CN115337468B - 一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用 - Google Patents
一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用。所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊包括球囊和复合药物涂层；其中，所述复合药物涂层包括脂质体、雷帕霉素和靶向性修饰物，所述雷帕霉素被所述脂质体包裹，且所述靶向性修饰物连接在所述脂质体的表面，所述靶向性修饰物为多肽和/或RNA适配体。本发明含有的脂质体包裹药物纳米粒子可以迅速释放，表面多肽修饰的脂质体可以大大提高药物跨膜运输效率，RNA适配体能够靶向平滑肌细胞，抑制增殖。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用。
背景技术
球囊血管成形术是一种公认的治疗血管疾病的方法，通过物理扩张病变血管中动脉粥样硬化、狭窄或管腔直径缩小的区域以达到治疗目的。
为了实现血管的物理扩张，在球囊充气时，血管组织受到较大的力。物理扩张可导致血管损伤，包括内皮细胞撕裂、血管中膜剥离等，损伤也经常延伸到外膜。在血管扩张后，增殖的平滑肌细胞迁移到内膜和管腔内的血栓，导致内膜增生，这是再狭窄的主要组成部分。尽管细胞在14天后停止增殖，但平滑肌细胞继续产生细胞外基质，继续增加内膜增生和再狭窄的程度。再狭窄的发生抵消了扩张治疗，并可能对患者造成严重威胁。
减少再狭窄反应的一种策略是结合球囊扩张治疗向血管释放药物，以抵消炎症和愈合反应。方法是在球囊上涂上药物形成药物球囊(DEB)，如紫杉醇药物，可以抑制细胞增殖。
CN112535793A公开了一种药物涂层球囊导管的制备方法，该方法以充气处理得到的立体球囊导管作为原材料，依次采用超声雾化喷涂、熏蒸晶化处理的方法进行处理，形成附着于立体球囊导管的结晶体，该制备方法能够减少介入过程药物损失率，保证有较多的药物用于治疗。但熏蒸化处理只是形成药物结晶体的一种方式，药物的结晶体只能提高药物本身的稳定性，并不能解决药物快速吸收以及与球囊的结合力问题。
CN104922735A公开了一种药物球囊的制备方法，包括以下步骤：(1)在球囊表面制备微粒涂层，所述微粒涂层由氯化钠、氯化钙或尿素制成；(2)将带有微粒涂层的球囊置于药物溶液中，使药物在微粒涂层表面结晶，形成药物涂层；将球囊从药物溶液中取出，干燥，即得到所述药物球囊。同样地，该方法将氯化钙、氯化钠、尿素等小分子物质作为球囊表面的微粒涂层，在此基础上作为药物结晶的晶核，提高涂层的整体结合强度。此方法本质上也是使药物晶体化，提高了药物本身的稳定性，并不能同时解决药物快速吸收的问题。
CN113813449A公开了纳米粒子载雷帕霉素药物涂层球囊制备方法，属于药品制造技术领域，包载雷帕霉素(RPM)的中空介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)，再通过聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)将其包覆在球囊表面。聚乳酸-聚乙醇酸将载有雷帕霉素的介孔二氧化硅纳米粒子混入包覆在球囊表面，用以提高雷帕霉素的吸收效果，但是纳米二氧化硅作为载体，其细胞毒性方面一直持有争议。
上述专利存在一段的缺陷，而事实上，理想的再狭窄治疗达到的效果应当是内皮术后能及时愈合，同时能抑制平滑肌细胞的增殖，并且药物在短时间(30-120s)内能够被细胞吸收。因此，亟待开发一种能够进一步提高雷帕霉素的细胞吸收效率，同时实现对平滑肌细胞的靶向性抑制的药物球囊。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用。所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊通过表面修饰作用，以达到抑制平滑肌细胞增殖的效果。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊包括球囊和复合药物涂层；
其中，所述复合药物涂层包括脂质体、雷帕霉素和靶向性修饰物，所述雷帕霉素被所述脂质体包裹，且所述靶向性修饰物连接在所述脂质体的表面，所述靶向性修饰物为多肽和/或RNA适配体。
在本发明中，含有的脂质体包裹药物纳米粒子可以迅速释放，表面多肽修饰的脂质体可以大大提高药物跨膜运输效率，RNA适配体能够靶向平滑肌细胞，抑制增殖。且本发明工艺简单，各阶段相对独立，便于大批量生产。
优选地，所述脂质体、雷帕霉素和靶向性修饰物的质量比为(20-100):1:(1-20)；
其中，“20-100”例如可以是20、30、40、50、60、70、80、90、100等；
其中，“1-20”例如可以是1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20等。
