CN100356915C - 水飞蓟宾纳米制剂药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
水飞蓟宾纳米制剂药物，它是包含水飞蓟宾的脂质纳米粒，脂质材料为大豆磷脂、维生素E和豆油的混合物，它们之间的质量比为：大豆磷脂∶维生素E∶豆油＝1∶2.5∶12.5～1∶15∶24，水飞蓟宾与脂质材料的质量比为1∶32～1∶400，脂质纳米粒的粒径小于500纳米。本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物的载药量高、粒径小、稳定性好、肝靶向性好。本发明公开了其制法。
Description
技术领域：
本发明涉及一种纳米制剂药物的制备方法，特别是一种水飞蓟宾脂质纳米制剂药物及其制备方法。
背景技术：
水飞蓟宾(Silybin，SLB)是从菊科植物水飞蓟(Silybum marianus)果实中提取分离得到的黄酮类化合物，因其具有明显的保护和稳定肝细胞作用，对各种肝脏疾病都有不同程度的治疗作用，现已成理想的肝损伤修复药物，临床上广泛用于治疗急慢性肝炎、肝纤维化和早期肝硬化等肝病[参见：Flora K，Hahn M，Rahn H，et al.Milk thisle(silybum marianum)for the therapy of live disease.Am JGastroenterol，1998，93(13)：139.]。由于SLB难溶于水，普通口服制剂生物利用度较低，近期有关SLB新剂型与新制剂研究集中于提高其口服制剂的生物利用度，如，制成卵磷脂复合物、固体分散体、环糊精包合物等[参见：Giacomelli S，Gallo D，ApollonioP，et al.Silybin and its bioavailable phospholipid complex(IdB1016)potentiatein vitro and in vivo the activity of cisplatin.Life Sci，2002，70(12)：1447；李凤前，胡晋红，朱全刚.水飞蓟宾固体分散体中总黄酮的测定.中草药，2002，33(1)：31；李凤前，胡晋红，王慧，等.PEG6000固体分散体系对难溶性药物水飞蓟素的增溶作用与晶格变化的关系.药学学报，2002，37(4)：294；Lirussi F，Beccarello A，Zanette G，et al.Silybin-beta-cyclodextrin in the treatment ofpatients with diabetes mellitus and alcoholic liver disease.Efficacy study ofa new preparation of an anti-oxidant agent.Diabets Nutr Metab，2003，15(4)：222.]。
脂质纳米粒(lipid nanospheres，LN)作为一种新型纳米级药物载体，在提高药物溶解度、增加药物稳定性、缓控释给药、靶向给药等方面有着广阔的应用前景[参见：Lawrence MJ，Rees GD.Microemulsion-based media as nonel drug delivery systems.Adv Drug Deliv Rev，2000，45(1)：89；Seki Junzo，Sonoke Satoru，Saheki Akira，et al.A nanometer lipid emulsion，lipid nano-sphere(LNS)，as a parenteral drugcarrier for passive drug targeting.International Journal of Pharmaceutics，2004，273(1-2)：75.]，因LN进入体内后主要被肝、脾等组织器官内的巨噬细胞吞噬，显示出天然的“靶向性”。若将药物包裹于其中，制成相应的剂型，可使药物在“靶”器官中高度浓集，提高药物的治疗指数，降低治疗剂量与毒性[参见：Simon Benita.Submicron Emulsions in Drug Targeting and Delivery.Harwood Academic Publishers.1998.205.]。将SLB制成水飞蓟宾脂质纳米粒(silybin lipid nanospheres，SLN)，其显著优点之一是可实现SLB的肝脏靶向作用。
