，甘露醇，果糖，麦芽糖，蔗糖，山梨糖做为粘度调节剂进行测试，结果如表7所示。
表7不同粘度调节剂改善初乳粘度情况
Figure BDA0002299375560000132
从表7可以看出，选用单糖(果糖)，双糖(蔗糖，麦芽糖)以及醇糖类(山梨糖)等可以明显改善初乳体系粘稠问题，而采用甘油，甘露醇等调节初乳体系粘稠，初乳呈稀糊状，粘度在110以上，在进行转移均质过程中容器壁上初乳残留过多。粘度调节剂的加入对于终乳影响较小，但是对于初乳的粘度影响较大，而在制备载药乳剂过程中，初乳粘度过大，会直接造成转移过程中的药量损失。
实施例7
为了探究本申请粘度调节剂在不同添加量下对于高比例乳化剂含量乳剂的粘度改善情况以及各自进行优劣对比，以实施例1为标准，替换不同种类不同比例的粘度调节剂，其余成分与制备操作不变，比例变化部分由水进行相应的减少或补充，分别对果糖，蔗糖，麦芽糖，低聚果糖以及山梨糖进行了考察，考察浓度分别为1％，5％，10％，15％，20％，结果如图1所示。
从图1可以看出，针对该体系而言，改善体系粘度效果依次为果糖>山梨糖>麦芽糖>蔗糖>低聚果糖。可见，单糖和醇糖类改善体系粘度效果较双糖和寡糖更佳。另一方面，糖类对体系的粘度调节作用在10％～15％范围内调节作用达到最优。
但是，考虑到乳剂最终渗透压的问题，粘度调节剂的最高添加量不宜超过10％。粘度调节剂超过10％以后，体系整体处于较高水平，导致制备出的乳剂在后续使用过程中，无论再怎么调节渗透压都难以回归到合理范围，影响使用。
按照上述技术方案制备的乳剂的粒径平均都在100nm以下，乳剂呈半透明乳白色或半透明微带绿色，流动性极佳，pH在8.0左右，Zeta电位绝对值在10～40mV。
实施例8
本申请的一种高比例乳化剂的乳剂中由于要使用大量乳化剂，传统的油相比例无法将其完全溶解，因此需要用乙醇先行溶解后，再在后续的工艺过程进行乙醇除去操作。本领域技术人员理应知晓，乙醇属于常规助溶剂，适量乙醇的加入可以降低体系的表面张力，有利于乳剂的形成。但本申请是一种高比例乳化剂的乳剂，其渗透压为500～1500mOsm/L，明显高于人体血液正常渗透压，因此使用过程需要进行适当稀释。乙醇除去与未除去的乳剂稀释后粒径稳定性结果对比如图2所示。
从图2可以看出，如果不进行乙醇去除的操作，在乳剂稀释后，体系中乙醇浓度变低，导致整个体系的表面张力升高，进而造成稀释后的乳剂不稳定。因此，在使用乙醇增溶后，需要通过减压干燥，或充氮等技术手段将其除去，保证后续使用时经过稀释后的乳剂的稳定性。不除去乙醇，经过稀释后其粒径有增大的趋势。
实施例9
对传统乳剂处方工艺(采用较低比例的乳化剂和原药投入量，以保证较高的包封率，避免浪费)和本申请实施的处方工艺进行了载药量与稳定性的对比试验，设置对照组和试验组(其他未做说明的条件与操作同实施例1)。重点考察载药量的不同，同时还结合乳剂的理化指标进行了相应考察，结果如表8所示。
表8高比例乳化剂改善难溶性药物载药量的结果
Figure BDA0002299375560000151
需要强调的是，试验组的处方包括上表所述但并不局限于此，本试验组的设置只是与对照组进行有限的对比以说明本专利的技术方案在解决难溶性药物载药量低方面优越性。
实施例10
为验证实施本申请的有益效果，将本申请实施的处方工艺与背景技术中已知的公开文献技术CN109432002A、CN109364023A进行了载药量的对比试验，以实施例1为标准，替换不同种类不同比例的粘度调节剂，其余成分与制备操作不变，比例变化部分由水进行相应的减少或补充，结果如表9所示。
表9高比例乳化剂对脂肪乳包封率的影响
比较对象 磷脂用量 包封率 磷脂用量 包封率 磷脂用量 包封率
CN109432002A 8％ 99.04％ 12％ 97.98％ 18％ 94.66％
CN109364023A 8％ 98.12％ 12％ 98.46％ 18％ 87.22％
试验组 10％ 99.91％ 15％ 99.97％ 20％ 99.95％
本实验对照重点在于比较由于背景技术存在的粘度问题造成的药物包封率的不同。需要强调的是，试验组的处方包括下表所述但并不局限于此，本试验组的设置只是与对比文件进行有限的对比以说明本专利的技术方案在解决高比例乳化剂体系因粘稠度较大造成的药物包封率较低的优越性。
从表9可以看出，对于难溶性原料药阿瑞匹坦，CN109432002A与CN109364023A所记载的技术方案，随着磷脂用量的增加，其药物包封率分别依次为99.04％，97.78％，94.66％和98.12％，98.46％，87.22％，即呈下降趋势，这可能是高比例磷脂用量下，粘度显著提高导致的。而本申请随着磷脂用量的增加，药物包封率分别依次为99.91％、99.97％、99.95％，维持在一个极高且稳定的区间内。即本申请随着磷脂用量的增加，药物包封率保持稳定，载药量稳步提高。