优选地，所述脂质体选自二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二月桂酰基卵磷脂(DLPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)中的任意一种或至少两种的组合，优选为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和/或二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)。
优选地，所述多肽选自TAT多肽和/或精氨酸多聚体。
优选地，所述精氨酸多聚体选自六聚精氨酸、九聚精氨酸、聚乙二醇-聚精氨酸多聚体或聚氨酯脲-精氨酸多聚体中的任意一种。
优选地，所述RNA适配体为单链寡核苷酸。
优选地，所述单链寡核苷酸的序列选自TCAGAACGAAAGGCCC、GATAGACTACGACACC或ACAAGCTCGTAATCCG中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述述靶向性修饰物通过偶联剂连接在所述纳米脂质体的表面。
优选地，所述偶联剂和靶向性修饰物的摩尔比为(30-80):1，例如可以是30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1等。
优选地，所述偶联剂选自碳二亚胺盐酸盐、戊二醛或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺中的任意一种或至少两种的组合。
第二方面，本发明提供种根据第一方面所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将含内部包覆雷帕霉素且表面修饰靶向性修饰物的脂质体溶液喷涂在所述球囊的表面，形成复合药物涂层，得到所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)采用脂质体对雷帕霉素进行包裹，再进行共孵育法处理，将靶向性修饰物连接在脂质体的表面，制备得到靶向纳米粒子TAR-lip；
(2)将步骤(1)得到的靶向纳米粒子TAR-lip富集，再配置成喷涂液，喷涂至表面经等离子化处理的球囊表面，形成复合药物涂层，干燥，得到所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊。
优选地，步骤(1)中，所述包裹采用乙醇注入法。
优选地，所述包裹的具体步骤为：将脂质体、雷帕霉素和乙醇混合后，加入磷酸缓冲液中，搅拌水化，蒸发除去乙醇，抽滤后离心，得到脂质体包裹的雷帕霉素药物微粒。
优选地，所述脂质体、雷帕霉素、乙醇和磷酸缓冲液的质量比为(20-100):1:(400-800):(600-1200)；
其中，“20-100”例如可以是20、30、40、50、60、70、80、90、100等等；
其中，“400-800”例如可以是400、500、600、700、800等；
其中，“600-1200”例如可以是600、800、900、1000、1100、1200等。
优选地，所述搅拌水化的温度为30-50℃，例如可以是30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等，所述搅拌水化的时间为12-48h，例如可以是12h、15h、20h、25h、30h、35h、40h、45h、48h等。
优选地，所述过滤的采用0.1-0.3μm滤膜过滤，例如可以是0.1μm、0.22μm、0.3μm等。
优选地，所述离心的转速为10000-15000r/min，例如可以是10000r/min、11000r/min、12000r/min、13000r/min、14000r/min、15000r/min等，所述离心的时间为10-20min，例如可以是10min、12min、14min、16min、18min、20min等。
优选地，步骤(1)中，所述共孵育法处理的具体步骤为：将脂质体包裹的雷帕霉素药物微粒置于含有靶向性修饰物的孵化液中，进行孵化，制备得到靶向纳米粒子TAR-lip。
优选地，所述孵化液包括缓冲液。
优选地，所述缓冲液选自PBS、TES或HBSS中的任意一种。
优选地，所述孵化液中还包括偶联剂、钠盐、醇胺或聚乙二醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述钠盐选自硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠或羟甲基纤维素钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述醇胺选自三乙醇胺、磷脂酰乙醇胺或二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1200或聚乙二醇2000中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述孵化的温度为10-30℃，例如可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等，孵化的时间为2-4h，例如可以是2h、2.5h、3h、3.5h、4h等。