脂质纳米粒的制备方法主要有：高压乳匀法、乳化分散法、溶剂乳化法、薄膜-超声分散法、薄膜乳化法、高压均质法等[参见：薛克昌，张三奇，顾宜，等.十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒的肝靶向研究.解放军药学学报，2004，20(1)：1；PupoE，Padrón A，Santana E，et al.Preparation of plasmid DNA-containing liposomesusing a high-pressure homogenization--extrusion technique.J Control Release，2005，104(2)：379；Jenning V，Lippacher A，Gohla SH.Medium scale productionof solid lipid nanoparticles(SLN)by high pressure homogenization.JMicroencapsul，2002，19(1)：1.]。高压乳匀法的缺点在于直接在高压下进行乳化，乳化过程不充分，虽粒径较小，但稳定性较差；乳化分散法和薄膜-超声分散法的缺点在于粒径较大，稳定性欠佳；溶剂乳化法的缺点在于制剂中有机溶剂的残留较多，虽可采用干燥的方法加以去除，但也增加了破坏纳米粒的机会，造成制剂的不稳定；采用薄膜乳化法制备LN，乳化过程很充分，稳定性较好，且可以显著提高难溶性药物的载药量，方法简便，并可避免制备过程中药物的损失与变质，其主要缺点在于粒径较大；高压均质法是一种降低纳米粒粒径、增加其稳定性的有效方法，且由于采用高压均质机进行操作，方法重现性好，适用于工业化生产，但该方法不适于直接制备纳米粒。
发明内容：
本发明吸取了薄膜乳化法和高压均质法两种方法的优点，提出采用薄膜乳化-高压均质法制备纳米制剂药物，提供了一种新的脂质纳米粒的制备方法和载药量高、粒径小、稳定性好、肝靶向性好的水飞蓟宾纳米制剂药物。
本发明的技术方案如下：
一种水飞蓟宾纳米制剂药物，它是包含水飞蓟宾的脂质纳米粒，脂质材料为大豆磷脂、维生素E和豆油的混合物，它们之间的质量比为：大豆磷脂∶维生素E∶豆油＝1∶2.5∶12.5～1∶15∶24，水飞蓟宾与脂质材料的质量比为1∶32～1∶400，脂质纳米粒的粒径小于500纳米，它以乳液或冻干粉形式存在。
上述的水飞蓟宾纳米制剂药物，所述的脂质纳米粒的平均粒径为170～210纳米。
一种制备上述水飞蓟宾纳米制剂药物的方法，它基本上由下列步骤组成：
步骤1.称取1克水飞蓟宾和2～10克大豆磷脂，加入150～300毫升无水乙醇溶解，溶解后，体系为一澄清透明的乙醇溶液，再加入5～150克天然维生素E，振摇使其溶解，旋转蒸发去除乙醇，加入25～240克豆油并摇匀，置于60±5℃的水浴中备用，
步骤2.称取20～80克大豆磷脂、2.5～15克甘油和10～50克甘露醇，加入40～80毫升的蒸馏水，用高速剪切机使磷脂均匀分散于水相中，置于60±5℃的水浴中备用，
步骤3.在60±5℃水浴中将步骤2所得的水相加入到步骤1所得的油相中，均匀混合后用高速剪切机乳化8～10分钟，得到水飞蓟宾纳米制剂药物乳液的粗品，
步骤4.将步骤3中得到的水飞蓟宾纳米粒乳液粗品经高压均质机均质，即得水飞蓟宾纳米制剂药物乳液。
上述的水飞蓟宾纳米制剂药物的制备方法，它可以将制得的水飞蓟宾纳米制剂药物乳液经冷冻干燥处理制得水飞蓟宾纳米制剂药物冻干粉。
本发明制备过程的流程示意图见图1。
本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物，脂质材料选用大豆磷脂，既可以增加药物的脂溶性和体内吸收，又具有极强的乳化作用。乳化剂可选用大豆磷脂、泊洛沙姆F-68或其混合物，经筛选，大豆磷脂单独使用效果更好。油相可选用维生素E、大豆油或其混合物，经筛选，维生素E与豆油的混合物作为油相，制剂的稳定性更好。稳定剂选用甘露醇，有助于提高制剂的稳定性。
本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物制备方法中，乳化处理可以使用机械搅拌、磁力搅拌、高速剪切乳化、高压均质中的一种或几种，经实验筛选，本法采用了高速剪切乳化作为粗品的乳化方法，其剪切速度为15000～20000转/分，乳化时间为8～10分钟；后续采用高压均质法降低粗品的粒径，增加其稳定性，压力维持在1000bar左右，均质次数为4-6次。
本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物，其形式具体分为：脂质材料为一种室温下为液相的材料，最终所制得的纳米制剂为纳米粒乳液；脂质材料为一种室温下为固相的材料，最终所制得的纳米制剂为固体脂质纳米粒。纳米制剂可按口服或静脉注射方式给药，亦可经冷冻干燥处理后得冻干粉。冻干粉加水摇匀，能恢复成纳米粒乳液，可以口服或静脉注射。
