CN1927203A - 聚乙二醇衍生化磷脂包载的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了可静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂，其含有治疗有效量的长春花生物碱类抗肿瘤药物(长春碱，长春新碱或长春地辛)、聚乙二醇衍生化磷脂、以及药学上可接受的辅剂。其制备是将药物包裹于形成的纳米胶束中，制备成可供注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂。长春花生物碱类抗肿瘤药物与聚乙二醇衍生化磷脂形成粒径非常均一的纳米胶束。在胶束中，聚乙二醇分子于包载药物的疏水核周围形成亲水性保护层，避免药物与血液中的酶等蛋白分子接触和被体内网状内皮系统识别、吞噬，延长胶束在体内的循环时间。另外，胶束还提高了药物的储存稳定性和对肿瘤的疗效，并降低了药物毒性。
Description
技术领域
本发明涉及可静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂及其制备方法。
背景技术
长春花生物碱类抗肿瘤药物是一类有效的广谱的重要抗肿瘤药物，临床上广泛用于治疗各种癌症，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌及多种其他实体瘤。这类抗肿瘤药物主要包括：长春碱(Vinbastine，VLB)、长春新碱(Vincristine，VCR)、长春地辛(Vindesine，VDS)。然而，像其他细胞毒抗肿瘤药物一样，缺乏对肿瘤组织的选择性，存在着严重的剂量依赖性急性毒性，临床上表现为：恶心、呕吐、脱发、血管刺激性。更为严重的是：骨髓抑制和神经毒性强，反复用药，导致严重的并发症。长春花生物碱类抗肿瘤药物的毒副作用严重地限制了其长期重复用于临床上肿瘤的治疗。
改变长春花生物碱类抗肿瘤药物的组织分布和提高其对肿瘤组织的选择性可显著降低毒性。长春花生物碱类抗肿瘤药物的脂质体制剂可降低药物毒副作用，增加药物在肿瘤组织的分布，从而减轻剂量依赖的急性毒性，正在进行临床试验，治疗各种类型的癌症，且取得了较好的临床效果。另外，在我国已获国家药监局批准的脂质体产品有两性霉素脂质体、紫衫醇脂质体。但是长春花生物碱类抗肿瘤药物脂质体也存在着诸多缺点。如：药物被包封在内水相，药物很快从脂质体中释放出来，导致制剂不稳定；脂质体的最小极限粒径为50nm，脂质体进入细胞往往是通过融合和内吞的机制完成的，通常药物经脂质体包裹后细胞毒作用较游离的药物弱；脂质体的制备过程复杂，需要多种脂质成分的复合(至少两种脂质成分)，粒径控制需要特殊的设备和装置；储存过程中易絮凝等。
在水中、当双亲性分子的浓度超过临界胶束浓度时可自发地聚集形成胶束，利用这一性质，将药物包载于胶束的疏水核中。药物的胶束制剂早已被用于临床治疗实践中，如去氧胆酸钠用于两性霉素B的增溶等。Kun等发表了题为“聚合物胶束：一种新型的药物载体”的文章，综述了胶束作为药物载体方面的应用(Adv.Drug.Del.Rev.，21：107-116，1976)。最近，聚合物胶束作为一种缓释、靶向、长循环的药物载体，引起了人们的极大关注，并成为给药系统研究的焦点。Yokoyama et al采用能形成胶束的聚合物包载抗肿瘤药物，研究了其抗实体瘤的的活性和细胞毒性，以及它在血液中长循环的特性(Cancerres.51：3229-3236(1991)。聚乙二醇-磷脂修饰的脂质体在动物以及人体中业已证明具有长循环的特点，并被安全地用于临床治疗(Gregoriadis，G..TIBTECH，13：527-537，1995)。用聚乙二醇-磷脂胶束作为难溶性药物的载体已被研究者进行了较为详尽的综述(Torchilin，V.P.J.controlled Release，73：137-172)。
聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是一种在生理条件下可以稳定存在的水溶性聚合物。由于它的空间结构可以阻止血浆蛋白的靠近，已广泛的应用于改变磷脂、蛋白类药物性质。在微粒给药系统方面，PEG能够在微粒的表面形成亲水性保护层，防止微粒聚集，避免被体内的网状内皮系统识别、吞噬，从而延长药物在血液循环中的保留时间，达到长循环的目的。
