CN104434801A - 运载阿霉素的靶向性脂质二氧化硅复合体及制备和应用 - Google Patents

运载阿霉素的靶向性脂质二氧化硅复合体及制备和应用 Download PDF

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本发明涉及一种运载阿霉素的靶向性脂质/二氧化硅复合体的制备方法，首先二氧化硅颗粒包埋阿霉素药物；然后靶向性脂质体的制备；最后将上述两种溶液混合，脂质与二氧化硅治疗比为1:10，后经漩涡震荡5分钟后，静止放置24小时，经12000rpm离心后除去上层游离的脂质层，将沉淀部分冷冻干燥，既得靶向性脂质/SiO2复合体。本发明提供一种具有靶向指向作用的稳定性好、生物相容性高、缓释时间长、载药量大、药物包裹效率高的包覆方法。

Description

运载阿霉素的靶向性脂质二氧化硅复合体及制备和应用
技术领域
本发明是复合型医药材料制备和应用，涉及一种包埋药物的颗粒型材料，是脂质体技术与无机颗粒载体技术的交叉应用。
背景技术
脂质体作为药物载体，具有进入体内被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，改变被包封药物的体内分布、使药物在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积、从而提高药物的治疗指数、减少药物治疗剂量和降低药物的毒性。然而，脂质体体系是由磷脂、胆固醇等组成的热力学不稳定体系，弱稳定性限制了它的使用，影响其作为药物载体的应用。脂质体在存储期间，磷脂易氧化水解，膜层易相变，小粒径脂质体易相互聚集融合，包裹其中的药物易发生泄漏。二氧化硅是一种具有良好生物兼容性的材料，通过控制前体硅酸四乙酯水解反应制备不同形貌的二氧化硅纳米粒子（如介孔二氧化硅和二氧化硅空心球），实现作为药物载体的用途。
阿霉素作为临床使用频繁的化疗药物，具有抗癌谱广、化疗指数高，其副作用存在有骨髓移植、恶心、呕吐、脱发、高热等症状，累计剂量大时会发生心肌坏死甚至充血性心力衰竭。使用二氧化硅材料包埋阿霉素药物形成的纳米药物具有缓释功能，延长药物作用时间，增加在体内的半衰期，保护被包埋的药物分子不受体内酶的破坏，增强生物相容性等特点。靶向性脂质体是指在脂质体表面联接识别分子（如Lyp-1、RPARPAR、RGERPPR和angioprep-2等），通过识别分子特异性专一地与靶细胞表面的互补相互作用，将脂质体转运到靶区释放药物。
本发明解决的技术问题是靶向脂质体载体稳定性弱，易氧化的问题。SiO2作为内壳层，靶向脂质体作为外壳层复合包载阿霉素的途径，提供一种具有靶向指向作用的稳定性好、生物相容性高、缓释时间长、载药量大、药物包裹效率高的包覆方法, 同时工艺简单、成本低的优点。复合结构克服脂质体不稳定的特点，同时又能发挥靶向性脂质体细胞靶向的功能。
发明内容
本发明针对脂质体包封药物稳定性的不足，使用硅酸四乙酯水解后形成的二氧化硅壳层包载水溶性药物分子，而后靶向性脂质分子物理吸附于药物颗粒表层形成复合结构，并使其具有特定的组织靶向性。
一种运载阿霉素的靶向性脂质/二氧化硅复合体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）二氧化硅颗粒包埋阿霉素药物：
将10体积的环己烷、2.2～2.6体积的聚乙二醇对异辛基苯基醚和2.0～2.4体积的正己醇混合均匀，向混匀后的混合液中加入0.5～1体积、浓度为10-20mg/mL的氟化钠溶液，搅拌均匀后形成反乳相微乳液；向该反相微乳液中加入0.1 ～0.13 体积、0.01～0.05mol/L 的阿霉素溶液和0.13～0.27 体积的正硅酸乙酯(TEOS)，反应完全后得到包埋阿霉素的二氧化硅纳米颗粒(DOX-SiNP) 微乳液体系；在破乳前加入0.02～0.05的氨丙基三乙氧基硅烷，室温下搅拌至反应完全；然后加入乙醇破乳，离心收集纳米颗粒，洗涤后制得包埋药物阿霉素的SiO2纳米颗粒；
