CN106668874A - 基于核酸适体和细胞穿模肽的载带药物或纳米颗粒进入特定靶标细胞的方法 - Google Patents

基于核酸适体和细胞穿模肽的载带药物或纳米颗粒进入特定靶标细胞的方法 Download PDF

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徐艳
王萍
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Abstract

本发明涉及一种基于核酸适体和细胞穿模肽的载带药物或纳米颗粒进入特定靶标细胞的方法，包括制备二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇修饰的细胞穿膜肽、制备包裹药物或纳米颗粒及细胞穿膜肽TAT的脂质体和脂质体上连接核酸适体。该方法通过利用脂质体载带药物或纳米颗粒，并在脂质体上修饰适合的核酸适体及细胞穿模肽，提高药物的递送和靶向治疗，为疾病诊断治疗提供了有效的手段，具有广阔的应用前景。利用脂质体载带药物或纳米颗粒，增强了药物或纳米颗粒的生物相容性，提高了肿瘤细胞对药物或纳米颗粒的摄取率。方法简单，易于修饰，所用材料天然易得，在体内易于降解，生物相容性好。

Description

基于核酸适体和细胞穿模肽的载带药物或纳米颗粒进入特定 靶标细胞的方法
技术领域
本发明涉及一种利用脂质体载带药物，并利用核酸适体和细胞穿模肽提高对肿瘤细胞靶向性及药物摄取率的方法。本发明属于纳米生物医药材料领域。
背景技术
生物体进化的细胞膜可有效阻止外源物质进入细胞，保证细胞内各种生物大分子有效行使功能。然而外源药物很难通过细胞膜直达病灶，在一定程度上，细胞膜成为对肿瘤细胞治疗的一道天然屏障。为了增强药物的治疗效果，一系列方法被用于增强细胞膜的通透性，如细胞穿模肽、脂肪酸、脂质体、聚合物或表面活性剂等。其中细胞穿模肽能够载带小分子药物、核酸、多肽进入细胞，具有很高的应用价值。然而细胞穿模肽稳定性不佳、缺乏细胞特异性，因而在一定程度上限制了其潜在的应用价值。尽管人们通过对细胞穿模肽进行各种修饰增加其对于肿瘤细胞的靶向性，但进一步增强其针对特定肿瘤细胞的靶向性，降低不良反应，可扩展其在肿瘤治疗的应用前景。
核酸适体是一类可折叠成特定三维结构，并且对某些小分子具有很高亲和性并可与之结合的单链DNA或RNA短链。由于对某些靶标的特异性很高，核酸适体常常被用于作为诊断工具，具有广泛的应用价值及很高的应用前景。将核酸适体与细胞穿模肽共同应用于载药可以进一步增加药物作用的靶向性，增加其在临床应用的可能性。
发明内容
本发明针对现有问题的不足，提出一种基于核酸适体和细胞穿模肽的载带药物或纳米颗粒进入特定靶标细胞的方法，利用脂质体载带药物或纳米颗粒，增强所载带物的生物相容性，同时利用核酸适体和细胞穿模肽提高载带物的靶向递送及细胞摄取率，加强对肿瘤细胞的杀伤能力。
在本发明的技术方案中，采用脂质体包裹药物小分子阿霉素（doxorubicin，DOX）、紫杉醇（paclitaxel）和金纳米棒作为载带物，在脂质体上连接胆固醇修饰的核酸适体和细胞穿模肽TAT。
本发明的方法具体为：
一种基于核酸适体和细胞穿模肽的载带药物或纳米颗粒进入特定靶标细胞的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇修饰的细胞穿膜肽：聚乙二醇修饰的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG 2000-Mal）与半胱氨酸修饰的细胞穿膜肽以一定比例溶解于含有三乙基胺的氯仿/甲醇溶液中，其v/v=2:1，黑暗条件下于25℃孵育24 hr；随后真空干燥除去多余的有机溶剂，沉淀物重新溶于氯仿中；采用孔径0.02 μm滤膜过滤溶液后，将溶液重新真空干燥除去有机溶剂，所得沉淀物于-20℃保存待用；
（2）制备包裹药物或纳米颗粒及细胞穿膜肽TAT的脂质体：称取一定质量的磷脂、胆固醇、DSPE-PEG 2000修饰的细胞穿膜肽，将以上材料溶解于氯仿中，待搅拌均匀后，加入流通的氮气吹干，并于真空干燥除去残余的有机溶剂；待完全干燥后，加入含有药物等物质的磷酸盐缓冲溶液（PBS）使单层磷脂水化，磷酸盐缓冲溶液pH=7.4；采用带有一定孔径滤膜的挤压器挤压多次，即可得到包裹有待载带物的脂质体；
（3）脂质体上连接核酸适体：PBS溶解的核酸适体DNA 在95℃孵育10 min，置于冰盒上孵育 15 min，使核酸适体形成三维结构，将已形成好结构的核酸适体与脂质体以一定比例混合，通过某种化学等作用将核酸适体连接到脂质体上，随后除去多余的核酸适体。