优选地，步骤(2)中，所述富集为冻干富集，所述冻干富集的温度为-80～-40℃，例如可以是-80℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃等，冻干富集的时间为20-48h，例如可以是20h、25h、30h、35h、40h、45h、48h等。
优选的，步骤(2)中，所述喷涂液中包括靶向纳米粒子TAR-lip、赋形剂和溶剂。
优选的，所述纳米粒子TAR-lip和赋形剂的质量比为1:(2-10)，例如可以是1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10等。
优选地，所述喷涂液中溶质质量百分含量为50％以下，例如可以是50％、45％、40％、35％、30％、20％、10％、5％、1％等。
优选地，所述赋形剂选自PVP、蔗糖、壳聚糖或卡拉胶中的任意一种或至少两种的组合，优选为PVP、蔗糖、壳聚糖和卡拉胶的组合。
优选地，所述PVP、蔗糖、壳聚糖和卡拉胶的质量比为(5-10):(1.5-3.5):(1-3):(0.6-1.6)；
其中，“5-10”例如可以是5、6、7、8、9、10等；
其中，“1.5-3.5”例如可以是1.5、2、2.5、3、3.5等；
其中，“1-3”例如可以是1、1.5、2、2.5、3等；
其中，“0.6-1.6”例如可以是0.6、0.8、1、1.2、1.4、1.6等。
优选地，所述溶剂为丙酮的水溶液，其中丙酮和水的体积比为(0.3-0.5):1,例如可以是0.3:1、0.35:1、0.4:1、0.45:1、0.5:1等。
优选地，所述喷涂的药物流速为0.04-0.06mL/min，例如可以是0.04mL/min、0.045mL/min、0.05mL/min、0.055mL/min、0.06mL/min等，喷涂的超声功率为10-20W，例如可以是10W、12W、14W、16W、18W、20W等，喷涂的循环次数为15-25次，例如可以是15次、16次、18次、20次、22次、24次、25次等。
优选地，所述等离子化处理的气氛为氩氧混合气，压力为5-100Pa，例如可以是5Pa、10Pa、15Pa、20Pa、25Pa、30Pa、40Pa、50Pa、60Pa、80Pa、100Pa等，气体的流动速率为0-50cm3(STP)/min，例如可以是0cm3(STP)/min、0.05cm3(STP)/min、0.1cm3(STP)/min、1cm3(STP)/min、5cm3(STP)/min、10cm3(STP)/min、20cm3(STP)/min、30cm3(STP)/min、40cm3(STP)/min、50cm3(STP)/min等，射频功率为50-100W，例如可以是50W、60W、70W、80W、90W、100W等，时间为60-600s，例如可以是60s、100s、200s、300s、400s、500s、600s等。
优选地，所述干燥为低温负压干燥，所述低温负压干燥的温度为-20～0℃，例如可以是-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃等，低温负压干燥的的压力为0.001-0.1MPa，例如可以是0.001MPa、0.005MPa、0.006MPa、0.008MPa、0.01MPa、0.05MPa、0.1MPa等，低温负压干燥的时间为5-30min，例如可以是5min、6min、8min、10min、20min、30min等。
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊在制备靶向性抑制平滑肌细胞增值的产品中的应用
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明含有的脂质体包裹药物纳米粒子可以迅速释放，表面多肽修饰的脂质体可以大大提高药物跨膜运输效率，RNA适配体能够靶向平滑肌细胞，抑制增殖。
(2)本发明工艺简单，各阶段相对独立，便于大批量生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
以下实施例和对比例中各组分来源如下所示：
| 名称 | 厂家 | 型号/或规格 |
| 球囊 | 苏州中天医疗器械科技有限公司自制 | 4.0×25mm |
| 脂质体 | 苏州中天医疗器械科技有限公司自制 | 220nm/卵磷脂 |
| TAT溶液 | 苏州中天医疗器械科技有限公司自制 | 1000-4400Da |
| RNA溶液 | 苏州中天医疗器械科技有限公司自制 | 200-400μmol/L |
| PVP | 国药集团化学试剂有限公司 | - |
| 蔗糖 | 国药集团化学试剂有限公司 | - |
| 壳聚糖 | 国药集团化学试剂有限公司 | - |
| 卡拉胶 | 国药集团化学试剂有限公司 | - |
实施例1
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊由以下制备方法制备得到：
S1前处理：对乙醇清洗的后的球囊进行等离子化处理；其中，气氛为氩氧混合气，氩氧体积比为50:3，压力为10Pa，气体的流动速率为2cm3(STP)/min，射频功率为20W，时间为70s；
