CN101224194B - 水飞蓟宾纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域。本发明公开了一种水飞蓟宾纳米粒的配方及制备工艺。其各组分重量配比为：水飞蓟宾1～5份，硬脂酸10～30份，亲脂端为硬脂基的聚乙二醇型非离子性表面活性剂5～20份。采用乳化法制备，将水飞蓟宾包载于纳米粒中制得。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种天然药物提取物的纳米粒及其制备方法，特别涉及一种水飞蓟宾的纳米粒及其制备方法。
背景技术
水飞蓟宾为由菊科植物水飞蓟Silybum mari2 anum L.果实中提取得到的水难溶性黄酮类化合物水飞蓟素的主要成分，具有改善肝功能、增强肝细胞膜等作用，临床上对急性、慢性肝炎、肝硬变和代谢中毒性肝损伤等均有较好疗效。水飞蓟宾的制剂主要有片剂、胶囊剂和注射剂等，目前在药市场和医院广为应用。但水飞蓟宾不溶于水，普通制剂的生物利用度不高，吸收不稳定，影响了该药的治疗效果。
二十世纪九十年代以来，应用纳米技术，可以将脂溶性药物包裹于固态类脂材料的载体中形成粒径在10～1000nm的胶体给药体系，得到的纳米粒制剂，兼具了脂质体、乳剂以及高分子聚合物纳米粒的优点，使用的脂质生物相容性高，在体内可完全降解，不会产生积蓄毒性；可以控制药物的释放，避免药物的降解或泄漏等；制备方法较简单，适于工业化生产；可以静注或口服给药，达到提高稳定性，提高生物利用度和靶向的目的。
中国专利号02121452.2公开了一种名为“水飞蓟素纳米粒制剂及制备方法”，以硬脂酸为载体，以卵磷脂为乳化剂，采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，制备了水飞蓟素固体脂质纳米粒；中国专利号03150666.6公开了一种名为“水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂及其制备方法”，以山榆酸甘油酯和大豆磷脂为载体材料，以普郎尼克和甘油为助悬剂，通过溶剂-熔融分散法和高压乳匀相结合的方法，制得水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂。中国专利号03132062.7、200410013846.5、200410024846.5、200510047949.8、200510096453.X、200510094630.0、200510137888.4、200510137891.6、200610044416.9分别报道了丹参酮、醋酸亮丙瑞林、9-硝基喜树碱、大蒜油、汉防己甲素、醇、长春西汀、莪术油、槲皮素制备的脂质纳米粒。
经查询专利及文献，均无将水飞蓟宾制备为纳米粒的报道。而且，本发明与以上各专利涉及的组方目的、配方、制备方法及得到的制剂及其性质均不相同。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种水飞蓟宾纳米粒的制备工艺及配方，所制得的制剂能作为口服和静脉给药的剂型应用于临床。
本发明的水飞蓟宾纳米粒为一种胶体给药体系，包括治疗有效量的水飞蓟宾、硬脂酸、亲脂端为硬脂基的聚乙二醇型非离子性表面活性剂，纳米粒的粒径为10～1000nm，优选的处方为：水飞蓟宾1～5份，硬脂酸10～30份，亲脂端为硬脂基的聚乙二醇型非离子性表面活性剂5～20份。优化工艺制备得到的纳米粒的粒径为200nm以下。本发明选用的硬脂酸是一种内源性的生理物质，生物相容性好，在人体内没有毒性，是一种理想的载体材料。常规的纳米粒进入人体后，很容易被网状内皮系统的吞噬细胞吞噬而从血液中排除从而限制了药物的疗效。本发明采用亲脂端为硬脂基，亲水端为PEG(poly ethylene glycol)长链的非离子性表面活性剂修饰纳米粒制备得到聚乙二醇功能化的脂质纳米粒作为药物载体，由于其亲脂端与载体材料硬脂酸一致，使其亲水端PEG可以有效地结合在纳米粒的表面，与物理吸附法进行表面修饰不同，化学键合的PEG在体内不会过早地从纳米粒表面脱吸附，可以增强类脂膜的亲水性，减少类脂膜与血浆调理素的结合，阻止纳米粒的凝结和集聚，从而大大减少被网状内皮系统摄取的速度和程度，延长在体内的循环时间，提高药物的生物利用度，而且它可以选择性地趋向于病变组织肝实质部位，增加病变组织肝实质部位的吸收，从而提高药物疗效，降低全身毒副作用。PEG链的长度可以根据具体需要选用，可以是PEG1000、1200、2000、2500、5000、5500等，通过调节表面活性剂的亲水/疏水链段的比例可以调节纳米粒子的性质。本发明制得的纳米粒不含常规脂质纳米粒所含的磷脂，可完全避免由于磷脂氧化降解给制剂带来的系列不稳定。
本发明的水飞蓟宾纳米粒制备方法为：将配方量硬脂酸和水飞蓟宾加入40℃±2℃的丙醇溶液中，磁力搅拌，使完全溶解，得到溶液①。将配方量亲脂端为硬脂基的聚乙二醇型非离子性表面活性剂溶于适量水中，并加热至75℃±2℃，得到溶液②。将溶液①在高速磁力搅拌下滴加至溶液②，得到液态乳剂，挥去有机溶剂，使浓缩至原来体积的1/5～1/3，得乳液③。将乳液③迅速加入等量的冰浴蒸馏水中，高速搅拌，即得到水飞蓟宾纳米粒。
本发明所得的纳米粒粒径小于1μm的乳粒总数不得低于95％，大于1μm的乳粒径不得超过3％，不得检出大于5μm的乳粒。优化的配方和工艺得到的水飞蓟宾纳米粒的平均粒径在200nm以下，多分散指数＜0.2，Zeta电位＜20，包封率＞95％。