实施例11
为验证实施本申请的有益效果，将本申请实施的处方工艺与背景技术中已知的公开文献技术CN109453115A进行了载药量的对比试验。以CN109453115A所记载实施例11、试验组4、试验组5做为对比组1、3、5，与本申请实施例6进行实际实验对比。由于CN109453115A中原料药投入量相对较低，为更直观地反映问题，另外以对比组1、3、5为基础，相应增加原料药罗拉匹坦投入量，设置对比组2、4、6。实验结果如表10所示。
表10实施例6与已公开文献CN109453115A对比结果
Figure BDA0002299375560000171
从表10可以看出，对于难溶性原料药罗拉匹坦，在正常乳化剂添加量下(即对比组1、2)，载药上限极低，只有5g左右；罗拉匹坦投入量超过5g以后，药物无法完全溶解，导致包封率的急剧下降。而在高比例乳化剂添加量下，虽然可以提高载药上限，但不加入粘度调节剂时，同样存在磷脂用量的增加导致体系粘稠的问题(即对比组3～6)，进而导致药物的转移不完全，并最终导致药物的损失，表现为包封率降低、载药量减少。而本申请在使用高比例乳化剂明显增加乳剂的载药量的同时，由于本申请粘度调节剂的存在，可以保持极高的包封率。
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (10)

1.一种高比例乳化剂的乳剂，其特征在于，包括如下质量百分比的组分：油相溶剂10～30％、乳化剂10～30％、助乳化剂1～5％，挥发性助剂1～5％、稳定剂0.05～0.6％、等渗调节剂1～5％，粘度调节剂1～10％，原料药1～5％，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述高比例乳化剂的乳剂，其特征在于，所述粘度调节剂为糖类。
3.根据权利要求2所述高比例乳化剂的乳剂，其特征在于，所述粘度调节剂为果糖、麦芽糖、蔗糖、低聚果糖或山梨糖中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的高比例乳化剂的乳剂，其特征在于，所述油相溶剂为长链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种；所述乳化剂为蛋黄磷脂、大豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述稳定剂为油酸、油酸钠中的一种或多种；所述助乳化剂为丙二醇、泊洛沙姆、聚山梨酯中的一种或多种；所述挥发性助剂为乙醇；所述等渗调节剂为甘油、甘露醇中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的高比例乳化剂的乳剂，其特征在于，所述长链脂肪酸甘油三酯为大豆油、橄榄油、茶籽油、鱼油、蓖麻油、薏苡仁油中的一种或多种；所述中链脂肪酸甘油三酯为三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、辛癸酸甘油酯、三月桂酸甘油酯中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的高比例乳化剂的乳剂，其特征在于，所述乳剂的平均粒径不大于100nm，渗透压为500～1500mOsm/L。
7.一种根据权利要求1所述高比例乳化剂的乳剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按比例将所述乳化剂和所述挥发性助剂混合并加热至完全溶解，加入所述原料药和所述油相溶剂并持续加热搅拌，直至完全溶解，形成油相；
(2)按比例将所述稳定剂、所述等渗调节剂、所述助乳化剂与适量所述注射用水混合，加热至完全溶解，形成水相；
(3)除去所述油相中的所述挥发性助剂，得到纯油相；
(4)将所述纯油相缓慢加入所述水相中，在搅拌下高速剪切，加入剩余注射用水，制成初乳；
(5)将所述初乳进行高压均质，得到终乳；
(6)将所述终乳进行过滤除菌，灌装，充氮、封口，得到所述高比例乳化剂的乳剂。
8.如权利要求7所述的高比例乳化剂的乳剂的制备方法，其特征在于，所述初乳粘度为50mP.S以下。
9.如权利要求7所述的高比例乳化剂的乳剂的制备方法，其特征在于，所述粘度调节剂按比例在所述步骤(2)或所述步骤(4)中加入。