S2包封：将0.8g二棕榈酰磷脂酰胆碱、0.01g的雷帕霉素和15mL的乙醇混合溶解后，加入40mL pH7.4的磷酸缓冲液中，40℃超声搅拌0.5h，50℃下蒸发除去乙醇，采用0.22μm滤膜抽滤得到脂质体包裹的雷帕霉素药物微粒；
S3修饰：取4mL的上述脂质体包裹的雷帕霉素药物微粒(含0.04mol脂质)，加入15mL pH7.4的PBS缓冲液中，接着加入0.8mL的三乙醇胺、1.2mL聚乙二醇400、0.8mL的0.1mol/L碳二亚胺盐酸盐、0.5mL的1mg/mL TAT溶液，20℃下孵化20min，最后再加入0.5mg柠檬酸钠与500μL的5μM RNA(序列5’-CATGGAGCTGCCGCCGCCTCAGAACGAAAGGCCCTTCTTGGC-3’)溶液，调节pH为7.4，20℃孵化3h，采用500kD透析12h分离游离物，得到靶向纳米粒子TAR-lip；
S4喷涂液的制备：将得到游离物靶向纳米粒子TAR-lip在-80℃冻干40h，取0.5g冻干粉与2g的PVP、蔗糖、壳聚糖、卡拉胶混合物(所述PVP、蔗糖、壳聚糖和卡拉胶的质量比为8:3:5:4)溶于2mL的丙酮水溶液(其中丙酮和水的体积比为1:1)中，得到喷涂液；
S5喷涂：将得到喷涂液喷涂至上述表面经等离子化处理的球囊表面，形成复合药物涂层，干燥，得到所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊；
其中，所述喷涂的药物流速为0.05mL/min，喷涂的超声功率为5W，喷涂的循环次数为20次；所述干燥为低温负压干燥，所述低温负压干燥的温度为0℃，低温负压干燥的的压力为0.1MPa，低温负压干燥的时间为5min。
实施例2
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊由以下制备方法制备得到：
S1前处理：对乙醇清洗的后的球囊进行等离子化处理；其中，气氛为氩氧混合气，氩氧体积比为10:1压力为30Pa，气体的流动速率为2cm3(STP)/min，射频功率为30W，时间为180s；
S2包封：将0.5g二棕榈酰磷脂酰胆碱、0.0144g的雷帕霉素和25mL的乙醇混合溶解后，加入40mL pH7.4的磷酸缓冲液中，40℃超声搅拌20min，50℃下蒸发除去乙醇，采用0.22μm的滤膜抽滤3次，得到脂质体包裹的雷帕霉素药物微粒；
S3修饰：取4mL的上述脂质体包裹的雷帕霉素药物微粒(含0.04mol脂质)，加入20mL、pH7.4的PBS溶液中中，接着加入0.65mL三乙醇胺液、2mL聚乙二醇400、0.5mL，1mol/L的碳二亚胺盐酸盐、0.5mL的0.5mg/mL TAT溶液，20℃下孵化20min，最后再加入1mg硼酸钠与200μL的10μM RNA(序列5'-CATGGAGCTGCCGCCGCCGATAGACTACGACACCTTCTTGGC-3')溶液，调节pH为7.6，20℃孵化3h，采用200kD透析膜透析12h分离游离物，得到靶向纳米粒子TAR-lip；
S4喷涂液的制备：将得到游离物靶向纳米粒子TAR-lip在-30℃冻干48h，取0.2g冻干粉与1g的PVP、蔗糖、壳聚糖、卡拉胶混合物(所述PVP、蔗糖、壳聚糖和卡拉胶的质量比为5:1.5:1:0.6)溶于1.5mL的丙酮水溶液(其中丙酮和水的体积比为1:1)中，得到喷涂液；
S5喷涂：将得到喷涂液喷涂至上述表面经等离子化处理的球囊表面，形成复合药物涂层，干燥，得到所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊；
其中，所述喷涂的药物流速为0.01mL/min，喷涂的超声功率为3W，喷涂的循环次数为30次；所述干燥为低温负压干燥，所述低温负压干燥的温度为-10℃，低温负压干燥的的压力为10kPa，低温负压干燥的时间为20min。
实施例3
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊由以下制备方法制备得到：
S1前处理：对乙醇清洗的后的球囊进行等离子化处理；其中，气氛为氩氧混合气，氩氧体积比为20:1，压力为40Pa，气体的流动速率为4cm3(STP)/min，射频功率为15W，时间为100s；
S2包封：将0.72g二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.018g的雷帕霉素和30mL的乙醇混合溶解后，加入40mL pH6.7的TES缓冲液中，30℃超声搅拌1h，50℃下蒸发除去乙醇，采用0.22μm的滤膜抽滤3次，得到脂质体包裹的雷帕霉素药物微粒；
S3修饰：取4mL的上述脂质体包裹的雷帕霉素药物微粒(含0.04mol脂质)，加入30mL pH7.4的TES缓冲液中，接着加入0.65mL的1mg/mL DPPE的PBS溶液、4g聚乙二醇2000、0.26mL的0.02mg/mL TAT溶液，20℃下孵化20min，最后再加入3mg羟甲基纤维素钠与1mL的20μM RNA(序列为5’-CATGGAGCTGCCGCCGCCCGACAAGCTCGTAATCCGCGAGGC-3’)溶液，调节pH为7.8，20℃孵化3h，采用200kD透析膜透析12h分离游离物，得到靶向纳米粒子TAR-lip；