所用的磷脂可为1，2-二油酰基磷脂酰胆碱（DOPC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）、二亚油酰磷脂酰胆碱（DLPC）、二花生酰基磷脂酰胆碱（DAPC）、大豆磷脂（SPC）、氢化大豆磷脂（HSPC）。
所用的脂质体与核酸适体的连接方式可为：脂质体与胆固醇修饰的核酸适体相连，不同官能团功能化的脂质体通过缩合、click反应化学方法与相应官能团修饰的核酸适体相连，脂质体通过交联剂与官能团修饰的核酸适体相连。
所用脂质体所携带的物质为药物小分子、蛋白、多肽、小干扰RNA、DNA及其衍生结构、无机纳米颗粒、不同纳米结构载带的药物小分子、不同纳米结构载带的蛋白、不同纳米结构载带的多肽、不同纳米结构载带的小干扰RNA物质。
所用的脂质体携带的核酸适体为以各种不同肿瘤细胞为靶标的单链DNA或单链RNA。
所用的脂质体上连接的细胞穿膜肽为各种天然细胞穿膜肽及其衍生物。
该方法通过利用脂质体载带药物或纳米颗粒，并在脂质体上修饰适合的核酸适体及细胞穿模肽，提高药物的递送和靶向治疗，为疾病诊断治疗提供了有效的手段，具有广阔的应用前景
本发明的优点在于：
（1）利用脂质体载带药物或纳米颗粒，增强了药物或纳米颗粒的生物相容性，提高了肿瘤细胞对药物或纳米颗粒的摄取率。
（2）利用核酸适体和细胞穿模肽，增强了脂质体载带物对特定肿瘤细胞的靶向性，可对正常细胞及肿瘤细胞进行有效区分，减少对正常细胞的损害，从而有效的杀死肿瘤细胞。
（3）方法简单，易于修饰，所用材料天然，易于降解，生物相容性好。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对本发明的进一步说明，而不限制本发明的范围。
实施例1
聚乙二醇修饰的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG 2000-Mal）与半胱氨酸修饰的细胞穿膜肽TAT（Cys-TAT）以1:1.5比例溶解于含有三乙基胺的氯仿/甲醇（v/v=2:1）溶液中，黑暗条件下于25℃孵育24 hr。随后真空干燥除去多余的有机溶剂，沉淀物重新溶于氯仿中。采用孔径0.02 μm滤膜过滤溶液后，将溶液重新真空干燥除去有机溶剂，所得沉淀物（DSPE-PEG 2000-TAT）于-20℃保存待用。
称取大豆磷脂（SPC）11.5 mg、胆固醇0.96 mg、DSPE-PEG 2000-TAT 1.15 mg，将以上材料溶解于氯仿中，待搅拌均匀后，加入流通的氮气吹干，并于真空干燥除去残余的有机溶剂。待完全干燥后，加入含有0.1 M DOX的磷酸盐缓冲溶液（PBS, pH=7.4）使单层磷脂水化。采用带有100 nm孔径滤膜的挤压器挤压30次，即可得到包裹有DOX的脂质体。
将10 μM PBS溶解的核酸适体DNA 在95℃孵育10 min，置于冰盒上孵育 15 min，使核酸适体形成三维结构。将已形成好结构的胆固醇修饰的核酸适体与脂质体以100:1比例混合，于37℃孵育30 min，采用HPLC除去多余的核酸适体。
实施例2
聚乙二醇修饰的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG 2000-Mal）与半胱氨酸修饰的细胞穿膜肽TAT（Cys-TAT）以1:1.5比例溶解于含有三乙基胺的氯仿/甲醇（v/v=2:1）溶液中，黑暗条件下于25℃孵育24 hr。随后真空干燥除去多余的有机溶剂，沉淀物重新溶于氯仿中。采用孔径0.02 μm滤膜过滤溶液后，将溶液重新真空干燥除去有机溶剂，所得沉淀物于-20℃保存待用。
称取大豆磷脂（SPC）11.5 mg、胆固醇0.96 mg、DSPE-PEG 2000-TAT 1.15 mg，将以上材料溶解于氯仿中，待搅拌均匀后，加入流通的氮气吹干，并于真空干燥除去残余的有机溶剂。待完全干燥后，加入含有0.1 M紫杉醇的磷酸盐缓冲溶液（PBS, pH=7.4）使单层磷脂水化。采用带有100 nm孔径滤膜的挤压器挤压30次，即可得到包裹有paclitaxel的脂质体。
将10 μM PBS溶解的核酸适体DNA 在95℃孵育10 min，置于冰盒上孵育 15 min，使核酸适体形成三维结构。将已形成好结构的胆固醇修饰的核酸适体与脂质体以100:1比例混合，于37℃孵育30 min，采用HPLC除去多余的核酸适体。
实施例3
