CN107412172A - 一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉及其制备工艺 - Google Patents

一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉及其制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明具体涉及一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉及其制备工艺；该紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉包括紫杉醇和白蛋白，质量比为33‑34:300；制备工艺通过将紫杉醇用氯仿溶解得到紫杉醇氯仿溶液，将白蛋白溶解于水得到白蛋白溶液；将紫杉醇氯仿溶液注入到白蛋白溶液中，高速匀质机分散处理得到分散液；将分散液高压均质处理后得到纳米混悬液；将纳米混悬液置于薄膜蒸发仪中减压蒸发后超滤除菌，补加注射用水后冻干处理，制得紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉；本发明具有稳定性良好、生物相容好以及抗肿瘤活性显著增强的优点；且避免了戊二醛的使用，防止了环境污染。

Description

一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉及其制备工艺
技术领域
本发明属于药物与人或动物体内的白蛋白结合领域，具体涉及一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉及其制备工艺。
背景技术
紫杉醇(别名红豆杉醇，泰素，紫素，特素)是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。
然而，紫杉醇不溶于水，在将其注入人体后不能有效地随体循环靶向到达肿瘤部位，而且容易被巨噬细胞吞噬外排除体外，无法发挥理想的治疗效果。后来，为了使其可溶并适于静脉内施用，研究者将其与表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇以1：1的比例混合，作为紫杉醇溶解剂，该混合物已获得专利。但是，在使用该注射制剂时，为了使紫杉醇能够准确到达肿瘤部位以及发挥令人满意的抗癌疗效，就需要通过静脉内滴注给药。不仅给药次数多，而且每次给药时间也非常长(根据已知技术以及在各种专利中所述，接受治疗的癌症患者，需以静脉给药，给药量为135～175mg/m2体表面积，每次给药均持续约3个小时)。同时，在长期的临床研究以及应用中，人们发现表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇的使用使得该注射剂出现了严重的临床副作用，例如强烈的超敏反应，以及大剂量使用下紫杉醇自身产生的严重的周围神经性病变。
为了克服上述缺点，Bristol-Myers Squibb已申请获得的专利(欧洲专利EP-A-0584001，EP-A0783885，EP-A-0783886，U.S.Pat.NO.5,541,803和U.S.Pat.NO.5,670,537)中提到了组成成分等同于紫杉醇，但是还包含或结合了能够阻碍严重的非反应性毒副作用的辅料药物。美国专利编号5,439,686，5,498,421和5,560,933描述了Paclitaxel与白蛋白结合的纳米微粒，这种纳米粒在国际上被命名为ABI 007，它可以直接分散在注射用生理盐水中。与传统紫杉醇注射剂相比，避免了具有毒性的增溶剂和乳化剂的使用。相比于传统紫杉醇注射剂，ABI 007可以以更高的剂量使用，目前主要通过静脉注射来进行给药。有研究证明，将分散于生理溶液中的ABI 007溶液直接注射到paclitaxel敏感的肿瘤相关区域的动脉中，并且在为期3周的治疗周期中间隔给药。结果显示该制剂对于癌症的治疗效果明显高于传统的紫杉醇注射剂。肿瘤的抑制率高达71％，而用传统紫杉醇注射剂的肿瘤抑制率仅为40％(二者的比较结果从头颈部癌症的治疗中得出)。
为了解决紫杉醇难溶于水的问题，已经有人提出使用脂质囊泡和水包油型乳剂。例如Ogawa等人的美国专利NO.5,004,756；Tabibi等人的美国专利No.5,039,527中分别叙述了其开发的用于水不溶性药物或其他化合物分子的递送系统。这些递送系统有效地解决了紫杉醇难溶于水的缺陷。然而，这些制剂需要复杂的加工步骤，并且非水溶剂如二甲基亚砜(DMSO)的存在很容易引起制剂的物理不稳定性。据报道，在脂质体加工过程中完全除去有机溶剂对于某些体系的囊泡的稳定性非常重要(Vemuri等，Acta Helvetica，70(2)，95-111(1995))。其他的制备方法中有用到磷脂这一两亲性的表面活性剂，但是在制备的过程中需要先将磷脂与治疗疾病的活性成分高速匀浆，然后在剧烈搅拌下完全蒸发有机溶剂，以达到活性成分的最佳捕获(Xu，et al，Pharm.Research，7)。另外，Li等人也已经证明向水包油型乳剂中加入有机溶剂会导致油滴聚结，导致其严重的不稳定性(Li et al，Pharmaceutical Research，10(4)，535和1(1993)。同时，在Rosenburg等人申请的德国专利No.4,125,255中，他们明确指出，为了需求最佳的制剂稳定性与治疗效果，需要在类似表面活性剂加入制剂后立即递送脂质体制剂。因此，需要一种更令人满意的水不溶性药物递送系统。
传统的去溶剂化法是通过脱水剂的去溶剂化作用除去白蛋白的水化膜，使白蛋白析出，辅以搅拌，再用交联剂与白蛋白发生交联反应使之变性，从而稳定白蛋白纳米粒，然后纯化除去残留的交联剂和有机溶剂。其中交联剂多采用戊二醛；脱水剂多用乙醇或丙酮等。但是戊二醛本身存在较大的毒性，例如戊二醛可引起局部皮肤粘膜刺激，并有报道引起过敏性接触性皮炎、哮喘、鼻出血、鼻炎等。此外，其遇高热，会使储存容器内压增大，有开裂和爆炸的危险。因此，在大工艺生产的条件下对工作人员的身体健康带来了严重的威胁。同时，戊二醛对环境的污染也比较严重。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，本发明提供一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉及其制备工艺，本发明利用高压均质与去溶剂化法相结合的技术手段来制备得到紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉，该制备工艺制得紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉稳定性良好、生物相容好以及抗肿瘤活性显著增强；本发明不使用交联剂，而是以均质的技术使紫杉醇与白蛋白进行物理交联作用，避免了戊二醛的使用。