S4喷涂液的制备：将得到游离物靶向纳米粒子TAR-lip在-62℃冻干50h，取0.5g冻干粉与1g的PVP、蔗糖、壳聚糖、卡拉胶混合物(所述PVP、蔗糖、壳聚糖和卡拉胶的质量比为6:3:1:1)溶于1.5mL的丙酮水溶液(其中丙酮和水的体积比为1:2)中，得到喷涂液；
S5喷涂：将得到喷涂液喷涂至上述表面经等离子化处理的球囊表面，形成复合药物涂层，干燥，得到所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊；
其中，所述喷涂的药物流速为0.35mL/min，喷涂的超声功率为15W，喷涂的循环次数为24次；所述干燥为低温负压干燥，所述低温负压干燥的温度为-10℃，低温负压干燥的的压力为10kPa，低温负压干燥的时间为15min。
实施例4
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别在于，S1中，球囊进行等离子化处理不进行等离子处理，其他步骤与实施例1完全相同。
实施例5
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别在于，S1中，压力为10kpa，流动速率为100cm3(STP)/min，射频功率为350W，时间为10min，其他步骤与实施例1完全相同。
实施例6
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别在于，S2中，将所述脂质体替换为等质量的大豆磷脂，其他步骤与实施例1完全相同。
实施例7
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别在于，S3中，不添加三乙醇胺，其他步骤与实施例1完全相同。
实施例8
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别在于，S3中，不添加聚乙二醇400，其他步骤与实施例1完全相同。
实施例9
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别在于，S3中，不添加碳二亚胺盐酸盐，其他步骤与实施例1完全相同。
实施例10
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别在于，S3中，不添加TAT溶液，其他步骤与实施例1完全相同。
实施例11
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别在于，S3中，不添加柠檬酸钠，其他步骤与实施例1完全相同。
实施例12
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别在于，S3中，不添加RNA溶液，其他步骤与实施例1完全相同。
实施例13
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别在于，S4中，仅不添加PVP，但赋形剂总量仍为4g，其他步骤与实施例1完全相同。
实施例14
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别在于，S4中，仅不添加蔗糖，但赋形剂总量仍为4g，其他步骤与实施例1完全相同。
实施例15
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别在于，S4中，仅不添加壳聚糖，但赋形剂总量仍为4g，其他步骤与实施例1完全相同。
实施例16
本实施例提供一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别在于，S4中，仅不添加卡拉胶，但赋形剂总量仍为4g，其他步骤与实施例1完全相同。
对比例1
本对比例提供一种雷帕霉素药物球囊，所述雷帕霉素药物球囊由以下制备方法制备得到：
S1前处理：对乙醇清洗的后的球囊进行等离子化处理；其中，气氛为氩氧混合气，氩氧体积比为50:3，压力为10Pa，气体的流动速率为2cm3(STP)/min，射频功率为20W，时间为70s；
S2包封：将0.8g二棕榈酰磷脂酰胆碱、0.01g的雷帕霉素和15mL的乙醇混合溶解后，加入40mL，pH7.4的PBS溶液中，40℃搅拌水化0.5h，50℃下蒸发除去乙醇，采用0.22μm滤膜抽滤得到脂质体包裹的雷帕霉素药物微粒；
S3喷涂液的制备：将得到脂质体包裹的雷帕霉素药物微粒在-80℃冻干40h，取0.5g冻干粉与2g的PVP、蔗糖、壳聚糖、卡拉胶混合物(所述PVP、蔗糖、壳聚糖和卡拉胶的质量比为8:3:5:4)溶于2mL的丙酮水溶液(其中丙酮和水的体积比为1:1)中，得到喷涂液；
S5喷涂：将得到喷涂液喷涂至上述表面经等离子化处理的球囊表面，形成复合药物涂层，干燥，得到所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊；