（2）靶向性脂质体的制备：
将肿瘤细胞穿膜肽溶于PH7.0的2毫升PBS溶液中，取马来酰亚胺-聚乙二醇-磷脂复合物（DSPE-PEG-MAL），其摩尔当量为肿瘤细胞穿膜肽的0.8倍，溶于0.5毫升二甲基甲酰胺（DMF），加入多肽水溶液中，超声去除气泡，搅拌反应1小时至DSPE-PEG-Mal反应完全，透析，截留分子量3500Da，透析介质为水，去除过量的肿瘤细胞穿膜肽和DMF，冷冻干燥，得到肿瘤细胞穿膜肽-PEG-DSPE材料；将处方的摩尔组成为氢化大豆磷脂/胆固醇/ mPEG-DSPE/RGERPPR-PEG-DSPE=55:45:2:1，将各组分用氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，加水溶液至脂质膜中，超声分散并在水浴60度旋转震荡，得脂质体混悬液；挤压过50nm孔径大小的碳酸脂膜，得到粒径大小均匀的靶向性脂质体；
（3）靶向性脂质/SiO2复合体的制备：
将上述两种溶液混合，脂质与二氧化硅治疗比为1:10，后经漩涡震荡5分钟后，静止放置24小时，经12000rpm离心后除去上层游离的脂质层，将沉淀部分冷冻干燥，既得靶向性脂质/SiO2复合体。
所述的肿瘤靶向细胞穿膜肽为C-RGERPPR，Lyp-1，RPARPAR，RGERPPR，cRGD，NGR，angioprep-2中的一种或其组合。
一种运载阿霉素的靶向性脂质/二氧化硅复合体，其特征在于，根据上述任一权利要求所述方法制备得到。
一种运载阿霉素的靶向性脂质/二氧化硅复合体针对脑胶质瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌治疗的应用。
本发明解决的技术问题是克服靶向性脂质体稳定性弱，易氧化的问题。靶向脂质体复合二氧化硅包载阿霉素，提供一种具有靶向指向作用的稳定性好、生物相容性高、缓释时间长、载药量大、药物包裹效率高的包覆方法, 同时工艺简单、成本低的优点
本发明有如下优势：
该方法使用硅酸四乙酯水解后的稳定SiO2为内壳层，增强药物的稳定性，同时具有药物缓释效果；靶向性脂质体作为外壳层包覆于SiO2DOX外层，赋予特异性的细胞靶向性。
操作简便，成本低，容易工业化实现；
本复合结构具有高生物相容性，也可包裹CdS量子点等发光材料，轻易实现靶向组织荧光成像。
附图说明
图1为实施例1所得的TEM照片。
图2为实施例3所得的TEM照片。
图3为实施例5所得的TEM照片。
图4为实施例1,3,5所得的药物释放曲线。
其中方框为SiO2Dox, 圆圈为mPEG-DSPE/SiO2Dox, 三角为细胞穿膜肽-PEG-DSPE/SiO2Dox。
图5为实施例2所得的体外靶向分布数据图片。
图6为实施例4所得的体外靶向分布数据图片。
图7为实施例6所得的体外靶向分布数据图片。
图8为实施例1,2,3载药颗粒的细胞抑制曲线。
其中黑色方框为被包覆的Dox，左斜线方框为SiO2Dox, 右斜线方框为mPEG-DSPE/SiO2Dox, 交叉线方框为细胞穿膜肽-PEG-DSPE/SiO2Dox。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对本发明的进一步说明，而不限制本发明的范围。
实施例1：
(1) SiO2包埋阿霉素：将环己烷5.5g、曲拉通TX100 2g 和正己醇1.6g 混合均匀，向混匀后的混合液中加入100μL 10mg/mL 的氟化钠溶液作为分散相，搅拌均匀后形成反相微乳液；向该反相微乳液中加入80μL 0.05mol/L 的阿霉素溶液和100μL 正硅酸乙酯，反应24h 后得到DOX-SiNP 微乳液体系；
