CN101524329A - 双环醇亚微乳及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种双环醇的亚微乳及其制备方法。将双环醇与乳化剂溶于油相，加入助乳化剂、稳定剂、其他添加剂和水相，经剪切分散和高压均质乳化工艺，制成平均粒径在500nm以下、载药量在0.01mg/ml－5mg/ml的水包油(O/W)亚微乳，能通过静脉给药，用于中重度肝炎的治疗。亚微乳不含吐温－80和有机溶剂等增溶剂，与葡萄糖注射液、生理盐水或蒸馏水可按任意比例混合，贮存、使用或配伍时不易产生不溶性微粒，安全性高，稳定性好。本发明也涉及双环醇亚微乳的各种制剂。

Description

双环醇亚微乳及其制备方法

技术领域

本发明涉及双环醇亚微乳及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

双环醇系中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的抗慢性肝炎创新药物，双环醇原料药及其片剂于2002年上市，用于慢性病毒性肝炎治疗，可明显改善肝功能、降低转氨酶，同时具有一定抗病毒效果，停药后不易反弹，安全性好。由于双环醇系难溶性药物，普通片剂口服生物利用度小于9％，临床应用个体差异显著，疗效不稳定。对于中重度病人，双环醇口服制剂无法获得满意的治疗效果。

临床研究中发现，志愿者服用双环醇普通片后，不同个体或同一个体不同进食条件均有可能导致治疗效果的明显差异，疗效不稳定。上述现象的出现与双环醇难溶于水、易受胃肠环境及食物等影响、口服生物利用度较低有关。

鉴于双环醇良好的市场前景和现有制剂的不足，临床上迫切需要开发生物有效性高、个体差异小、疗效稳定的新型制剂，以满足不同患者的治疗需要。

对于重型或较重型患者，口服给药的个体差异使一部分患者的病情得不到最有效的控制。临床上通过加大口服剂量可提高疗效，但每个患者所需剂量无法准确掌握，因此，调整口服剂量的治疗方案可操作性较差。

与口服给药相比，注射给药可直接进入全身血液循环，药物可被完全利用且不受个体胃肠环境影响，是消除口服个体差异和疗效不稳定的最有效途径。

但双环醇难溶于水(27μg/ml)，且在溶液状态下不稳定，限制了双环醇注射剂的研究与开发。在前期研究过程中，为改善药物溶解度，课题组曾对不同的增溶方法进行探讨，结果表明，1％吐温溶解度为636g/ml，1％PEG400溶解度为75μg/ml，双环醇/泊洛沙姆188固体(1∶4)固体分散体溶解度为70μg/ml，双环醇/羟丙基β环糊精(1∶4摩尔比)溶解度为790μg/ml。各种方法均可提高双环醇溶解度，但放置过程中易发生结晶析出及化学降解，物理稳定性及化学稳定性均较差。此外，大量表面活性剂和有机溶剂应用于人体后，可能会引超溶血、局部刺激和过敏性不良反应。

发明内容

为解决现有技术中双环醇制剂存在的问题，本发明提供一类双环醇亚微乳。

本发明也提供了这类双环醇亚微乳的其制备方法。

本发明又提供了含有这类双环醇亚微乳的药物组合物。

本发明还提供了这类双环醇亚微乳在制备抗肝炎药物中的应用。

为解决本发明的技术问题，本发明采用如下技术方案。

本发明的双环醇亚微乳，以双环醇为活性成分，并含有油相、水相、乳化剂、助乳化剂、稳定剂；其中双环醇的载药量为0.01-5毫克/毫升，油相/水相的体积比为5∶95-40∶60，乳化剂含量为乳化剂含量为5-100毫克/毫升。

优选的双环醇的载药量为0.1-3毫克/毫升，油相/水相的体积比为10∶90至30∶70，乳化剂含量为10-30毫克/毫升。

更优选的双环醇的载药量为0.1-0.2毫克/毫升，油相/水相的体积比为15∶85至25∶75，乳化剂含量为12-25毫克/毫升。

双环醇亚微乳中的油相选自长链、中链脂肪酸，长链、中链脂肪酸酯，长链脂肪醇及上述几种的混合物，所述的脂肪酸、脂肪酸酯以及脂肪醇包括它们的饱和、不饱和、直链、含支链形式。