首先合成金种，在750 μL十六烷基三甲基溴化铵（0.1 M，CTAB）水溶液中加入25 μL 氯金酸（H AuCl4，12 mM），60 μL 冰浴的硼氢化钠（Na BH4，10 mM）后，快速震荡，25℃孵育2hr。金纳米棒生长，将950 μL CTAB（0.1 M），40 μL H AuCl4（12 mM），6 μL 硝酸银（Ag NO3，0.01 M），6.4 μL 抗坏血酸（AA，0.1 M）的生长液快速震荡混匀，使溶液颜色变为无色。之后在生长液中加入2 μL金种，快速震荡10 s后，25℃孵育至少2 hr，所得棒型金纳米颗粒（AuNRs）尺寸大约在60 nm×25 nm左右。
所得金纳米棒离心三次洗去表面多余的CTAB，沉淀重悬后，将Au NRs与巯基修饰的DNA 以1:3000比例混匀，缓慢加入氯化钠（Na Cl）及磷酸缓冲液（PB）使其终浓度分别达到0.1 M和 10 mM。随后，离心三次洗去游离的巯基DNA。
聚乙二醇修饰的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG 2000-Mal）与半胱氨酸修饰的细胞穿膜肽TAT（Cys-TAT）以1:1.5比例溶解于含有三乙基胺的氯仿/甲醇（v/v=2:1）溶液中，黑暗条件下于25℃孵育24 hr。随后真空干燥除去多余的有机溶剂，沉淀物重新溶于氯仿中。采用孔径0.02 μm滤膜过滤溶液后，将溶液重新真空干燥除去有机溶剂，所得沉淀物于-20℃保存待用。
称取大豆磷脂（SPC）11.5 mg、胆固醇0.96 mg、DSPE-PEG 2000-TAT 1.15 mg，将以上材料溶解于氯仿中，待搅拌均匀后，加入流通的氮气吹干，并于真空干燥除去残余的有机溶剂。待完全干燥后，加入含有浓缩10倍的Au NRs的磷酸盐缓冲溶液（PBS, pH=7.4）使单层磷脂水化。采用带有200 nm孔径滤膜的挤压器挤压30次，即可得到包裹有Au NRs的脂质体。
将10 μM PBS溶解的核酸适体DNA 在95℃孵育10 min，置于冰盒上孵育 15 min，使核酸适体形成三维结构。将已形成好结构的胆固醇修饰的核酸适体与脂质体以1:100比例混合，于37℃孵育30 min，采用HPLC除去多余的核酸适体。
<110> 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司
<120> 基于核酸适体和细胞穿模肽的载带药物或纳米颗粒进入特定靶标细胞的方法
<160>6
<210>1
<211>72
<212>DNA
<213>人工序列
<400>
gggagacaag aataaacgct caagcagttg atcctttgga taccctggtt cgacaggaggctcacaacag gc
<210>2
<211>48
<212>DNA
<213>人工序列
<400>
cactacagag gttgcgtctg tcccacgttg tcatgggggg ttggcctg
<210>3
<211>86
<212>DNA
<213>人工序列
<400>
aaccgcccaa atccctaaga gtctgcactt gtcattttgt atatgtattt ggtttttggctctcacagac acactacaca cgcaca
<210>4
<211>76
<212>DNA
<213>人工序列
<400>
ataccagctt attcaattcg ttgcatttag gtgcattacg ggggttatcc gctctctcagatagtatgtg caatca
<210>5
<211>80
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<221>misc feature
<222>(21)…(60)
<223>n =a或g或c或t
<400>
atgagagcgt cggtgtggta nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnntacttccgca ccctcctaca
<210>6
<211>89
<212>RNA
<213>人工序列
<220>
<221>misc feature
<222>(23)…(62)
<223>n =a或g或c或u
<400>
gggagagcgg aagcgugcug ggnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnnnnauaaccca gaggucgaug gauccgggg