(2) 功能化基团的修饰SiO2：采用反相微乳液体系中功能化基团同步修饰方法在上述制得的DOX-SiNP 表面修饰氨基基团，即在上述反应24h 后的DOX-SiNP 微乳液体系中加入20μL 的APTES，室温搅拌继续反应24h 后，加入乙醇破乳，离心收集其中的纳米颗粒，并依次用乙醇、水洗涤收集的纳米颗粒，冷却干燥后制得包埋阿霉素的表面氨基化的二氧化硅纳米颗粒(SiO2Dox)，其形貌照片如图1所示
实施例2：
将实施例1中的SiO2Dox配置成为10mg/ml的乙醇分散液，将FITC-APTES配置成为0.1mg/ml的乙醇溶液，将上述溶液等比例混合，反应4h后离心分离去除游离的FITC-APTES，可FITC-APTES修饰SiO2Dox表面用于激光共聚焦成像及流式细胞计数。
实施例3：
一种将实施例1制得的SiO2Dox纳米粒子与普通长循环脂质体复合。具体步骤为：将实施例1制备得到的SiO2Dox 用超净水离心清洗一次，将其配置成2mg/ml的超纯水分散液；将mPEG-DSPE用氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，加超纯水溶液至脂质膜中，超声分散并在水浴60度旋转震荡，得脂质体混悬液；挤压过50nm孔径大小的碳酸脂膜，得到粒径大小均匀的脂质体, 配置成为0.2mg/ml的超纯水分散液；分别取上述溶液各1ml ，1:1等比例混合，静止放置24h；使用12000rpm离心后除去溶液层，将沉淀层冷冻干燥，得到复合长循环脂质体的SiO2Dox纳米颗粒（mPEG-DSPE/SiO2Dox），其形貌如图2所示。
实施例4：
一种将实施例2制得的荧光性SiO2Dox纳米粒子与普通长循环脂质体复合。具体步骤为：将实施例2制备得到的荧光性SiO2Dox 用超净水离心清洗一次，将其配置成2mg/ml的超纯水分散液；将mPEG-DSPE用氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，加超纯水溶液至脂质膜中，超声分散并在水浴60℃旋转震荡，得脂质体混悬液；挤压过50nm孔径大小的碳酸脂膜，得到粒径大小均匀的脂质体, 配置成为0.2mg/ml的超纯水分散液；分别取上述溶液各1ml ，1:1等比例混合，静止放置24h；使用12000rpm离心后除去溶液层，将沉淀层冷冻干燥，得到荧光性复合长循环脂质体的SiO2Dox纳米颗粒（mPEG-DSPE/SiO2Dox）。
实施例5：
一种将实施例1制得的SiO2Dox纳米粒子与靶向性长循环脂质体（RGERPPR-PEG-DSPE）复合。具体步骤为：将实施例1 制备得到的SiO2Dox 用超净水离心清洗一次，将其配置成1mg/ml的分散液；将处方组成为氢化大豆磷脂/胆固醇/ mPEG-DSPE/RGERPPR-PEG-DSPE=55:45:2:1, mol:mol的脂质用氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，加水溶液至脂质膜中，超声分散并在水浴60度旋转震荡，得脂质体混悬液；挤压过50nm孔径大小的碳酸脂膜，得到粒径大小均匀的脂质体, 配置成为0.1mg/ml的水溶液；分别取上述溶液各1ml ，1:1等比例混合，静止放置24h；使用12000rpm离心后除去溶液层，将沉淀层冷冻干燥，得到靶向性长循环脂质体复合的SiO2Dox纳米颗粒(RGERPPR-PEG-DSPE/SiO2Dox) 其形貌如图3所示。
实施例6：