基于PEG衍生化磷脂制备的纳米胶束不仅具有一般纳米微粒的优点：粒径小，基本在10nm～30nm之间，是一种动力学稳定的体系，一方面避免了其他微粒给药系统例如脂质体，易于聚集成团的缺点；另一方面更易于深入病变部位，改善药物分布，提高药物的肿瘤组织靶向性。
发明内容
本发明的目的在于提供可静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂，它是一种动力学稳定的体系，具有良好的稳定性，并在体内具有靶向作用，能增加药物在肿瘤组织的分布，从而提高疗效、降低毒性。
本发明的另一个目的是提供可静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂的制备方法。
本发明提供可静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂，其含有治疗有效量的长春花生物碱类抗肿瘤药物、聚乙二醇衍生化磷脂、以及药学上可接受的辅剂。
本发明的主要内容是利用聚乙二醇(PEG)衍生化磷脂为主要辅料，采用适当的制剂学手段制备成长春花生物碱类抗肿瘤药物纳米胶束制剂。
发明详述
本发明提供了一种可静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂，包含长春花生物碱类抗肿瘤药物、聚乙二醇衍生化磷脂、以及药学上可接受的辅剂。
按照本发明，其中长春花生物碱类抗肿瘤药物和聚乙二醇衍生化磷脂的摩尔比是1∶0.5至1∶10，优选1∶1至1∶3。
在本发明中，所述的长春花生物碱类抗肿瘤药物为一种或多种选自下组的药物：长春碱(Vinbastine，VLB)，长春新碱(Vincristine，VCR)和长春地辛(Vindesine，VDS)。
本发明的聚乙二醇衍生化磷脂为聚乙二醇分子通过共价键与磷脂分子上的含氮碱基结合而形成。
用于本发明的磷脂为聚乙二醇衍生化磷脂，其结构中磷脂部分的脂肪酸包含的碳原子数为10～24个，优选的是12、14、16、18、20、22、24个碳原子，脂肪酸链可以是饱和的，也可以是部分饱和的，特别需要指出的脂肪酸为月桂酸(12碳)、肉豆蔻酸(14碳)、棕榈酸(16碳)、硬脂酸或油酸或亚油酸(18碳)、廿酸(20碳)、山俞酸(22碳)、lignocerate(24碳)。
聚乙二醇衍生化磷脂，其磷脂部分可以是磷酯酰乙醇胺(PE)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝胺酸(PS)二磷脂酰甘油、缩酸磷脂、溶血磷脂胆碱(LPC)、溶血乙醇胺磷脂(LPE)等。
在本发明中，聚乙二醇衍生化磷脂中的磷脂优选为磷酯酰乙醇胺，尤其是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺。
聚乙二醇衍生化磷脂，其聚乙二醇分子量范围为200～20000(与聚乙二醇长链上乙氧基的数量有关)，优选聚乙二醇分子量范围为500～10000，更优选的范围1000～10000(乙氧基的数量为22～220)，最优选的聚乙二醇分子量为2000。
按照本发明的一个优选实施方案，聚乙二醇衍生化磷脂是聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)。
本发明所涉及的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂根据需要可以是溶液形式，也可以是冻干形式。
在本发明的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂中，胶束的粒径范围为5-100nm，优选10nm～50nm，最优选10nm～20nm。长春花生物碱类抗肿瘤药物的用量为1mg/ml～10mg/ml的制剂，优选1mg/ml～3mg/ml，聚乙二醇衍生化磷脂的用量为1mg/ml～500mg/ml，优选10mg/ml～30mg/ml。
在本发明中，所述聚乙二醇衍生化磷脂为聚乙二醇分子通过共价键与磷脂分子结合而形成。
