CN102379848A - 一种紫杉醇免疫纳米脂质体及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域,更具体地,本发明公开了一种内包裹紫杉醇外连接抗EGFR抗体的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体及其制备方法和用途;本发明公开的内包裹紫杉醇外连接抗EGFR抗体的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体具有生物靶向性良好、抑制肿瘤细胞作用显著的特点,可以用于治疗EGFR阳性肿瘤。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域,具体地说,本发明涉及一种紫杉醇免疫纳米脂质体及其制备方法和用途。
背景技术
紫杉醇由wani等在1971年从短叶红豆杉的树皮中提取分离出来,是一种含二萜环类生物碱成分的抗癌活性药物。1994年7月,美国FDA批准紫杉醇作为一种新型抗微管、抗癌药物进入市场。现已作为治疗多种肿瘤,如乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌等的一线用药,对大肠癌、原发性肝癌、宫颈癌、直肠癌也有比较显著的疗效。紫杉醇治疗肿瘤的机制主要是通过抑制肿瘤细胞的迁移,诱导细胞抗凋亡分子失活,抑癌基因的表达,激活免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤,调控微管动力学稳定等,对乳腺癌细胞进行杀伤。紫杉醇作为近年来具有重大突破的新一代肿瘤化疗药物,对多种恶性肿瘤具有显著的疗效,越来越广泛的用于临床治疗各种肿瘤。
然而,紫杉醇难溶于水,制成注射剂有一定的困难,目前市面上常用的产品主要采用聚氧乙烯蓖麻油与乙醇以1∶1的比例组成的混合液来稳定和溶解制剂中的紫杉醇。由于聚氧乙烯蓖麻油在体内能够引发过敏反应、超过敏反应,使得有超过2%的严重过敏反应发生而引起死亡,并且该药还有相当强的心脏毒性,因此如何克服紫杉醇水不溶性、较大的毒副作用和靶向性低等缺点是目前亟待解决的问题,开发方便安全的靶向给药系统成为了紫杉醇大规模应用的关键。
脂质体是由磷脂和胆固醇组成的类似生物膜的双分子层结构。1971年Rymen等人开始将其作为药物载体。由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具有提高药物稳定性、减少药物用量、降低毒性;减轻变态反应和免疫反应;延缓释放、降低体内消除速度;改变药物在体内的分布等优点而得到广泛的应用。
纳米脂质体是在常规脂质体基础上结合纳米技术发展起来的一种新型载药系统。由于纳米脂质体的粒径小,很好地解决了常规脂质体包封率低的缺点。纳米脂质载体具有辅料相容性好、体外释放可控性强、易于大规模生产等优点。
普通纳米脂质体注射给药后,会受到血中的白蛋白、抗体、调理素等各种因素作用,运输过程中大部分被网状内皮系统(reticuloendothelial system,RES)识别、摄取而产生被动靶向作用,从而无法治疗非RES疾病,并且可能对RES器官产生蓄积毒性。Woodle等研究发现在脂质体膜上加长链聚乙二醇(PEG)可屏蔽RES的识别清除,增加脂质体在血液循环中的滞留时间,延长药物体内循环时间,从而称为长循环脂质体。经PEG化的纳米脂质体,会进一步提高其在肿瘤组织/炎症部位的富集,并可降低由于普通纳米脂质体在RES系统的蓄积而造成的药物对器官的毒性。但是该PEG化的纳米脂质体,并不能主动地靶向肿瘤部位,为了增强药效,必须使载药的纳米脂质体具有主动靶向性。
免疫脂质体是利用抗体-抗原反应具有特异性、高选择性,将连有抗体的脂质体主动靶向传递至具有与所连抗体相对应抗原的器官、组织和细胞的一类脂质体。免疫脂质体具有高效的靶向性,能将药物准确地靶向病变部位,提高疗效,降低对正常组织的损伤。研究发现,在乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、大肠癌、原发性肝癌、宫颈癌、直肠癌发生时,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)会在癌细胞中过量表达(苏进,徐新华,表皮生长因子受体在肿瘤中的研究进展,实用医学杂志2010年第26卷第2期),因此可以利用EGFR抗体为靶标,结合药物,通过与EGFR结合而将药物靶向运送到肿瘤组织,从而抑制恶性肿瘤。西普昔单抗(C225)是EGFR的单克隆抗体,能高效地识别肿瘤中的EGFR,利用它连接在脂质体表面,作为引导紫杉醇脂质体导向肿瘤组织的“弹头”,使制备的紫杉醇免疫脂质体对肿瘤具有主动靶向性,从而有效抑制恶性肿瘤的生长,降低毒副作用。
发明内容
本发明旨在提供一种能识别并结合至实体瘤表面的EGFR抗原的抗体或抗体片段的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体及其制备方法和在治疗EGFR阳性肿瘤上的用途。
本发明公布了制备上述PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体的方法,包括:
(1)制备PEG化紫杉醇纳米脂质体;
(2)制备巯基化的抗体;
(3)用经巯基化的抗体和PEG化紫杉醇纳米脂质体连接得到内包裹紫杉醇外连接抗EGFR抗体的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体。