本发明的有益效果是：
1.采用薄膜乳化-高压均质法制备纳米制剂药物，其优点是所制得的脂质纳米粒粒径小、稳定性好、载药量高，且方法简单，便于工业化生产。采用本法制得的水飞蓟宾纳米制剂药物乳液，经扫描电镜观察其形态，结果见附图2，图中可见，粒子分布均匀，呈圆球状，粒径均小于500nm；光子相关光谱测定其粒径及分布，结果见附图3，图中可见，平均粒径为148.9nm，多分散性指数为0.17，粒径分布范围较窄且少见大粒子，说明采用本法制得的水飞蓟宾纳米制剂药物乳液为稳定的体系；水飞蓟宾纳米制剂药物乳液经冻干处理得冻干粉，冻干粉加蒸馏摇匀，光子相关光谱测定其粒径及分布，结果见附图4，平均粒径为296.4nm，多分散性指数为0.348，纳米粒分布均匀，水飞蓟宾纳米制剂药物冻干粉仍为纳米制剂；水飞蓟宾脂质纳米粒载药量测定结果均大于0.9mg/ml。
2.将SLB制成脂质纳米粒，其显著优点之一是可实现药物的肝脏靶向作用。将本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物乳液给小鼠口服，给药后30min测得的血和脏器中含药量分布结果见图5，图中可见，与市售制剂相比，口服本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物乳液可显著减少水飞蓟宾在胃中的滞留，增加其在肝及血中的分布，SLB在肝脏中的浓度明显提高，其肝靶向指数为1.81；将本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物乳液给小鼠尾静脉注射，给药1h后测得的血和脏器中含药量分布结果见图6，图中可见，与对照制剂相比，注射本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物乳液可显著增加SLB在肝脏中的药物浓度，其肝靶向指数为2.72。本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物不论口服或注射给药均显示出良好的肝脏靶向作用。
附图说明
图1为本发明制备过程的流程示意图。
图2为本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物乳液的扫描电镜图。
图3为本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物乳液的粒径分布图。
图4为本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物冻干粉加水后的粒径分布图。
图5为本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物乳液经小鼠口服给药后30min血和脏器中含药量分布图。
图6为本发明的水飞蓟宾纳米制剂药物乳液经小鼠尾静脉注射给药1h后血和脏器中含药量分布图。
具体实施方式
以下实施例所用材料和仪器设备为：
实验材料：大豆磷脂(上海太伟药业有限公司)，甘油(无锡正达药用卫生用品厂)，甘露醇(中国医药集团上海化学试剂公司)，无水乙醇(上海试剂总厂工贸公司)，维生素E(江苏春之谷生物制品有限公司)，豆油(铁岭北亚药用油有限公司)。
实验仪器：FA25型高速剪切机(Fluko公司，德国)；旋转蒸发仪(Heidolph公司，德国)；APV-2000高压均质机(APV公司，丹麦)H66025超声清洗机(无锡超声电子设备厂)。
实施例1：
1、称取大豆磷脂2g，甘油0.5g，甘露醇1g置于烧杯中，加入蒸馏水80ml，使用高速剪切机使磷脂均匀分散于水相中，置于60℃水浴中备用。
2、称取水飞蓟宾0.1g，大豆磷脂0.2g，加入无水乙醇30ml，超声使其溶解，再加入0.5g天然维生素E，振摇使其溶解，旋转蒸发去除乙醇，加入豆油2.5g并摇匀，置于60℃水浴中备用。
3、在60±5℃水浴中将由步骤1制得的含有乳化剂的水相加入由步骤2制得的油相中，均匀混合后使用高速剪切机乳化8～10分钟，得到水飞蓟宾纳米制剂的粗品。
4、粗品经高压均质5次，压力为1000bar，得水飞蓟宾纳米制剂药物乳液。经测定，其平均粒径为204nm，最大粒径为351nm。
5、水飞蓟宾纳米制剂药物乳液可供口服或注射，亦可经冷冻干燥处理后得冻干粉。
实施例2：
1、称取大豆磷脂8g，甘油1.5g，甘露醇5g置于烧杯中，加入蒸馏水80ml，使用高速剪切机使磷脂均匀分散于水相中，置于60℃水浴中备用。
2、称取水飞蓟宾0.1g，大豆磷脂1.0g。加入无水乙醇30ml，超声使其溶解，再加入15g天然维生素E，振摇使其溶解，旋转蒸发去除乙醇，加入豆油24g并摇匀，置于60℃水浴中备用。