本发明所述的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂，是采用PEG衍生化磷脂作为载体，或与其他磷脂配合使用，通过一定的制剂学手段，将治疗量的长春花生物碱类抗肿瘤药物包裹于所形成的纳米胶束中，根据需要添加一定抗氧剂、渗透压调节剂、pH值调节剂。
按照本发明的胶束制剂，其含有长春花生物碱类抗肿瘤药物、双亲性分子、以及药学上可接受的抗氧剂、渗透压调节剂、pH值调节剂。所述的双亲性分子为PEG衍生化磷脂和其他磷脂。其他磷脂材料包括、磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、大豆磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氢化卵磷脂等。
在本发明的胶束制剂中，PEG衍生化磷脂占总的磷脂的摩尔比例范围为20％～100％，优选60％～100％。
胶束最终制剂可以是溶液形式，含有1mg/ml～10mg/ml的长春花生物碱类抗肿瘤药物和1mg/ml～500mg/ml的总磷脂。其他添加剂的浓度0.01％～5％。
胶束最终制剂可以是冻干粉形式，含有0.02％～50％(重量百分比)的长春花生物碱类抗肿瘤药物、50％～95％(重量百分比)的总磷脂和10％～90％(重量百分比)的其他添加剂。
由于长春花生物碱类抗肿瘤药物、磷脂均易被氧化，根据需要，本发明所述的长春花生物碱类抗肿瘤药物胶束制剂还含有抗氧剂，如水溶性抗氧剂(坏血酸、亚硫酸氢钠、EDTA，用量范围0.01～1.0％(重量百分比))和脂溶性抗氧剂(生育酚、BHA、没食子酸丙酯，用量范围0.01～1.0％(重量百分比))。
根据需要，本发明的胶束制剂可以加入pH调节剂(各类缓冲系统如柠檬酸—柠檬酸钠、醋酸—醋酸钠、磷酸盐等)，用量范围1mM～100mM，调节药液pH为3.0～8.0、最佳pH值范围是6-7.5。
根据需要，本发明的胶束制剂可以加入渗透压调节剂(氯化钠、葡萄糖、甘露醇)。所述的渗透压调节剂指各类药剂学上可接受的用于调节等渗的盐和碳水化合物，调节渗透压至人体等渗或偏高渗(人体液渗透压范围290-310mmol/L)。
本发明还提供了长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂的制备方法，包括将长春花生物碱类抗肿瘤药物包裹于聚乙二醇衍生化磷脂形成的纳米胶束中，制备成可供静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂。
根据本发明的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂的制备方法具体包括以下步骤：
(1)将长春花生物碱类抗肿瘤药物和聚乙二醇衍生化磷脂溶于有机溶剂中；
(2)除去有机溶剂，制得含长春花生物碱类抗肿瘤药物的聚合物脂膜；
(3)向上述(2)得到的聚合物脂膜中加入水或缓冲溶液，在25℃～60℃下水化；
(4)涡旋振摇或超声，得到包载长春花生物碱类抗肿瘤药物的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束。
在本发明的方法步骤(1)中的所述有机溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、或它们的混合物。
在本发明的方法步骤(2)中通过减压除去有机溶剂和/或在真空条件下除去有机溶剂。
在本发明的方法步骤(3)中的缓冲溶液为柠檬酸或磷酸缓冲液。
在本发明的方法步骤(3)中在25℃-60℃、优选35℃-45℃的水浴中水化1～2小时。
在本发明的方法步骤(4)中涡旋振摇或超声1-5分钟。
按照本发明的方法，进一步包括用pH调节剂将得到的胶束溶液的pH值调节至3.0-8.0、优选6.5-7.4。
按照本发明的方法，进一步包括将得到的胶束溶液冷冻干燥，制成冻干形式的制剂。
具体地，本发明所述的胶束制剂是采用了以下制备方法制成的：将长春花生物碱类抗肿瘤药物、聚乙二醇衍生化磷脂、脂溶性添加剂溶于有机溶剂中，置于茄形瓶中，利用旋转蒸发仪，挥干有机溶剂，在茄形瓶表面形成薄而均匀的脂膜，将水溶性添加剂(水溶性抗氧剂、渗透压调节剂、pH值调节剂)溶于水中，将该水溶液加入到茄形瓶中，振荡水化，过0.22um的微孔滤膜过滤除菌，制备成可供静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物胶束制剂，所形成的纳米胶束的粒径范围10-50nm，优选10-30nm。根据需要可采用溶液形式，也可以是冻干形式。