本发明中脂质体的制备采用具有良好的生物相容性的脂质材料:即DC-Chol(3β-[N-(N’,N,-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇)、POPC(油酰磷脂酰胆碱)、DSPE-PEG(甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰甘油磷脂酰乙醇胺)和DSPE-PEG-MAL(马来酰亚胺化聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺);DC-Chol、POPC、DSPE-PEG和DSPE-PEG-MAL其摩尔比为1∶1∶0.05∶0.01。本发明中连接于PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体表面的抗体选自抗体C225或EMD72000或其片段,更进一步优选抗体C225。PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体其粒径范围为40-300nm,更进一步优选80-200nm。
本发明所公开的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体的用途为治疗EGFR阳性肿瘤,包括乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、大肠癌、原发性肝癌、宫颈癌、直肠癌等。并可应用于上述肿瘤患者的一线治疗、二线治疗、三线治疗或用于已经接受、但不应答所有可使用的标准疗法的患者群体。
本发明所公开的上述PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体的制备方法,详细步骤如下:
(1)PEG化紫杉醇纳米脂质体的制备
胆固醇氯甲酸溶于无水氯仿,在冰浴中滴加过量N,N-二甲基乙二胺制备DC-Chol。将DC-Chol、POPC、DSPE-PEG和DSPE-PEG-MAL以摩尔比为1∶1∶0.05∶0.01,溶于适量的氯仿溶液,30℃旋转蒸发吹干制成纳米脂质体薄膜。用蒸馏水和氯仿按1∶2的比例配置的机溶剂溶解紫杉醇,将紫杉醇溶液转入上述纳米脂质体薄膜中,在20℃水浴条件下超声5min,最终制得PEG化紫杉醇纳米脂质体。将制得的PEG化紫杉醇纳米脂质体通过微孔滤膜,浓缩后得到具有一定粒径大小的PEG化紫杉醇纳米脂质体。
(2)抗体的巯基化及PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体的制备
按照Trant’s试剂盒附带的实验步骤将抗体C225巯基化,室温下,在氮气保护下与PEG化紫杉醇纳米脂质体进行偶联反应12h,得到PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体。
进一步地,本发明所公开的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体的制备方法,还可以用于连接其他抗体的包裹紫杉醇的纳米脂质体。
更进一步的,利用本发明所公开的方法,还可以制备其他类型的抗肿瘤药物的各种免疫纳米脂质体。
附图说明
图1PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体制备流程示意图;
图2PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体、PEG化紫杉醇纳米脂质体和紫杉醇治疗原发性肝癌的疗效曲线图。
具体实施方式
实施例1:PEG化紫杉醇纳米脂质体的制备
将胆固醇氯甲酸酯用无水氯仿溶解,冰浴,滴加过量的N,N-二甲基乙二胺溶液,制备DC-Chol。将DC-Chol、POPC、DSPE-PEG和DSPE-PEG-MAL按其摩尔比1∶1∶0.05∶0.01等体积加至茄形瓶中,30℃旋转蒸发吹干。加入用有机溶剂(蒸馏水∶氯仿=1∶2)溶解的紫杉醇,涡旋震荡,20℃超声水浴5min,使得脂质体包裹紫杉醇形成PEG化紫杉醇纳米脂质体。用同样的方法将超纯水代替紫杉醇,制得空白纳米脂质体作为实验中的阴性对照。将得到的PEG化紫杉醇纳米脂质体和空白纳米脂质体在薄膜挤出器的作用下依次通过400、200、100和80nm的微孔滤膜。然后过SwpharoseCL-4B柱将未被包裹的紫杉醇除去。用HPLC法检测游离紫杉醇含量,通过公式:包封率=(总紫杉醇量-未包裹的脂质体中紫杉醇量)/总紫杉醇量×100%,计算PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体的包封率。测定粒径,加入10%海藻糖做冻干保护剂,冻干成PEG化紫杉醇纳米脂质体粉末,4℃保存。
实施例2:PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体的制备
(1)巯基化抗体的制备
将EGFR抗体C225按照Traut’s试剂盒的实验步骤巯基化,绘制标准曲线。
(2)PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体的制备
将包裹有紫杉醇的纳米脂质体用2ml超纯水重悬,加入1ml巯基化的抗体C225,室温下氮气保护进行偶联反应12h。将反应产物过SwpharoseCL-4B柱分离未连接的抗体和已经连接抗体的PEG化紫杉醇纳米脂质体,洗脱液进行荧光测定,绘制洗脱曲线。PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体制备流程示意图如图1所示。
本发明的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体粒径分布为80-200nm。粒径的测量方法:取15μl的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体溶于超纯水中,直接在Zeta sizer Nano S仪器上测量读数即可(Malvern instruments,UK)。
实施例3:PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体用于治疗原发性肝癌的裸小鼠实验