为了实现上述发明目的，本发明采用了以下技术方案：
一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉，包括紫杉醇和白蛋白；所述紫杉醇和白蛋白质量比为33-34:300。
优选地，所述紫杉醇和白蛋白质量比为11.1:100。
一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉的制备工艺，包括以下步骤：
(1)将紫杉醇用氯仿溶解得到紫杉醇氯仿溶液，将白蛋白溶液用水稀释，得到白蛋白溶液；
(2)将紫杉醇氯仿溶液注入到白蛋白溶液中，用高速匀质机分散处理得到分散液；
(3)将分散液转移至微射流仪中，高压均质处理后得到纳米混悬液；
(4)将纳米混悬液置于薄膜蒸发仪中减压蒸发后超滤除菌，补加注射用水,使紫杉醇溶度为3-4g/L,然后进行冻干处理，制得紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉。
优选地，所述步骤(1)中白蛋白溶液为4.5-5.5％。
优选地，所述步骤(3)中高压均质处理压力为1000-1300bar；高压均质处理次数为15-20次。
优选地，所述步骤(4)中减压蒸发时间为1.5-3小时。
优选地，所述步骤(4)中冻干处理步骤为：先在-45℃以下预冻12h，然后在-25℃冻干8h，最后在15℃进行二次干燥5h。
有益效果，本发明利用高压均质与去溶剂化法相结合的技术手段来制备得到紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉，该制备工艺制得紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉稳定性良好、生物相容好以及抗肿瘤活性显著增强；本发明的制备工艺不使用交联剂，而是以均质的技术使紫杉醇与白蛋白进行物理交联作用，避免了戊二醛的使用。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为本发明的保护范围。实施例中未注明的具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者产品说明书进行。所用试剂或者仪器未注明生产厂商者，均可通过市购获得的常规产品。
实施例1
一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉，包括紫杉醇和白蛋白；所述紫杉醇和白蛋白质量比为33：300。
一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉的制备工艺，包括以下步骤：
(1)将330mg紫杉醇用氯仿溶解得到紫杉醇氯仿溶液，将3000mg白蛋白溶解于水得到4.5％白蛋白溶液；
(2)将紫杉醇氯仿溶液注入到4.5％白蛋白溶液中，用高速匀质机分散处理得到分散液；
(3)将分散液高压均质处理后得到纳米混悬液，高压均质处理压力为1300bar；高压均质处理次数为15次；
(4)将纳米混悬液置于薄膜蒸发仪中减压蒸发1.5小时，超滤除菌，补加注射用水110mL后冻干处理，冻干处理步骤为：先在-45℃预冻12h，然后在-25℃冻干8h，最后在15℃进行二次干燥5h，制得紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉。
实施例2
一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉，包括紫杉醇和白蛋白；所述紫杉醇和白蛋白质量比为34：300。
一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉的制备工艺，包括以下步骤：
(1)将340mg紫杉醇用氯仿溶解得到紫杉醇氯仿溶液，将3000mg白蛋白溶解于水得到5％白蛋白溶液；
(2)将紫杉醇氯仿溶液注入到5％白蛋白溶液中，用高速匀质机分散处理得到分散液；
(3)将分散液高压均质处理后得到纳米混悬液，高压均质处理压力为1000bar；高压均质处理次数为20次；
(4)将纳米混悬液置于薄膜蒸发仪中减压蒸发3小时，超滤除菌，补加注射用水85mL，然后进行冻干处理，冻干处理步骤为：先在-47℃预冻12h，然后在-25℃冻干8h，最后在15℃进行二次干燥5h，制得紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉。
实施例3
一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉，包括紫杉醇和白蛋白；所述紫杉醇和白蛋白质量比为33.3：300。
一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉的制备工艺，包括以下步骤：
(1)将333mg紫杉醇用氯仿溶解得到紫杉醇氯仿溶液，将3000mg白蛋白溶解于水得到5.5％白蛋白溶液；
(2)将紫杉醇氯仿溶液注入到5.5％白蛋白溶液中，用高速匀质机分散处理得到分散液；
(3)将分散液高压均质处理后得到纳米混悬液，高压均质处理压力为1200bar；高压均质处理次数为18次；
(4)将纳米混悬液置于薄膜蒸发仪中减压蒸发2小时，超滤除菌，补加注射用水111mL，然后进行冻干处理，冻干处理步骤为：先在-48℃预冻12h，然后在-25℃冻干8h，最后在15℃进行二次干燥5h，制得紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉。
将实施例1-3中紫杉醇白蛋白纳米混悬剂进行性能测试，具体为：
1.测定实施例1-3高压均质处理后的紫杉醇白蛋白纳米混悬剂纳米粒粒径；
2.观察实施例1-3高压均质处理后的紫杉醇白蛋白纳米混悬剂颜色；
3.测定实施例1-3中减压蒸发后的紫杉醇白蛋白纳米混悬剂进行氯仿含量；
4.将实施例1-3高压均质处理后的紫杉醇白蛋白纳米混悬剂静止24小时，观察其稳定性。
结果如下表所示：
从上表中可以看出：本发明制备工艺制得的紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉稳定性良好、生物相容好，无氯仿含量。