3、在60±5℃水浴中将由步骤1制得的含有乳化剂的水相加入由步骤2制得的油相中，均匀混合后使用高速剪切机乳化8～10分钟，得到水飞蓟宾纳米制剂的粗品。
4、粗品经高压均质5次，压力为1000bar，得水飞蓟宾的纳米制剂药物乳液。经测定，其平均粒径为191nm，最大粒径为242nm。
5、水飞蓟宾纳米制剂药物乳液可供口服或注射，亦可经冷冻干燥处理后得冻干粉。
实施例3：
1、称取大豆磷脂4g，甘油1.5g，甘露醇2g置于烧杯中，加入蒸馏水80ml，使用高速剪切机使磷脂均匀分散于水相中，置于60℃水浴中备用。
2、称取水飞蓟宾0.1g，大豆磷脂0.5g。加入无水乙醇30ml，超声使其溶解，再加入5g天然维生素E，振摇使其溶解，旋转蒸发去除乙醇，加入豆油10g并摇匀，置于60℃水浴中备用。
3、在60±5℃水浴中将由步骤1制得的含有乳化剂的水相加入由步骤2制得的油相中，均匀混合后使用高速剪切机乳化8～10分钟，得到水飞蓟宾纳米制剂的粗品。
4、粗品经高压均质5次，压力为1000bar，得水飞蓟宾纳米制剂药物乳液。经测定，其平均粒径为172.6nm，最大粒径为307nm。
5、水飞蓟宾纳米制剂药物乳液可供口服或注射，亦可经冷冻干燥处理后得冻干粉。
实施例4：
1、称取大豆磷脂6g，甘油1.7g，甘露醇3g置于烧杯中，加入蒸馏水80ml，使用高速剪切机使磷脂均匀分散于水相中，置于60℃水浴中备用。
2、称取水飞蓟宾0.2g，大豆磷脂0.4g。加入无水乙醇30ml，超声使其溶解，再加入2.5g天然维生素E，振摇使其溶解，旋转蒸发去除乙醇，加入豆油10g并摇匀，置于60℃水浴中备用。
3、在60±5℃水浴中将由步骤1制得的含有乳化剂的水相加入由步骤2制得的油相中，均匀混合后使用高速剪切机乳化8～10分钟，得到水飞蓟宾纳米制剂药物的粗品。
4、粗品经高压均质5次，压力为1000bar，得水飞蓟宾纳米制剂药物乳液。经测定，其平均粒径为148.9nm，最大粒径为500nm。
5、水飞蓟宾纳米制剂药物乳液可供口服或注射，亦可经冷冻干燥处理后得冻干粉。
实施例5：
1、称取大豆磷脂4g，甘油0.5g，甘露醇5g置于烧杯中，加入蒸馏水80ml，使用高速剪切机使磷脂均匀分散于水相中，置于60℃水浴中备用。
2、称取水飞蓟宾0.2g，大豆磷脂0.4g。加入无水乙醇30ml，超声使其溶解。再加入1g天然维生素E，振摇使其溶解。旋转蒸发去除乙醇，加入豆油6g并摇匀，同样于60℃水浴中备用。
3、在60±5℃水浴中将由步骤1制得的含有乳化剂的水相加入由步骤2制得的油相中，均匀混合后使用高速剪切机乳化8～10分钟，得到水飞蓟宾纳米制剂药物粗品。
4、粗品经高压均质5次，压力为1000bar，得水飞蓟宾纳米制剂药物乳液。
5、水飞蓟宾纳米制剂药物乳液经冷冻干燥处理后得水飞蓟宾纳米制剂药物冻干粉，冻干粉再加蒸馏水摇匀，经测定，其平均粒径为296.4nm，最大粒径为1000nm，可供口服或注射使用。
Claims (4)
1.一种水飞蓟宾纳米制剂药物，其特征是：它是包含水飞蓟宾的脂质纳米粒，脂质材料为大豆磷脂、维生素E和豆油的混合物，它们之间的质量比为：大豆磷脂∶维生素E∶豆油＝1∶2.5∶12.5～1∶15∶24，水飞蓟宾与脂质材料的质量比为1∶32～1∶400，脂质纳米粒的粒径小于500纳米，它以乳液或冻干粉形式存在。
2.根据权利要求1所述水飞蓟宾纳米制剂药物，其特征是：所述的脂质纳米粒的平均粒径为170～210纳米。
3.一种制备权利要求1所述的水飞蓟宾纳米制剂药物的方法，其特征是它基本上由下列步骤组成：
步骤1.称取1克水飞蓟宾和2～10克大豆磷脂，加入150～300毫升无水乙醇溶解，溶解后，体系为一澄清透明的乙醇溶液，再加入5～150克天然维生素E，振摇使其溶解，旋转蒸发去除乙醇，加入25～240克豆油并摇匀，置于60±5℃的水浴中备用，
步骤2.称取20～80克大豆磷脂、2.5～15克甘油和10～50克甘露醇，加入40～80毫升的蒸馏水，用高速剪切机使磷脂均匀分散于水相中，置于60±5℃的水浴中备用，
步骤3.在60±5℃水浴中将步骤2所得的水相加入到步骤1所得的油相中，均匀混合后用高速剪切机乳化8～10分钟，得到水飞蓟宾纳米制剂药物乳液的粗品，
步骤4.将步骤3中得到的水飞蓟宾纳米制剂的粗品经高压均质机均质，即得水飞蓟宾纳米制剂药物乳液。
4.根据权利要求4所述的水飞蓟宾纳米制剂药物的制备方法，其特征是：将制得的水飞蓟宾纳米制剂药物乳液经冷冻干燥处理制得水飞蓟宾纳米制剂药物冻干粉。
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