一种将实施例2制得的SiO2Dox纳米粒子与靶向性长循环脂质体（RGERPPR-mPEG-DSPE）复合。具体步骤为：将实施例2 制备得到的荧光性SiO2Dox粒子用超净水离心清洗一次，将其配置成2mg/ml的分散液；将处方组成为氢化大豆磷脂 /胆固醇/ mPEG-DSPE / RGERPPR-PEG-DSPE= 55:45:2:1, mol:mol) 的脂质用氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，加超纯水溶液至脂质膜中，超声分散并在水浴60度旋转震荡，得脂质体混悬液；挤压过50nm孔径大小的碳酸脂膜，得到粒径大小均匀的脂质体, 配置成为0.2mg/ml的水溶液；分别取上述溶液各1ml ，1:1等比例混合，静止放置24h；使用12000rpm离心后除去溶液层，将沉淀层冷冻干燥，得到靶向性长循环脂质体复合的荧光SiO2Dox纳米颗粒(RGERPPR-PEG-DSPE/SiO2Dox)。
纳米粒子的DOX 释放行为考察：将实施例1,3,5制得的SiO2Dox，mPEG-DSPE/SiO2Dox和RGERPPR-PEG-DSPE/SiO2Dox， 溶于1mL PBS(pH 7.4) 中，然后装于透析袋中于37℃、100r/min 振荡的条件下，在9mL PBS(pH 7.4) 中进行透析。每隔一段时间取出200μL 透析液，同时补充200μL PBS 以维持透析液的总体积不变。用紫外- 可见分光光度计检测透析液中DOX 的累积释放量，检测波长为570nm，检测结果以时间-累积释放率下的释放曲线表示，如图4 所示。由图4 可见，在前8小时内，累积释放率与时间呈近似线性的变化，SiO2DOX释放速度较快，累积释放率为15％，mPEG-DSPE/SiO2Dox和RGERPPR-PEG-DSPE/SiO2Dox累积释放率达到8％和7.5%。在8小时至32小时时间段内，释放速度相对减缓，SiO2DOX，mPEG-DSPE/SiO2Dox和RGERPPR-PEG-DSPE/SiO2Dox累积释放率达到18％， 14%和10.7%。在32小时至126小时时间段内，释放速度进一步减缓mPEG-DSPE/SiO2Dox和RGERPPR-PEG-DSPE/SiO2Dox累积释放率达到19.8％， 14.8%和10.9%。
纳米粒子的体外靶向性考察：在无血清培基中(200μL)，将实施例2,4,6 制得的具有荧光发光性能SiO2DOX，mPEG-DSPE/SiO2DOX，和RGERPPR-PEG-DSPE/SiO2Dox 分别与靶向性细胞U87mg (105/mL)在CO2孵育箱下25℃孵育1 hour ；然后用800μL 的PBS溶液液离心清洗细胞两次，将非特异性吸附在细胞表面的纳米颗粒清除；第二次离心后，用200μL 的PBS 重新将细胞分散并在在激光共聚焦显微镜下观察SiO2DOX，mPEG-DSPE/SiO2DOX，和RGERPPR-PEG-DSPE/SiO2Dox, 对靶向性细胞U87mg的识别情况，其观察结果如图5所示。由图5 中的未修饰脂质体分子的SiO2，即本发明实施例1制得的SiO2DOX 对U87mg细胞的吞噬率为45%，mPEG-DSPE/SiO2DOX对细胞的吞噬率为73%，RGERPPR-PEG-DSPE/SiO2DOX 对细胞的吞噬率为90%；这说明实施例3中修饰到Si纳米颗粒表面的脂质体会增强U87mg细胞摄取的被动EPR效应。与实施例5中比较，脂质体表面的穿膜肽介导作用进一步增强了细胞对于药物颗粒的胞吞效果。
纳米粒子对肿瘤细胞靶向杀伤效果的评价：参照实施例1,3,5 的步骤制备SiO2Dox，mPEG-DSPE/SiO2Dox和RGERPPR-PEG-DSPE/SiO2Dox。为考察其选择性杀伤效果，选取对U87mg细胞，以2×104 个细胞/ 孔的浓度接种于96 孔细胞培养板内( 每孔100μL 培基)，加入10μL 不同浓度的药物材料，在无血清培基中37℃、5％的CO2 条件下孵育32小时；共孵育后75μL 无血清培养基溶液去除，补充含10％血清的新鲜培基至100μL，继续培养4h ；10μL Cell Counting Kit 单溶液细胞增殖检测试剂盒加入每孔，孵育4h ；直接在酶标仪490nm 处读数据，计算出细胞在不同浓度作用下的存活率。