10.如权利要求9所述的高比例乳化剂的乳剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的加热温度为50～80℃；所述步骤(2)的加热温度为50～80℃；所述步骤(4)中，所述高速剪切的搅拌转速为5000～20000rpm，剪切时间为5～25min，剪切温度为50～80℃；所述步骤(5)中，所述高压均质的具体操作为：控制均质温度为50～70℃，在200～600bar压力循环1～3次，在800bar～1500bar压力下循环4～10次。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111407725A (zh) * 2020-04-13 2020-07-14 中山大学 一种拉莫三嗪乳剂及其制备方法
CN112933043A (zh) * 2021-02-24 2021-06-11 石家庄四药有限公司 一种盐酸阿比多尔注射乳剂及其制备方法
CN114788524A (zh) * 2022-01-25 2022-07-26 中国农业科学院烟草研究所(中国烟草总公司青州烟草研究所) 一种抑菌微乳制剂及其制备方法和应用
WO2022227502A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 广州白云山汉方现代药业有限公司 一种橙皮素乳剂及其制备方法
CN114788524B (zh) * 2022-01-25 2024-05-31 中国农业科学院烟草研究所(中国烟草总公司青州烟草研究所) 一种抑菌微乳制剂及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106852118A (zh) * 2014-09-19 2017-06-13 赫伦治疗有限公司 阿瑞吡坦乳剂制剂
US20170216205A1 (en) * 2016-02-01 2017-08-03 Heron Therapeutics, Inc. Emulsion formulations of an nk-1 receptor antagonist and uses thereof
CN108883058A (zh) * 2016-02-01 2018-11-23 赫伦治疗有限公司 含有nk-1受体拮抗剂的乳剂
CN109010272A (zh) * 2018-09-27 2018-12-18 北京睿悦生物医药科技有限公司 阿瑞匹坦乳制剂及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106852118A (zh) * 2014-09-19 2017-06-13 赫伦治疗有限公司 阿瑞吡坦乳剂制剂
US20170216205A1 (en) * 2016-02-01 2017-08-03 Heron Therapeutics, Inc. Emulsion formulations of an nk-1 receptor antagonist and uses thereof
CN108883058A (zh) * 2016-02-01 2018-11-23 赫伦治疗有限公司 含有nk-1受体拮抗剂的乳剂
CN109010272A (zh) * 2018-09-27 2018-12-18 北京睿悦生物医药科技有限公司 阿瑞匹坦乳制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李江英主编: "《现代中药制剂理论与实践》", 30 September 2016, 陕西科学技术出版社 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111407725A (zh) * 2020-04-13 2020-07-14 中山大学 一种拉莫三嗪乳剂及其制备方法
CN112933043A (zh) * 2021-02-24 2021-06-11 石家庄四药有限公司 一种盐酸阿比多尔注射乳剂及其制备方法
CN112933043B (zh) * 2021-02-24 2022-07-12 石家庄四药有限公司 一种盐酸阿比多尔注射乳剂及其制备方法
WO2022227502A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 广州白云山汉方现代药业有限公司 一种橙皮素乳剂及其制备方法
CN114788524A (zh) * 2022-01-25 2022-07-26 中国农业科学院烟草研究所(中国烟草总公司青州烟草研究所) 一种抑菌微乳制剂及其制备方法和应用
CN114788524B (zh) * 2022-01-25 2024-05-31 中国农业科学院烟草研究所(中国烟草总公司青州烟草研究所) 一种抑菌微乳制剂及其制备方法和应用

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