优选的油相选自大豆油、棕榈油、蓖麻油、亚油酸、玉米油、橄榄油、花生油、棉籽油、油酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、中链脂肪酸的甘油酯、十六醇中至少一种。优选的是大豆油、棕榈油、蓖麻油、花生油和亚油酸，最优选的量是15-25％(ml/ml)

乳化剂是亚微乳的关键组分，本发明的乳化剂选用刺激性较小的非离子表面活性剂或磷脂类表面活性剂。

所述的非离子表面活性剂选自脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、山梨醇、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、Vitamin E衍生物类、聚氧烯烃整体共聚表面活性剂中至少一种。

所述的磷脂类表面活性剂选自天然磷脂、合成磷脂或它们的混合物。

其中天然磷脂选自卵磷脂、豆磷脂、胆甾醇、胆酸类、海藻酸钠或壳聚糖中至少一种，所述的合成磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰脂酰胆碱、二肉蔻酰磷脂酰胆碱或神经酰胺中至少一种。

乳化剂中最优选的是卵磷脂、豆磷脂。

可以乳化剂用量需根据载药量不同、油相比例不同而进行调整。最优选的乳化剂量为1.2％(g/ml)-2.5％(g/ml)。

为了减小和控制乳滴粒径，本发明的双环醇亚微乳中还加入助乳化剂。优选的助乳化剂选自刺激性小的聚乙二醇(PEG)类或聚氧烯烃整体共聚表面活性剂(泊洛沙姆类)，其中优选泊洛沙姆类。助乳化剂的用量为1％(g/ml)-6％(g/ml)；优选的量为2％(g/ml)-5％(g/ml)；最优选的量为3％(g/ml)-4％(g/ml)。

为了提高油水界面膜的稳定性，使制得的亚微乳外观更加均匀，性质更加稳定，本发明的双环醇亚微乳中的还加入稳定剂。优选的稳定剂选自油酸、聚乙二醇(PEG)类、甘油、木糖醇、山梨(糖)醇和甘露(糖)醇中至少一种。最优选的稳定剂选自油酸、甘油、山梨(糖)醇、甘露(糖)醇、PEG400。稳定剂的用量为0.5％(g/ml)-10％(g/ml)；优选的量为1％(g/ml)-8％(g/ml)；最优选的量为2％(g/ml)-6％(g/ml)。

本发明的双环醇亚微乳还可以含有其他添加剂；所述的其他添加剂是指抗氧剂、抑菌剂、pH调节剂和渗透压调节剂。例如系统中还可加入适量抗氧剂，以保证天然乳化剂的稳定性。优选的抗氧剂是维生素E。优选的渗透压调节剂选自甘油，加入适量甘油可以调解渗透压。

本发明还公开了双环醇亚微乳的制备方法。

本发明所述的双环醇亚微乳，可采用如下方法制备：取注射用水，加入水溶性成分，搅拌制成水相，加热至40-80℃，保温；另取双环醇、乳化剂及处方中的其他脂溶性成分，溶于预热至40-80℃的植物油中，置组织捣碎机中制成均匀油相；在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌剪切使形成均匀初乳，迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

本发明所述的双环醇亚微乳，还可采用如下方法制备：取注射用水，加入水溶性成分和乳化剂，加热至40-80℃，置组织捣碎机中高速搅拌制成均匀水相；另取双环醇及处方中的其他脂溶性成分，溶于预热至40-80℃的植物油中，高速搅拌制成均匀油相；在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌剪切使形成均匀初乳，迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

