CN102028655B - 扎那米韦固体脂质纳米粒的口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种扎那米韦固体脂质纳米粒的口服制剂及其制备方法。将不同浓度的药物溶液作为内水相，单硬脂酸甘油酯/大豆磷脂混合物熔融于二氯甲烷中作为油相，普洛沙姆188溶液作为外水相，采用W/O/W复乳化溶剂挥发法制备固体脂质纳米粒混悬液或冻干制剂。本方法可制得粒径在150～500nm之间，表面电位在-45～-55mV之间，包封率在30％以上，释放度在80％以上，形态圆整的固体脂质纳米粒。本发明方法可靠，操作简便，制得的固体脂质纳米粒可促进药物的口服吸收，改善生物利用度，并提高患者的顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及药物新剂型领域，具体是指一种流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制物-扎那米韦的固体脂质纳米粒及其制备方法。
背景技术
流行性感冒(简称流感)是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，严重危害人类的健康和生命。仅在美国，每年因流感就诊人数达2～2.5千万人次，死亡2万，经济损失达30～50亿美元。据GlaxoWellcome公司统计，每年用于治疗流感的费用约为1.2亿美元。可见，流感作为一种病毒性传染病不仅严重威胁着公众健康，而且给国家和社会带来了沉重的经济负担。近来H1N1新突变A型流感的出现，使人们深刻体会到研制抗流感药物的必要性和迫切性。
扎那米韦(Zanamivir)，是一个有效的流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制物，改变流感病毒在感染细胞内的聚集和释放，用于流感的预防和治疗，主要用于早期治疗，对甲、乙型流感病毒的NA有同样的抑制效果。扎那米韦结构式如下图所示。
扎那米韦分子结构图
口服是最方便且最容易被患者接受的给药方式，但是扎那米韦口服吸收差，目前只能用于制备口腔干粉吸入剂型，局部作用在呼吸道及肺部。研究结果表明扎那米韦口服吸收率仅2％，这是与药物不易被组织吸收有关。由于药物在20℃时水中的溶解度约为 18mg.ml-1，在人体内不代谢，全部以原药形式经肾排出，因此可以推断药物的生物膜透过性是影响其口服生物利用度的主要因素。为了解决使用干粉吸入剂型的不便，提高患者顺应性，研究一种新型口服给药制剂具有非常重要的意义。
固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLNs)是在20世纪90年代初期继乳剂、脂质体、聚合物纳米粒之后发展起来的一种新型纳米载系统，与传统的药物载体相比，具有物理稳定性高、毒性低、避免药物泄漏、能大规模生产等优点。SLNs作为药物载体，可提高药物的生物利用度，防止敏感药物的水解，且适合多种给药途径。SLN由于粒径小，生物毒性低，兼有控释和长效制剂的优势，长期以来成为口服和静脉给药制剂的研究热点。近年来，纳米载体促进药物的消化道吸收屡见报道。研究发现，口服给药时，微粒剂可透过小肠上皮细胞，经过淋巴集结到达脾脏等淋巴系统器官，且粒度越小，吸收效果越好。粒径小于500nm的纳米粒在胃肠道的淋巴集结中积累，并以完整结构通过淋巴结表面的M细胞，将药物释放到大循环中去。文献报道，有相当数量的SLN可在较短的时间内(0.5h)被消化道直接吸收。目前，固体脂质纳米粒用作水溶性小分子载体的研究较少，而且包封率低。
乳化溶剂挥发法是广泛应用于制备固体脂质纳米粒的方法。该法是将聚合物溶解在有机溶剂中，再将药物溶解或分散在聚合物溶液中，在水和乳化剂存在下形成稳定乳液，经高压乳匀或超声后，经连续搅拌及一定温度和压力条件下蒸去溶剂即得水包油(O/W)纳米混悬液，这种方法适用于水性药物。如需包裹水溶性药物(如蛋白质及易消化药物)，则须制备成复乳(W/O/W)，即先将亲水药物和稳定剂溶解在水里。初乳液由水相分散在溶解有聚合物的有机溶剂中形成，初乳再次被分散在含有沉淀剂的水相中，和单乳法一样让溶剂挥发。复乳法主要解决水溶性药物在乳化过程中快速地分散到外层水相中而影响包封率的问题。
在此专利申报之前，国内外尚未有一种口服扎那米韦制剂上市或固体脂质纳米粒的研究。将扎那米韦制成固体脂质纳米粒，可促进药物的胃肠道吸收，改善生物利用度，并提高患者的顺应性。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于研究固体脂质纳米粒作为水溶性小分子药物的口服给药载体。针对药物的理化性质和生物膜透过性，选择合适的类脂材料和乳化剂，研究水相与油相体积之间、药物与类脂材料/乳化剂之间的最佳配比，增加水溶性药物的包封率。