为了更好的理解本发明的内容，我们对一些专业术语解释如下。
“胶束”是指双亲性分子在水溶液中的浓度超过临界胶团浓度时(CMC)，能够自发地聚合形成胶束。胶束的结构与脂质体不同，不具有脂双层的结构特征。一般来讲，胶束的结构为疏水部分向内，形成疏水核，亲水部分向外形成亲水表面。胶束粒径小，平均粒径在10～20nm左右。因此，其不但是热力学稳定体系，而且是动力学稳定体系。另外，胶束颗粒不易聚集分层，包载容量高，即在低浓度时可包载较高的药量。
“磷脂”，磷脂的分子结构和脂肪相似，不同的是在甘油分子上只连有两个脂肪酸，第三个羟基与磷酸结合成脂。磷脂的这一结构使它成为一种双亲性分子，它的磷酸或磷酸酯一端是极性的，易与水相吸，构成磷脂分子的亲水性头部，而它的脂肪酸一端是非极性的，不与水相吸，构成磷脂分子的疏水性尾部。本发明所涉及的磷脂主要为聚乙二醇衍生化磷脂。在本发明中，聚乙二醇衍生化磷脂也可以与其他磷脂配合使用。
“治疗有效量”是指长春花生物碱类抗肿瘤药物产生治疗效果的用量。根据本发明，长春花生物碱类抗肿瘤药物的单位剂量为5～100mg，优选单位剂量10～20mg，最优单位剂量为20mg，剂量将根据每个特殊个体的需要而调整。
本发明的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂以聚乙二醇(PEG)衍生化磷脂为主要基质，可以保护纳米胶束不被体内的网状内皮系统吞噬，延长纳米胶束在血液循环中的保留时间，同时改变药物在体内分布的动力学性质，进而增强疗效、降低毒性。
如前面所述，长春花生物碱类抗肿瘤药物存在着严重的剂量依赖性急性毒性，且缺乏对肿瘤组织的选择性。普通的长春花生物碱类抗肿瘤药物注射液注入体内后，药物蓄积在心脏组织导致严重的不可逆的心脏损伤。长春花生物碱类抗肿瘤药物的毒副作用严重地限制了其长期重复用于临床上肿瘤的治疗。虽然，长春花生物碱类抗肿瘤药物脂质体可减少药物在心脏的蓄积，增加药物在肿瘤组织的分布，从而减轻剂量依赖的急性毒性，并获准用于治疗临床上的各种类型的癌症，且取得了较好的治疗效果。但是长春花生物碱类抗肿瘤药物脂质体也存在着诸多缺点。如：药物被包封在内水相，药物只有从脂质体中释放出来才能发挥效果；脂质体的最小极限粒径为50nm，脂质体进入细胞往往是通过融合和内吞的机制完成的，因此药物经脂质体包裹后细胞毒作用较游离的药物弱；脂质体的制备过程复杂，需要多种脂质成分的复合(至少两种脂质成分)，粒径控制需要特殊的设备和装置；储存过程中易絮凝等。
为了克服上述制剂的缺点，本发明采用聚乙二醇衍生化磷脂为主要载体，或辅以其他磷脂，制备长春花生物碱类抗肿瘤药物胶束制剂，药物的包封率达到90％以上。本发明的主要技术优势在于利用聚乙二醇衍生化磷脂在水溶液中可自动形成粒径非常均一的纳米胶束。纳米胶束的粒径范围达到10-30nm。
胶束中，聚乙二醇分子在包载药物的疏水核外形成亲水性保护层，避免药物与血液中的酶等蛋白分子接触和被体内网状内皮系统识别、吞噬，延长胶束在体内的循环时间；药物包载于胶束中的疏水核中，可以使药物免受外界因素(水、氧、光)的破坏，大大提高药物在储存过程中的稳定性，除此以外，胶束制剂可以改变药物在体内分布的动力学性质，增加药物在肿瘤组织的分布，进而提高疗效、降低毒性。
以下实施例主要是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。
附图简述
图1为VCR-PEG2000-DSPE胶束的释放试验。
图2为长春新碱胶束制剂的体外细胞毒试验。
具体实施方式
实施例1长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂的制备
处方见表1：
表1长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂处方
| 药物 | 药脂比(mol/mol) | 药物(mg/ml) | 水化溶液 |
| 长春碱 | 2∶1 | 2 | 柠檬酸缓冲液，pH 7.0 |
| 长春新碱 | 2∶1 | 2 | 柠檬酸缓冲液，pH 7.0 |
| 长春地辛 | 2∶1 | 2 | 柠檬酸缓冲液，pH 7.0 |