为提高亚微乳载药量，还可将双环醇先制成磷脂复合物，增加药物亲脂性，在此基础上再进行亚微乳制备，具体制备方法为：取双环醇及磷脂类乳化剂，加入有机溶剂溶解，在30-60℃条件下搅拌1-2小时至混合均匀，采用薄膜蒸发去除溶剂，干燥，得药物与磷脂形成的复合物。将复合物溶于油相中，再加入处方中的其他脂溶性成分，加热至40-80℃，搅拌制成均匀油相，保温；另取取注射用水，加入水溶性成分制成水相，保温在40-80℃。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌剪切使形成均匀初乳，迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

本发明所述的磷脂复合物，制备溶剂可选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿和二氯甲烷。药物与磷脂的重量比为1∶0.5-30，优选1∶4-10。

本发明利用双环醇的适度亲脂性，将其溶于注射用植物油中，以天然或刺激性较小的表面活性剂为乳化剂，通过高压均质乳化技术，制备平均粒径≤500nm、载药量为0.01-5mg/ml、可静脉注射或粘膜给药的双环醇水包油亚微乳。

双环醇亚微乳可制成小针剂、输液或冻干乳，用于注射给药；还可制成粘膜喷雾剂。

本发明的优点：

本发明通过水包油亚微乳的技术方案，双环醇存在于乳滴的油相或油水界面，避免与水及空气的接触，既改善双环醇溶解度有提高了化学稳定性，并提高制剂载药量，解决了双环醇因溶解度低及化学性质不稳定对于制备注射剂的限制。

经剪切分散和高压均质乳化工艺，制成平均粒径在500nm以下、载药量在0.01mg/ml-5mg/ml的水包油(O/W)亚微乳，与体液相容性好，可被无限稀释而不产生大于1μm的不溶性微粒。在体内易被网状内皮系统吞噬，聚集在肝、脾等巨噬细胞丰富的器官，具有物理靶向的作用。

亚微乳系统中不含吐温80或有机溶剂，与葡萄糖注射液、生理盐水或蒸馏水可按任意比例混合。

贮存、使用或配伍时不易产生不溶性微粒，安全性高，毒副作用低，稳定性好。

能通过静脉给药，扩大适用范围，满足中重度肝炎及住院病人的治疗需求。

与等剂量口服给药相比，注射后血药浓度及肝脏药物分布浓度均显著提高，具有更高的有效性，有利于提高临床治疗效果。

制备工艺可满足工业化生产的要求。

附图说明

图1：口服与注射后的药时曲线比较

图2：口服与注射后肝脏药物分布比较

具体实施方式

下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。

实施例1：

[处方组成]以1000ml计

物质	比例	投料量
			双环醇	按载药量为0.1mg/ml投料	100mg
大豆油	15％(ml/ml)	150ml
			卵磷脂	1.5％(g/ml)	15g
泊洛沙姆188	3％(g/ml)	30g
			甘油	2.5％(g/ml)	25g
油酸	0.6％(g/ml)	6g
			α维生素E(抗氧剂)	0.05％(g/ml)	0.5g
注射用水	约82％(ml/ml)	820ml

[制备方法]取甘油和注射用水，加热至40-60℃，加入精制卵磷脂和泊洛沙姆，置组织捣碎机中，高速搅拌使成均匀水相，保温；另取双环醇、α维生素E及油酸，加入至大豆油中，加热到40～60℃，制成油相。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，置组织捣碎机中高速搅拌使形成均匀初乳。将初乳迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

实施例2：

[处方组成]以1000ml计

物质	比例	投料量
			双环醇	按载药量为0.2mg/ml投料	200mg
大豆油	20％(ml/ml)	200ml
			卵磷脂	1.5％(g/ml)	15g
泊洛沙姆188	3％(g/ml)	30g
			甘油	2.5％(g/ml)	25g
油酸	0.6％(g/ml)	6g
			α维生素E(抗氧剂)	0.05％(g/ml)	0.5g
注射用水	约77％(ml/ml)	770ml

[制备方法]取甘油和注射用水，加热至40-60℃，加入泊洛沙姆，搅拌均匀制成水相，保温；另取双环醇、α维生素E、精制卵磷脂和油酸，加入至大豆油中，加热到40～60℃，置组织捣碎机中，高速搅拌使成均匀油相。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，置组织捣碎机中高速搅拌使形成均匀初乳。将初乳迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