为解决上述问题，本发明的技术方案为：一种扎那米韦固体脂质纳米粒，其含有下列组分：内水相/油相/外水相的体积比为1∶1～8∶2～60；内水相的药物浓度为1～20mg.ml-1；油相的脂质材料浓度为10～120mg.ml-1；油相的脂溶性乳化剂浓度为5～40mg.ml-1；外水相的水溶性乳化剂浓度为0.1～5％；冻干保护剂的量按脂质材料和脂溶性乳化剂的总重量计，1份总重量加入0.05-4份的冻干剂。
本发明所说的脂质材料是指在室温下呈固态的类脂材料，如三酸甘油酯、混合甘油酯、脂肪酸、类固醇、蜡、磷脂等。本发明脂质材料更优选单硬脂酸甘油酯(glycerolmonostearate)。
本发明所说的乳化剂是具有乳化、稳定、分散作用的药物辅料。本发明乳化剂由脂溶性乳化剂及水溶性乳化剂组成。其中，常用的脂溶性乳化剂选自大豆软磷脂、蛋黄软磷脂、合成磷脂中的一种或几种。本发明脂溶性乳化剂更优选大豆磷脂(lecithin)。常用的水溶性乳化剂选自普洛沙姆、吐温80、苄泽、卖泽等。本发明水溶性乳化剂更优选普洛沙姆188(poloxamer 188)。
本发明所说的冻干保护剂是右旋糖酐、单糖、双糖或多糖组成。本发明冻干保护剂更优选甘露醇(mannitol)。
本发明所述固体脂质纳米粒可以是：内水相/油相/外水相的体积比为1∶1～8∶2～60；扎那米韦浓度为1～20mg.ml-1；单硬脂酸甘油酯浓度为10～120mg.ml-1；大豆磷脂浓度为5～40mg.ml-1；普洛沙姆188浓度为0.1～5％；1份总重量加入0.05-4份的甘露醇为冻干剂。
本发明固体脂质纳米粒的更为理想的配比是：内水相/油相/外水相的体积比为1∶3～5∶12～40；扎那米韦浓度为5～18mg.ml-1；单硬脂酸甘油酯浓度为30～120mg.ml-1；大豆磷脂浓度为10～40mg.ml-1；普洛沙姆188浓度为1～3％；1份总重量加入0.05-2份的甘露醇为冻干剂。
本发明要解决的技术问题还涉及上述固体脂质纳米粒的制备方法，包括其冻干制剂。本发明所用的制备方法是W/O/W复乳化溶剂挥发法，将不同浓度的药物溶液为内水相(inner aqueous phase)加入到油相(oil phase)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到普洛沙姆溶液的外水相(outeraqueous phase)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。同时，纳米混悬液中，加入甘露醇为冻干保护剂，设置搁板温度为-30℃，真空度0.1mbar，经-70℃冰箱预冻后，置于冻干机隔板上，冷冻干燥38h，制得冻干粉。
本发明以脂质为载体材料，以乳化剂为稳定剂，采用复乳化溶剂挥发法，使水溶性药物包载于脂质纳米粒中。所述扎那米韦固体脂质纳米粒，其特征在于纳米粒粒径在150～500nm之间，包封率在30％以上，释放度在80％以上。本发明所得纳米粒可制成混悬液、冻干粉或其它口服固体制剂。
具体实施方式
将扎那米韦固体脂质纳米粒通过以下实施例进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围，不局限于此。
实施例1：空白纳米粒的制备
取0.2ml蒸馏水(内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到4ml普洛沙姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。纳米混悬液加入5％甘露醇为冻干保护剂，设置搁板温度为-30℃，真空度0.1mbar，经-70℃冰箱预冻后，置于冻干机隔板上，冷冻干燥38h，制得冻干粉。
实施例2：空白纳米粒的制备
取0.2ml蒸馏水(内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到8ml普洛沙姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。
实施例3：空白纳米粒的制备
取0.2ml蒸馏水(内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到12ml普洛沙姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂， 得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。
实施例4：载药纳米粒的制备