制备工艺：按上述处方比例称取长春碱、长春新碱、长春地辛溶于乙醇中(1-5mg/ml)。另称取聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)，溶于适量的氯仿中，置于100ml茄形瓶中，利用旋转蒸发仪，挥干有机溶剂，在茄形瓶表面形成薄而均匀的磷脂膜。将柠檬酸缓冲液，pH 7.0加入到茄形瓶中，37℃振荡水化1小时，氮气保护，0.22um的微孔滤膜过滤除菌，制得成可供静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物胶束制剂。所得样品外观为无色澄明的溶液，平均粒径15nm，粒径分布10nm～20nm之间，包封率大于90％。
实施例2 VCR-PEG2000-DSPE胶束的包封效率
处方见表2：
表2 VCR-PEG2000-DSPE胶束的包封效率
| 药脂比(mol/mol) | 药物(mg/ml) | 水化溶液 | 包封率(％) |
| 1∶1 | 2 | 柠檬酸缓冲液，pH 7.0 | 91.5 |
| 2∶1 | 2 | 柠檬酸缓冲液，pH 7.0 | 94.5 |
| 4∶1 | 2 | 柠檬酸缓冲液，pH 7.0 | 96 |
| 6∶1 | 2 | 柠檬酸缓冲液，pH 7.0 | 99 |
| 10∶1 | 2 | 柠檬酸缓冲液，pH 7.0 | 99.6 |
制备工艺：按上述处方中药脂比，称取VCR溶于乙醇中(2mg/ml)，称取PEG2000-DSPE，溶于适量的氯仿中，置于100ml茄形瓶中。置旋转蒸发仪，除尽有机溶剂，在茄形瓶表面形成薄而均匀的磷脂膜。将柠檬酸缓冲液，pH 7.0加入到茄形瓶中，37℃振荡水化1小时，氮气保护，0.22um的微孔滤膜过滤除菌，制得成可供静脉注射的长春新碱胶束制剂。所得样品外观为无色澄明的溶液，平均粒径15nm，粒径分布10nm～20nm之间。
实施例3 VCR-PEG2000-DSPE胶束的释放
方法：取VCR-PEG2000-DSPE胶束0.5ml(1mg/1ml)，置透析袋中(12-14kD)，于体积为40ml释放介质中(磷酸生理盐水缓冲液)，37℃恒温摇床振荡(100rpm)，定时取样用高效液测定释放介质中VCR的含量，计算释放百分率，释放曲线见图1。
通过样品在两种介质(磷酸盐缓冲液pH 5.0、pH 7.4)释放性质的研究，结果表明，VCR缓慢释放(48小时，释放的药物量小于70％)且无突释效应。
实施例4 VCR-PEG2000-DSPE胶束的稳定性
取以上制备的VCR-PEG2000-DSPE胶束1ml(1mg/1ml)置250ml烧瓶中，加入100ml pH7.4磷酸盐缓冲液，于37℃恒温水浴中2h。取样品300ul置离心过滤管中(分子筛：30kD)，10000转/分钟离心10分钟，高效液相测定滤液中长春新碱的含量，计算胶束稀释的包封率。胶束制备后于4℃放置30天分别测定总的长春新碱和游离长春新碱的含量，考察稳定性。结果见表3。
表3 VCR-PEG2000-DSPE胶束的稳定性
| 药脂比(1∶5，mol/mol)，VCR(1mg/ml) | 含量(％) | 包封率(％) |
| 0天 | 100 | 99.4 |
| 稀释前包封率 | 99.4 | |
| 稀释后包封率(100倍) | 98.5 | |
| 30天 | 98.6 | 99.4 |
实施例5 长春新碱胶束制剂的体外细胞毒试验
用体外细胞毒试验来检验本发明制备的长春新碱纳米胶束制剂的抗肿瘤效果。
人乳腺癌细胞株MCF-7细胞(ATCC，HTB-22)按3.0×103个/孔接种96孔板中，培养过夜，洗去培养基，分别加入不同长春新碱浓度的下列样品各10μl：游离长春新碱和聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺胶束包载的长春新碱，每一样品三复孔。每孔中加入100μl含10％胎牛血清的培养基，于37℃、5％CO2的培养箱中继续培养72h。于各设定时间点取出细胞，每孔加入MTT 20μl(5mg/ml)，再培养4h后，每孔加入150μl DMSO溶解，置于酶标仪，在590nm处检测其最大吸收，绘制各浓度组的生长曲线(见图2)。
Claims (18)