其中，所述喷涂的药物流速为0.05mL/min，喷涂的超声功率为5W，喷涂的循环次数为20次；所述干燥为低温负压干燥，所述低温负压干燥的温度为0℃，低温负压干燥的的压力为0.1MPa，低温负压干燥的时间为5min。
对比例2
本对比例提供一种雷帕霉素药物球囊，所述雷帕霉素药物球囊由以下制备方法制备得到：
S1前处理：对乙醇清洗的后的球囊进行等离子化处理；其中，气氛为氩氧混合气，氩氧体积比为10:1，压力为30Pa，气体的流动速率为2cm3(STP)/min，射频功率为30W，时间为180s；
S2修饰：取0.5g二棕榈酰磷脂酰胆碱、0.0144g的雷帕霉素和25mL的乙醇混合溶解，加入40mL pH7.4的PBS缓冲液中，接着加入0.8mL的三乙醇胺、1.2mL聚乙二醇400、0.5mL的1mol/L的碳二亚胺盐酸盐、0.5mL的0.5mg/mL TAT溶液，20℃下孵化20min，最后再加入1mg柠檬酸钠与200μL的10μM RNA溶液(具体序列为5'-CATGGAGCTGCCGCCGCCGATAGACTACGACACCTTCTTGGC-3')，调节pH为7.6，20℃孵化3h，采用200kD透析膜透析12h分离游离物，得到靶向纳米粒子TAR-lip；
S3喷涂液的制备：将得到游离物靶向纳米粒子TAR-lip在-30℃冻干48h，取0.2g冻干粉与1g的PVP、蔗糖、壳聚糖、卡拉胶混合物(所述PVP、蔗糖、壳聚糖和卡拉胶的质量比为5:1.5:1:0.6)溶于1.5mL的丙酮水溶液(其中丙酮和水的体积比为1:1)中，得到喷涂液；
S4喷涂：将得到喷涂液喷涂至上述表面经等离子化处理的球囊表面，形成复合药物涂层，干燥，得到所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊；
其中，所述喷涂的药物流速为0.01mL/min，喷涂的超声功率为3W，喷涂的循环次数为30次；所述干燥为低温负压干燥，所述低温负压干燥的温度为-10℃，低温负压干燥的的压力为60kPa，低温负压干燥的时间为20min。
测试例1
对人冠状动脉平滑肌细胞(HCASMC)生长及增殖的影响
测试样品：实施例1-16提供的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊、对比例1-2提供的雷帕霉素药物球囊；
测试方法：
(1)实验时设置调零孔、对照孔(5个复孔)、药孔(5个复孔)。调零孔加HCASMC完全培养基、MTT、DMSO。对照孔和加药孔都要加细胞、HCASMC完全培养基、MTT、DMSO，不同的是药孔加对应组药物球囊。
(2)取出75cm2HCASMC培养瓶镜下观察，当细胞数占整个瓶底75％时进行实验。用胰酶将细胞消化后1000rpm离心5min，弃上清，加入4mL的HCASMC完全培养基重悬，吹打混匀，计数后调整细胞密度为8×104个/mL，接种于96孔板(调零孔加100ul无细胞培养基)，100μL/孔，边缘孔加入150μL无菌PBS液填充，然后置于37℃，5％CO2培养箱中培养；
(3)次日取出96孔板，镜下观察可见细胞单层铺满孔底；在超净台中吸出旧培养，然后以无菌PBS冲洗2遍，调零孔和对照孔每孔加入100μL正常培养基，不同的是药孔加对应组药物球囊，混匀后置于37℃，5％的CO2培养箱中，共同孵育48h；
(4)48h后取出96孔板，每孔加入20μL 0.5mg/mL的对应MTT培养基溶液，然后置于37℃，5％CO2培养箱继续培养4h后，吸弃上清，每孔加150μlDMSO振荡10min，待结晶全部溶解后于酶标仪492nm处测各孔OD值，并计算相应的组药物球囊对平滑肌细胞及内皮细胞生长的抑制率。细胞抑制率＝1-(实验组OD值/对照组OD值)×100％。
(5)最后将实验各组数据用X±S表示,用SPSS 17.0统计软件进行单因素方差分析。
具体测试结果如下表1所示：
表1
由表1测试数据可知，本发明制备得到的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊对于平滑肌细胞的细胞抑制率能够达到70％以上，能够最大限度抑制平滑肌细胞增殖，同时最小程度抑制血管内皮化进程，最终达到有效防治血管内再狭窄和迟发性血栓形成的作用。
测试例2
输送损失率和组织吸收率测试
测试样品：测试样品：实施例1-16提供的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊、对比例1-2提供的雷帕霉素药物球囊；
测试方法：各分a、b、c组，a组药物涂层球囊直接测试药物含量m1，b组通过体外测试模型，模拟药物球囊在人体使用过程，采用1:1人体管路模型，用指引导管作为输送路径，管路模型末端接猪冠脉血管，利用蠕动泵控制水流速度。b组药物涂层球囊通过导引导丝，输送至猪冠脉血管位置，然后从管路末端剪下球囊部分并干燥，放入玻璃容器内加入定量乙腈，超声波震荡后，使用高效液相色谱仪测试得到药物涂层球囊上药物含量m2。c组药物球囊通过导引导丝到达猪冠脉位置，然后扩张球囊，保持10atm压力60s，撤出药物球囊。剪下猪冠脉血管组织，干燥后使用乙腈浸泡，并超声波震荡15min后，测试浸提液药物含量，得到药物球囊转载至血管组织中药量m3。