取0.2ml扎那米韦溶液(1mg·ml-1，内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到4ml普洛沙姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。
实施例5：载药纳米粒的制备
取0.2ml扎那米韦溶液(1mg·ml-1，内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到8ml普洛沙姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。
实施例6：载药纳米粒的制备
取0.2ml扎那米韦溶液(1mg·ml-1，内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到12ml普洛沙姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。
实施例7：载药纳米粒的制备
取0.2ml扎那米韦溶液(5mg·ml-1，内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到4ml普洛沙姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅 拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。
实施例8：载药纳米粒的制备
取0.2ml扎那米韦溶液(5mg·ml-1，内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到8ml普洛沙姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。
实施例9：载药纳米粒的制备
取0.2ml扎那米韦溶液(5mg·ml-1，内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到12ml普洛沙姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。
实施例10：载药纳米粒的制备
取0.2ml扎那米韦溶液(10mg·ml-1，内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到4ml普洛沙姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。所得纳米混悬液中，加入5％甘露醇为冻干保护剂，设置搁板温度为-30℃，真空度0.1mbar，经-70℃冰箱预冻后，置于冻干机隔板上，冷冻干燥38h，制得冻干粉。
实施例11：载药纳米粒的制备
取0.2ml扎那米韦溶液(10mg·ml-1，内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到8ml普洛沙 姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。
实施例12：载药纳米粒的制备
取0.2ml扎那米韦溶液(10mg·ml-1，内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到12ml普洛沙姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。
实施例13：载药纳米粒的制备
取0.2ml扎那米韦溶液(15mg·ml-1，内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到4ml普洛沙姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。
实施例14：载药纳米粒的制备
取0.2ml扎那米韦溶液(15mg·ml-1，内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到8ml普洛沙姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。
实施例15：载药纳米粒的制备
取0.2ml扎那米韦溶液(15mg·ml-1，内水相)加入到1ml油相中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、60s超声后形成W/O初乳。然后将初乳加入到12ml普洛沙 姆188溶液(1.6％w/v，外水相)中，经分散机分散后，置于超声细胞粉碎机中200w、30s超声后形成W/O/W复乳。将制得的复乳，在25℃下，置于磁力搅拌器上，700rpm，搅拌5h挥尽有机溶剂，得纳米混悬液。油相则是将120mg单硬脂酸甘油酯和40mg大豆磷脂熔融于1ml二氯甲烷中，充分混合均匀后，得到均一的油相。