1.一种可静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂，包含长春花生物碱类抗肿瘤药物、聚乙二醇衍生化磷脂、以及药学上可接受的辅剂。
2.按照权利要求1的胶束制剂，其中长春花生物碱类抗肿瘤药物和聚乙二醇衍生化磷脂的摩尔比是1∶0.5至1∶10，优选1∶1至1∶3。
3.按照权利要求1的胶束制剂，其中所述长春花生物碱类抗肿瘤药物为一种或多种选自下组的药物：长春碱(Vinbastine，VLB)，长春新碱(Vincristine，VCR)和长春地辛(Vindesine，VDS)。
4.按照权利要求1-3中任何一项的胶束制剂，其中所述聚乙二醇衍生化磷脂为聚乙二醇分子通过共价键与磷脂分子上的含氮碱基结合而形成。
5.根据权利要求4所述的胶束制剂，其中所述聚乙二醇衍生化磷脂中磷脂部分的脂肪酸包含10-24个碳原子，脂肪酸链是饱和的或部分饱和的，优选月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸或油酸或亚油酸、廿酸、山俞酸、或lignocerate。
6.根据权利要求4所述的胶束制剂，其中所述聚乙二醇衍生化磷脂中的磷脂为磷酯酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝胺酸、二磷脂酰甘油、缩酸磷脂、溶血胆碱磷脂、或溶血乙醇胺磷脂。
7.根据权利要求6所述的胶束制剂，其中所述聚乙二醇衍生化磷脂中的磷脂为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺。
8.根据权利要求4所述的胶束制剂，其中所述聚乙二醇衍生化磷脂结构中的聚乙二醇分子量范围为200～20000，优选500～10000，更优选1000～10000，最优选的聚乙二醇分子量为2000。
9.根据权利要求4所述的胶束制剂，其中所述聚乙二醇衍生化磷脂是聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)。
10.根据权利要求1所述的胶束制剂，其中所述胶束制剂是溶液形式或冻干形式。
11.根据权利要求1所述的胶束制剂，其中所述药学上可接受的辅剂为药学上可接受的抗氧剂、渗透压调节剂、pH值调节剂。
12.根据权利要求11所述的胶束制剂，其中所述pH值调节剂为柠檬酸-柠檬酸钠、醋酸-醋酸钠、或磷酸盐、或其组合。
13.一种制备按照权利要求1的可静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂的方法，包括将长春花生物碱类抗肿瘤药物包裹于聚乙二醇衍生化磷脂形成的纳米胶束中，制成可供静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂。
14.根据权利要求13的方法，包括以下步骤：
(1)将长春花生物碱类抗肿瘤药物和聚乙二醇衍生化磷脂溶于有机溶剂中；
(2)除去有机溶剂，制得长春花生物碱类抗肿瘤药物的聚合物脂膜；
(3)向上述(2)得到的聚合物脂膜中加入水或缓冲溶液，在25℃～60℃下水化；
(4)涡旋振摇或超声，得到包载长春花生物碱类抗肿瘤药物的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束。
15.根据权利要求13或14的方法，其中长春花生物碱类抗肿瘤药物在所述胶束中的包封率至少为90％。
16.根据权利要求14的方法，其中该方法另外包括以下特征之一：
在步骤(1)中的所述有机溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、或它们的混合物；
在步骤(2)中通过减压除去有机溶剂和/或在真空条件下除去有机溶剂；
在步骤(3)中的缓冲溶液为柠檬酸或磷酸缓冲液；
在步骤(3)中在25℃-60℃、优选35℃-45℃的水浴中水化1～2小时；和
在步骤(4)中涡旋振摇或超声1-5分钟。
17.根据权利要求14的方法，进一步包括用pH调节剂将得到的胶束溶液的pH值调节至3.0-8.0、优选6.5-7.4。
18.根据权利要求13或14的方法，进一步包括将得到的胶束溶液冷冻干燥，制成冻干形式的制剂。
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