实施例3：

[处方组成]以1000ml计

物质	比例	投料量
			双环醇	按载药量为0.1mg/ml投料	100mg
大豆油	20％(ml/ml)	200ml
			卵磷脂	1.5％(g/ml)	15g
泊洛沙姆188	4％(g/ml)	40g
			甘露糖醇	6.0％(g/ml)	60g
油酸	0.6％(g/ml)	6g
			α维生素E(抗氧剂)	0.05％(g/ml)	0.5g
注射用水	约80％(ml/ml)	800ml

[制备方法]：将甘露糖醇替代甘油加入水相，其它和实施例1的步骤方法相同。

实施例4：

[处方组成]以1000ml计

物质	比例	投料量
			双环醇	按载药量为0.2mg/ml投料	200mg
棕榈油	25％(ml/ml)	250ml
			豆磷脂	1.2％(g/ml)	12g
泊洛沙姆188	4％(g/ml)	40g
			山梨醇	6.0％(g/ml)	60g
油酸	1.0％(g/ml)	10g
			α维生素E(抗氧剂)	0.05％(g/ml)	0.5g
注射用水	约70％(ml/ml)	700ml

[制备方法]将山梨醇替代甘油加入水相，其它和实施例2的步骤方法相同。

实施例5：

[处方组成]以1000ml计

物质	比例	投料量
			双环醇	按载药量为0.1mg/ml投料	100mg
花生油	15％(ml/ml)	150ml
			卵磷脂	2.0％(g/ml)	20g
泊洛沙姆188	4％(g/ml)	40g
			PEG400	3.0％	30g
油酸	0.6％(g/ml)	6g
			α维生素E(抗氧剂)	0.05％(g/ml)	0.5g
注射用水	约85％(ml/ml)	850ml

[制备方法]将PEG替代甘油加入水相，其它和实施例1的步骤方法相同。

实施例6：

[处方组成]以1000ml计

物质	比例	投料量
			双环醇	按载药量为0.1mg/ml投料	100mg
蓖麻油	25％(ml/ml)	250ml
			卵磷脂	1.2％(g/ml)	12g
泊洛沙姆188	3％(g/ml)	30g
			甘油	2.0％	20g

油酸	0.5％(g/ml)	5g
			α维生素E(抗氧剂)	0.05％(g/ml)	0.5g
注射用水	约75％(ml/ml)	750ml

[制备方法]将蓖麻油替代大豆油，其它和实施例1的步骤方法相同。

实施例7：

[处方组成]以1000ml计

物质	比例	投料量
			双环醇	按载药量为2mg/ml投料	2000mg
大豆油	20％(ml/ml)	200ml
			卵磷脂	2.5％(g/ml)	25g
泊洛沙姆188	4％(g/ml)	40g
			甘露糖醇	6.0％	60g
油酸	0.6％(g/ml)	6g
			α维生素E(抗氧剂)	0.05％(g/ml)	0.5g
注射用水	约80％(ml/ml)	800ml

[制备方法]取全量的双环醇成分和处方量1.5％的卵磷脂，加入适量乙酸乙酯，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除溶剂，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得双环醇磷脂复合物。取处方量1.0％的卵磷脂、制得的载药磷脂复合物、油酸和α维生素E，一同加入大豆油中，加热到40～60℃，置组织捣碎机中，高速搅拌使成均匀油相。另取甘油和注射用水，加热至40-60℃，加入泊洛沙姆和甘露糖醇，制成水相，保温；在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，置组织捣碎机中高速搅拌使形成均匀初乳。将初乳迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

实施例8：

[处方组成]以1000ml计

物质	比例	投料量
			双环醇	按载药量为3mg/ml投料	3000mg
大豆油	20％(ml/ml)	200ml
			卵磷脂	2.5％(g/ml)	25g
泊洛沙姆188	4％(g/ml)	40g
			甘露糖醇	6.0％	60g
油酸	0.6％(g/ml)	6g
			α维生素E(抗氧剂)	0.05％(g/ml)	0.5g
注射用水	约80％(ml/ml)	800ml