实施例16：粒径和表面电位测定
为考察内水相的药物浓度及外水相体积对SLNs粒径及表面电位的影响，取实施例1～15的SLNs混悬液适量，用蒸馏水稀释5倍，用激光粒度分析仪(HPP 5001，英国马尔文公司)测定其粒径和表面电位。粒度及表面电位测定的结果见表1、表2。
表1不同处方SLNs混悬液的粒径(nm)
表2不同处方SLNs混悬液的表面电位(mV)
实施例17：包封率测定
取实施例4～15的SLNs混悬液0.5ml，置于10KD超滤离心管中，15000rpm，离心30min。将滤液适当稀释，过滤后取20μl进样，经HPLC分析，测定外水相中游离药物含量。按下列公式计算纳米粒的包封率(Entrapment efficiency，EE)。包封率测定结果见表3。
表3不同处方SLNs的包封率(％)
实施例18：透射电镜观察
分别取实施例1和实施例10的SLNs混悬液，滴至覆有支持膜的铜网上，在透射电镜(TecnaiG220，美国FEI公司)下观察纳米粒的形态并拍照，观察空白与载药纳米粒之间的形态差异，结果如图1所示。
实施例19：差示量热分析
分别取大豆磷脂、普洛沙姆188、甘露醇、扎那米韦、单硬脂酸甘油酯、实施例10的冻干粉及其处方比例物理混合物适量，以空铝盘作参比，测定气氛为N2，扫描速率为10℃/min，扫描范围为0～450℃，测定结果如图2所示。
实施例20：X-射线衍射分析
取扎那米韦、扎那米韦和实施例1的空白SLNs冻干粉物理混合物及实施例10的载药SLN的冻干粉适量，压紧制样，以Cu靶作为辐射源，置X-射线衍射仪中进行分析，结果如图3所示。
实施例21：傅立叶变换红外(FT-IR)光谱分析
取扎那米韦和实施例10的载药SLNs冻干粉适量，溴化钾压片，用红外分光光度计在400-4000cm-1范围内测定。结果如图4所示。
实施例22：释放度测定
将实施例10、11、12的SLNs混悬液转入已处理过的透析袋中，扎紧，悬置于盛有50ml PBS(pH＝6.8，0.05mol·l-1)的溶出瓶中，恒温(37±1℃)恒速(100rpm·min-1)，定时取样0.5ml，同时补加等体积同温度的释药介质。将所取样品经适当稀释，过滤后取20μl进样，经HPLC分析，测定释药量，计算累积释药百分比。SLNs的释放曲线如图5所示。
附图说明
图1为SLNs混悬液的透射电镜图
(A：空白纳米粒[实施例1]；B：载药纳米粒[实施例10])
图2为SLNs冻干粉的差式扫描热量图
(1：大豆磷脂；2：普洛沙姆188；3：甘露醇；4：扎那米韦；5：单硬脂酸甘油酯；6：载药纳米粒[实施例10]的冻干粉；7：物理混合物)
图3为SLNs冻干粉的X-射线衍射图谱
(A：扎那米韦；B：扎那米韦和空白纳米粒冻干粉[实施例1]的物理混合物；C：载药纳米粒[实施例10]的冻干粉)
图4为SLNs冻干粉的红外光谱图
(A：扎那米韦；B：扎那米韦纳米粒[实施例10]的冻干粉)
图5为SLNs混悬液的体外释放曲线
(1、2、3分别指实施例10、实施例11和实施例12)。
Claims (3)
1.一种扎那米韦固体脂质纳米粒，其含有下列组分：内水相/油相/外水相的体积比为1：3~5：12~40；内水相的药物浓度为5~18mg.ml-1；油相的脂质材料浓度为30~120 mg.ml-1；油相的脂溶性乳化剂浓度为10~40 mg.ml-1；外水相的水溶性乳化剂浓度为1~3%；冻干保护剂的量按脂质材料和脂溶性乳化剂的总重量计，1份总重量加入0.05-2份的冻干剂，所述药物为扎那米韦；
所述脂质材料为单硬脂酸甘油酯，所述脂溶性乳化剂为大豆磷脂，所述水溶性乳化剂为普洛沙姆188。
2.如权利要求1所述的扎那米韦固体脂质纳米粒，其特征在于该冻干保护剂为甘露醇。
3.如权利要求1所述的扎那米韦固体脂质纳米粒，其特征在于其剂型为混悬剂、冻干粉或其它口服固体制剂。
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| Qingzhi Lv等.Development and evaluation of penciclovir-loaded solid lipid nanoparticles for topical delivery.《International Journal of Pharmaceutics》.2009,第372卷第191-198页. |
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