实验裸小鼠体重20g±1g,均为雌性,接种SMMC-7721细胞2.5×106个/只,待肿瘤长至5-10mm时随机分组,每组5只,分别注射PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体、PEG化紫杉醇纳米脂质体、紫杉醇,其中紫杉醇的总含量相同,开始进行治疗。经腹腔注射,每日一次,连续注射10天。
观察疗效:
(1)疗效曲线:每隔2天测量一次肿瘤体积,以肿瘤体积(mm3)为纵坐标,治疗天数为横坐标,绘制疗效曲线,如图2所示。
(2)肿瘤抑制能力比较:
停药24小时候处死全部小鼠,解剖瘤块,称量,比较三种条件下对肿瘤的抑制能力(表1)。
表1 PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体、PEG化紫杉醇纳米脂质体和紫杉醇对肿瘤的抑制能力
结果表明:连有EGFR抗体C225的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体较PEG化紫杉醇纳米脂质体和紫杉醇注射液具有较高的药物靶向性和较高的肿瘤抑制能力。试验结果证明PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体在治疗EGFR阳性肿瘤的治疗药物中具有较强的优势。
Claims (13)
1.PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体,其特征如下,其中包含识别并结合至实体瘤表面的EGFR抗原的抗体或抗体片段,并且还在免疫纳米脂质体中封装了抗肿瘤药物紫杉醇,用于治疗EGFR阳性肿瘤。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇免疫纳米脂质体,其特征如下,该PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体的制备方法,包括:
a)制备PEG化紫杉醇纳米脂质体;
b)制备巯基化的抗体;
c)用经巯基化的抗体和PEG化紫杉醇纳米脂质体连接得到内包裹紫杉醇外连接抗EGFR抗体的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体。
3.权利要求2所述的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体制备方法,其特征在于,其中步骤a)中制备脂质体的材料为DC-Chol、POPC、DSPE-PEG、DSPE-PEG-MAL。
4.权利要求2所述的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体制备方法,其特征在于,其中步骤a)中DC-Chol、POPC、DSPE-PEG、DSPE-PEG-MAL以摩尔比为1∶1∶0.05∶0.01混合。
5.根据权利要求1所述的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体的治疗范围,其特征如下,EGFR阳性肿瘤,包括乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、大肠癌、原发性肝癌、宫颈癌、直肠癌。
6.根据权利要求1所述的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体,其特征如下,所述的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体连接的抗体选自单克隆抗体C225或EMD72000或其片段。
7.根据权利要求6所述的抗体,其特征在于,所述的抗体优选C225。
8.根据权利要求1所述的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体,其特征如下,所述的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体粒径大小范围为40-300nm。
9.根据权利要求8所述的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体粒径,其特征如下,所述的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体粒径大小更具体的范围为80-200nm。
10.根据权利要求1所述的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体,其特征如下,该PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体用于肿瘤患者的一线治疗。
11.根据权利要求1所述的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体,其特征如下,该PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体用于肿瘤患者的二线治疗。
12.根据权利要求1所述的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体,其特征如下,该PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体用于肿瘤患者的三线治疗。
13.根据权利要求1所述的PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体,其特征如下,该PEG化紫杉醇免疫纳米脂质体用于治疗已经接受、但不应答所有可使用的标准疗法的患者群体。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120321 |