液相色谱法测量药物含量：选用仪器：液相色谱仪Waters 2695；色谱柱：岛津，C18，4.6×250，5μm；仪器工作参数：检测波长：雷帕霉素药物278nm，柱温：40℃，进样量：10μL，流速：1.2mL/min，
按上述参数设定，待仪器稳定后，对样品溶液进样上机测试。球囊输送损失率为[(m1-m2)/m1]，组织吸收率为(m3/m2)；
具体测试结果如下表2所示：
表2
由表2测试数据可知，本发明提供的雷帕霉素药物球囊输送损失率基本在21％以下，组织吸收率可以达70％以上。说明在本发明中，脂质体包裹药物纳米粒子可以迅速释放，表面多肽修饰的脂质体可以大大提高药物跨膜运输效率，RNA适配体能够靶向平滑肌细胞，抑制增殖。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (30)
1.一种细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊包括球囊和复合药物涂层；
其中，所述复合药物涂层包括脂质体、雷帕霉素和靶向性修饰物，所述雷帕霉素被所述脂质体包裹，且所述靶向性修饰物连接在所述脂质体的表面，所述靶向性修饰物为多肽和RNA适配体；
所述多肽选自TAT多肽和/或精氨酸多聚体；
所述RNA适配体为单链寡核苷酸；
所述单链寡核苷酸的序列选自TCAGAACGAAAGGCCC、GATAGACTACGACACC或ACAAGCTCGTAATCCG中的任意一种或至少两种的组合；
所述脂质体选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的任意一种或至少两种的组合；
所述靶向性修饰物通过偶联剂连接在纳米脂质体的表面；
所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊采用如下方法进行制备，所述方法包括如下步骤：
（1）采用脂质体对雷帕霉素进行包裹，再进行共孵育法处理，将靶向性修饰物连接在脂质体的表面，制备得到靶向纳米粒子TAR-lip；
（2）将步骤（1）得到的靶向纳米粒子TAR-lip富集，再配置成喷涂液，喷涂至表面经等离子化处理的球囊表面，形成复合药物涂层，干燥，得到所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊；
步骤（2）中，所述喷涂液中包括靶向纳米粒子TAR-lip、赋形剂和溶剂；所述赋形剂为PVP、蔗糖、壳聚糖和卡拉胶的组合。
2.根据权利要求1所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述脂质体、雷帕霉素和靶向性修饰物的质量比为(20-100):1:(1-20)。
3.根据权利要求1所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述脂质体为二棕榈酰磷脂酰胆碱和/或二硬脂酰磷脂酰胆碱。
4.根据权利要求1所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述精氨酸多聚体选自六聚精氨酸、九聚精氨酸、聚乙二醇-聚精氨酸多聚体或聚氨酯脲-精氨酸多聚体中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述偶联剂和靶向性修饰物的摩尔比为(30-80):1。
6.根据权利要求1所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述偶联剂选自碳二亚胺盐酸盐、戊二醛或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺中的任意一种或至少两种的组合。
7.一种根据权利要求1-6中任一项所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）采用脂质体对雷帕霉素进行包裹，再进行共孵育法处理，将靶向性修饰物连接在脂质体的表面，制备得到靶向纳米粒子TAR-lip；
（2）将步骤（1）得到的靶向纳米粒子TAR-lip富集，再配置成喷涂液，喷涂至表面经等离子化处理的球囊表面，形成复合药物涂层，干燥，得到所述细胞靶向性雷帕霉素药物球囊；
步骤（2）中，所述喷涂液中包括靶向纳米粒子TAR-lip、赋形剂和溶剂；所述赋形剂为PVP、蔗糖、壳聚糖和卡拉胶的组合。
8.根据权利要求7所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述包裹采用乙醇注入法。
9.根据权利要求8所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述包裹的具体步骤为：将脂质体、雷帕霉素和乙醇混合后，加入磷酸缓冲液中，搅拌水化，蒸发除去乙醇，过滤后离心，得到脂质体包裹的雷帕霉素药物微粒。
10.根据权利要求9所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述脂质体、雷帕霉素、乙醇和磷酸缓冲液的质量比为(20-100):1:(400-800):(600-1200)。