Claims (6)

1.一种基于核酸适体和细胞穿模肽的载带药物或纳米颗粒进入特定靶标细胞的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇修饰的细胞穿膜肽：聚乙二醇修饰的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG 2000-Mal）与半胱氨酸修饰的细胞穿膜肽以一定比例溶解于含有三乙基胺的氯仿/甲醇溶液中，其v/v=2:1，黑暗条件下于25℃孵育24 hr；随后真空干燥除去多余的有机溶剂，沉淀物重新溶于氯仿中；采用孔径0.02 μm滤膜过滤溶液后，将溶液重新真空干燥除去有机溶剂，所得沉淀物于-20℃保存待用；
（2）制备包裹药物或纳米颗粒及细胞穿膜肽TAT的脂质体：称取一定质量的磷脂、胆固醇、DSPE-PEG 2000修饰的细胞穿膜肽，将以上材料溶解于氯仿中，待搅拌均匀后，加入流通的氮气吹干，并于真空干燥除去残余的有机溶剂；待完全干燥后，加入含有药物等物质的磷酸盐缓冲溶液（PBS）使单层磷脂水化，磷酸盐缓冲溶液pH=7.4；采用带有一定孔径滤膜的挤压器挤压多次，即可得到包裹有待载带物的脂质体；
（3）脂质体上连接核酸适体：PBS溶解的核酸适体DNA 在95℃孵育10 min，置于冰盒上孵育 15 min，使核酸适体形成三维结构，将已形成好结构的核酸适体与脂质体以一定比例混合，通过某种化学等作用将核酸适体连接到脂质体上，随后除去多余的核酸适体。
2.根据权利要求1所述基于核酸适体和细胞穿模肽的载带药物或纳米颗粒进入特定靶标细胞的方法，其特征在于，所用的磷脂可为1，2-二油酰基磷脂酰胆碱（DOPC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）、二亚油酰磷脂酰胆碱（DLPC）、二花生酰基磷脂酰胆碱（DAPC）、大豆磷脂（SPC）、氢化大豆磷脂（HSPC）。
3.根据权利要求1所述基于核酸适体和细胞穿模肽的载带药物或纳米颗粒进入特定靶标细胞的方法，其特征在于，所用的脂质体与核酸适体的连接方式可为：脂质体与胆固醇修饰的核酸适体相连，不同官能团功能化的脂质体通过缩合、click反应化学方法与相应官能团修饰的核酸适体相连，脂质体通过交联剂与官能团修饰的核酸适体相连。
4.根据权利要求1所述基于核酸适体和细胞穿模肽的载带药物或纳米颗粒进入特定靶标细胞的方法，其特征在于，所用脂质体所携带的物质为药物小分子、蛋白、多肽、小干扰RNA、DNA及其衍生结构、无机纳米颗粒、不同纳米结构载带的药物小分子、不同纳米结构载带的蛋白、不同纳米结构载带的多肽、不同纳米结构载带的小干扰RNA物质。
5.根据权利要求1所述基于核酸适体和细胞穿模肽的载带药物或纳米颗粒进入特定靶标细胞的方法，其特征在于，所用的脂质体携带的核酸适体为以各种不同肿瘤细胞为靶标的单链DNA或单链RNA。
6.根据权利要求1所述基于核酸适体和细胞穿模肽的载带药物或纳米颗粒进入特定靶标细胞的方法，其特征在于，所用的脂质体上连接的细胞穿膜肽为各种天然细胞穿膜肽及其衍生物。
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