Claims (7)

1.一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉，其特征在于，包括紫杉醇和白蛋白；所述紫杉醇和白蛋白质量比为33-34:300。
2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉，其特征在于，所述紫杉醇和白蛋白质量比为11.1:100。
3.权利要求1所述的一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将紫杉醇用氯仿溶解得到紫杉醇氯仿溶液，将白蛋白溶解于水得到白蛋白溶液；
(2)将紫杉醇氯仿溶液注入到白蛋白溶液中，高速匀质机分散处理得到分散液；
(3)将分散液转移至微射流仪中，高压均质处理后得到纳米混悬液；
(4)将纳米混悬液置于薄膜蒸发仪中减压蒸发后超滤除菌，补加注射用水，使紫杉醇浓度为3-4g/L，再进行冻干处理，制得紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉。
4.根据权利要求3所述的一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉的制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)中白蛋白溶液为4.5-5.5％。
5.根据权利要求3所述的一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉的制备工艺，其特征在于，所述步骤(3)中高压均质处理压力为1000-1300bar；高压均质处理次数为15-20次。
6.根据权利要求3所述的一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉的制备工艺，其特征在于，所述步骤(4)中减压蒸发时间为1.5-3小时。
7.根据权利要求3所述的一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉的制备工艺，其特征在于，所述步骤(4)中冻干处理步骤为：先在-45℃以下预冻12h，然后在-25℃冻干8h，最后在15℃进行二次干燥5h。
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