[制备方法]取全量的双环醇成分和处方量1.5％的卵磷脂，加入适量四氢呋喃，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除溶剂，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得双环醇磷脂复合物。取处方量1.0％的卵磷脂、制得的载药磷脂复合物、油酸和α维生素E，一同加入大豆油中，加热到40～60℃，置组织捣碎机中，高速搅拌使成均匀油相。另取甘油和注射用水，加热至40-60℃，加入泊洛沙姆和甘露糖醇，制成水相，保温；在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，置组织捣碎机中高速搅拌使形成均匀初乳。将初乳迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

实施例9：

取实施例7制备的亚微乳，经0.2μm微孔滤膜过滤，取5ml分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，即得干乳剂，规格为10mg。

实施例10：

取实施例1制备的亚微乳，经0.2μm微孔滤膜过滤，取100ml分装于输液瓶中，115℃灭菌15min，即得双环醇亚微乳小输液，规格为10mg。

实施例11：

取实施例7制备的亚微乳，经0.2μm微孔滤膜过滤，取5ml分装于安瓿中，115℃灭菌15min，即得双环醇亚微乳小针注射液，规格为10mg。

将该样品于室温条件下贮存，定时取样测定外观、含量及有关物质等指标，将结果与初始比较，表明经热压灭菌后的乳剂室温贮存6个月质量稳定。

表1：乳剂样品稳定性考察

样品	外观性状	pH	含量	有关物质
					初始	白色乳液	6.00	100.2％	0.49％
25℃放置3个月	白色乳液	6.10	99.8％	1.11％
					25℃放置6个月	白色乳液	6.62	100.7％	1.15％

实施例12药代动力学研究

◆实验样品

参比制剂：双环醇原料药，加0.5％CMC制成悬液，口服

受试制剂：双环醇磷脂复合物亚微乳，载药量3mg/ml(实施例8)，平均粒径142nm。

◆试验方案

*血药浓度测定方法

参比口服给药：SD大鼠18只，体重190±10g，随机分为6组，每组3只。试验前12小时禁食，不禁水。大鼠灌胃双环醇CMC混悬液30mg/kg。给药后5min、10min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h各时间点按给药后时间顺序于眼底后静脉丛间隔采血0.6mL，经肝素抗凝，离心分离血浆，保存于-20℃待测。

受试制剂注射给药：SD大鼠9只，体重190±10g，随机分为3组，每组3只。试验前12小时禁食，不禁水。静脉注射双环醇磷脂复合物亚微乳剂30mg/kg(以双环醇计)。给药后0min、5min、10min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h各时间点动物按给药后时间顺序于眼底后静脉丛间隔采血0.6mL，经肝素抗凝，离心分离血浆，保存于-20℃待测。

取50μL血浆，加入10μL内标溶液(40μg/mL)，加入乙腈60μL混匀后，14000g×5min，离心2次，取上清进样50μL，进行HPLC分析。试验结果见图1

*主要脏器组织分布测定方法

SD大鼠18只，体重190±10g，随机分为6组，每组3只。试验前12小时禁食，不禁水。其中3组按200mg/kg口服参比制剂，另3组按30mg/kg静脉注射双环醇磷脂复合物亚微乳。分别于给药后10分钟、30分钟和120分钟处死，取肺、肝、脾、肾和心脏，称重，取0.4g，加3倍量生理盐水匀浆，取匀浆液100μl，加等量乙腈，14000g×5min离心2次，取上清进样50μL，进行HPLC分析。试验结果见图2

与等剂量口服给药相比，注射后血药浓度及肝脏药物分布浓度均显著提高，有利于提高治疗效果。

Claims (17)

1、一种双环醇亚微乳，其特征在于，以双环醇为活性成分，并含有油相、水相、乳化剂、助乳化剂、稳定剂；其中双环醇的载药量为0.01-5毫克/毫升，油相/水相的体积比为5∶95-40∶60，乳化剂含量为5-100毫克/毫升。