由图6 可见，游离阿霉素药物、SiO2Dox、mPEG-DSPE/SiO2Dox和RGERPPR-PEG-DSPE/SiO2Dox在10 ～ 60μg/mL 的浓度范围内U87mg细胞的影响。随着药物浓度增大，细胞的存活率呈下降趋势，由于游离阿霉素药物与细胞直接接触，32小时后U87mg细胞存活率为56.4%， 由于二氧化硅及脂质体的包覆作用，药物具有缓释效果，对于细胞的杀伤率与等当量游离阿霉素相比有所下降。由图7 可见，细胞杀伤率高低顺序依次为RGERPPR-PEG-DSPE/SiO2Dox > mPEG-DSPE/SiO2Dox > SiO2Dox, 溶液在60μg/mL 的浓度时，其对靶向的U87mg细胞的存活率为72% 相比于mPEG-DSPE/SiO2Dox的存活率78%和SiO2Dox的存活率81%，杀伤效果有所增加。

Claims (4)

1.一种运载阿霉素的靶向性脂质/二氧化硅复合体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）二氧化硅颗粒包埋阿霉素药物：
将10体积的环己烷、2.2～2.6体积的聚乙二醇对异辛基苯基醚和2.0～2.4体积的正己醇混合均匀，向混匀后的混合液中加入0.5～1体积、浓度为10-20mg/mL的氟化钠溶液，搅拌均匀后形成反乳相微乳液；向该反相微乳液中加入0.1 ～0.13 体积、0.01～0.05mol/L 的阿霉素溶液和0.13～0.27 体积的正硅酸乙酯(TEOS)，反应完全后得到包埋阿霉素的二氧化硅纳米颗粒(DOX-SiNP) 微乳液体系；在破乳前加入0.02～0.05的氨丙基三乙氧基硅烷，室温下搅拌至反应完全；然后加入乙醇破乳，离心收集纳米颗粒，洗涤后制得包埋药物阿霉素的SiO2纳米颗粒；
（2）靶向性脂质体的制备：
将肿瘤细胞穿膜肽溶于PH7.0的2毫升PBS溶液中，取马来酰亚胺-聚乙二醇-磷脂复合物（DSPE-PEG-MAL），其摩尔当量为肿瘤细胞穿膜肽的0.8倍，溶于0.5毫升二甲基甲酰胺（DMF），加入多肽水溶液中，超声去除气泡，搅拌反应1小时至DSPE-PEG-Mal反应完全，透析，截留分子量3500Da，透析介质为水，去除过量的肿瘤细胞穿膜肽和DMF，冷冻干燥，得到肿瘤细胞穿膜肽-PEG-DSPE材料；将处方的摩尔组成为氢化大豆磷脂/胆固醇/ mPEG-DSPE/RGERPPR-PEG-DSPE=55:45:2:1，将各组分用氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，加水溶液至脂质膜中，超声分散并在水浴60度旋转震荡，得脂质体混悬液；挤压过50nm孔径大小的碳酸脂膜，得到粒径大小均匀的靶向性脂质体；
（3）靶向性脂质/SiO2复合体的制备：
将上述两种溶液混合，脂质与二氧化硅治疗比为1:10，后经漩涡震荡5分钟后，静止放置24小时，经12000rpm离心后除去上层游离的脂质层，将沉淀部分冷冻干燥，既得靶向性脂质/SiO2复合体。
2.根据权利要求1所述运载阿霉素的靶向性脂质/二氧化硅复合体的制备方法，其特征在于，所述的肿瘤靶向细胞穿膜肽为C-RGERPPR，Lyp-1，RPARPAR，RGERPPR，cRGD，NGR，angioprep-2中的一种或其组合。
3.一种运载阿霉素的靶向性脂质/二氧化硅复合体，其特征在于，根据上述任一权利要求所述方法制备得到。
4.根据权利要求3所述运载阿霉素的靶向性脂质/二氧化硅复合体针对脑胶质瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌治疗的应用。
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