本发明所得的水飞蓟宾纳米粒可直接口服或静注应用于临床，或者采用本领域公认的方法制备成片剂、丸剂、胶囊、软胶囊、粉剂和冻干剂等给药。本发明制得的纳米粒给药后，可延长脂溶性药物在体内的循环时间，并且选择性地趋向于病变组织肝实质部位，增加病变组织肝实质部位的药物吸收，提高药物的生物利用度和吸收稳定性，从而提高药物疗效，降低全身毒副作用。
本发明所得到的纳米粒经动物试验，证明对血管无刺激性，也未出现溶血及过敏反应；经急性毒性动物试验，小鼠静脉给药未见有动物死亡。经药效学研究，证明本发明产品能够增加病变组织肝实质部位的药物吸收，显著提高水飞蓟宾的生物利用度和吸收稳定性。经稳定性考察，本发明所制得的产品1年内质量稳定，乳粒均匀，未见乳剂分层。
附图说明：
图1为本发明的水飞蓟宾纳米粒的扫描电镜照片。
图2为本发明的水飞蓟宾纳米粒的粒径分布
图3为本发明的水飞蓟宾纳米粒的Zeta电位图。
图4为构成水飞蓟宾纳米粒各组分的DSC图，
图5为水飞蓟宾纳米粒和构成纳米粒的各组分的机械混合物的DSC图。
图6为制备水飞蓟宾纳米粒的示意图。
具体实施方式：
实施例1：
按以下组分量准备原料、辅料及其他组分
水飞蓟宾 1份
硬脂酸 10份
聚氧乙烯(20)硬脂醇醚6份
注射用水加至 适量
将配方量硬脂酸和水飞蓟宾加入40℃±2℃的丙醇溶液中，磁力搅拌，使完全溶解，得到溶液①。将配方量聚氧乙烯(20)硬脂醇醚溶于30ml水中，并加热至75℃±2℃，得到溶液②。将溶液①在高速磁力搅拌下滴加至溶液②，得到液态乳剂，挥去有机溶剂，使浓缩至7ml，得乳液③。将乳液③迅速加入等量的冰浴蒸馏水中，高速搅拌，即得到水飞蓟宾纳米粒。
实施例2：
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
水飞蓟宾 3份
硬脂酸 16份
聚氧乙烯(40)硬脂酸酯10份
注射用水加至 适量
制备步骤同实施例1。
实施例3：
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
水飞蓟宾 3份
硬脂酸 16份
聚氧乙烯(40)硬脂酸酯7份
聚氧乙烯(20)硬脂醇醚5份
注射用水加至 适量
将配方量聚氧乙烯(20)硬脂醇醚(PEG1000)和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(PEG2000)溶于30ml水中，并加热至75℃±2℃，得到溶液②。
其余制备步骤同实施例1。
实施例4：
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
水飞蓟宾 3份
硬脂酸 22份
聚氧乙烯(40)硬脂酸酯18份
注射用水加至 适量
制备步骤同实施例1。
实施例5：
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
水飞蓟宾 3份
硬脂酸 20份
聚氧乙烯(100)硬脂酸酯13份
注射用水加至 适量
制备步骤同实施例1。
Claims (6)
1.一种水飞蓟宾纳米粒，其特征在于各组分重量配比为：水飞蓟宾1～5份，硬脂酸10～30份，亲脂端为硬脂基的聚乙二醇型非离子性表面活性剂5～20份。
2.根据权利要求1所述的水飞蓟宾纳米粒，其特征在于该纳米粒中亲脂端为硬脂基的聚乙二醇型非离子性表面活性剂，选自聚氧乙烯(20)硬脂醇醚、聚氧乙烯(24)硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚氧乙烯(100)硬脂酸酯、聚氧乙烯(110)硬脂酸酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的水飞蓟宾纳米粒，其特征在于制备的乳剂粒径小于1μm的乳粒总数不得低于95％，大于1μm的乳粒径不得超过3％，不得检出大于5μm乳粒。
4.根据权利要求1或2的水飞蓟宾纳米粒，其特征在于平均粒径在200nm以下，多分散指数＜0.2，Zeta电位＜20，包封率＞95％。
5.根据权利要求1或2所述的水飞蓟宾纳米粒的制备方法，其特征在于采用乳化法，具体制备步骤如下：将配方量硬脂酸和水飞蓟宾加入40℃±2℃的丙醇溶液中，磁力搅拌，使完全溶解，得到溶液①；将配方量亲脂端为硬脂基的聚乙二醇型非离子性表面活性剂溶于适量水中，并加热至75℃±2℃，得到溶液②；将溶液①在高速磁力搅拌下滴加至溶液②，得到液态乳剂，挥去有机溶剂，使浓缩至至体积为原来的1/5～1/3，得乳液③；将乳液③迅速加入等量的冰浴蒸馏水中，高速搅拌，即得到水飞蓟宾纳米粒。
6.根据权利要求1的水飞蓟宾纳米粒，其特征在于可以加入相应辅料，制成静脉注射剂、片剂、丸剂、胶囊。
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| CN1463700A (zh) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | 上海医药工业研究院 | 水飞蓟素纳米粒制剂及制备方法 |
| CN1493278A (zh) * | 2003-08-29 | 2004-05-05 | 上海医药工业研究院 | 水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂及其制备方法 |
| CN1732918A (zh) * | 2005-08-25 | 2006-02-15 | 江苏大学 | 水飞蓟宾纳米制剂药物及其制备方法 |
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