2、根据权利要求1的双环醇亚微乳，其特征在于，双环醇的载药量为0.1-0.2毫克/毫升，油相/水相的体积比为15∶85至25∶75，乳化剂含量为12-25毫克/毫升。

3、根据权利要求1-2中任一双环醇亚微乳，其特征在于，所述的油相选自长链、中链脂肪酸，长链、中链脂肪酸酯，长链脂肪醇中至少一种。

4、根据权利要求3的双环醇亚微乳，其特征在于，所述的油相选自大豆油、蓖麻油、亚油酸、玉米油、橄榄油、花生油、棉籽油、油酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、中链脂肪酸的甘油酯、十六醇中至少一种。

5、根据权利要求1-2中任一双环醇亚微乳，其特征在于，所述的乳化剂选自非离子表面活性剂或磷脂类表面活性剂。

6、根据权利要求5的双环醇亚微乳，其特征在于，所述的非离子表面活性剂选自脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、山梨醇、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、Vitamin E衍生物类或聚氧烯烃整体共聚表面活性剂中至少一种。

7、根据权利要求5的双环醇亚微乳，其特征在于，所述的磷脂类表面活性剂选自天然磷脂、合成磷脂或它们的混合物。

8、根据权利要求7的双环醇亚微乳，其特征在于，所述的天然磷脂选自卵磷脂、豆磷脂、胆甾醇、胆酸类、海藻酸钠或壳聚糖中至少一种，所述的合成磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰脂酰胆碱、二肉蔻酰磷脂酰胆碱或神经酰胺中至少一种。

9、根据权利要求1-2中任一双环醇亚微乳，其特征在于，所述的助乳化剂选自刺激性小的聚乙二醇类和聚氧烯烃整体共聚表面活性剂。

10、根据权利要求1-2中任一双环醇亚微乳，其特征在于，所述的稳定剂选自油酸、PEG类、甘油、木糖醇、山梨醇和甘露糖醇。

11、根据权利要求1-2中任一双环醇亚微乳，其特征在于，所述的双环醇亚微乳还含有抗氧剂、抑菌剂、pH调节剂或渗透压调节剂。

12、制备权利要求1-11所述的双环醇亚微乳，其特征在于，包括如下步骤：

●取注射用水，加入水溶性成分，搅拌制成水相，加热至40-80℃，保温；

●另取双环醇、乳化剂及处方中的其他脂溶性成分，溶于预热至40-80℃的植物油中，置组织捣碎机中制成均匀油相；

●在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌剪切使形成均匀初乳，迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

13、制备权利要求1-11所述的双环醇亚微乳，其特征在于，包括如下步骤：

●取注射用水，加入水溶性成分和乳化剂，加热至40-80℃，置组织捣碎机中高速搅拌制成均匀水相；

●另取双环醇及处方中的其他脂溶性成分，溶于预热至40-80℃的植物油中，高速搅拌制成均匀油相；

●在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌剪切使形成均匀初乳，迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

14、制备权利要求1-11所述的双环醇亚微乳，其特征在于，包括如下步骤：

●取双环醇及磷脂类乳化剂，加入有机溶剂溶解，在30-60℃条件下搅拌均匀，采用蒸发去除溶剂，干燥，得药物与磷脂形成的复合物；

●将复合物溶于油相中，再加入其他脂溶性成分，加热至40-80℃，搅拌制成均匀油相，保温；

●另取取注射用水，加入水溶性成分制成水相，保温在40-80℃；

●在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌剪切使形成均匀初乳，迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

15、根据权利要求14的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂可选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷；药物与磷脂的重量比为1∶0.5-1∶30。

16、权利要求1-11的双环醇亚微乳在制备小针剂、输液、冻干乳剂，或制备鼻腔喷雾剂、鼻粉剂中的应用。

17、权利要求1-11的双环醇亚微乳在制备抗肝炎药物中的应用。

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