11.根据权利要求9所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述搅拌水化的温度为30-50℃，所述搅拌水化的时间为12-48 h。
12.根据权利要求9所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述过滤采用0.1-0.3 μm滤膜过滤。
13.根据权利要求9所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述离心的转速为10000-15000 r/min，所述离心的时间为10-20 min。
14.根据权利要求7所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述共孵育法处理的具体步骤为：将脂质体包裹的雷帕霉素药物微粒置于含有靶向性修饰物的孵化液中，进行孵化，制备得到靶向纳米粒子TAR-lip。
15.根据权利要求14所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述孵化液包括缓冲液。
16.根据权利要求15所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述缓冲液选自PBS、TES或HBSS中的任意一种。
17.根据权利要求15所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述孵化液中还包括偶联剂、钠盐、醇胺或聚乙二醇中的任意一种或至少两种的组合。
18.根据权利要求17所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述钠盐选自硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠或羟甲基纤维素钠中的任意一种或至少两种的组合。
19.根据权利要求17所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述醇胺选自三乙醇胺、磷脂酰乙醇胺或二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺中的任意一种或至少两种的组合。
20.根据权利要求17所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇选自聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1200或聚乙二醇2000中的任意一种或至少两种的组合。
21.根据权利要求14所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述孵化的温度为10-30℃，孵化的时间为2-4 h。
22.根据权利要求7所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述富集为冻干富集，所述冻干富集的温度为-80~-40℃，冻干富集的时间为20-48 h。
23.根据权利要求7所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述纳米粒子TAR-lip和赋形剂的质量比为1:(2-10)。
24.根据权利要求7所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述喷涂液中溶质质量百分含量为50%以下。
25.根据权利要求7所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述PVP、蔗糖、壳聚糖和卡拉胶的质量比为(5-10):(1.5-3.5):(1-3):(0.6-1.6)。
26.根据权利要求7所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述溶剂为丙酮的水溶液，其中丙酮和水的体积比为(0.3-0.5):1。
27.根据权利要求7所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述喷涂的药物流速为0.04-0.06 mL/min，喷涂的超声功率为10-20W，喷涂的循环次数为15-25次。
28.根据权利要求7所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述等离子化处理的气氛为氩氧混合气，压力为5-100 Pa，气体的流动速率为0-50 cm3(STP)/min，射频功率为50-100 W，时间为60-600 s。
29.根据权利要求7所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述干燥为低温负压干燥，所述低温负压干燥的温度为-20~0℃，低温负压干燥的压力为0.001-0.1 MPa，低温负压干燥的时间为5-30 min。
30.一种根据权利要求1-6中任一项所述的细胞靶向性雷帕霉素药物球囊在制备靶向性抑制平滑肌细胞增殖的产品中的应用。
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